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Dissertations / Theses on the topic 'C-nucleoside'
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1
Kirkman, Joseph. "Synthesis of Heterocyclic C-Nucleoside Mimics." Thesis, University of Exeter, 2006. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.531679.
Full text
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Chan, Heng Ming. "Synthesis of pyrimidine C-nucleoside analogues and triphosphate derivatives." Thesis, Boston College, 2008. http://hdl.handle.net/2345/36.
Full textAbstract:
Five pyrimidine C-nucleosides were prepared via Heck-type coupling reactions. These derivatives are designed to mimic dC and dU (or T). The minor groove O2 carbonyl in each derivative is replaced by a hydrogen, a fluorine, or a methyl group. The hydrogen-substituted dC analogue was converted into a 2’,3’-dideoxynucleoside, which was converted into a 5’-triphosphate derivative. The other two dC analogues were transformed into 5’-triphosphate derivatives immediately after Heck coupling reactions. These analogues will allow an examination of the nature and role of minor groove interactions between incoming triphosphates and various polymerasesThesis (MS) — Boston College, 2008
Submitted to: Boston College. Graduate School of Arts and Sciences
Discipline: Chemistry
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Stefan, Carmen Mirela. "Synthesis of C-nucleoside analogues for mechanistic study of uracil DNA glycosylase." [Gainesville, Fla.] : University of Florida, 2004. http://purl.fcla.edu/fcla/etd/UFE0002412.
Full text
4
Loemba, Hugues D. "Genotypic and phenotypic characteristics of HIV-1 clade C resistant variants selected in vitro against nucleoside and non-nucleoside inhibitors of reverse transcriptase." Thesis, McGill University, 2001. http://digitool.Library.McGill.CA:80/R/?func=dbin-jump-full&object_id=38225.
Full textAbstract:
This thesis project was designed to investigate the phenotypic and genotypic variability of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) drug-naive clade C reverse transcriptase (RT) and its potential impact in the development of resistance against inhibitors of RT. Five treatment-naive HIV-1 Ethiopian isolates were classified as subtype C on the basis of env gene heteroduplex mobility assays (HMA) profile and phylogenetic analysis of RT sequences. In subtype C RT, a specific KVEQ motif of silent mutations (amino acid 65, 106, 138, 161) at resistance sites was present. Two Ethiopian strains were naturally resistant to non-nucleoside RT inhibitors (NNRTI), as well as to zidovudine (ZDV), based on the natural polymorphisms of G190A and K70R, respectively. The final drug concentration that selected for NNRTI primary resistance mutations in tissue culture assays was significantly higher for clade B than clade C for each of nevirapine (NW) (10 muM versus 2 or 4 muM), efavirenz (EFV) (1muM versus 0.01muM) and delaviridine (DLV) (10muM versus 1 or 4muM), respectively. In the middle of the selection period with all the NNRTIs, subtype B viruses were harboring a mixture of both wild type and mutated forms, whereas in clade C viruses, primary resistance mutations were fully generated. Thus, we have found that clade C isolates developed more rapidly resistance (8 or 9 weeks with NVP or DLV and 13 weeks with EFV) as compared with clade B controls (at least 15 weeks with NW or DLV and 30 weeks with EFV). Odd mutations were detected during selection with NNRTIs, such as S98I, and two mutations (A62V and V75E), at sites associated to multi-drug resistance against nucleoside inhibitors (NRTIs). The substitution A62V was initially observed as a drug-naive silent mutation A62A. NW and DLV mutants were broadly cross-resistants. Following in vitro selection for drug-resistance with NNRTIs (NVP, DLV and EFV) and NRTIs [lamivudine (3TC) and ZDV], RT immunodominant regions of 14 HIV-1 s
5
Grand, Simon Christopher. "The synthesis of carbocyclic nucleoside analogues using rhodium carbenoid C-H insertion reactions." Thesis, University of Nottingham, 2002. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.367403.
Full text
6
Marcé, Villa Patricia. "Hydroacylation and C-N Coupling Reactions. Mechanistic Studies and Application in the Nucleoside Synthesis." Doctoral thesis, Universitat Rovira i Virgili, 2008. http://hdl.handle.net/10803/9026.
Full textAbstract:
The PhD work "Hydroacylation and C-N coupling Reactions. Mechanistic Studies and Application in the Nucleoside Synthesis" tackle two different objectives, a) developing new methods of synthesis of nucleosides (introduction, and chapters 1 and 2) and b) to carry out a mechanistic study of the intermolecular hydroacylation and hydroiminoacylation reaction with and cationic rhodium complexes (chapter 3). Concerning the synthesis nucleosides, in chapter 1 we have explored new methods of synthesis of 2',3'-dideoxynucleosides and isonucleosides using a palladium or copper catalyzed C-N coupling reaction, aiming to overcome the stereoselectivity problems of the glycosylation reaction. The synthesis of the iodo-vinyl derivatives required as starting materials has been tried by different procedures, all of them unsuccessful. Finally, the coupling reaction has been explored in 1-iodo-glucal derivatives. Palladium catalysts were unsuccessful in coupling with benzimidazol used as model of purinic bases. Copper catalysts provided very low conversions. However, the oxidative addition of 1-iodo-glucal to palladium was proved and it was also observed that the reaction with aniline proceeds. That, suggest that the problem is in the steps involving the benzimidazol.
In chapter 2, it has been developed a new method of synthesis of carbocyclic nucleosides using and enantioselective intramolecular hydroacylation reaction as a key step. This reaction leaded to the 3-hydroxymethyl-cyclopentanones in good yields and excellent enantioselectivities. When (S,S)-Me-Duphos was used the 3S-cyclopentanone was obtained, in contrast whether the (R,R)-Me-Duphos was employed the reaction proceed giving the opposite enantiomer. In both cases. The reduction of the ketone can be carried out in a stereoselective way using a hydroxyl-assited reduction with NaBH(OAc)3. Alternatively, the diastereomeric mixture obtained by a direct reduction can be resolved by using a DKR process using a combined enzyme/Ru complex catalytic system. A Mitsunobu reaction has allowed finally to link adenine to the cyclopentane moiety.
In the third chapter, the mechanism of both cationic and neutral rhodium catalyst precursors in the hydroiminoacylation of alkenes was studied. The oxidative addition step was studied using both NMR and DFT techniques. Using the neutral complex, this step is a thermodynamically favoured process, as demonstrated by the isolation of the stable complex. Furthermore, DFT calculations showed the existence of an agostic intermediate on the route to the C-H activation product. In the cationic system, the oxidative addition reaction was shown by DFT calculations to be an endothermic process, hence un-favoured. This was in agreement with the NMR experiments, in which an oxidative addition product was only detected in the presence of a chloride source.
Furthermore, the transition states involved in both systems were identified using DFT calculations, which proved that the presence of chloride not only stabilize the oxidative addition product but also lower the energy barrier of the overall process.
Using the neutral system, it was identified the coupling product still coordinated to rhodium, which is in an enamine tautomeric form. After removal of the coupling product the stable complex [Rh(μ-Cl)(PPh3)2]2 was formed. This species was reported as a precursor for the oxidative addition step, from which the catalytic cycle can start again. However in the cationic system, the system did not yield any stable rhodium species and quickly evolved towards decomposition.
Durante la última década la terapia del SIDA ha experimentado una evolución notable. El conocimiento del modo de actuación y proliferación del virus ha permitido incrementar el número de dianas biológicas para su neutralización. Así, hoy en día se conocen compuestos que inhiben la entrada del virus en la célula, la transcripción del RNA en DNA, la integración del DNA vírico en DNA celular, la producción del envolvente proteico del virus, entre otros. Todo ello, ha permitido la realización de tratamientos dirigidos a diferentes dianas, que han neutralizado la evolución del virus mejorando la calidad de vida de los pacientes.
Existen numerosas metodologías diseñadas para obtener los retrovirales mencionados anteriormente, pero en la mayoría de ellas se requieren numerosos pasos de síntesis y además en muchas de ellas se obtienen mezclas de los isómeros α/β. De este modo se pretende diseñar una alternativa sintética general para la preparación de la familia de nucleósidos arriba indicadas y al mismo tiempo que sea una alternativa práctica y eficaz a los métodos descritos hasta el momento.
