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Tun, Paul Fei-Tun. "BAFF, B cells and tumour immunity." Thesis, University of Oxford, 2005. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.534210.
Full text
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Sutherland, Andrew Peter Robert St Vincents Clinical School UNSW. "BAFF regulation of peripheral T cell responses." Awarded by:University of New South Wales. St Vincents Clinical School, 2005. http://handle.unsw.edu.au/1959.4/22788.
Full textAbstract:
The activation and effector function of CD4+ T cells are critical points of regulation during an antigen specific T cell response. Dysregulation of these processes can lead to the development of human diseases, encompassing both immunodeficiency and autoimmunity. Members of the TNF superfamily have recently emerged as important regulators of T cell responses, with their overexpression causing autoimmune inflammation in animal models. As overproduction of the novel TNF superfamily ligand BAFF is associated with several autoimmune conditions, we sought to examine the potential role of BAFF as a regulator of T cell activation and effector function. We initially demonstrated BAFF costimulation of T cell activation in vitro. Generation of specific monoclonal antibodies identified BAFF-R as the only BAFF receptor present on T cells, and showed that it was expressed in an activation-dependent and subset-specific manner. Impaired BAFF costimulation in BAFF-R deficient mice indicated that BAFF-R was crucial for mediating BAFF effects in T cells. Analysis of T cell responses in vivo revealed that BAFF transgenic mice have increased T cell priming and recall responses to protein antigens, and showed a corresponding increase in the DTH model of Th1 cell-dependent inflammation. In addition, Th2-dependent allergic airway responses are suppressed in BAFF transgenic mice. Crossing to a B cell deficient background revealed that the proinflammatory effects of BAFF on T cell priming and DTH rely on the presence of B cells, while the suppressive effects during allergic airway inflammation are B cell independent. These data demonstrated that BAFF regulated the outcome of T cell responses in vivo and identified BAFF dependent crosstalk between T and B cells. Stimulation of B cells with BAFF induced the upregulation of MHC class II and ICOS-L both in vitro and in vivo. Induction of these cell surface molecules was associated with an increased capacity to induce T cell proliferation, however this effect was independent of ICOS-L expression. Thus it was demonstrated that BAFF regulated T cell activation and effector function both directly, via stimulation of BAFF-R, and indirectly, by altering the function of B cells. These data suggest that BAFF dependent alterations in T cell function may be an additional causative factor in the association between elevated BAFF levels and the generation of autoimmunity.
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Bitoun, Samuel. "Mise au point de modèles animaux pour étudier la physiopathologie de la polyarthrite rhumatoïde et le rôle du méthotrexate dans la tolérisation." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018SACLS174.
Full textAbstract:
La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie auto-immune (MAI) dans laquelle des anticorps anti-peptides citrullinés (ACPA) sont un outil diagnostique très spécifique. L’un des traitements clé de la PR est le méthotrexate (MTX). En plus de son action directe sur la maladie il renforce l’effet des anti-TNF alpha (aTNF). Ceci pourrait passer par une prévention de la formation d’anticorps anti-médicaments dirigés contre les aTNF ce qui leur fait perdre leur efficacité.Nous avons développé un modèle macaque pour reproduire la maladie humaine par immunisation avec des peptides citrullinés dans le contexte d’un facteur génétique favorisant la PR : l’épitope HLA partagé. L’immunisation de macaques avec divers peptides citrullinés en utilisant un boost intra-articulaire a déclenché une réponse T et B anti-citrulline et a entraîné une mono-arthrite chronique.Le rôle du MTX sur l’immunogénicité des aTNF a été étudié sur un modèle de souris autoimmunes, les souris BAFF transgéniques (tg) qui présentent une MAI. L’utilisation du MTX juste avant l’injection d’aTNF a permis de prévenir l’immunisation contre ce médicament uniquement chez ces souris BAFFtg et pas chez des souris sauvages ou chez des macaques. Nous avons démontré que ces souris BAFFtg surexprimaient CD73, ce qui permettait une sécrétion accrue d’adénosine et de cellules B régulatrices sous l’effet du MTX. L’interaction entre BAFF et le méthotrexate a été confirmée chez l’homme dans la cohorte ABIRISK : le MTX prévient plus efficacement l’immunogénicité chez les patients avec des taux de BAFF élevés.En conclusion, nous avons mis au point deux nouveaux modèles animaux permettant de mieux comprendre la physiopathologie de la PR et d’optimiser l’utilisation des traitements biologiques qui s’étend dans tous les domaines de la médecineTitle : Development of new animal models to study the pathophysiology of RA and the role of methotrexate-induced tolerance.Keywords : Rheumatoid arthritis, shared epitope, ACPA, immunogenicity, methotrexate, TNF inhibitorsAbstract: Rheumatoid arthritis (RA) is an autoimmune disease (AID) where antibodies directed against citrullinated peptides (ACPA) are highly specific for the diagnosis. One of the key treatments of RA is methotrexate. It has an action on both the disease and reinforces the effect of second line TNF inhibitors (TNFi). MTX might act via prevention of anti-drug antibodies (ADAb) directed against TNFi that are implicated in loss of efficacy of TNFi. We have developed a macaque model to recapitulate the human disease by immunization with citrullinated peptides in the context of a genetic factor favoring RA: the shared epitope on the HLA. Immunization of macaques with citrullinated peptides and intra-articular boost cause an anti-citrulline T and B cell response and a chronic monoarthritis.The role of MTX-induced tolerance against TNFI has been studied in autoimmune BAFF transgenic (tg) mice using MTX just before treatment with TNFi we were able to prevent ADAb formation in BAFFtg mice and not wild type mice or macaques. We identified that BAFFtg mice expressed elevated CD73 leading to more adenosine and regulatory B cells as actors in MTX-induced tolerance. This MTX-BAFF interaction was further confirmed in humans in the ABIRISK cohort where MTX was more efficient to prevent ADAb formation in RA patients with elevated BAFF levels.Setting up two new animal models allows better understanding of RA pathophysiology and better use of biologics that extend to other domains of medicine
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Sellam, Jérémie. "Etude de nouveaux acteurs impliqués dans la physiopathologie du syndrome de Sjögren primaire : Id3, BAFF, BAFF-R et les microparticules circulantes." Paris 11, 2009. http://www.theses.fr/2009PA11T012.
Full text
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Groom, Joanna Ruth School of Medicine UNSW. "Loss of immune regulatory checkpoints in BAFF transgenic mice." Awarded by:University of New South Wales. School of Medicine, 2006. http://handle.unsw.edu.au/1959.4/27281.
Full textAbstract:
Multiple checkpoints control the survival and activation of auto-reactive B cells. The discovery of the TNF family cytokine BAFF has been crucial to understanding peripheral B cell tolerance mechanisms. Homeostatic levels of BAFF are tightly regulated to maintain tolerance in the periphery. Chronically increased levels of BAFF lead to the survival of autoreactive B cells. Autoimmune patients display elevated serum BAFF levels. BAFF Tg mice model this situation with systemically high levels of BAFF and the subsequent development of two separate but related autoimmune syndromes; systemic lupus erythematosus (SLE) and Sj??gren???s syndrome (SS). The work conducted in this thesis further investigates the defects in tolerance down-stream of self-reactive B cell survival, which may contribute to autoimmune disease development in BAFF Tg mice. Expansion of the Marginal zone (MZ) B cell population correlates with the pathogenesis of several models of autoimmune disease. BAFF Tg mice are unique in that they not only display an increased splenic MZ B cell population, but also MZ B cells are found in the salivary glands of mice developing SS. The examination of genes differentially regulated between MZ and Follicular (Fo) B cells led to the investigation of sphingosine-1-phosphate receptor biology. The expression of S1P receptors was shown to be required for the positioning of MZ B cells in the spleen. Chronic BAFF stimulation alters the retention of MZ B cells through the alteration of S1P receptors and decreased integrin activation. The alteration of S1P receptors and increased ligand sensitivity leads to the accumulation of MZ B cells in the inflamed salivary glands of BAFF Tg mice. This works provides a potential mechanism for the tissue specificity seen in systemic autoimmune disease. The provision of T cell help to auto-reactive B cells is thought to underlie the development of SLE. BAFF Tg mice deficient in T cells surprisingly developed an SLE-like disease indistinguishable from that of BAFF Tg mice. Autoimmunity in BAFF Tg mice did however require signals through the toll-like receptor (TLR)-associated signalling adaptor, MyD88, which controlled the production of pathogenic autoantibodies. Therefore, autoimmunity in BAFF Tg mice results from altered B cell tolerance, which requires TLR signalling and is independent of T cell help. It is likely that autoimmune patients with elevated levels of BAFF show a similar basis for disease.
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Murphy, Deirdre. "Investigating the BAFF/APRIL cytokine system in atherosclerosis pathology." Thesis, University of Cambridge, 2015. https://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.709281.
Full text
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Lahiri, Ayan. "The complexity of the BAFF forms and their functional implications." Thesis, Brest, 2014. http://www.theses.fr/2014BRES0006/document.
