Academic literature on the topic 'Cachexie – Physiopathologie'

Cancer and its morbidities, such as cancer cachexia, constitute a major public health problem. Although cancer cachexia has afflicted humanity for centuries, its underlying multifactorial and complex physiopathology has hindered the understanding of its mechanism. During the last few decades we have witnessed a dramatic increase in the understanding of cancer cachexia pathophysiology. Anorexia and muscle and adipose tissue wasting are the main features of cancer cachexia. These apparently independent symptoms have humoral factors secreted by the tumor as a common cause. Importantly, the hypothalamus has emerged as an organ that senses the peripheral signals emanating from the tumoral environment, and not only elicits anorexia but also contributes to the development of muscle and adipose tissue loss. Herein, we review the roles of factors secreted by the tumor and its effects on the hypothalamus, muscle and adipose tissue, as well as highlighting the key targets that are being exploited for cancer cachexia treatment.

During nearly 100 years of research on cancer cachexia (CC), science has been reciting the same mantra: it is a multifactorial syndrome. The aim of this paper is to show that the symptoms are many, but they have a single cause: anoxia. CC is a complex and devastating condition that affects a high proportion of advanced cancer patients. Unfortunately, it cannot be reversed by traditional nutritional support and it generally reduces survival time. It is characterized by significant weight loss, mainly from fat deposits and skeletal muscles. The occurrence of cachexia in cancer patients is usually a late phenomenon. The conundrum is why do similar patients with similar tumors, develop cachexia and others do not? Even if cachexia is mainly a metabolic dysfunction, there are other issues involved such as the activation of inflammatory responses and crosstalk between different cell types. The exact mechanism leading to a wasting syndrome is not known, however there are some factors that are surely involved, such as anorexia with lower calorie intake, increased glycolytic flux, gluconeogenesis, increased lipolysis and severe tumor hypoxia. Based on this incomplete knowledge we put together a scheme explaining the molecular mechanisms behind cancer cachexia, and surprisingly, there is one cause that explains all of its characteristics: anoxia. With this different view of CC we propose a treatment based on the physiopathology that leads from anoxia to the symptoms of CC. The fundamentals of this hypothesis are based on the idea that CC is the result of anoxia causing intracellular lactic acidosis. This is a dangerous situation for cell survival which can be solved by activating energy consuming gluconeogenesis. The process is conducted by the hypoxia inducible factor-1α. This hypothesis was built by putting together pieces of evidence produced by authors working on related topics.

La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) est un trouble respiratoire qui amène également des effets systémiques tels que de l'inflammation chronique. Cet effet extrapulmonaire semblerait être le facteur central du développement de la perte de poids et de comorbidités diverses. La perte de poids et plus particulièrement la perte de masse musculaire, sont reliées à un faible taux de survie et leurs mécanismes sont toujours inconnus. Cependant, plusieurs hypothèses ont été émises sur le sujet. Un déséquilibre systémique des facteurs anaboliques/catabolîques en faveur du catabolisme ainsi qu'un déséquilibre énergétique négatif associé à un hypermétabolisme et/ou à une dénutrition sont des causes explicatives potentielles signalées dans la littérature. Leurs contributions respectives n'avaient jamais été étudiées dans la MPOC et sont l'objet de la première partie ce travail. Nous avons démontré que l'atrophie musculaire pouvait être reliée à l'activation concomitante d'un signal de dégradation protéique et d'un signal de synthèse protéique musculaire possiblement déficient. De plus, l'inactivité associée à la MPOC prédisposerait le quadriceps à un déséquilibre des signaux cataboliques/anaboliques en faveur d'un catabolisme favorisant ainsi le développement d'atrophie musculaire. Nous avons aussi mis en évidence la présence d'un hypermétabolisme chez des patients MPOC qui s'expliquerait, entre autres, par l'activation du système nerveux sympathique. L'ensemble de ces résultats suggère qu'un amalgame de facteurs favorisant le catabolisme musculaire amènerait inévitablement le patient vers de la cachexie. En plus d'un état de perte de poids, l'augmentation de la fréquence de l'obésité dans cette maladie inquiète. Les effets néfastes que pourrait avoir l'obésité chez le patient MPOC sont l'objet de la deuxième partie de ce travail. Nous avons démontré la présence de plusieurs anormalités métaboliques et inflammatoires chez les patients MPOC obèses. De plus, la fréquence plus élevée du syndrome métabolique retrouvée chez ceux-ci pourrait favoriser le développement de comorbidités graves. En conclusion, tant l'atrophie musculaire que l'obésité ont un impact important sur l'évolution clinique de la MPOC et la compréhension de leurs mécanismes aidera à la mise en place de stratégies thérapeutiques efficaces et mieux ciblées.