En el capítulo uno la obtención de isonucleosidos y 2',3'-dideoxinucleosidos se abordó utilizando como etapa clave de reacción el acoplamiento C-N entre los derivados de 4-halo-2,3-dihidrofurano y 5-halo-2,3-dihidrofurano con bases púricas y pirimidínicas, la posterior hidrogenación enantioselectiva del doble enlace nos permitiría obtener los mencionados compuestos de una forma sencilla. En el estudio realizado bajas conversiones de los productos de acoplamiento cruzado fueron detectados aunque actualmente se están intentado mejorar los resultados.
Referente a la obtención de carbociclonucleosidos abordada en el capítulo 2, se ha llevado cabo una nueva metodología sintética en la que se ha aplicado la reacción de hidroacilación intramolecular enantioselectiva catalizada por rodio. Así pentenales substituidos en posición cuatro han sido convertidos en las ciclopentanonas correspondientes. En función de la quiralidad de la fosfina empleada se han obtenido tanto los enantiomeros R como S con excelentes conversiones y enantioselectividades.
Con el fin de incorporar la base nitrogenada en la ciclopentanona la reducción diastereoselectiva se ha llevado a cabo dos procedimientos: a) reducción racémica de la ciclopentanona y posterior resolución cinética dinámica, b) reducción diastereoselectiva utilizando como agente reductor el triacetoxiborohidruro de sodio. En ambos casos se obtuvieron diastereoselectividades excelentes pudiendo así obtener un distereoisomero u otro en función del procedimiento y el enantiomero utilizado como material de partida. La posterior reacción de Mitsunobu sobre el alcohol y la desprotección del grupo protector nos ha permitido obtener el carbociclonucleosido con buenos rendimientos y excelentes esteroselectividades.
En el capitulo tres se ha realizado un estudio sobre la reacción de hidroacilación intramolecular de alquenos cataliza por rodio, donde se ha estudiado la diferencia de comportamiento de los sistemas catiónicos y neutros de rodio en la etapa de adición oxidante. Estos estudios se han realizado utilizando técnicas espectroscópicas de resonancia magnética nuclear y cálculos teóricos mediante técnicas DFT. El estudio computacional ha mostrado que en el caso de los sistemas neutros la etapa de adición oxidante es una etapa termodinámicamente favorable hecho que se gratifica con el hecho de que el producto de adición oxidante es estable y aislable. Además se ha encontrado la existencia de un intermedio agóstico en el proceso de activación del enlace C-H. Sin embargo, en los sistemas catiónicos la etapa de adición oxidante resultó ser un proceso endotérmico. Los estados de transición encontrados no solo han demostrado que la presencia de cloruro estabiliza el producto de adición oxidante sino que también disminuye la barrera energética del proceso global. La etapa de inserción del alqueno también fue estudiada para ambos sistemas utilizando estireno como sustrato. En el sistema neutro se detectó una nueva especie de rodio la cual no había sido descrita anteriormente y fue completamente caracterizada mediante RMN multinuclear.
En el sistema catiónico se consiguió detectar el hidruro correspondiente al producto de adición oxidante el cual también fue completamente caracterizado por técnicas de RMN. Sin embargo, en el estudio de la inserción del alqueno no se observó la ningún producto que indicase que el mencionado proceso se llevará acabo indicado que la inserción de alqueno es además la etapa lenta del proceso.
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Robinson, N. G. "New amino acid syntheses : Applications to studies on penicillin biosynthesis and C-nucleoside synthesis." Thesis, University of Oxford, 1986. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.375322.
Full text
8
Cheng, Kwan-wai. "Regulation of equilibrative nucleoside transporter-1 by protein kinase C and mitogen-activating protein kinase /." View the Table of Contents & Abstract, 2005. http://sunzi.lib.hku.hk/hkuto/record/B31494912.
Full text
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Liang, Yong. "Novel Approaches for the Synthesis of C-5 Modified Pyrimidine Nucleosides." FIU Digital Commons, 2014. http://digitalcommons.fiu.edu/etd/1591.
Full textAbstract:
The antiviral or anticancer activities of C-5 modified pyrimidine nucleoside analogues validate the need for the development of their syntheses. In the first half of this dissertation, I explore the Pd-catalyzed cross-coupling reaction of allylphenylgermanes with aryl halides in the presence of SbF5/TBAF to give various biaryls by transferring multiple phenyl groups, which has also been applied to the 5-halo pyrimidine nucleosides for the synthesis of 5-aryl derivatives. To avoid the use of organometallic reagents, I developed Pd-catalyzed direct arylation of 5-halo pyrimidine nucleosides. It was discovered that 5-aryl pyrimidine nucleosides could be synthesized by Pd-catalyzed direct arylation of N3-free 5-halo uracil and uracil nucleosides with simple arenes or heteroaromatics in the presence of TBAF within 1 h. Both N3-protected and N3-free uracil and uracil nucleosides could undergo base-promoted Pd-catalyzed direct arylation, but only with electron rich heteroaromatics.
In the second half of this dissertation, 5-acetylenic uracil and uracil nucleosides have been employed to investigate the hydrogermylation, hydrosulfonylation as well as hydroazidation for the synthesis of various functionalized 5-vinyl pyrimidine nucleosides. Hydrogermylation of 5-alkynyl uracil analogues with trialkylgermane or tris(trimethylsilyl)germane hydride gave the corresponding vinyl trialkylgermane, or tris(trimethylsilyl)germane uracil derivatives. During the hydrogermylation with triphenylgermane, besides the vinyl triphenylgermane uracil derivatives, 5-[2-(triphenylgermyl)acetyl]uracil was also isolated and characterized and the origin of the acetyl oxygen was clarified. Tris(trimethylsilyl)germane uracil derivatives were coupled to aryl halides but with decent yield. Iron-mediated regio- and stereoselective hydrosulfonylation of the 5-ethynyl pyrimidine analogues with sulfonyl chloride or sulfonyl hydrazine to give 5-(1-halo-2-tosyl)vinyluracil nucleoside derivatives has been developed. Nucleophilic substitution of the 5-(β-halovinyl)sulfonyl nucleosides with various nucleophiles have been performed to give highly functionalized 5-vinyl pyrimidine nucleosides via the addition-elimination mechanism. The 5-(β-keto)sulfonyluracil derivative has also been synthesized via the aerobic difunctionalization of 5-ethynyluracil analogue with sulfinic acid in the presence of catalytic amount of pyridine. Silver catalyzed hydroazidation of protected 2'-deoxy-5-ethynyluridine with TMSN3 in the presence of catalytic amount of water to give 5-(α-azidovinyl)uracil nucleoside derivatives was developed. Strain promoted Click reaction of the 5-(α-azidovinyl)uracil with cyclooctyne provide the corresponding fully conjugated triazole product.
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Cong, Mei. "Design, synthesis and characterization of novel triazole nucleoside analogues." Thesis, Aix-Marseille, 2015. http://www.theses.fr/2015AIXM4018.