Full textAbstract:
BAFF, «facteur d'activation des lymphocytes B (LB) » contribue à l'expansion des LB autoréactifs de faible affinité lors de la mise en place de la tolérance. Cependant, les mécanismes menant à la surexpression de BAFF dans les maladies auto-immunes ne sont pas compris. Nous avons découvert un nouveau variant de BAFF, 4BAFF (dans lequel l'exon 4 est épissé), qui agit comme un facteur de transcription de son propre gène et participe à sa régulation. Ainsi, 4BAFF est préférentiellement observé dans les cellules isolées de patients atteints de maladies auto-immunes. De plus, 4BAFF régule un grand nombre de gènes associés à la réponse immunitaire innée et à la régulation de l’apoptose. Une autre constatation importante est que 4BAFF est un élément clé pour comprendre l’activité des LB régulateurs. Notre travail présente un concept entièrement nouveau suggérant qu'une cytokine peut être régulée par l'activité de l'un de ses variants d'épissage. Par ailleurs, nous avons observé que les cellules épithéliales expriment le récepteur de BAFF : BR3. Le blocage de BR3 se traduit par la translocation nucléaire de PKC et l'apoptose des cellules épithéliales. Par un effet autocrine, nous démontrons que seules certaines formes de BAFF participent à la survie des cellules épithéliales. Enfin , nous avons étudié les conséquences de l'expression du TLR9 à la surface des LB et démontrons que ce TLR9 membranaire ne fixe pas le CpG et agit comme un co-récepteur négatif du BCR. En effet, l'activation des LB par le CpG capté au niveau endosomal, est inhibée par l’action d’un anticorps anti-TLR9 se fixant au niveau membranaire. Tous ces résultats contribuent à une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans l'immunopathologie des maladies autoimmunes avec des applications potentielles en thérapeutiqueElevated expression of ‘B cell activating factor’ (BAFF), a potent B cell survival factor contributes to the expansion of low-affinity self-reactive B cells during the establishment of tolerance. However, mechanisms leading to BAFF over-expression in autoimmune diseases are not understood. We reported the discovery of a new variant for BAFF, 4BAFF in humans (in which exon 4 is excised) or 5BAFF in mice (in which exon 5 is excised), which acts as a transcription factor of the full-length form of BAFF, and which is preferentially found in cells isolated from patients with autoimmune diseases. When transfected in human B cells, D4BAFF upregulates a large number of genes associated with immune response and especially innate immunity and regulation of apoptotis. Furthermore D4BAFF acts, in association with p50 from the NF- B pathway, as a transcription factor for its own parent gene. Another important finding is that 4BAFF is an important component of the efficacy of regulatory B cell activity. Our work introduces an entirely novel concept in biology suggesting that a human cytokine gene can be transcriptionally regulated by the activity of one of its own splice variants.We have also tried to understand the complexity of the various forms of BAFF. We observed that epithelial cells expressed BAFF-receptor (BR3) and produce BAFF suggesting autocrine properties. Blocking BR3 results in nuclear translocation of PKC promoting epithelial cell apoptosis.Furthermore, only some forms of BAFF are required for epithelial cell survival. Finally, we studied the consequences of the expression of TLR9 on the B cell surface and demonstrated that TLR9 acts as a co-receptor of the B cell receptor to influence B cell fate independently of CpG binding. We show that CpG activation of B cells, acting synergistically with BCR signals, was inhibited by anti-TLR9 stimulation. Induction of CD25 expression and proliferation of B cells were thus down-regulated by engagement of cell surface TLR9. Overall, our results indicate that TLR9 expressed on B cell plasma membrane might be a negative regulator of endosomal TLR9, and could provide a novel control by which activation of autoreactive B cells is restrained. All these findings contribute to a better understanding on immunopathology of autoimmune diseases with potential applications in therapy
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Fountain, Kathryn. "The role of the BAFF receptor in B cell survival." Thesis, University College London (University of London), 2017. http://discovery.ucl.ac.uk/10040551/.
Full textAbstract:
Signalling through the BAFF receptor (BAFFR) is critical for the development and survival of B cells. The binding of BAFF to BAFFR leads to the recruitment and subsequent degradation of TRAF3, which results in the accumulation of NIK and induction of signalling through the non-canonical NFκB pathway. However, recent studies have shown that IKK1, a component of the alternative NFκB pathway, is required for B cell development, but not B cell survival. Concurrently, a number of other signalling molecules were shown to be of importance of B cell survival, including SYK, PI3K and the classical NFκB pathway. However, the mechanisms through which BAFFR transduces signals to these pathways remains unclear. The experiments described in this thesis sought to further understand the role of the BAFFR in controlling B cell survival. I have used inducible deletions to delete BAFFR and TRAF3 in mature B cells to determine their role in B cell survival. I have shown that TRAF3 deletion is only partially able to rescue B cell survival in BAFFR-deficient B cells, suggesting that there are additional interactors of BAFFR that transduce survival signals. To further understand how BAFFR transduces survival signals, I sought to identify novel proteins that interact with BAFFR. I generated a modified tandem affinity purification (moTAP)-BAFF, a tagged version of BAFF that can be used to stimulate and affinity purify BAFFR. Preliminary experiments have shown that, as expected, TRAF3 is one of the most enriched proteins in the BAFFR interactome. BAFF stimulation also leads to the recruitment of CD19 to BAFFR. It is hoped that further analysis of the BAFFR interactome will give insight into the receptor proximal events that control B cell survival. Finally, I developed a B cells survival assay to screen a panel of kinase inhibitors in order to identify novel kinases that are involved in B cell survival.
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Saidoune, Fanny. "Rôle de BAFF dans l'athérome accéléré associé au lupus systémique." Thesis, Université de Paris (2019-....), 2020. http://www.theses.fr/2020UNIP7011.
Full textAbstract:
Le lupus érythémateux systémique (LES) est une maladie auto-immune caractérisée par des anomalies du système immunitaire inné et adaptatif. Les événements cardiovasculaires sont aujourd’hui la première cause de mortalité des sujets ayant un LES. Ces événements cardiovasculaires, en lien avec l’athérome, sont plus précoces que dans la population générale et ne sont pas complètement expliqués par les facteurs de risque cardiovasculaire classiques. Cet athérome accéléré trouve peut-être une partie de son explication dans l’immunopathogenèse du LES.Les lymphocytes B, par leur capacité à produire des auto-anticorps pathogènes, jouent un rôle causal dans le LES. Les lymphocytes B matures sont dépendants pour leur activation, leur prolifération et leur survie, de la cytokine BAFF. Chez l’homme, le Belimumab (GSK), un anticorps monoclonal spécifiquement dirigé contre BAFF, est la seule biothérapie ayant une AMM en France dans le LES. Le rôle joué par BAFF dans l’athérogenèse est démontré par l’athéroprotection induite par l’invalidation génétique du récepteur de BAFF dans les modèles murins pro-athéromateux. Mon projet de thèse consiste en l’étude de la contribution de BAFF dans l’athérome accéléré associé au lupus.Nous avons tout d’abord montré que, la souris ApoE-/-D227K constituait, contrairement à la souris ApoE-/- pristane, un modèle approprié pour l’étude de l’athérome associé au lupus.Nous avons ensuite montré que, dans le modèle ApoE-/-D227K, la neutralisation de BAFF au moyen d’un anticorps ciblant spécifiquement cette cytokine, traitait efficacement le lupus en induisant la déplétion des lymphocytes B matures au sein des organes lymphoïdes secondaires. En revanche, l’effet athéroprotecteur de la neutralisation de BAFF n’était apparent, malgré la déplétion des lymphocytes B présents au sein des organes lymphoïdes tertiaires aortiques, que pour des taux sériques de cholestérol bas. Pour des taux sériques de cholestérol haut, la neutralisation de BAFF tendait à aggraver les lésions athéromateuses en favorisant la spumification des macrophages exprimant TACI.Nous avons poursuivi nos travaux expérimentaux chez l’humain, en montrant, de façon congruente à ce que nous observions chez la souris, une corrélation positive des taux sériques de BAFF, et de l’expansion périphérique des lymphocytes B avec la progression de la maladie athéromateuse infraclinique chez des patients lupiques à faible risque cardiovasculaire apparent. L’effet du traitement par Belimumab sur l’athérome était également analysé ex vivo et in vitro chez un petit nombre de patients et montrait que la neutralisation de BAFF en contexte lupique pouvait promouvoir ou ralentir le développement de la maladie athéromateuse en fonction de l’indice de masse corporel (IMC).En conclusion, nos travaux montrent 1- que les lymphocytes B matures et BAFF jouent un rôle pathogénique dans l’athérome associé au lupus et 2- que BAFF peut être athéroprotecteur ou athéroaggravant en fonction de la nature des mécanismes impliqués. En l’absence de facteurs de risque cardiovasculaire classiques (dyslipidémie, surpoids), les lymphocytes B jouent un rôle important dans l’athérogenèse associée au lupus et les thérapies neutralisant BAFF, en inhibant l’interaction BAFF/BAFFR sur les lymphocytes B, induisent une déplétion B athéroprotectrice dans les organes lymphoïdes tertiaires. En présence de facteurs de risque cardiovasculaire classiques, les lymphocytes B ne jouent plus qu’un rôle marginal dans l’athérogenèse et les thérapies neutralisant BAFF, en inhibant l’interaction BAFF/TACI sur les macrophages, favorisent la transformation spumeuse athéroaggravante des macrophagesAccelerated atherosclerosis is now recognized as the main cause of death in SLE patients. Of note, the increased prevalence of premature atherosclerosis in SLE is not fully explained by traditional cardiovascular risk factors. Although we and others showed that lupus immunopathogenesis may promote accelerated atherosclerosis, the mechanisms by which SLE pathogenesis might contribute to accelerate atherosclerosis remains elusive.B cells, by their ability to produce pathogenic autoantibodies, play a causative role in SLE. Consistently, there are strong evidence to connect B-cell activating factor (BAFF), a cytokine required for maturation and survival of B2 B cells, to lupus. Belimumab (GSK), a monoclonal antibody specifically directed against BAFF, is the only approved biotherapy for SLE treatment. BAFF is involved in atherosclerosis and atherosclerosis-prone mice in which hematopoietic cells did not express the receptor for the pro-B2 BAFF cytokine displayed a significant reduction in atherosclerotic lesion development. My thesis project consists of studying the contribution of BAFF in accelerated atherosclerosis associated with SLE.We first showed that ApoE-/-D227K mice were an appropriate model for the study of lupus associated atherosclerosis, when compared to the ApoE-/- pristane treated mice.We then demonstrated that, in the ApoE-/-D227K model, the neutralization of BAFF by using an antibody specifically targeting this cytokine, efficiently treated lupus by inducing the depletion of mature B cells in the secondary lymphoid organs. On the other hand, the atheroprotective effect of the BAFF neutralization, despite the depletion of B cells in the aortic tertiary lymphoid organs, was apparent in mice with low cholesterol levels, only. For high cholesterol levels, the neutralization of BAFF tended to aggravate atherosclerotic lesions by promoting the foam cell transformation of macrophages that expressed TACI.We then asked whether the observations made in our mouse model were relevant to human atherosclerosis associated with SLE and observed a positive correlation between BAFF serum levels, peripheral expansion of B lymphocytes and progression of subclinical atherosclerosis in lupus patients at apparent low risk for cardiovascular events. The effect of Belimumab treatment on atherosclerosis was also analyzed ex vivo and in vitro in a small number of patients and we showed that BAFF neutralization in lupus could enhance or dampen the development of atherosclerosis according to the body mass index (BMI).In conclusion, our work shows 1- that B cells and BAFF play a pathogenic role in atherosclerosis associated with lupus and 2-that BAFF can be atheroprotective or atheroaggravative depending on the mechanisms involved. In absence of classical cardiovascular risk factors (such as dysplipidemia or overweight), BAFF neutralizing therapy, by disrupting the BAFF/BAFFR interaction on B cells, depletes mature B cells in tertiary lymphoid organs and is atheroprotective. In the presence of classical cardiovascular risk factors, BAFF neutralizing therapy, by disrupting the BAFF/TACI interaction on macrophages, promotes the foam cell transformation of macrophages and aggravates atherosclerosis
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Chhabra, Manu. "Targeting the BAFF/April signalling axis for prevention of humoral rejection." Thesis, University of Cambridge, 2015. https://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.708468.