Le foie est un organe qui exerce un rôle majeur dans le contrôle de l’homéostasie métabolique et énergétique de l’organisme en maintenant la glycémie à un taux constant. LKB1 est une sérine-thréonine kinase qui joue un rôle clef dans la physiologie cellulaire en couplant le contrôle du métabolisme au statut énergétique de la cellule. A l’aide de modèles murins ayant une délétion de LKB1 dans les hépatocytes adultes, nous avons identifié un rôle complexe pour LKB1 au sein de l’homéostasie énergétique. L’objectif de ma thèse était de caractériser ce phénotype et d’en comprendre les bases physiologiques. Nos résultats montrent une hyperglycémie à jeun chez les animaux mutants, associée à une perte de masse maigre (muscle), une accumulation du glycogène à jeun et une activation constitutive de la voie de l’insuline, qui, à long terme, conduit à une cachexie. Nos résultats suggèrent que Lkb1 hépatique exercerait un dialogue complexe avec la signalisation insuline dans le contrôle de la gluconéogenèse avec une dépendance énergétique aux acides aminés. Nous avons aussi montré qu’il existait un dialogue complexe entre LKB1 et la voie Wnt/β-caténine dans le foie. En effet, les carcinomes hépatocellulaires (CHC) mutés CTNNB1 ont des caractéristiques phénotypiques en termes de polarité et de métabolisme (absence de stéatose). Nous avons émis l’hypothèse que ce phénotype pouvait être secondaire à l’activation du gène suppresseur de tumeurs LKB1. Les mutations CTNNB1 sont en effet capable d’induire l’expression protéique de LKB1 dans les lignées hépatomateuses humaines, et les CHC mutés CTNNB1 présentent une expression protéique accrue de LKB1. De plus, dans deux modèles murins d’invalidation hépatospécifique de Lkb1, LKB1 est apparu comme requis pour l’activation du programme transcriptionnel de β-caténine mais de façon dépendante du stade de développement et du contexte nutritionnel
The liver plays a major role in the control of both metabolic and energetic homeostasis in the body by maintaining glycemia. LKB1 is a serine-threonine kinase that plays a crucial role in cell physiology by controlling cell metabolism and cell energetic status. Using murine model with LKB1 hepatospecific deletion, we identified a complex role for LKB1 in energy homeostasis. The aim of my thesis was to characterize this phenotype and to understand its physiological basis. Our results show a hyperglycemia at fasted state in mutants animals, associated with a loss of dry mass, a glycogen accumulation and a constitutive activation of insulin signaling, which leads to a cachexia at long term. Our results suggest that hepatic Lkb1 is involved in a cross talk with insulin signaling in the control of neoglucogenesis with amino acid dependence. We also showed a cross talk between LKB1 and Wnt/β-catenin signaling in the liver. Indeed, CTNNB1-mutated hepatocellular carcinoma (HCC) have phenotypic features in terms of polarity and metabolism (lack of lipid accumulation). Our hypothesis is that this phenotype would be secondary to the activation of the tumour suppressor gene LKB1. CTNNB1 mutations induce LKB1 proteic expression in human hepatoma cell lines and CTNNB1-mutated HCC show an increased proteic LKB1 expression. In two murine models of Lkb1 hepatospecific invalidation, LKB1 seems to be necessary for the activation of the β-catenin transcriptional program in a way that is dependent on developpemental state and nutritional context

La cachexie cancéreuse est un syndrome multifactoriel caractérisé notamment par une perte progressive du muscle squelettique, qui entraîne une diminution de la qualité de vie, de la réponse aux traitements anticancéreux, et de la survie des patients. De par la complexité physiopathologique de ce syndrome clinique, il n’existe pour le moment aucun traitement curatif.Malgré de récentes découvertes, les mécanismes à l’origine de la fonte musculaire squelettique ne sont pas clairement élucidés. Les résultats des études précliniques et cliniques pointent sur de possibles altérations des métabolismes mitochondrial et lipidique. De plus, si la composition corporelle est affectée par la tumeur, elle l’est aussi par les traitements anti-cancéreux.Au cours de ce travail de thèse, nous nous sommes donnés comme objectifs d’étudier les liens entre la composition corporelle et un traitement par chimiothérapie à base de bévacizumab (étude clinique STIC-Avastin (NCT00489697)) ; ou avec la structure et le métabolisme du muscle squelettique, dans le contexte de la cachexie cancéreuse (protocoles cliniques METERMUCADIG (NCT02573974) et METERMUS-IMC (NCT03027479))
Cancer cachexia is a multifactorial syndrome characterized by progressive loss of skeletal muscle, leading to decreased quality of life, response to cancer treatments, and patient survival. Due to the physio pathological complexity of this clinical syndrome, there is currently no cure to cancer cachexia.Despite recent discoveries, the mechanisms underlying skeletal muscle wasting are not clearly understood. Recent preclinical and clinical studies highlighted possible alterations in mitochondrial and lipid metabolism. Furthermore, body composition could be affected not only by the tumor, but also by anti-cancer treatments.During this PhD, the aims were to study the links between body composition and bevacizumab-based chemotherapy treatment (clinical study STIC-Avastin (NCT00489697)); or with skeletal muscle structure and metabolism, in the context of cancer cachexia (clinical protocols METERMUCADIG (NCT02573974) and METERMUS-IMC (NCT03027479))