Full textAbstract:
Les analogues de nucléosides sont d'une importance considérable dans la recherche de nouveaux candidats médicaments antiviraux et anticancéreux. La ribavirine est en effet le premier nucléoside triazole antiviral synthétique. Elle est toujours activement utilisée en milieu hospitalier pour le traitement de l'hépatite C et celui des pandémies virales émergentes. Récemment, le besoin de nouveaux agents thérapeutiques efficaces dotés de nouveaux mécanismes d'action a donc créé un regain d'intérêt dans la création de nouvelles entités structurelles de nucléosides triazoles. Au cours de mon doctorat, j’ai été activement engagée dans l’élaboration de nouvelles structures O-arylées et S-arylées de nucléosides triazoles. Les nucléosides triazoles O-arylés ont été obtenus par substitution nucléophile aromatique initiée par micro-ondes, tandis que les nucléosides triazoles S-arylés ont été synthétisés par réaction de couplage C-S en utilisant un catalyseur palladié possédant des ligands mixtes nouvellement mis au point dans notre laboratoire. Le concept du système de catalyseur à ligands mixtes est extrêmement avantageux et enrichissant puisqu’il permet de combiner de façon rationnelle des ligands possédant des fonctionnalités complémentaires afin de promouvoir des réactions avec des substrats pour lesquels ces réactions sont très compliquées. Enfin, afin d'améliorer la solubilité dans l'eau des analogues nucléosidiques triazoles actifs que nous avons identifiés, j’ai tenté de conjuguer le nucléoside triazole à un dendrimère amphiphile dans le but d'élaborer un système de délivrance efficace des médicaments et ainsi d’améliorer leur biodisponibilitéNucleoside mimics are of considerable importance in the search of antiviral and anticancer drug candidates. One noteworthy example is ribavirin, the first synthetic antiviral triazole nucleoside discovered 40 years ago, which is still actively in clinic use for treating hepatitis C infection and emerging viral pandemics. Recently, ribavirin has been also reported to demonstrate apoptosis-related anticancer effects and is in clinical trial for treating leukemia. Consequently, there is a renewed interest in creating new structural entities of triazole nucleosides with the aim of developing potent therapeutic agents with novel mechanisms of action. During my PhD program, I have been actively engaged in constructing structurally novel O-arylated and S-arylated triazole nucleosides. The O-arylated triazole nucleosides were obtained via microwave promoted aromatic nucleophilic substitution, whereas the S-arylated triazole nucleosides were synthesized via C-S coupling reaction using our newly developed mixed ligand Pd catalyst (Pd2(dba)3/Xantphos/CyPF-tBu). The concept of the mixed ligand catalyst system is extremely advantageous and rewarding, offering a unique opportunity to rationally combine ligands with complementary features in order to promote the reactions with challenging substrates which are otherwise difficult to proceed. Finally, in order to improve bioavailability of the active triazole nucleoside analogues identified in our group, I have attempted to conjugate the triazole nucleoside to an amphiphilic dendrimer in the view to establishing an effective drug delivery system and offering a better bioavailability
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Cheng, Kwan-wai, and 鄭軍偉. "Regulation of equilibrative nucleoside transporter-1 by protein kinaseC and mitogen-activating protein kinase." Thesis, The University of Hong Kong (Pokfulam, Hong Kong), 2005. http://hub.hku.hk/bib/B45009983.
Full text
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Hysell, Michelle Hysell Michelle. "I, triazine nucleoside analogues : synthesis and study of their physical properties ; II, C1 domain contribution to protein kinase C membrane recruitment /." Diss., Connect to a 24 p. preview or request complete full text in PDF format. Access restricted to UC campuses, 2004. http://wwwlib.umi.com/cr/ucsd/fullcit?p3153684.
Full text
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Chen, Kuangmin. "Studies on radical reactions in carbohydrate chemistry and applications in synthesis of 3'-c-branched nucleoside-type anti-aids compunds from carbohydrates /." The Ohio State University, 1996. http://rave.ohiolink.edu/etdc/view?acc_num=osu1487935573773247.
Full text
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Alabdullah, Bader Saleh. "Synthesis of Novel Nucleoside Analogs Targeting HCV." University of Toledo / OhioLINK, 2018. http://rave.ohiolink.edu/etdc/view?acc_num=toledo1524827142181671.
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Vasquez, Colins. "Allosteric effects of the GTP-specific binding site and a benzimidazole-derivative non-nucleoside inhibitor on the hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase." Thesis, McGill University, 2009. http://digitool.Library.McGill.CA:80/R/?func=dbin-jump-full&object_id=40750.
Full textAbstract:
The hepatitis C virus (HCV) is a positive-strand RNA virus that belongs to the Flaviviridae family. HCV expresses the non-structural protein, NS5B, an RNA-dependent RNA polymerase required for genome replication. Here, we describe the allosteric properties of both the GTP-specific binding site (G-site) of the HCV polymerase and VIR-1327, a benzimidazole-derivative non-nucleoside inhibitor (NNI). Using biochemical assays, we identified certain G-site residues that affect NS5B activity, including serine-29, proline-495 and valine-499. We also demonstrated that VIR-1327 is a potent inhibitor with a resistance profile consisting of P495A and V499A mutants, but is non-competitive with regards to GTP. Moreover, biophysical results suggest that the mechanism of action of VIR-1327 is to prevent the formation of a stable enzyme-template complex. Further analysis of the G-site and NNIs will not only provide a better understanding of HCV replication, but also validate different allosteric sites as virus-specific targets for the development of anti-HCV therapeutics.Le virus de l’hépatite C (VHC) est un virus d’ARN de polarité positive qui appartient à la famille Flaviviridae. Le VHC exprime la protéine non-structurelle NS5B, une ARN polymérase dépendante de l’ARN indispensable à la réplication du génome virale. Nous décrivons ici les propriétés allostériques du site GTP-spécifique (site-G) du VHC polymérase, ainsi que les propriétés allostériques de VIR-1327, un inhibiteur non-nucléoside (INN) qui est dérivé du benzimidazole. En utilisant des tests biochimiques, nous avons identifié certains résidus du site-G qui influencent l’activité du NS5B, incluant sérine-29, proline-495 et valine-499. Nous avons également démontré que VIR-1327 est un puissant inhibiteur avec un profil de résistance comprenant les mutants P495A et V499A, mais qu’il est non-compétitif avec le GTP. De plus, des résultats biophysiques suggèrent que le méchanisme d’action de VIR-1327 est de prévenir la formation d’un complexe enzyme-matrice stable. D’autres analyses du site-G et des INN vont non seulement fournir une meilleure compréhension de la réplication du VHC, mais aussi valider différents sites allostériques comme étant des cibles virus-spécifiques pour le développement de thérapeutiques contre le VHC.
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Massé, Karine. "Caractérisation des isoformes C et D de la NDP kinase chez la souris : étude préliminaire du rôle des isoformes A et B sur l'expression du protooncogène." Bordeaux 2, 1999. http://www.theses.fr/1999BOR28669.
Full text
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Rayala, Ramanjaneyulu. "Design and Synthesis of Novel Nucleoside Analogues: Oxidative and Reductive Approaches toward Synthesis of 2'-Fluoro Pyrimidine Nucleosides." FIU Digital Commons, 2015. http://digitalcommons.fiu.edu/etd/2172.
Full textAbstract:
Fluorinated nucleosides, especially the analogues with fluorine atom(s) in the ribose ring, have been known to exert potent biological activities. The first part of this dissertation was aimed at developing oxidative desulfurization-fluorination and reductive desulfonylation-fluorination methodologies toward the synthesis of 2'-mono and/or 2',2'-difluoro pyrimidine nucleosides from the corresponding 2'-arylthiopyrimidine precursors. Novel oxidative desulfurization-difluorination methodology was developed for the synthesis of α,α-difluorinted esters from the corresponding α-arylthio esters, wherein the arylthio group is present on a secondary internal carbon. For the reductive desulfonylation studies, cyclic voltammetry was utilized to measure the reduction potentials at which the sulfone moiety of substrates can be cleaved.
The 5-bromo pyrimidine nucleosides and 8-bromo purine nucleosides act as crucial intermediates in various synthetic transformations. The second part of the present dissertation was designed to develop a novel bromination methodology using 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin (DBH). Various protected and deprotected pyrimidine and purine nucleosides were converted to their respective C5 and C8 brominated counterparts using DBH. The effect of Lewis acids, solvents, and temperature on the efficiency of bromination was studied. Also, N-bromosuccinimide (NBS) or DBH offered a convenient access to 8-bromotoyocamycin and 8-bromosangivamycin.
Third part of this research work focuses on the design and synthesis of 6-N-benzylated derivatives of 7-deazapurine nucleoside antibiotics, such as tubercidin, sangivamycin and toyocamycin. Target molecules were synthesized by two methods. First method involves treatment of 7-deazapurine substrates with benzylbromide followed by dimethylamine-promoted Dimroth rearrangement. The second method employs fluoro-diazotization followed by SNAr displacement of the 6-fluoro group by a benzylamine. The 6-N-benzylated 7-deazapurine nucleosides showed type-specific inhibition of cancer cell proliferation at micromolar concentrations and weak inhibition of human equilibrative nucleoside transport protein (hENT1).