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Kothlow, Sonja. "Charakterisierung des Zytokins BAFF als wichtiger Regulator der B-Zellfunktion beim Haushuhn." Diss., lmu, 2004. http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:19-25222.
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Gohlke, Paul Reid Matsushima Glenn K. "The role of MerTK and BAFF in dendritic cell-B cell interactions." Chapel Hill, N.C. : University of North Carolina at Chapel Hill, 2007. http://dc.lib.unc.edu/u?/etd,1231.
Full textAbstract:
Thesis (Ph. D.)--University of North Carolina at Chapel Hill, 2007.Title from electronic title page (viewed Mar. 26, 2008). "... in partial fulfillment of the requirements for the degree of Doctor of Philosophy in the Department of Microbiology and Immunology." Discipline: Microbiology and Immunology; Department/School: Medicine.
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Bergamin, Fabio. "Antigen-presenting cells and BAFF in porcine B-cell responses against FMDV /." Bern : [s.n.], 2007. http://www.ub.unibe.ch/content/bibliotheken_sammlungen/sondersammlungen/dissen_bestellformular/index_ger.html.
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Rauch, Melanie. "The role of FLT3L and BAFF in B cell development and homeostasis /." [S.l.] : [s.n.], 2009. http://edoc.unibas.ch/diss/DissB_8751.
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Ittah, Marc. "Lien entre l'immunité innée, la cytokine BAFF (B-cell activating factor of TNF family) et l'auto-immunité." Paris 11, 2009. http://www.theses.fr/2009PA11T037.
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Faber, Hans. "Die Therapie der Multiplen Sklerose mit IFN-b induziert den B-Zellüberlebensfaktor BAFF." Diss., lmu, 2008. http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:19-89236.
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Richter, Katharina [Verfasser]. "BAFF- und APRIL-Expression im Synovialgewebe von Patienten mit Rheumatoider Arthritis / Katharina Richter." Berlin : Medizinische Fakultät Charité - Universitätsmedizin Berlin, 2015. http://d-nb.info/1071088785/34.
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Allen, Jessica L. "Inhibition by Proxy: Modulation of TLR4-driven B cell responses by RP105." University of Cincinnati / OhioLINK, 2010. http://rave.ohiolink.edu/etdc/view?acc_num=ucin1275658195.
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Huang, Jun [Verfasser]. "Die Rolle des BAFF Rezeptors und Qa-1b während einer viralen Infektion / Jun Huang." Düsseldorf : Universitäts- und Landesbibliothek der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, 2019. http://d-nb.info/1178789349/34.
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Chan, Calvin. "Uncovering an Adipocyte’s Perspective of Inflammation and Immunity in Obesity." University of Cincinnati / OhioLINK, 2019. http://rave.ohiolink.edu/etdc/view?acc_num=ucin1560866472579872.
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François, Antoine. "Rôle du "B-cell activating factor" (BAFF) et des lymphocites B dans la fibrose pulmonaire et cutanée dans la sclérodermie systémique." Thesis, Strasbourg, 2013. http://www.theses.fr/2013STRAJ056/document.
Full textAbstract:
La sclérodermie systémique (ScS) est une maladie autoimmune rare qui se caractérise par une fibrose cutanée et parfois pulmonaire. Nous avons tout d’abord évalué le rôle de BAFF, une cytokine impliquée dans le développement des lymphocytes B (LB), dans la fibrose pulmonaire induite par la bléomycine chez la souris. Nous avons démontré que BAFF était augmenté en réponse à la bléomycine et que les souris BAFF-/- ou traitées par le BAFF-R-Ig sont protégées de la fibrose pulmonaire. Ensuite, nous avons évalué si les LB et BAFF pouvaient moduler la production de collagène par des fibroblastes de peau isolés de patients atteints de ScS. Nous avons démontré que les LB augmentent la production de collagène et de cytokines impliquées dans la fibrose cutanée et l’ajout de BAFF augmente cet effet des LB sur les fibroblastes. Enfin, nous avons étudié la régulation de l’expression de BAFF par les microARNs. Nos résultats montrent que les miR-30a*, d* et e* ciblent directement l’ARNm de BAFFSystemic sclerosis (SSc) is a rare autoimmune disease characterized by skin fibrosis and occasionally pulmonary fibrosis. We first assessed the role of BAFF, a cytokine involved in B cell maturation, in bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice. We showed that BAFF was increased in response to bleomycin and that BAFF-/- mice or BAFF-R-Igtreated mice are protected from pulmonary fibrosis. Then, we assessed whether B cells and BAFF could regulate collagen production by skin fibroblasts isolated from SSc patients. We demonstrated that B cells increase collagen production and cytokines involved in skin fibrosis. The addition of BAFF increases the effect of B cells on fibroblasts. Lastly, we studied the regulation of BAFF expression by microRNAs. Our results show that miR-30a*, d* and e* directly target the BAFF mRNA
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Kiyama, Kazuhiro. "Serum BAFF and APRIL levels in patients with IgG4-related disease and their clinical significance." Kyoto University, 2013. http://hdl.handle.net/2433/174761.
Full text
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Moreaux, Jérome. "ROLE DES MEMBRES DE LA FAMILLE BAFF/APRIL DANS LE MYELOME MULTIPLE : IMPLICATIONS PHYSIOPATHOLOGIQUES ET INTERET THERAPEUTIQUE." Phd thesis, Université Montpellier I, 2006. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00130594.
Full textAbstract:
Le myélome multiple (MM) est une néoplasie B caractérisé par l'accumulation d'un clone plasmocytaire dans la moelle osseuse. Cette pathologie demeure incurable d'où la nécessité d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. C'est notamment dans cette optique que nous avons initié, au sein du laboratoire, un travail de comparaison des profils d'expression génique des plasmocytes tumoraux purifiés de malades avec ceux de plasmocytes normaux et de lymphocytes B, ce qui permettra l'identification de nouvelles voies importantes pour la biologie du MM et donc de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles.Par cette approche, nous avons mis en évidence un rôle essentiel des membres de la famille BAFF/APRIL et de leurs récepteurs (BCMA, BAFF-R et TACI) dans la biologie du MM. Les cellules de MM expriment les récepteurs alors que les ligands sont principalement produits par les cellules de l'environnement médullaire. L'utilisation d'un inhibiteur spécifique de BAFF/APRIL a permis de montrer que ces facteurs de croissance sont importants pour la survie et la prolifération des cellules tumorales. TACI apparaît être le récepteur principal pour médier l'effet de BAFF et APRIL dans le MM. Une forte expression de TACI par les cellules de MM est associée à une signature génique de plasmocytes matures alors que les plasmocytes tumoraux présentant une faibles expression de TACI ont une signature génique de plasmablastes proliférants. Nous avons montré que syndecan-1, un protéoglycane à chaînes héparane sulfate joue un rôle essentiel dans la biologie du MM en permettant l'accumulation de fortes concentrations de facteurs de croissance à la surface des cellules. Nous avons identifié que syndecan-1 joue un rôle de corécepteur pour APRIL et TACI supportant ainsi la croissance des cellules de MM.
Ces travaux offrent de nouvelles perspectives thérapeutiques pour le MM et ont débouché sur un essai clinique de phase I/II, au CHU de Montpellier, utilisant un inhibiteur de la voie BAFF/APRIL dans le MM.
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Tobon, Gabriel J. "Immunopathology of primary Sjögren’s syndrome (role of B lymphocyte, FLT3 ligand and BAFF) and the clinical consequences." Thesis, Brest, 2012. http://www.theses.fr/2012BRES0088/document.
Full textAbstract:
Le syndrome de Gougerot-Sjögren (SGS) est une épithélite auto-immune caractérisée par des lésions des glandes exocrines et manifestations systémiques. Une des complications majeures est la survenue chez 5% des malades, d’un lymphome non-hodgkininen (NHL). La contribution majeure des lymphocytes B (LB) a récemment été démontrée. Dans ce travail, nous avons voulu aborder des sujets cliniques et fondamentaux concernant le rôle des LB dans le SGS. Dans un premier temps, nous avons démontré que des LB mémoires sont visibles dans des infiltrats des échantillons de la peau et sa présence peut aider au diagnostic. Dans un deuxième temps, nous avons démontré que la cytokine FLT3-L augmentée (une cytokine impliquée dans l’ontogenèse des LB et lympho-prolifération) est associée à une distribution anormale des LB dans les malades. En plus, le rôle prolifératif de FLT3-L sur les LB pourrait expliquer l’évolution vers le NHL. Dans un troisième temps, nous avons étudié une autre cytokine dérégulée dans le SGS (la cytokine BAFF) et nous avons confirmé le rôle d’un nouveau variant de BAFF produit par l’épissage alternatif de l’exon 4 (∆4BAFF) comme un facteur de transcription de son propre gène. Ce nouveau variant est beaucoup plus exprimé au cours des maladies autoimmunes, et son expression est contrôlée par l’interferon gamma et la protéine SC35. Tous ces données montrent pour la première fois, un nouveau concept à savoir la possibilité pour une cytokine d’être régulée par un variant provenant de l’épissage alternatif de son propre gène. Ensemble, ces résultats montrent le rôle des cytokines impliquées dans l’ontogenèse et la survie des LB, dans la physiopathologie du SGSPrimary Sjögren’s Syndrome (pSS) is a systemic autoimmune disease characterized by sicca symptoms and a broad variety of systemic manifestations. The most severe complication of the disease is the development of non-Hodgkin’s lymphoma (NHL) in 5% of patients. Recent evidence indicates a major contribution of B cells. In this work, we developed clinical and basic research subjects, related to the role of B-cell in the pathogenesis of pSS. In the first section, we showed that memory B-cell infiltrates are present in pSS and may be used as an additional diagnostic and follow-up tool. In the second section, we showed that high serum levels of the cytokine called FLT3-L (a cytokine implicated in B-cell ontogenesis and lymphoproliferation) are associated with abnormal B-cell distribution, characteristic of pSS; and disease clinical activity. In addition, this cytokine may explain the development of lymphoma. In the third section, we demonstrated that ∆4BAFF (a new variant of BAFF, due to the alternative splicing of exon 4) is a transcription factor of its own gene. Interestingly, this new variant is mainly detected in autoimmune diseases and its expression is regulated by IFN-y and SC35 protein (one of the proteins implicated in the splicing machinery). This finding provides an expanded conceptual view of BAFF gene regulation in autoimmune diseases, and contributes to a better understanding of the mechanisms involved in BAFF up-regulation in autoimmunity. Collectively, these results are of clinical and fundamental basic interest in pSS, in the diagnostic, physiopathology and therapeutic contexts
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Moreaux, Jérôme. "Rôle des membres de la famille BAFF/APRIL dans le myélome multiple : Implications physiopathologiques et intérêt thérapeutique." Montpellier 1, 2006. http://www.theses.fr/2006MON13516.
Full textAbstract:
Le myélome multiple (MM) est une néoplasie B caractérisé par l’accumulation d’un clone plasmocytaire dans la moelle osseuse. Cette pathologie demeure incurable d’où la nécessité d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Grace aux puces à ADN, nous avons mis en évidence un rôle essentiel des membres de la famille BAFF/APRIL et de leurs récepteurs (BCMA, BAFF-R et TACI) dans la biologie du MM. L’utilisation d’un inhibiteur spécifique de BAFF/APRIL a permis de montrer que ces facteurs de croissance sont importants pour la survie et la prolifération des cellules tumorales. TACI est le récepteur principal de BAFF et APRIL dans le MM. Une forte expression de TACI par les cellules de MM est associée à une signature génique de plasmocytes matures alors que les plasmocytes tumoraux exprimant faiblement TACI ont une signature génique de plasmablastes proliférants. Nous avons montré que syndecan-1, un protéoglycane à chaînes héparane sulfate joue un rôle essentiel dans la biologie du MM. Syndecan-1 joue un rôle de corécepteur pour APRIL et TACI. Ces travaux offrent de nouvelles perspectives thérapeutiques et ont débouché sur un essai clinique de phase I/II, au CHU de Montpellier, utilisant un inhibiteur de la voie BAFF/APRIL dans le MM.
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Gomez, Alejandro Martin. "Study of the HIV-1-mediated induction of BAFF in primary human monocytes and monocyte-derived macrophages." Doctoral thesis, Université Laval, 2015. http://hdl.handle.net/20.500.11794/26298.
Full textAbstract:
L’infection par le VIH-1 (Virus de l’Immunodéficience Humaine de type I) est caractérisée par une réplication virale persistante, une activation chronique du système immunitaire, une déplétion des cellules T CD4+ et de plusieurs dysfonctionnements immunitaires qui sont observés même chez les cellules qui ne sont pas ciblées par le virus telles que les cellules B. Plusieurs cytokines et facteurs de croissance, qui sont augmentées dans le sérum des individus infectés par le VIH-1, ont été suggérés de déclencher directement et/ou indirectement l'activation des cellules B, et l'un d'eux est BAFF (B cell activating factor). BAFF est un composant essentiel de l'homéostasie des lymphocytes B mais sa surproduction résulte en une hyperplasie des cellules B, lymphoprolifération, une hypergammaglobulinémie et des symptômes d’autoimmunité. Les différentes études présentées dans cette thèse convergent vers l'objectif général de mieux caractériser les mécanismes qui mènent à la surproduction de BAFF par les monocytes primaires humains et les macrophages dérivés des monocytes dans le contexte de l’infection par le VIH-1. Nous démontrons que le VIH-1 cause la sécrétion de BAFF dans les monocytes par un processus dépendant de l’interféron (IFN) de type-I. De plus, nous avons identifié les cellules dendritiques plasmacytoïdes (CDP) comme la source de l’IFN de type-I dans nos cultures de monocytes, ce qui démontre que l’interaction entre ces cellules est nécessaire pour la production de BAFF générée par le VIH-1. En plus, nous avons aussi démontré que le VIH-1 régule la production de BAFF dans les macrophages et ce processus nécessite une infection productive par le virus et est influencé par le statut du phénotype cellulaire mais est indépendant de la transduction de signal par les récepteurs de type Toll, l’IFN de type-I ainsi que l'action de la protéine virale Nef. En résumé, cette thèse offre de nouvelles connaissances dans les mécanismes d'augmentation de BAFF dans le contexte de l’infection par le VIH-1. Celles-ci pourraient être pertinentes dans le développement de thérapies qui pourraient aider à restaurer la fonctionnalité normale du compartiment des cellules B chez les sujets infectés par le VIH-1.HIV-1 (Human Immunodeficiency Virus I) infection is characterized by persistent viral replication, chronic immune activation, CD4+ T cell depletion and several immune dysfunctions that are observed even in cells that are not targeted by the virus such as B lymphocytes. Some B-cell abnormalities observed in HIV-1-infected individuals include hypergammaglobulinemia, nonspecific B-cell activation, class switching, increased cell turnover, breakage of tolerance as well as a loss of the capacity to generate and maintain memory, among others. Several cytokines and growth factors that are increased in the serum of HIV-1-infected individuals have been suggested to directly and/or indirectly trigger B-cell activation, and one of these is the B-cell-activating factor (BAFF). BAFF is an essential component of B-cell homeostasis but excess production results in B-cell hyperplasia, lymphoproliferation, hypergammaglobulinemia, and symptoms of autoimmunity. The mechanisms of BAFF upregulation in the context of HIV-1 infection are not fully understood and no previous studies have addressed the ability of fully competent HIV-1 to induce BAFF production by myeloid cells. The different studies presented in this thesis converge to the general objective of better characterizing the mechanisms underlying BAFF upregulation by primary human monocytes and monocyte-derived macrophages in the context of HIV-1 infection. We show here that HIV-1 drives BAFF secretion in monocytes by a type-I interferon (IFN)-dependent process. Moreover, we identified plasmacytoid dendritic cells (pDCs) as the cellular source of this type-I IFN-directed modulatory effect in our monocyte cultures, demonstrating that a pDC/monocyte interplay is required for the HIV-1-induced BAFF production. In addition, we provide evidence that HIV-1 upregulates BAFF production in monocyte-derived macrophages and this process relies on productive virus infection, which is itself influenced by the cell phenotype status, and is independent of Toll-like receptors and type-I IFN signal transduction as well as the action of Nef. Altogether, this doctoral project provides new insights for the increased BAFF levels observed during HIV-1 infection. These findings might be relevant for the design of therapies that could help restore the functionality of the B-cell compartment in HIV-1-infected individuals.