In the fourth part of this dissertation, syntheses of C7 or C8 modified 7-deazapurine nucleosides, which might exhibit fluorescent properties, were undertaken. 8-Azidotoyocamycin was synthesized by treatment of 8-bromotoyocamycin with sodium azide. Strain promoted click chemistry of 8-azidotoyocamycin with cyclooctynes gave the corresponding 8-triazolyl derivatives. Alternatively, 7-benzotriazolyl tubercidin was synthesized by iodine catalyzed CH arylation of tubercidin with benzotriazole.
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Spencer, Keith. "Parallel synthesis of C-nucleosides." Thesis, University of Oxford, 1999. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.325958.
Full text
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ZEGAR, AHMED. "Synthese de c-aryglycosides et de c-nucleosides." Amiens, 1992. http://www.theses.fr/1992AMIES008.
Full textAbstract:
Nous avons mis au point une methode de synthese stereospecifique de beta-c-arylglycosides par addition de lithiens sur des glyconolactones protegees, suivie d'une reduction par trifluoroboroetherate et l'hydrure de triethylsilane des hemiacetals formes. Nous avons montre que le choix des groupements protecteurs est important, car leur instabilite en milieu acide dans l'etape de reduction peut aboutir a une cyclisation intramoleculaire du produit attendu. Le choix a porte sur le groupement allylique qui a bien resiste a l'acidite du trifluoroboroetherate, sa deprotection etant aise avec le chlorure de tris(triphenylphosphine)rhodium. La meme methode a ete appliquee a la synthese des c-nucleosides. Pendant l'etape de l'addition du lithien, nous avons observe une reaction concurrente d'elimination qui aboutit a une enone ; la reduction de l'hemiacetal n'a pas conduit au produit attendu, mais a un complexe qui redonne l'hemiacetal de depart apres hydrolyse
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Stambasky, Jan. "Stereoselective synthesis of artificial C-nucleosides." Thesis, University of Glasgow, 2008. http://theses.gla.ac.uk/198/.
Full textAbstract:
Reported herein is a conceptually new synthetic route to 1’-aryl C-ribofuranosides and their 2’,3’-didehydro 2’,3’-dideoxy (D4) analogues. We have successfully implemented a divergent synthetic route capable to reach two important, biologically significant groups of compounds. The first two strategic transformations are common for both families of target compounds (asymmetric allylic substitution, and ring-closing metathesis). D4 C nucleoside analogues are synthesised in a three step procedure, and 1’-aryl ribofuranoses are constructed in a four step procedure. The target compounds were prepared in an excellent enantio and diastereopurity, in good overall yields. The yield in the synthesis of 1’-aryl-2’,3’-didehydro-1’,2’,3’-trideoxyribofunanoses is up to 46% over all the reaction steps. The overall yield of the 1’-arylribofuranoses is up to 42%. All the strategic transformations rely on catalytic oranometallic reactions employing group 8a transition metals. All the reactions have been optimized with a view of maximal atom efficiency and environmental impact. In summary, our new methodology is perfectly suitable for the synthesis of 1’ arylribofuranoses, and their D4 analogues, bearing non-ortho-substituted aromatics and hereroaromatics, lacking coordinating (nitrogen) substituents or heteroatoms. In this point of view the most promising target application is the synthesis of lipophilic isosters of ribonucleosides for the RNA studies.
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He, Mingzhu Schneller Stewart W. "Carbocyclic C-nucleosides derived from formycin." Auburn, Ala, 2008. http://hdl.handle.net/10415/1427.
Full text
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Chabbi, Mohamed. "Synthese d'antiviraux potentiels de type 4'-c-nucleosides et de cyclo-nucleosides imidazoliques." Amiens, 1996. http://www.theses.fr/1996AMIE0110.
Full textAbstract:
Le 3-(1',2'-0-isopropylidene-beta-l-threofuranos-4'-yl)maleimide et ses derives 3'-0-benzyle, 3'-desoxy et 3'-0-methyle, analogues de la showdomycine, ont ete synthetises a partir du d-glucose avec comme derives cles des composes aldehydiques en c-5 (obtenus en 4 a 5 etapes avec un rendement de 33 a 58%). A partir de ces derniers la base maleimidique a ete construite en 3 etapes : amidation, oxydation puis condensation d'un phosphorane. La condensation, selon wittig, conduit aux alcenes cis et trans dont les proportions dependent de l'encombrement de la position c-3 du monosaccharide. Apres cyclisation des seuls isomeres cis les derives maleimidiques sont obtenus avec un rendement global de 5 a 8%. La preparation d'un autre 4'-c-nucleoside, analogue de la pyrazomycine, a ete tentee a partir du d-glucose, avec comme intermediaires un derive aldehydique et un derive diazo (rendement global 6%). Cependant les differents essais de cyclisation de ce dernier, en milieu basique, n'ont conduit qu'a des produits de degradation. Des reversed nucleosides imidazoliques ont ete prepares a partir du d-xylose et de d-ribose. Les premieres etapes conduisent aux derives cles 5-amino, a partir desquels est construite, en une seule etape, la base imidazolique. Un cyclonucleoside analogue du tibo a ete obtenu a partir du xylo reversed nucleoside en 2 etapes avec un rendement de 50%.
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Wu, Qinpei. "Studies in the synthesis of C-nucleosides." Thesis, King's College London (University of London), 2003. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.407065.
Full text
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François-Moutal, Liberty. "Interactions protéines-membranes : conséquences sur l'état physique et l'organisation des lipides." Thesis, Lyon 1, 2013. http://www.theses.fr/2013LYO10062/document.
Full textAbstract:
Les isoenzymes de nucléoside diphosphate kinase (NDPK) sont connues depuis maintenant presque 60 ans et n'ont été considérées que pour leur activité catalytique de transfert de groupement phosphoryle. La découverte du gène nme, un gène antimétastatique codant une NDPK, a renouvelé l'intérêt scientifique pour cette famille d'enzymes. Il est désormais connu que la multiplication des gènes durant l'évolution a été accompagnée de diversifications structurales et fonctionnelles. J'ai étudié la fixation des NDPK-A, -B et –D (retrouvées associées aux membranes biologiques, bien que le rôle de cette association soit encore méconnu) à des membranes modèles, et j'ai trouvé des différences dans les mécanismes de fixation. J'ai montré la capacité de la NDPK-D, isoforme mitochondriale, à interagir avec des membranes anioniques ou zwitterioniques, à augmenter leur fluidité et à former des domaines protéolipidiques en présence de CL, lipide anionique spécifique de la membrane mitochondriale interne. J'ai observé cette capacité à former des domaines protéolipidiques avec d'autres protéines interagissant avec la CL, comme la créatine kinase mais pas le cytochrome C. La NDPK-A ne se fixe pas aux phospholipides du feuillet interne de la membrane plastique, ce qui suggère un autre partenaire in vivo. La NDPK-B n'interagit qu'avec des membranes anioniques via un processus en deux étapes, provoque une diminution de fluidité et est capable de former des domaines protéolipidiques. La ségrégation des lipides anioniques induite par la fixation de protéines pourrait contribuer à la formation de plateformes au sein de la membrane susceptibles de servir de point d'ancrage à de nombreuses molécules, modulant ainsi les fonctions cellulairesNucleoside diphosphate kinase isoenzymes (NDPK) have been known for nearly 60 years and, until recently, have been considered as housekeeping enzymes. The discovery of a nme gene, an antimetastatic gene that codes for a NDPK, revived the interest for this family. It is now known that the multiplication of nme genes throughout evolution has been accompanied with structural and functional diversification. I studied the binding of NDPK-A, -B and –D (which ae retrieved associated to cellular membranes where they are thought to play several roles) to model membranes and found differences in their behavior towards different compositions of phospholipids. I showed the ability of the NDPKD mitochondrial isoform to interact with both anionic and zwitterionic membranes, to modify their fluidity and to form proteolipidic domains in presence of CL, a mitochondrial inner membrane specific anionic lipid. I observed this ability to form proteo-cardiolipin domains with other CL interacting protein like creatine kinase but not with cytochrome c. NDPK-A was not able to bind to inner leaflet plasma membrane mimicking systems suggesting another partner in vivo. Concerning NDPK-B, it interacted only with anionic membranes via a two step-process, induced a decrease of the membrane fluidity and was able to form proteolipidic domains. Such anionic lipid segregation triggered by protein binding may contribute to platforms formation within membranes. Those platforms are then susceptible to provide a functional docking platform for numerous molecules and thus to modulate cellular functions
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Redpath, P. "A novel and versatile approach to C- and C-AZA-nucleosides." Thesis, Queen's University Belfast, 2010. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.517040.