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Patke, Alina. "Analysis of signaling mechanisms essential to mature B cell viability." Doctoral thesis, Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I, 2007. http://dx.doi.org/10.18452/15687.
Full textAbstract:
Die Langlebigkeit reifer periphärer B Zellen ist abhängig von mindestens zwei Überlebenssignalen, einem tonischen Signal, welches vom B Zellrezeptor ausgeht und dem Zytokin B Zell aktivierender Faktor der TNF-Familie (BAFF). BAFF fördert nicht nur das Überleben von reifen B Zellen, sondern kontrolliert auch deren Funktionstüchtigkeit, indem es vielschichtige physiologische Prozesse wie Zellwachstum und –metabolismus, Energiehaushalt und Eintritt in den Zellzyklus reguliert. Zwei BAFF-induzierte molekulare Mechanismen, zum einen die Aktivierung des Akt Signaltransduktionsweges sowie die erhöhte Expression der onkogenen kinase Pim-2 zum anderen, führen zu Veränderungen in Effektorproteinen welche in der Lage sind diese physiologischen Zellveränderungen auszulösen. Die BAFF-induzierte Aktivierung von Akt hängt von der klassischen Proteinkinase C (PKC) beta ab und sowohl PKC beta-defiziente B Zellen als auch Mäuse zeigen Anzeichen von Unsensitivität gegenüber BAFF-Stimulation. Die Proteintyrosinkinase Syk spielt eine Rolle während der frühen B Zellentwicklung und wird in reifen B Zellen durch Stimulation des B Zellrezeptors aktiviert. Induzierbare Inaktivierung von Syk in Mäusen führt zum Verschwinden reifer B Zellen aus den periphären lymphoiden Organen, was auf eine unverzichtbare Funktion von Syk in der Vermittlung des tonischen B Zellrezeptorsignals schliessen läßt.The maintenance of mature peripheral B cells depends on at least two survival cues, tonic signaling from the B cell receptor (BCR) complex and the extracellular cytokine B cell activating factor of the TNF family (BAFF). In addition to enhancing viability, BAFF controls the functional efficiency of the peripheral B cell pool by regulating complex physiological processes including cell growth, metabolism, energy homeostasis and entry into the cell cycle. BAFF-mediated induction of two molecular mechanisms, namely activation of the Akt signal transduction pathway and upregulation of the oncogenic kinase Pim-2 results in the modification of effector proteins including transcription factors and regulators of protein synthesis which are capable of executing the observed cellular physiological changes. The classic protein kinase C beta is instrumental in BAFF-induced Akt-activation and PKC beta-deficient B cells and mice show signs of partial refractiveness to BAFF. The protein tyrosine kinase Syk plays a role in early B cell development and is activated in mature B cells by immunogenic BCR-stimulation. Inducible ablation of Syk in mice results in the loss mature B cells from the peripheral lymphoid organs and reveals an indispensable function for Syk in tonic BCR survival signaling.
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Parker, Michael William. "Structural studies on manganese superoxide dismutase." Thesis, University of Oxford, 1985. https://ora.ox.ac.uk/objects/uuid:b8fff51f-1e2f-41b1-baff-4e95b499f0de.
Full textAbstract:
Superoxide dismutases are widely distributed enzymes which catalyse the dismutation of superoxide radicals to dioxygen and hydrogen peroxide and are considered to be an important agent of an organism's defence against oxygen toxicity. The crystallization and low resolution structure determination of manganese superoxide dismutase (E.G. 1.15.1.1) from Bacillus stearothermophiluB is described. The enzyme crystallized in space group P21212 with two monomers per asymmetric unit and cell dimensions of ̲a=72.2Ã
, ̲b=111.1Ã
and ̲c=51.1Ã
. The crystals diffracted to beyond 2Ã
resolution but were fragile and prone to cell dimension changes. The cell dimension variability was overcome to some extent by crossllnking with glutaraldehyde. An electron density map was calculated to 6Ã
resolution initially by the method of multiple isomorphous replacement using data obtained from six heavy atom derivatives. The final map was calculated from single isomorphous replacement data using a map modification procedure. The fitting of an alpha carbon model of iron superoxide dismutase into the map suggested the iron and manganese enzymes are structurally related. The position of the metal atoms in the model solved difference Patterson maps calculated from data collected from a manganese-free crystal and from anomalous dispersion data. The latter data were collected using synchrotron radiation tuned close to the manganese absorption edge. The low resolution map and the availability of 2.4Ã
resolution native data paves the way for higher resolution X-ray studies of the crystals. A detailed analysis of amino acid sequences has been carried out on the various metal-containing superoxide dismutases. The results indicate that the enzymes can be classified according to their metal cofactor. The distribution and homology of the enzyme classes supports the endosymbiotic theory of the origin of cell organelles. The presence of the copper/zinc enzyme in Photobacterium leiognathi is shown to support the case for a eukaryote to prokaryote gene transfer.
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Dunst, Franziska [Verfasser], and Markus [Akademischer Betreuer] Kemper. "Lymphozytensubpopulationen bei Kindern und Jugendlichen nach Nierentransplantation : Schwerpunkt BAFF und regulatorische T-Zellen / Franziska Dunst. Betreuer: Markus Kemper." Hamburg : Staats- und Universitätsbibliothek Hamburg, 2013. http://d-nb.info/1032313080/34.
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Bick, Sandra Manuela [Verfasser]. "Untersuchung der Modulation von Expression und Freisetzung des B-Zell-aktivierenden Faktors BAFF in Monozyten / Sandra Manuela Bick." Gießen : Universitätsbibliothek, 2011. http://d-nb.info/1062972740/34.
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Varin, Marie-Michèle. "Implication des lymphocytes B et de BAFF dans l'apoptose des cellules épithéliales des glandes salivaires au cours du syndrome de Gougerot-Sjögren." Phd thesis, Université de Bretagne occidentale - Brest, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00713910.
Full textAbstract:
Le syndrome de Gougerot-Sjögren (SGS) est une maladie autoimmune (MAI) systémique inflammatoire chronique caractérisée principalement par la diminution des secrétions salivaires et lacrymales, aboutissant à une sécheresse de la bouche et des yeux. Elle affecte principalement les femmes autour de la ménopause. Au niveau physiologique, le tissu épithélial des glandes salivaires (GS) est infiltré par des lymphocytes, ce qui provoque l'apoptose des cellules épithéliales (CE). L'épigénétique pouvant jouer un rôle important dans le développement des MAI comme le SGS, nous avons analysé l'expression d'éléments rétroviraux endogènes humains (HERV) et des microARN. Par ailleurs, afin de mieux comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans les interactions lymphocytes-CE au niveau de la GS pathologique, nous avons mis en place un modèle de co-culture in vitro entre des CE et des lymphocytes B ou T (LB, LT). Nous avons également étudié le rôle de BAFF sur les CE qui expriment l'un de ses récepteurs, BR3.Dans un premier temps, nous avons montré que dans les GS des patients, les HERV et les miARN ont un profil d'expression distinct de celui des personnes saines, montrant ainsi une participation de l'épigénétique dans la pathologie. Dans un deuxième temps, nous avons montré que les CE entrent en apoptose suite à l'interaction directe avec les lymphocytes B etT, en faisant intervenir la voie Fas pour les LT et la voie de la PKCδ pour les LB. En lien avec l'apoptose induite par les LB, nous avons démontré que BAFF est impliqué dans la survie des CE, et que le blocage de sa signalisation ou la sous-expression de son récepteur conduit à la mort des CE. Nous pouvons supposer que les LB entrent en compétition avec les CE pour le signal de survie apporté par BAFF, et que les CE qui s'en trouvent privées meurent. Finalement, nous avons montré que plusieurs formes de BAFF sont produites parles CE et reconnues de manière différente par les anticorps anti-BAFF. Il pourrait s'agir d'isoformes plus ou moins glycosylés ou de variants de BAFF. Cependant d'autres études sont nécessaires afin de les identifier.
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Thyagarajan, Radha. "Anomalies in humoral immunity in the NOD mouse : contribution to the progression of type 1 diabetes." Doctoral thesis, Umeå universitet, Immunologi/immunkemi, 2016. http://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:umu:diva-125001.
Full textAbstract:
The non-obese diabetic (NOD) mouse is widely used model Type 1 diabetes (T1D), a chronic inflammatory disease characterized by destruction of the insulin producing β cells in the islets of Langerhans by immune cells. The classical symptoms include increased glucose levels in urine and blood, frequent urination and enhanced thirst. The disease has a strong genetic component and is also influenced by the environment. NOD mice develop T1D spontaneously. The disease occurs in two phases; insulitis - the infiltration of immune cells in the islets of Langerhans and overt diabetes caused by the destruction of insulin producing β cells. Several disease associated gene regions or loci [termed insulin dependent diabetes (Idd) loci] have been associated with T1D development. Although, T1D is recognized as a T cell mediated disease in both mouse and man, many studies have shown the importance of B cells in the pathogenesis of the disease. Autoantibodies appear prior to islet infiltration and several molecular and cellular events precede this beta-cell autoimmunity. Although the pathogenesis of T1D is well characterized, less is known about the environmental and immunological factors that trigger the disease. In this thesis, we studied the contribution of B cell anomalies to the skewed immune response observed in the NOD mouse. In our studies covered in the thesis we observed that NOD mice display enhanced IgE in the serum already at one week of age. In addition, upon treatment of pre-diabetic NOD mice with anti-IgE antibodies, diabetes incidence was delayed. We hypothesize that the presence of IgE in the system may be explained due to enhanced class switching. Antibody feedback however, is an essential component of the immune response and can lead to either enhanced or dampened responses. Thus, increased IgE may provide positive feedback that might sustain an immune response. We also aimed to analyze the biological consequence of this feature. In vitro stimulation of B cells by the TACI ligand APRIL resulted in enhanced plasma cell differentiation accompanied with increased class switching and IgG production. In addition, TACI+ cells were observed in NOD germinal centers facilitating increased BAFF uptake and subsequent escape of low affinity antibody producing clones. NOD mice elicited an enhanced and prolonged immune response towards T-dependent antigens such as hen-egg lysozyme (HEL). Serum HEL-specific IgG level was significantly increased and was predominantly of the IgG1 isotype. Immunofluorescence analysis of NOD spleen revealed the presence of spontaneous germinal centers which others have perceived to provide a ready niche for the entry of naïve B cells that encountered novel antigen. Adoptive transfer experiments of purified B and T cells from NOD into NOD.Rag2-/- (NOD-RAG) mice illustrated the importance of B cell intrinsic defects in the reproduction of the original phenotype as observed in NOD.
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Thai, Lan-Huong. "La cytokine BAFF et les cellules T CD4+ sont des facteurs de survie majeurs pour les plasmocytes spléniques dans le contexte de déplétion B chez la souris : implications thérapeutiques pour les maladies auto-immunes." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2016. http://www.theses.fr/2016USPCB069/document.
Full textAbstract:
L’anticorps monoclonal anti-CD20 (Rituximab) est largement utilisé dans le traitement des maladies auto-immunes. L’analyse de la rate des patients souffrant d’un purpura thrombopénique (PTI) ou d’une anémie hémolytique auto-immune traités par anti-CD20 a mis en évidence que la déplétion lymphocytaire B favorisait la différenciation des plasmocytes (PC) normaux en plasmocytes à longue durée de vie (PLDV) auto-réactifs, expliquant en partie l’absence de réponse à ce traitement. L’enjeu de ce projet a été de savoir si la déplétion lymphocytaire B induit l’émergence de PLDV spléniques et de comprendre les processus impliqués dans la survie plasmocytaire. Pour ce faire, nous avons utilisé le modèle de souris transgénique AID-Cre-ERT2xRosa26-loxP-EYFP qui permet de marquer irréversiblement par la protéine EYFP les cellules B lors de leur passage dans un centre germinatif au cours d’une réponse immune après ingestion de tamoxifène, puis de les suivre in vivo. Les PC EYFP+ ont été générés suite à 2 immunisations avec des globules rouges de mouton. Après avoir sélectionné un set de gènes permettant d’établir les signatures plasmablastiques et plasmocytaires, nous avons comparé par RT-PCR multiplex sur cellules uniques le profil d’expression des PC EYFP+ de la rate de souris traitées ou non par anti-CD20. Nous avons ainsi caractérisé dans le contexte de déplétion B une population plasmocytaire dans la rate homogène et mature, proche des PLDV de la moelle osseuse. Ce profil était différent de celui retrouvé dans la rate des souris contrôles, plus hétérogène, comprenant une majorité de PC intermédiaires entre plasmablastes et PC matures. Nous avons observé le même processus de différenciation paradoxale plasmocytaire dans la rate sous anti-CD20 dans le modèle murin lupique NZB/W, signifiant probablement un mécanisme général, que ce soit en contexte auto-immun ou non, chez l’homme et chez la souris. Nous avons identifié le BAFF (B-cell activating factor) comme un facteur essentiel dans le processus de survie des PC de la rate dans le contexte de déplétion B. En effet, le taux de BAFF augmente dans le sérum et le tissu splénique après traitement par anti-CD20, la combinaison in vivo des traitements anti-CD20 et anti-BAFF induit une diminution drastique des PLDV de la rate, sans générer d’hypogammaglobulinémie IgG. Les granuleux Gr1+ et en particulier les neutrophiles Ly6G+ semblent être la principale source de production de BAFF dans le contexte de déplétion B. Nous avons observé un effet similaire de la combinaison anti-CD20 et anti-BAFF sur les PLDV de la rate dans le modèle lupique NZB/W. Enfin, les LT CD4+ sont un autre composant important de la niche splénique dans le contexte de déplétion B. En effet, le nombre de PC EYFP+ diminue significativement avec l’association anti-CD20 et anti-CD4. Ces résultats suggèrent donc que l’association du traitement anti-CD20 à un inhibiteur de facteur de survie plasmocytaire spécifique de la rate, en particulier BAFF, pourrait avoir un bénéfice clinique au cours des maladies auto-immunes en interférant sur le processus paradoxal de maturation des PC. Un essai clinique associant les traitements anti-CD20 et anti-BAFF au cours du PTI débutera prochainementPrevious data suggested that the monoclonal anti-CD20 antibody induced paradoxically the settlement of autoreactive splenic long-lived plasma cells (LLPC) in the spleen of patients with auto-immune cytopenia, explaining the treatment failure. To investigate whether this process had a general relevance and decipher its mechanism, we used the AID-CreERT2-EYFP mouse model, which allows the irreversible expression of EYFP in B cells engaged in an immune response after tamoxifen regimen to follow plasma cells at different times after immunization. When analyzed by multiplex PCR at the single-cell level, while the splenic EYFP+B220-PC of untreated mice displayed an intermediate profile between short-lived and long-lived PC, the PC from anti-CD20 treated mice composed a more mature homogeneous population, similar to the long-lived bone marrow PC. The absolute number of splenic EYFP+B220-PC did not change significantly upon anti-CD20 treatment indicating that B-cell depletion promoted PC differentiation rather than a long-lived PC selection. BAFF (B-cell activating factor) and CD4+ T-cells played a major role in plasma cell survival since combination of anti-CD20 with anti-BAFF or anti-CD4 antibodies dramatically reduced the number of splenic EYFP+B220- LLPC. Anti-CD20 treatment also promoted the differentiation of LLPC in the spleen in the lupus prone NZB/W model, while a treatment combining anti-CD20 with anti-BAFF induced a marked reduction in total splenic PC numbers. These results suggest that the process of PC maturation upon anti-CD20 treatment is a general mechanism and that interfering with anti-BAFF antibody at the time of B-cell depletion might greatly improve the response rate in auto-immune disease
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Lavie, Frédéric. "Etude de l'implication de la cytokine BAFF dans le développement des maladies auto-immunes : application au syndrome de Sjögren." Paris 7, 2006. http://www.theses.fr/2006PA077007.
Full textAbstract:
Le Syndrome de Sjögren (SS) est une maladie auto-immune (MAI) caractérisée par la présence d'auto-anticorps (anti-SSA, anti-SSB, et facteur rhumatoïde) sécrétés par des lymphocytes B autoréactifs et l'apparition d'un syndrome sec par atteinte des glandes salivaires exocrines. BAFF est une cytokine responsable de la survie des lymphocytes B autoréactifs impliquée dans la physiopathologie de nombreuses MAI. Objectif: Etude de l'implication de BAFF dans le développement du SS à l'échelon à la fois du sang circulant et des glandes salivaires accessoire; Résultats: Nous avons observé : 1. Une augmentation du taux sérique de BAFF chez les patients atteints du SS corrélée au titre du facteur rhumatoïde. 2. Une expression importante de BAFF au sein des glandes salivaires des patients atteints de SS. 3. La production de BAFF par les cellules épithéliales salivaires sous l'effet de l'interferon alpha (IFNa) et gamma avec une réponse plus importante à l'interferon alpha chez les patients que chez les témoins. 4. U ne augmentation similaire de la production de BAFF par les monocytes circulants sous l'effet de l'IFNa. 5. U ne expression plus importante de BAFF par les lymphocytes T circulants de patients atteints de SS que chez les témoins. 6. Une augmentation du taux sérique de BAFF ainsi que de l'ARN messager de BAFF au sein de cellules mononuclées circulantes de patients après traitement par rituximab. Conclusion BAFF joue un rôle majeur dans la physiopathologie du SS à la fois à l'échelon systémique et local. L'augmentation de BAFF dans le SS semble être liée à l'IFNa. BAFF est donc une cible thérapeutique de choix dans le SS, en particulier après rituximabSjögren's syndrome (SS) is a systemic autoimmune disease (AID) characterized by the presence of autoantibodies expressed by autoreactive B cells (anti-SSA, anti-SSB and rheumatoid factor) associated with lesions of exocrine glands leading to dry eyes and mouth BAFF is a cytokine responsible for autoreactive B cells survival that is involved in pathogenesis of various AID. Objective We studied BAFF involvement in SS both in peripheral blood and in minor labial salivary glands. Results We observed: 1. An increase in BAFF serum level correlated with rheumatoid factor titer in patients with SS. 2 An increase in BAFF staining among T cells and epithelial cells labial salivary glands and salivary epithelial cells. 3. BAFF production by labial salivary epithelial cells, increased under interferon-alpha (IFNa) and -gamma stimulation and greater increase in BAFF production by epithelial cells from patients than controls under INFa. 4. A similar increase in BAFF production by peripheral blood monocytes from patients with SS under IFNa stimulation. 5. An increase in expression of BAFF in peripheral blood T cells from patients with SS. 6. An increase in BAFF serum level and BAFF mRNA level in peripheral blood mononuclear cells from patients after rituximab infusions. Conclusion BAFF play a key role in SS pathogenesis. BAFF increase seems to be related to IFNa in SS and is therefore a interesting therapeutic target in this disease, especially after rituximab infusions
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Faber, Hans. "Die Therapie der Multiplen Sklerose mit IFN-b [IFN-beta] induziert den B-Zellüberlebensfaktor BAFF : Implikationen für Wirkungsmechanismen und Biomonitoring /." kostenfrei, 2008. http://edoc.ub.uni-muenchen.de/8923/.