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Niemiec-Plebanek, Elzbieta. "Synthesis of small molecules targeting filovirus inhibition." Thesis, Orléans, 2014. http://www.theses.fr/2014ORLE2063.
Full textAbstract:
Les virus sont au centre de problème de santé publique. En raison de l'apparition de nouveaux virus et pour certains de leur résistance aux traitements existants il est toujours d’actualité de développement de nouveaux agents antiviraux. En général, la stratégie de lutte contre les infections virales est basée sur la vaccination ou sur l'activité des petites molécules, interférant avec un ou plusieurs processus biologiques participant au cycle de vie du virus. Dans ce contexte, nous avons conçu et synthétisé des petites bibliothèques de molécules visant des propriétés anti-filovirus. Dans ce projet de recherche, nous avons mis l'accent sur le développement de composés ciblant la protéine Niemann-Pick C1, les protéases cathepsine et le processus de réplication. Lors du développement des inhibiteurs de Neimann-Pick C1 plus de 70 composés ont été synthétisés, portant le squelette pipérazine. Afin d'obtenir des inhibiteurs de cystéine cathepsines pouvant être impliqués dans la réplication du virus Ebola, nous avons synthétisé une petite bibliothèque de composés porteurs de groupement 1,3,5-triazine et possédant des activité de l’ordre du nanomolaire sur les cathepsines B, K, L et S. Enfin, pour inhiber la réplication du virus en ciblant SAH hydrolase, nous avons proposé une série de C-nucléosides carbocyclic ayant motif de 4-aza-7,9-dideazaadenosineThe viruses cause the problem of public health. Due to the appearance of new viruses and their resistance to existing treatments there is still relevant to develop new antivirals. Generally, the strategy to combat viral infections is based on vaccination or on the activity of small molecules, interfering with one or more biological processes participating in virus life cycle. In this context, we took an effort to design and synthesize the library of small molecules possessing anti-filovirus properties. In this research project, we were focused on the developing of compounds targeting Niemann-Pick C1 protein, cathepsin proteases and replication process. In our effort into the development of the inhibitors of Neimann-Pick C1 we prepared the series of about 70 compounds, having in common the piperazine moiety. Diverse 1,4-N,N - substituents of piperazine, differencing in a size and shape were studied. In order to obtain efficient cysteine cathepsins inhibitors, we synthesized the small library of compounds bearing 1,3,5-triazine moiety. Finally, to inhibit the virus replication by targeting SAH hydrolase, we proposed the series of carbocyclic C-nucleosides having motif of 4-aza-7,9-dideazaadenosine
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Malik, Majbeen. "Synthetic studies towards the phytotoxic natural product herbicidin C." Thesis, University of Bristol, 1997. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.361140.
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Harrison, M. "Synthesis of acyclic c-nucleosides as potential antiviral agents." Thesis, Heriot-Watt University, 1988. http://hdl.handle.net/10399/1004.
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Brennan, Lavinia. "The synthesis and studies of 2'-C-modified nucleosides." Thesis, University of Liverpool, 2003. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.404714.
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Knights, Sally Ann. "The study and synthesis of 2'-C-functionalised nucleosides." Thesis, University of Liverpool, 2000. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.343966.
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JUNG, FRANCOISE. "Synthese de nucleosides modifies en position c-5 et c-3 du ribose." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2001. http://www.theses.fr/2001STR13070.
Full textAbstract:
Ce manuscrit presente la preparation et la caracterisation d'un certain nombre de nucleosides et de dinucleosides modifies par un groupe acetylenique. Le premier chapitre presente la synthese d'inhibiteurs potentiels des arn polymerases, les deux diastereomeres de la 5-ethynyluridine. La configuration du nouveaux centre asymetrique a ete determinee par structure aux rayons x. Ces molecules ne presentent pas d'activite antitumorale significative. Cette inactivite peut s'expliquer par le fait que ces molecules ne sont pas des substrats des kinases intracellulaires ou que les analogues triphosphates de ces molecules ne sont pas reconnus par les arn polymerases. Le second chapitre presente la synthese d'un certain nombre de dimeres de nucleosides separes par un bras espaceur compose de deux groupes ethynyles. Les nucleosides modifies en 3 ou 5 par un acetylenique sont couples entre-eux pour former des homodimeres et des heterodimeres. Seul l'homodimere de la 3-ethynyluridine presentait une activite antitumorale significative.
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Kerr, G. "The synthesis of pyrazole C-nucleosides as potential antitumour agents." Thesis, Heriot-Watt University, 1992. http://hdl.handle.net/10399/1454.
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Lawrence, Anthony John. "The synthesis and properties of 2'-C-functionalised nucleosides and nucleotides." Thesis, University of Liverpool, 1996. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.321129.
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Leroy, Frédéric. "Synthons precurseurs de c-nucleosides-valorisation du glyoxylate de l-menthyle." Cergy-Pontoise, 1998. http://www.theses.fr/1998CERG0056.
Full textAbstract:
Ce travail a pour objectif de synthetiser, a partir d'-hydroxy--lactones, des c-nucleosides optiquement actifs, antiviraux potentiels dans le traitement du sida. La strategie envisagee est d'acceder a des c-nucleosides par ouverture d'-epoxycarbocycles enantiomeriquement purs. Nous avons tout d'abord mis au point, en serie racemique, une methode de synthese de differents -epoxycarbocycles. L'etape cle de cette synthese, est le controle stereoselectif de l'epoxydation par l'acide metachloroperbenzoique d'un intermediaire de type ether allylique obtenu par ouverture d'-hydroxy--lactones. L'emploi de groupements protecteurs, comme le tert-butyldimethylsilyle ou le 4,4'-dimethoxytrityle s'est avere efficace pour former des antiepoxycarbocyles. Cette strategie nous a amene ensuite a developper une nouvelle methode d'animation de divers epoxydes en utilisant le trifluoromethanesulfonate de lithium comme catalyseur. Dans une deuxieme partie, la reaction d'hetero diels-alder conduisant aux -hydroxy--lactones est etudiee en serie asymetrique a l'aide d'un inducteur chiral, le glyoxylate de l-menthyle. Nous avons montre pour la premiere fois qu'un glyoxylate d'alkyle pouvait reagir dans une reaction de cycloaddition avec le cyclopentadiene. Cette reaction effectuee a temperature ambiante dans les alcools ou en presence d'une faible quantite d'alcool necessite une catalyse par des metaux de transition. Le glyoxylate de l-menthyle conduit en simple induction asymetrique a des exces enantiomeriques tres modestes (15% ee). Nous avons alors demontre que l'emploi de diamines chirales, coordonnees au metal, augmente fortement ces exces enantiomeriques (61% ee dans le meilleur cas).
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Smith, Duncan. "The synthesis of pyrazole C-nucleosides containing D-arabinose and D-xylose." Thesis, Heriot-Watt University, 1985. http://hdl.handle.net/10399/1617.
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Minuth, Marco [Verfasser]. "Synthese eines Ethinylpyridon-C-Nucleosids für die hochaffine Basenpaarung mit Adenin / Marco Minuth." München : Verlag Dr. Hut, 2015. http://d-nb.info/1079768297/34.
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Gonzalez, Simon. "Galactosides et peptides de fusion pour l'amélioration de l'activité anti-VHC d'un C-nucléoside." Thesis, Cergy-Pontoise, 2017. http://www.theses.fr/2017CERG0900/document.