Full text
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Dieckmann, Jenny. "Die Wirkung des Zytokins BAFF auf die Expression von pro- und anti-apoptotischen bcl-2 Familienmitgliedern in B-Zellen des Huhnes." Diss., lmu, 2008. http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:19-80882.
Full text
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Sabour, Alaoui Sanaâ. "Rôle des ligands TNF, TWEAK, APRIL et BAFF et leurs récepteurs TNFR dans les cellules normales (kératinocytes) et tumorales (carcinome hépatocellulaire)." Paris 7, 2012. http://www.theses.fr/2012PA077061.
Full textAbstract:
Au cours de ce travail de thèse, nous avons étudié l'expression, l'effet et les voies de signalisation de ces deux systèmes TWEAK/FN14 et APRIL, BAFF/BCMA, TACI et BAFFR dans la peau normale et pathologique puis dans le foie. Nous avons montré que TWEAK en se fixant sur son récepteur FN14 induit l'arrêt du cycle cellulaire en phase G2/M et la translocation d'AIF de la mitochondrie vers le noyau, provoquant l'apoptose des keratinocytes d'une façon indépendante des caspases et de la cathepsin B. Nous avons montré que les récepteurs TACI et BCMA sont exprimés dans l'épiderme humain adulte en L’absence de BAFFR. APRIL et/ou BAFF se fixent sur BCMA déclenchent l'activation de la voie NF-kappaB et la production des protéines inflammatoires IL-6 et GM-CSF. La liaison d1 APRIL sur BCMA engendre un l'arrêt du cycle cellulaire en phase G2/M et une diminution de la prolifération des cellules de carcinome hépatocellulaire. Ceci induit la phosphorylation de JNK et l'augmentation de la transcription des facteurs de transcriptions FOXO3 et GADD45. Nos données suggèrent que TWEAK/FN14 et APRIL, BAFF/BCMA, TACI, BAFFR pourraient éventuellement constituer des cibles, des marqueurs ou des outils intéressants dans la thérapie de certaines pathologies (inflammatoires, tumorales) dans différents tissusIn this thesis, we studied the expression, the effect and the signaling pathways of these two Systems TWEAK/FN14 and APRIL, BAFF/BCMA, TACI and BAFFR in normal and pathological skin and in the liver. We have shown that TWEAK by binding to its receptor Fn 14 induces cell cycle arrestinG2/M phase and translocation of AIF from mitochondria to the nucleus, inducing apoptosis of keratinocytes. This apoptosis is caspase and cathepsin B independent. We showed that the receptors TACI and BCMA are expressed in adult human epidermis, while the receptor BAFFR is absent. APRIL and/or BAFF bind BCMA trigger the activation of NF-kappaB and production of inflammatory proteins IL-6 and GM-CSF. The binding of APRIL to BCMA induce a cell cycle arrest in G2/M phase and decrease cell proliferation of hepatocellular carcinoma. This induces the phosphorylation of JNK and increased transcription of transcription factors FOXO3 andGADD45. Our data suggest that TWEAK/FN14 and APRIL,BAFF / BCMA, TACI, BAFFR could potentially be targets, markers or interesting tools in the therapy of certain diseases (inflammatory tumor) in different tissues
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Rozmus, Jacob. "Novel mechanisms involving B cell receptor (BCR) and B cell activating factor (BAFF) signaling pathways underlying human primary immunodeficiencies and malignancy." Thesis, University of British Columbia, 2016. http://hdl.handle.net/2429/58377.
Full textAbstract:
The proper differentiation and survival of human peripheral immature B cells relies on two critical signaling pathways: B cell receptor (BCR) signaling and the B cell activating factor (BAFF)/BAFF-receptor (BAFF-R) signaling axis. The quality of the BCR signal is regulated in a developmental manner. Self-reactive early immature B cells are eliminated in response to strong BCR-induced signals, while late immature B cells require BCR-induced signals for survival and further differentiation. Although components and events downstream of the BCR are well known, the mechanisms of BCR signaling and its role in the regulation of BAFF signaling are still poorly understood. Through the use of transgenic and knockout murine models, the effects of BAFF on murine B cell maturation and survival are well characterized. There is a crucial need to better understand the functions of BAFF in humans. High levels of soluble BAFF, reduced expression of BAFF-R and BCR signaling abnormalities in B cells have been identified in a large group of clinically heterogeneous diseases including autoimmune and inflammatory conditions, allergy, viral infections and lymphoid cancers.
In order to better understand BCR signaling mechanisms, functional properties of human BAFF and factors regulating BAFF-R expression, this thesis describes: 1) the phenotypic, molecular and functional characterization of rare unknown inherited monogenic immunodeficiencies involving defects in early B cell development and the BAFF/BAFF-R pathway and, 2) the functional characterization of dysregulated BAFF/BAFF-R signaling in B cell malignancy. This led to the discovery of two novel primary immunodeficiencies involving MALT1 deficiency and gain-of-function PLCγ2 mutation. Our results indicate that MALT1 is essential for antigen-receptor mediated NF-κB activation and plays a role in the surface expression of BAFF-R and proper development of human B cells. The PLCγ2 mutation led to hyper-reactive BCR signaling and increased apoptosis of transitional B cells. Work-up of this patient also allowed us to investigate how soluble BAFF down-modulates surface expression of it’s principal receptor, BAFF-R, through receptor internalization, in normal B cells. Further analysis of the BAFF/BAFF-R pathway in pre-B acute lymphoblastic leukemia provides evidence of different structural and functional BAFF isoforms.Medicine, Faculty of
Pathology and Laboratory Medicine, Department of
Graduate
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Kern, Catherine. "Mécanismes de résistance à l'apoptose des leucémies lymphoi͏̈des chroniques B." Paris 5, 2003. http://www.theses.fr/2003PA05P639.
Full textAbstract:
La leucémie lymphoi͏̈de chronique B (LLC-B) est due à l'accumulation de lymphocytes B ayant une apoptose déficiente. La NOS-II exprimée par ces cellules produit du NO qui y joue un rôle anti-apoptotique. Nous avons montré que le resvératrol et des dérivés polyphénols, ainsi que le flavopiridol, exercent une activité apoptotique sur les LLC-B, corrélée à une inhibition de la NOS-II et une diminution de production de NO. Nous étudions également les gènes modulés par l'inhibition de la NOS-II dans les cellules leucémiques de patients et les gènes identifiés sont en cours d'analyse plus approfondie. Enfin, nous avons montré que les protéines BAFF et APRIL sont anormalement exprimées à la surface des cellules de LLC-B et favorisent leur survie. De plus, une forme soluble de BAFF est détectée par SELDI-TOF dans le sérum de patients de manière plus importante que chez les individus sains. L'expression aberrante de BAFF et APRIL conduit à l'existence d'une boucle autocrine de survie dans la LLC-BChronic lymphocytic leukemia (B-CLL) is due to the accumulation of B lymphocytes deficient in apoptosis. NOS-II expressed by these cells produces NO which protects them from apoptosis. We have shown that resveratrol and some polyphenols derivatives, as well as flavopiridol, exert an apoptotic activity on B-CLL, correlated to an inhibition of NOS-II expression and of NO production. We study also genes modulation by NOS-II inhibition in patients' leukemic cells and the identified genes are currently under thorough investigation. Finally, we have shown that BAFF and APRIL proteins are abnormally expressed on B-CLL cells surface and favour their survival. Moreover, a BAFF soluble form is detected by SELDI-TOF in patients serums, more importantly than in normal individuals. BAFF and APRIL aberrant expression induces the existence of a survival autocrine loop in B-CLL
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Borhis, Gwenoline. "Impact de BAFF et des protéines gp120 du VIH-1 sur le trafic des lymphocytes B humains : Mécanismes d'action et effecteurs cibles." Paris 11, 2008. http://www.theses.fr/2008PA11T043.
Full text
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Sun, P. C. "A core broking model for e-markets." Thesis, Coventry University, 2011. http://curve.coventry.ac.uk/open/items/7e2581d6-c089-47ed-baff-dc819e7fdd13/1.