Full textAbstract:
Le virus de l’hépatite C (VHC) est, encore aujourd’hui, un problème de santé mondiale majeur entraînant dans certains cas des cirrhoses et des hépatocarcinomes. De nombreux efforts ont été fournis depuis les années 80 afin de développer un traitement efficace et sûr de cette infection touchant les hépatocytes. Le traitement interféron/ribavirine, utilisé dans les années 2000, a aujourd’hui été remplacé par des thérapies utilisant des agents antiviraux directs, beaucoup plus efficaces. Ces traitements restent cependant perfectibles notamment du fait de certains effets secondaires, de leur coût élevé et de potentielles interactions médicamenteuses avec d’autres composés thérapeutiques. L’équipe de glycochimie du Laboratoire de Chimie Biologique s’est intéressée à la synthèse de C-nucléosides analogues de la ribavirine. Parmi-eux, un composé, le SRO91, s’est révélé efficace contre des réplicons du VHC et présente une faible toxicité. Dans le but d’améliorer l’activité anti-VHC du SRO91, deux axes ont été développés dans ce projet : l’adressage vers les cellules du foie, et l’amélioration de la pénétration cellulaire. Un premier conjugué entre un galactoside et SRO91 a ainsi été synthétisé, afin de profiter de la forte interaction du galactose avec les récepteurs aux asialoglycoprotéines, principalement exprimés à la surface des hépatocytes. Afin d’améliorer sa pénétration cellulaire, le nucléoside a également été conjugué à des peptides de fusion du VHC. Ces séquences peptidiques très hydrophobes sont capables de s’insérer dans la membrane cellulaire et de permettre la fusion. Trois peptides ont été sélectionnés en se basant sur la littérature : HCV3 (VFLVG), HCV6 (YVGDLSGSVFL) et HCV7 (SWHINRTALNSNDS), synthétisés par SPPS puis conjugués au nucléoside ou à un fluorophore. L’activité membranotropique des peptides sur des liposomes a alors été étudiée par calorimétrie (DSC et ITC), spectrofluorescence et microscopie à épifluorescence. Ces études ont ainsi permis de montrer que, parmi les séquences sélectionnées, HCV7 semble montrer la meilleure activité en pénétration membranaire alors que HCV6 s’est révélé être la séquence la plus fusogéniqueHepatitis C virus (HCV) is a global healthcare issue responsible for cirrhosis and hepatocarcinoma. Strong efforts have been made since the 80’s to develop efficient and safe treatments for this liver infection. Hence, the treatment based on interferon/ribavirin, developed in 2002, has been replaced by much more efficient therapies involving direct-acting antivirals. However, the different side-effects, high cost and possible drug-drug interactions make room for improvements to this treatment. In the Laboratoire de Chimie Biologique, several C-nucleosides, analogs of ribavirin have been developed. Among them, one compound, named SRO91, seems effective against HCV replicons with low toxicity. This thesis work focused on improving SRO91 anti-HCV activity by implementing a targeting strategy and enhancing cell-penetration. We built our targeting strategy on the strong interaction between galactose and asialoglycoprotein receptors. Thus, a SRO91-galactose conjugate was synthesized, in order to address the antiviral to hepatocytes. To enhance cell-penetration we conjugated our nucleoside to HCV fusion peptides, since these highly hydrophobic sequences are able to anchor in cell membranes, leading to fusion. Three peptides were selected based on the literature: HCV3 (VFLVG), HCV6 (YVGDLSGSVFL) and HCV7 (SWHINRTALNSNDS), synthesized by SPPS and conjugated to SRO91 or a fluorescent tag. Several techniques were used to study the membranotropic activity of theses sequences on liposomes as membrane models, including calorimetry (DSC and ITC), spectrofluorescence and epifluorescence microscopy. Thus, among the selected peptides, HCV7 seems to be the more potent as a membrane-penetrating agent but HCV6 shows the best fusogenic activity
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Rousseau, Joanne F. "Widening the scope of the tandem ENE/IMSC applied to the synthesis of Pyranosyl C-Nucleosides." Thesis, Queen's University Belfast, 2011. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.546419.
Full text
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Saša, Spaić. "Sinteza i antiproliferativna aktivnost tiazolnih C-nukleozida i njihovih mimetika." Phd thesis, Univerzitet u Novom Sadu, Prirodno-matematički fakultet u Novom Sadu, 2011. https://www.cris.uns.ac.rs/record.jsf?recordId=77159&source=NDLTD&language=en.
Full textAbstract:
Ostvarene su višefazne stereospecifične sinteze tiazolnih C-nukleozida, novih analoga, odnosno mimetika tiazofurina polazeći iz D-glukoze i D-ksiloze. Ispitana je in vitro citotoksična aktivnost sintetizovanih C-nukleozida prema odabranim humanim tumorskim ćelijskim linijama (K562, HL 60, Jurkat, Raji, PC 3, HT-29, MCF-7, MDA-MB-231, HeLa i Hs 294T) kao i prema ćelijama normalnih fetalnih fibroblasta pluća (MRC-5).Multiphase stereospecific synthesis of thiazole C-nucleosides, new analogues and mimics of tiazofurin, has been achives starting from D-glucose and D-xylose. We examined the in vitrocytotoxic activity of synthesized C-nucleosides by selected human tumor cell lines (K562, HL 60, Jurkat, Raji, PC 3, HT-29, MCF-7, MDA-MB-231, HeLa and Hs 294T) and the cells of normal fetal lung fibroblasts (MRC-5).
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Aissa, Larousse Jameleddine. "Etude de la variabilité génétique des régions NS3, NS5A et NS5B du virus de l'hépatite C chez des patients Tunisiens non traités." Thesis, Bordeaux, 2015. http://www.theses.fr/2015BORD0434/document.
Full textAbstract:
Introduction : Le virus de l’hépatite C (VHC), est l’une des premières causes de pathologie hépatique dans le monde. Ce virus à ARN est responsable de l’hépatite C qui aboutit au développement de la cirrhose et du cancer du foie. Selon l’Organisation Mondiale de la Santé, le VHC infecte actuellement plus de 170 millions de personnes dans le monde, soit 3% de la population. L’hépatite C chronique connait toujours en Tunisie un taux de guérison faible pour le génotype 1 car le traitement standard actuellement disponible est la bithérapie interféron pégylé associé à la ribavirine. A l’heure actuelle, le développement de différentes molécules ciblant spécifiquement le VHC, appelées les antiviraux à action directe (AAD), apparait comme une potentielle révolution dans le traitement de l’infection par le VHC.Ces AAD comprennent les inhibiteurs de protéase (IP), les inhibiteurs nucléos(t)idiques (IN) et les inhibiteurs non-nucléosidiques (INN) de la polymérase NS5B ainsi que les inhibiteurs de la protéine NS5A. La quasi-espèce virale est formée d’un mélange complexe de variants viraux parmi lesquels se trouvent des variants associés à des degrés variables à la résistance aux AAD. Ces variants peuvent donc exister naturellement en absence de toute pression médicamenteuse et sont susceptibles d’avoir un impact sur la réponse aux différents traitements par AAD. Notre objectif était de déterminer la prévalence des variants associés à la résistance dans les souches tunisiennes circulantes en préambule à l’introduction deces molécules en Tunisie. Méthodes : L’amplification et le séquençage direct de la protéase NS3, de la polymérase NS5B ainsi que la région NS5A ont été effectuées chez 149 patients tunisiens naïfs de traitement et infectés par le VHC de génotype 1 (génotype 1b = 142 ; génotype 1a = 7). Résultats : Douze séquences NS3 (12/131 ; 9,2%) ont montré des mutations connes pour conférer une résistance aux IP. Une seule séquence (1/95 ; 1,1%) a montré la mutation V321I connue pour conférer une résistance aux IN-NS5B. Trente quatre séquences (34/95 ; 35,8%) ont montré des mutations connues pour diminuer la sensibilité des INN-NS5B. Une seule séquence de génotype 1a (1/7 ; 14,3%) et 17 séquences de génotype 1b (17/112 ; 16,2%) ont montré des mutations connues pour conférer une résistance au inhibiteurs de la protéine NS5A. Conclusions : Notre étude a permis de mettre en évidence la présence de substitutions conférant une diminution de la sensibilité aux AAD chez des patients tunisiens naïfs de tout traitement anti-VHC. Des études in situ seront nécessaires pour évaluer l’impact de ces mutations sur la réponse au traitementIntroduction: Hepatitis C virus (HCV) is a major cause of liver disease worldwide. This RNA virus is responsible for hepatitis C, which leads to the development of cirrhosis and liver cancer. According to the World Health Organization, HCV infects more than 170 million people worldwide, about 3% of the population. Chronic hepatitis C still know in Tunisia low cure rates for genotype 1, because the currently standard treatment available is combination therapy of pegylated interferon plus ribavirin. At present, the development of different molecules that specifically target HCV, called direct-acting antivirals (DAA) appears as a potential revolution in the treatment of HCV infection. These DAA include protease inhibitors (PI), nucleos(t)ide (NI) and non-nucleoside inhibitors (NNI) for NS5B polymerase and NS5A inhibitors. The viral quasispecies is formed by a complex mixture of viral variants including variants associated with variable degrees of resistance to DAA. These variants may therefore exist naturally in absence of drug pressure and may affect response to different treatments by DAA. Our objective was to determine the prevalence of variants associated with resistance in circulating Tunisian strains preamble to the introduction of these molecules in Tunisia. Methods: Amplification and direct sequencing of NS3 protease, NS5B polymerase and NS5A region were performed in 149 Tunisian naïve patients infected with HCV genotype 1 (genotype 1b = 142; genotype 1a = 7) . Results: Twelve sequences NS3 (12/131; 9.2%) showed mutations known to confer resistance to PI. One sequence (1/95; 1.1%) showed the V321I mutation known to confer resistance to NS5B-IN. Thirty four sequences (34/95; 35.8%) showed mutations known to reduce the sensitivity of NS5B-INN. One genotype 1a sequence (1/7; 14.3%) and 17 genotype 1b sequences (17/112; 16.2%) showed mutations known to confer resistance to NS5A inhibitors.Conclusions: Our study highlighted the presence of substitutions conferring decreased susceptibility to DAA in naïve patients infected with HCV genotype 1. Field studies will be needed to evaluate the impact of these mutations on the treatment response
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Hager, Dominik [Verfasser]. "From Nucleosides to Alkaloids and Polyketides: Total Synthesis of Herbicidin C and Studies Toward Stephadiamine and Divergolides / Dominik Hager." München : Verlag Dr. Hut, 2013. http://d-nb.info/1031843728/34.