Full textAbstract:
Coalition problems in e-markets attract attention from the research communities and industry. This research focuses on e-trading models relating to online coalitions. A new Core Broking Model (CBM), for online group-trading is presented. This aims not only to bring lower prices for buyers but also to create higher profits for providers. The survey of current online shopping sites in this thesis shows that it is almost impossible to find a site designed specifically for group-trading, although there are plenty of joint-selling activities and also many online group-buying sites. The former increases competitive advantages and benefits providers. However it allows cartels to take control of price and to disadvantage customers. Recently, the latter have become very popular. The major problem of these models is that they lack the ability to deal with the stability issue in coalitions, which therefore fall apart easily. The core, a concept from economics, provides solutions to ensure a stable coalition (Gillies 1953), but its certain problems have hindered researchers from applying it to a real-world market. Building an online group-trading model is essential. Developing such a new model for e-markets can be a real challenge. Three factors, namely (a) incentive compatibility, (b) distributed computing, and (c) less computational complexity, all have to be considered at the same time. The new model is based on the core and adopts some other solution concepts to resolve group-trading problems in e-markets. It involves bundle selling of multiple goods from several providers, offering volume discounts to many different buyers in group-buying on e-marketplaces. The CBM successfully creates a win-win-win situation for customers, providers and brokers in e-markets. The comparison between the results of the new model and the core shows the CBM is superior to the core in terms of the three factors mentioned above. The results of the simulation presented in this thesis demonstrate that the CBM can attract customers and deal with online group-trading problems in a large coalition. An extensive evaluation of the techniques in the CBM has been made and shows that all of them produced the desired results in the CBM effectively and efficiently.
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Hünig, Elina Marie [Verfasser], and Max [Akademischer Betreuer] Topp. "Evaluation von BAFF-Rezeptor und B-cell maturation Antigen als Targets in der Immuntherapie des Multiplen Myeloms / Elina Marie Hünig. Betreuer: Max Topp." Würzburg : Universitätsbibliothek der Universität Würzburg, 2013. http://d-nb.info/103138006X/34.
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Schmidt, Jonas [Verfasser], and Helmut [Akademischer Betreuer] Salih. "Neutralisation des TNF-Familienmitglieds BAFF durch Belimumab zur Verstärkung der Suszeptibilität von CLL-Zellen gegenüber Therapie mit ABT-199 / Jonas Schmidt ; Betreuer: Helmut Salih." Tübingen : Universitätsbibliothek Tübingen, 2019. http://d-nb.info/1189654091/34.
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Schmidt, Moritz [Verfasser]. "Neutralisation von B cell activating factor (BAFF) mit Belimumab zur Verbesserung der therapeutischen Wirkung von Ibrutinib und Idelalisib bei der chronisch lymphatischen Leukämie / Moritz Schmidt." Tübingen : Universitätsbibliothek Tübingen, 2020. http://d-nb.info/1220690244/34.
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Jank, Elisabeth Regina [Verfasser]. "Einfluss von Immunsuppressiva auf die Expression und Freisetzung des B-Zell-aktivierenden Faktors der Tumernekrosefamilie (BAFF) in der monozytären Zelllinie U-937 / Elisabeth Regina Jank." Gießen : Universitätsbibliothek, 2019. http://d-nb.info/1177678349/34.
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Jank, Elisabeth [Verfasser]. "Einfluss von Immunsuppressiva auf die Expression und Freisetzung des B-Zell-aktivierenden Faktors der Tumernekrosefamilie (BAFF) in der monozytären Zelllinie U-937 / Elisabeth Regina Jank." Gießen : Universitätsbibliothek, 2019. http://d-nb.info/1177678349/34.
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Bäuml, Marina Hedwig [Verfasser], and Georg [Akademischer Betreuer] Pongratz. "Regulation der BAFF-Produktion in synovialen Fibroblasten durch Entzündungsmediatoren und neuroendokrine Faktoren - Eine vergleichende Studie zwischen Osteoarthrose und Rheumatoider Arthritis / Marina Hedwig Bäuml ; Betreuer: Georg Pongratz." Regensburg : Universitätsbibliothek Regensburg, 2017. http://d-nb.info/1137701633/34.
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Kühnel, Silvia [Verfasser]. "Neuer Therapieansatz zur Behandlung des Sommerekzems beim Pferd auf molekularbiologischer und immunologischer Ebene: TACI-Ig als Kontrolle seiner pro-inflammatorischen Bindungspartner BAFF und APRIL / Silvia Kühnel." Berlin : Freie Universität Berlin, 2014. http://d-nb.info/106036767X/34.
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Snanoudj, Renaud. "Lymphocytes B mémoire dans la réponse humorale anti-HLA en transplantation d'organe." Phd thesis, Université René Descartes - Paris V, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00919770.
Full textAbstract:
Les alloanticorps anti-HLA sont dirigés vis-à-vis de différents épitopes des molécules du système HLA. Cette immunisation survient lors d'une transplantation d'organe, de transfusions sanguines ou d'une grossesse. On retrouve aussi ces anticorps, lorsque les techniques de détection sont sensibles, en l'absence de tout évènement immunisant. En transplantation d'organe, rénale en particulier, la présence d'anticorps anti-HLA, du fait des lésions de rejet humoral qu'ils induisent, constitue une des premières causes de perte de fonction des greffons à moyen et long terme. Néanmoins, les cellules lymphocytaires qui sont la source de ces anticorps anti-HLA demeurent mal identifiées.Dans la première partie de ce travail, nous avons étudié, dans une cohorte de patients en attente de transplantation rénale, la distribution des différentes sous-populations lymphocytaires B circulantes par cytométrie de flux en relation avec la nature des évènements immunisants vis-à-vis du système HLA, la présence et la diversité des anticorps anti-HLA. Nous avons étudié en parallèle les concentrations sériques de BAFF ("B cell activating factor belonging to the TNF family"), principal facteur impliqué dans la survie et la différenciation des lymphocytes B matures. Nous avons retrouvé une association entre la présence et la diversité des anticorps anti-HLA, et l'augmentation de la proportion de lymphocytes B naïfs activés Bm2, par rapport aux autres sous-populations lymphocytaires B, et indépendamment de l'existence d'évènements immunisants. Les concentrations sériques de BAFF étaient également associées positivement à la présence et à la diversité des anticorps anti-HLA. Ces données suggèrent que l'augmentation des lymphocytes B naïfs activés et des concentrations sériques de BAFF favorise le développement des anticorps anti-HLA à la suite d'un événement immunisant. A l'instar du mécanisme évoqué en auto-immunité, BAFF pourrait intervenir en présence de l'alloantigène en favorisant la survie de clones B alloréactifs.Dans la deuxième partie de notre travail, nous nous sommes intéressés plus particulièrement à l'implication des lymphocytes B mémoire alloréactifs dans la réponse humorale anti-HLA. Pour détecter les lymphocytes B mémoire circulants, nous avons utilisé un test de stimulation polyclonale permettant leur différenciation en plasmablastes puis nous avons recherché et étudié la spécificité des anticorps anti-HLA produits dans les surnageants de culture. Un premier résultat important a été la possibilité de détecter, chez les patients présentant des anticorps anti-HLA, des lymphocytes B mémoire alloréactifs circulants plusieurs années après un événement immunisant. En deuxième lieu, la présence de ces lymphocytes B mémoire était associée au nombre d'évènements immunisants. En effet, les patients ayant développé, en l'absence d'événement immunisant des anticorps anti-HLA - dont nous montrons par ailleurs le caractère potentiellement pathogène - n'ont pas présenté de lymphocytes B mémoire alloréactifs circulants. Enfin, à l'aide du logiciel HLAMatchmaker, nous avons montré que les anticorps produits par les lymphocytes B mémoire étaient dirigés contre un nombre restreint d'épitopes partagés par plusieurs antigènes HLA, ce qui suggère une oligoclonalité du contingent B mémoire alloréactif. Chez les mêmes patients, les anticorps anti-HLA circulants présentaient une diversité de spécificité plus large, étant dirigés contre de multiples épitopes HLA. Ces résultats suggèrent l'existence d'au moins deux types de réponse humorale vis-à-vis des alloantigènes HLA : l'une aboutissant à la production de lymphocytes B mémoire et de plasmocytes à la suite d'une réaction de centre germinatif T-dépendante, l'autre impliquant seulement des plasmocytes, possiblement issus de réponses extra-folliculaires. Les facteurs orientant vers l'un ou l'autre type de réponse sont encore mal définis mais pourraient impliquer la dose et la voie d'exposition aux alloantigènes.
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Eriksson, Sabina. "Studies of peripheral tolerance in AIRE deficient mice." Thesis, Linköpings universitet, Molekylär genetik, 2011. http://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:liu:diva-69269.
Full textAbstract:
Autoimmune Polyendocrine Syndrome Type 1(APS I) is a monogenic autosomal recessive autoimmune disorder which is the result of mutations in the autoimmune regulator (AIRE) gene. Symptoms of the disease include circulation of multiple organ specific autoantibodies, which leads to the breakdown of several tissues, including the adrenal cortex and the parathyroid glands. The patients also develop a number of non-endocrine disorders. This study has investigated the peripheral tolerance mechanisms controlled by the AIRE gene in Aire deficient mice, an animal model of the disease. The B cell Activating Factor (BAFF), which is a cytokine involved in B cell survival and growth, is elevated in Aire-/- mice, resulting in an increased release of autoantibodies and B cell proliferation. Therefore the BAFF level differences between TCR-/- and B6 mice was studied, and the results showed significantly higher levels of BAFF in TCR-/- mice. This is not in accordance with earlier studies. ICOS and ICOSL are involved in the activation of follicular T helper cells. The expression of ICOSL on different subpopulations of DC from mice was studied to evaluate the possible influence of AIRE expression on the T cells in the spleen. The results showed that ICOSL is significantly higher expressed in peripheral 33D1+ DCs in Aire-/- mice, showing that AIRE has a role in the over-activation of the follicular T helper cells, which can lead to autoantibody production and inflammation. These results show that AIRE is involved in peripheral tolerance.