Full text
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Arico, Joseph William. "3-Substituted Purines: Methodology, Synthesis, and Studies of DNA Hydration in the Minor Groove." Thesis, Boston College, 2010. http://hdl.handle.net/2345/1824.
Full textAbstract:
Thesis advisor: Mary F. RobertsAs the central repository of biological information and ultimate mediator of all processes underlying the activities of living organisms, nucleic acids are the sine qua non for life as we know it. Biological research over the past century and more has revealed much of the structure and function of nucleic acids, revealing in turn how life begins, changes, reproduces, and ends. We glimpse how life has become what it is and perhaps what it may become. This work seeks to understand the ramifications of altering a single nitrogen of the purine nucleoside components of nucleic acids. As will be shown, purine analogs lacking the N3 nitrogen have altered interactions with proteins, water, and other molecules. Replacement of this nitrogen with a C-H, C-CH3, or C-CH2OH functionality impacts the structure and biological interactions of a DNA duplex containing these alterations in ways not entirely foreseen when this work began over ten years ago. The synthetic effort needed to obtain purine nucleosides containing each of these modifications is significant. Along the way, new methodologies applicable both to the synthesis of purine analogs and natural purine nucleosides are described
Thesis (PhD) — Boston College, 2010
Submitted to: Boston College. Graduate School of Arts and Sciences
Discipline: Chemistry
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Miloš, Svirčev. "Sinteza i biomedicinska ispitivanja novih bioizostera stiril-laktona i antitumorskog agensa tiazofurina." Phd thesis, Univerzitet u Novom Sadu, Prirodno-matematički fakultet u Novom Sadu, 2018. https://www.cris.uns.ac.rs/record.jsf?recordId=107610&source=NDLTD&language=en.
Full textAbstract:
U ovom radu prikazana je sinteza 11 tiazolnih izostera goniofufurona (1-11),4 konformaciono kruta analoga goniofufurona (12-15) i jednog butadiolnogderivata tiazofurina (16). Takođe, izvršeno je ispitivanje i poređenjebioloških aktivnosti sintetisanih analoga sa sa aktivnošću i selektivnošćukako GF i TF tako i doksorubicina, jedinjenja širokog spektra dejstva (DOX).Hiralni prekursor novosintetisanih jedinjenja 1-15 bila je D-glukoza, ajedinjenja 16 D-arabinoza.A multistep synthesis of 11 novel thiazole isosteres of goniofufurone (1-11), 4 novel conformationally constrained isosteres of goniofufurone (12-15), as well as one butanediole derivative of tiazofurin (16) has been achieved. In vitro cytotoxicity of newly synthetized derivatives has been evaluated and compared with the cytotoxicities of goniofufurone, tiazofurin and doxorubicin.
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Cosson, Fanny. "Synthèse d’analogues carbonés de la Ribavirine pour leurs activités antivirales." Thesis, Cergy-Pontoise, 2014. http://www.theses.fr/2014CERG0687/document.
Full textAbstract:
La Ribavirine est un analogue nucléosidique de la guanosine constitué d'un ribose et d'un noyau triazole. Cet antiviral, synthétisé en 1970, possède une activité contre différents virus comme le virus respiratoire syncytial chez les enfants en détresse respiratoire, les virus des hépatites B et E, ainsi que contre certains cancers et leucémies. Elle est surtout connue pour son utilisation dans le traitement de l'hépatite C, en combinaison avec l'Interféron. Cependant, l'efficacité de cette thérapie est limitée à certains génotypes du virus et les effets secondaires résultants sont nombreux. C'est pourquoi il est nécessaire de trouver d'autres analogues actifs contre l'hépatite C et moins toxiques afin d'offrir un traitement aux 170 millions d'individus atteints de cette maladie chronique et pouvant évoluer vers des cirrhoses et des cancers du foie. Par une méthodologie d'alcynylglycosylation médiée à l'indium suivie d'une cycloaddition 1,3 dipolaire, des C-nucléosides analogues de la Ribavirine ont été synthétisés. L'un deux, SRO-91, a montré une activité antivirale comparable à celle de la Ribavirine vis-à-vis de l'ARN polymérase du virus de l'hépatite C. L'objectif de cette thèse est donc de synthétiser d'autres C-nucléosides analogues sur le modèle de SRO-91. Des modifications ont été effectuées autant sur le ribose que sur le noyau triazole. Concernant les transformations du ribose, nous nous sommes intéressés à la position C2', notamment en introduisant une quaternisation avec différents groupements (CH3, CF3, F …) ou bien en désoxygénant cette position. Cette thèse décrit les différentes stratégies explorées pour la synthèse de plusieurs de ces C-nucléosides dont les activités antivirales seront étudiées ultérieurementRibavirin is a nucleosidic analogue of guanosine composed of a ribose and a triazole ring. This antiviral compound, synthesized in 1970, exhibits an activity against a broad-range of viruses such as respiratory syncytial virus in respiratory distress children, hepatitis B and E viruses as well as some cancers and leukemia. It is especially known for its use in hepatitis C treatment in combination with Interferon. However, the efficiency of this therapy is limited to a few genotypes of the virus and leads to numerous side effects. Therefore, finding new efficient and less toxic analogs is necessary to treat the 170 million individuals that are chronically infected and at risk of developing cirrhosis and liver cancer. Thanks to a methodology of indium mediated alcynylglycosylation followed by a 1,3-dipolar cycloaddition, C-nucleosides analogs of Ribavirin have been synthesized. Among them, SRO-91, showed a comparable activity to Ribavirin towards hepatitis C virus ARN polymerase. This thesis' objective is to synthesize other C-nucleosides analogs based on SRO-91 model. Modifications have been made on the triazole ring as well as on the ribose. In regards to the ribose transformations, we have been interested into the C2' position, in particular by introducing a quaternisation with different moieties (CH3, CF3, F …) or by deoxygenating this position. This thesis describes the different strategies explored for the synthesis of some of these C-nucleosides whose antiviral activities will be studied later
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Midtkandal, R. R. "A stereocontrolled method for the synthesis of D-and L-2 deoxy-C-nucleosides using an intramolecular Sakurai-type cyclisation reaction." Thesis, Queen's University Belfast, 2012. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.546333.
Full text
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Höfler, Katharina [Verfasser], and Chris [Akademischer Betreuer] Meier. "Synthese und Charakterisierung von C8-N-Arylamin-2´-desoxyguanosin-5´-triphosphaten und C-Nucleosid-modifizierter DNA / Katharina Höfler. Betreuer: Chris Meier." Hamburg : Staats- und Universitätsbibliothek Hamburg, 2015. http://d-nb.info/1073307735/34.
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Hager, Dominik [Verfasser], and Dirk [Akademischer Betreuer] Trauner. "From nucleosides to alkaloids and polyketides : total synthesis of herbicidin C and studies toward stephadiamine and divergolides / Dominik Hager. Betreuer: Dirk Trauner." München : Universitätsbibliothek der Ludwig-Maximilians-Universität, 2012. http://d-nb.info/1031631143/34.
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Hainke, Sven. "Duplex-Oligonukleotide mit C-nukleosidisch gebundenen Basensurrogaten und Binder bakterieller DNA-Methyltransferasen." Doctoral thesis, Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I, 2010. http://dx.doi.org/10.18452/16075.
Full textAbstract:
Die hydrolysestabile C-C-Bindung von Nukleosiden, deren Nukleobase über ein aromatisches oder methylen-verbrücktes Kohlenstoffatom an Ribose oder 2-Desoxyribose gebunden ist, ermöglicht die Synthese von neuartigen Strukturen und Eigenschaften, die bei N-Nukleosiden nicht stabil oder nicht gegeben wären. In dieser Arbeit wurde die die Cuprat-vermittelte Glycosylierung und die Friedel-Crafts-Alkylierung als Methoden zur Darstellung von Desoxyribose-basierenden C-Nukleosiden weiterentwickelt. Die Cuprat-vermittelte Glycosilierung ermöglichte die Synthese von C-Nukleosiden in bis zu 93% Ausbeute, wenn Grignard-basierende Normant-Cuprate verwendet wurden. Die Verwendung Organolithium-basierender Gilman-Cuprate war ebenfalls möglich. In Gegenwart von Sauerstoff wurden O-Glycoside isoliert in über 80 % Ausbeute isoliert. Mit den C-Nukleosiden wurden modifizierte Oligonukleotide, die als potentiell verbesserte Binder an M.TaqI und E.coli Dam dienen, dargestellt. Nach ihrer Charakterisierung über Schmelzwerte und Fluoreszenzeigenschaften wurde diese an die Arbeitsgruppe von Prof. Elmar Weinhold weitergereicht und dort erfolgreich als optimierte Binder an an M.TaqI und E.coli Dam getestet. Oligonukleotide, die ein oder mehrere 1,1-Binaphthyl-Chromophore als einen neuen Typus eines torsionsflexiblen Farbstoffes enthalten, wurden untersucht. Die Einführung mehrerer aufeinander folgender Binaphthyle führte zu einer thermodynamischen Stabilisierung von Duplex-Oligonukleotiden. Die geringe Neigung Binaphthyls zur Selbstlöschung bewirkte dabei einen starken Anstieg der Fluoreszenz.The stable C-C-bond of ncleosides, whose nucleobase is attached to the ribose or 2-deoxyribose via an aromatic or methylen-bridged carbon atom, is stable to hydrolyses. This allows the synthesis of new structures and properties, which would not be available in N-nucleosides. In this work, a cuprate-mediated glycosilation and the Friedel-Crafts-alkylation as methods for the preparation of doxyribose-based C-nucleosides were developed. The cuprate-mediated glycosilation allowed the synthesis of C-nucleosides in up to 93 % yield, when Grignard-based Normant-Cuprates were used. The use of Organolithium-based Gilman-Cuprates was also possible. In the presence of oxygen O-glycosides were isolated in over 80 % yield. With the C-nucleosides modified oligonucleotides, which serve as potentially improved binders of the DNA-methyltransferases M.TaqI und E.coli, were prepared. After their charakterisation via melting point measurements and fluorescence properties, the oligonucleotides were given to the working group of Prof. Elmar Weinhold and successfully tested as improved binders of the DNA-methyltransferases M.TaqI und E.coli. Oligonucleotides, which contain one or multiple 1,1-binaphthyles as a new type of a torsionally flexible chromophore, were charakterised. The incorporation of several successive binaphthyls led to a thermodynamical stabilisation of the duplex-oligonucleotides. The low tendency of the Binaphthyl for self-quenching caused a remarkable increase of the fluorescence.
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BELLOSTA, DECHAVANNE VERONIQUE. "Contribution a l'etude de la reactivite de derives glucidiques vis-a-vis d'organometalliques : nouvelles syntheses stereospecifiques de c-glycosides." Paris 6, 1987. http://www.theses.fr/1987PA066256.
Full textAbstract:
Deux nouvelles methodes de syntheses stereospecifiques de desoxy-2 c-glucosides possedant une fonction ester d'enol sont presentees : - l'addition conjuguee d'organocuprates cyanes sur des hexeno-1 pyrannuloses-3 peracetyles (l'anhydride acetique piegeant l'enolate intermediaire) permet d'obtenir des aryl-alpha -d-c-glycosides. Cette methode est detendue avec succes en serie furannose; - l'arylation de glycals catalysee par des sels de palladium fournit les composes voulus en une seule etape a partir de derives glucidiques commerciaux. L'etude de la configuration des c-glycosides obtenus est effectuee et de nombreuses donnees structurales sont exposees
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Hervin, Vincent. "Synthèse d’analogues de nucléosides et d'hétérocycles visant l'inhibition des Mur ligases bactériennes." Thesis, Orléans, 2020. http://www.theses.fr/2020ORLE3110.
Full textAbstract:
Actuellement, le problème des résistances aux antibiotiques est devenu une inquiétude majeure pour la santé publique. Leur développement depuis l’âge d’or des antibiotiques a contribué à la mise sur le marché d’une grande variété de familles d’antibiotiques notamment dans la lutte contre les souches bactériennes de type mycobactérie, pneumocoques, staphylocoques etc. Les infections bactériennes pathogènes représentent cependant toujours un souci urgent de santé publique dû à l’apparition de résistances aux principes actifs que l’on utilise contre elles. Il devient donc vital d’explorer de nouveaux antibiotiques capables de rester efficaces même contre des infections bactériennes résistantes ou multi-résistantes. Dans ce manuscrit, il est décrit la synthèse d’analogues nucléosidiques innovants selon l’approche du DOS pour explorer l’espace chimique des Mur ligases en tant que nouvelles cibles multiples. Le développement d’une nouvelle méthodologie de synthèse pour accéder au pseudo-sucre cyclopentanone des carbanucléosides a été initié ainsi que la synthèse d’un analogue carbocyclique issu d’une chimiothèque virtuelle. Une autre chimiothèque d’hétérocycliques de type indolique a été synthétisée contre les Mur ligases. Pour cela, nous nous sommes appuyés sur des réactions de cycloaddition catalysées au cuivre (CuAAC) permettant une synthèse orientée vers la diversité moléculaire. De même, l’exploration synthétique pour obtenir le pseudo-sucre carbanucléosidique, nous avons utilisé la réaction de cyclisation par une activation C-H allylique catalysée au palladium. Ces nouveaux composés se sont révélés être inhibiteurs multiples de Mur Ligases issues de Mycobacterium tuberculosisLast decade, a growing problem of antibiotic resistance has become true worries for public health. Since the golden age of antibiotics, their development contributed to improve new marketing active compounds with large broad structural varieties, especially against mycobacteria, pneumococcal or staphylococcal strains. However, pathogenic bacterial infections, still an urgent public health concern because of bacterial resistance, remove the efficacy of employed antibiotics. Therefore, the development of new structural compounds for new antibiotics is a most potent pathway to improve their biological powerful against multi- and/or resistant bacterial strains. This manuscript describes new nucleosidic analogues obtained by diversity-oriented synthesis (DOS) approach. Thus, new synthetic methodology for carbocyclic nucleosides cyclopentanone moiety was investigated and carba-nucleoside from virtual screening was synthetized. Small library of heterocyclic compounds containing an indole structure was developed. Key reactions was used like 1,3-dipolar cycloaddition (CuAAC) allowing to develop a diversity-oriented synthesis approach (DOS). Furthermore, new methodology for pseudo-sugar of carbanucleoside synthesis use an allylic C-H activation cyclization palladium-catalyzed as C(sp3)-C(sp3) bond formation. These molecules have been shown to be active against Mur ligases from Mycobacterium tuberculosis