Dissertations / Theses on the topic 'Approches inspirées du cerveau'

La plasticité corticale est l'une des principales caractéristiques qui permettent à notre capacité d'apprendre et de s'adapter à notre environnement. En effet, le cortex cérébral a la capacité de s'auto-organiser à travers deux formes distinctes de plasticité: la plasticité structurelle et la plasticité synaptique. Ces mécanismes sont très probablement à la base d'une caractéristique extrêmement intéressante du développement du cerveau humain: l'association multimodale. Le cerveau utilise des corrélations spatio-temporelles entre plusieurs modalités pour structurer les données et créer du sens à partir des observations. De plus, les observations biologiques montrent qu'une modalité peut activer la représentation interne d'une autre modalité lorsque les deux sont corrélées. Pour modéliser un tel comportement, Edelman et Damasio ont proposé respectivement les cadres Reentry et Convergence Divergence Zone où les communications neuronales bidirectionnelles peuvent conduire à la fois à la fusion multimodale (convergence) et à l'activation intermodale (divergence). Néanmoins, ces frameworks ne fournissent pas de modèle de calcul au niveau neuronal, et seuls quelques travaux abordent cette question d'association multimodale bio-inspirée qui est pourtant nécessaire pour une représentation complète de l'environnement notamment en ciblant des systèmes intelligents autonomes et embarqués. Dans ce projet de doctorat, nous proposons de poursuivre l'exploration de modèles informatiques d'auto-organisation inspirés du cerveau pour l'apprentissage multimodal non supervisé dans les systèmes neuromorphiques. Ces architectures neuromorphes tirent leur efficacité énergétique des modèles bio-inspirés qu'elles supportent, et pour cette raison nous ne considérons dans notre travail que des règles d'apprentissage basées sur des traitements locaux et distribués
Cortical plasticity is one of the main features that enable our capability to learn and adapt in our environment. Indeed, the cerebral cortex has the ability to self-organize itself through two distinct forms of plasticity: the structural plasticity and the synaptic plasticity. These mechanisms are very likely at the basis of an extremely interesting characteristic of the human brain development: the multimodal association. The brain uses spatio-temporal correlations between several modalities to structure the data and create sense from observations. Moreover, biological observations show that one modality can activate the internal representation of another modality when both are correlated. To model such a behavior, Edelman and Damasio proposed respectively the Reentry and the Convergence Divergence Zone frameworks where bi-directional neural communications can lead to both multimodal fusion (convergence) and inter-modal activation (divergence). Nevertheless, these frameworks do not provide a computational model at the neuron level, and only few works tackle this issue of bio-inspired multimodal association which is yet necessary for a complete representation of the environment especially when targeting autonomous and embedded intelligent systems. In this doctoral project, we propose to pursue the exploration of brain-inspired computational models of self-organization for multimodal unsupervised learning in neuromorphic systems. These neuromorphic architectures get their energy-efficient from the bio-inspired models they support, and for that reason we only consider in our work learning rules based on local and distributed processing

Cette thèse a pour objectif de développer une nouvelle approche bio-inspirée des processus de polymérisation conduisant à la formation de polyterpènes et ultérieurement du caoutchouc naturel, un polyisoprène de structure purement 1,4-cis de forte masse molaire dont les propriétés sont encore inégalées par ses homologues synthétiques. Pour cette raison la production mondiale de caoutchouc naturel demeure stratégique et est toujours proche de 10 millions de tonnes, soit environ 45% de la demande mondiale annuelle en élastomères. Alors que les voies de synthèse développées jusqu’à présent pour accéder à des homologues du caoutchouc naturel sont basées sur la polymérisation par voie anionique ou par coordination de l’isoprène,l’approche suivie par la nature pour synthétiser les polyterpènes est basée sur la polymérisation à caractère cationique d’un autre monomère, le pyrophosphate d’isopentényle (IPP) qui est la brique de construction universelle de la famille des terpènes. Le projet a pour objet de tenter de reproduire au plus près le procédé naturel et d’utiliser, d’une part, la voie cationique pour polymériser des modèles de l’IPP et l’isoprène en utilisant des homologues du pyrophosphate dediméthylallyle (DMAPP, amorceur employé par la nature) comme amorceurs et des acides de Lewis pour mimer les cations divalents (Zn2+, Mg2+ or Mn2+) qui assistent les enzymes au cours des étapes d’ionisation et d’activation mises en jeu au cours de la biosynthèse, afin d’accéder à des polyterpènes approchant la structure des produits naturels. Contrairement à la nature, nous avons obtenus des oligomères de structure 1,4-trans avec de plus, de nombreuses structures cyclisées. D’autre part, nous avons également cherché à améliorer les propriétés d’un polyisoprène 1,4-cis obtenu par polymérisation anionique afin d’approcher celles du caoutchouc naturel. Nous avons développé une fonctionnalisation des chaines de polyisoprène 1,4-cis permettant d’ancrer des groupements urées susceptibles d’établir un réseau physique de liaisons hydrogènes. Nous avons montré que les polyisoprènes modifiés possèdent des propriétés viscoélastiques comparables à celles du caoutchouc naturel non vulcanisé obtenu par coagulation du latex
Although synthetic rubbers, including high cis-content polyisoprene (PIP), are used in a broad range ofapplications, they are far from achieving the performances of natural rubber (NR), a 100% 1,4-cis polyisoprenewith very high molar mass. Therefore, NR produced exclusively by hevea (whereas more than 2,500 plant species are known to produce polyterpene-based polymers) is still dominant in many engineering applications since its exceptional properties grants this polymer a strategic resource material which holds a significant marketshare (about 45%).. The only alternative plant species under cultivation, Parthenium argentatum, also calledguayule, produces a latex yielding rubber with properties close to those of hevea rubber, and marketed as “non allergenic natural rubber” but with a higher cost complex extraction processes The NR biosynthesis process isdescribed as a polymerization process involving a series of enzymatic reactions using isopentenyl pyrophosphate(IPP) as elementary building brick. Besides, synthetic PIPs with high cis-content were already produced fromisoprene monomer by Ziegler-Natta, lanthanide-based or anionic-type polymerizations. Currently, no syntheticPIPs mimics the performance of NR, maybe because 100% 1,4-cis PIP could so far not been produced synthetically. A close inspection of the NR biosynthesis process led us to postulate that this latter is consistent with a transferless, stereospecific carbocationic-type polymerization mechanism. We then propose to develop this new bio-inspired cationic-like polymerization approach with the aim to produce polyterpenes and then NR homologues of tailored molar mass and microstructure that could exhibit properties close to natural polyterpenes by using IPP homologues and isoprene as monomers, DMAPP homologues asinitiators and Lewis acids to mimick the divalent cations (Zn2+, Mg2+ or Mn2+) that assist the enzymes during the initiation end activation steps. For the cationic polymerization of isoprene, oligomers with 1,4-trans and cyclized structures were obtained. We also develop new routes to modify polyisoprenes obtained by anionic polymerization in order to establish hydrogen interaction. To this end, different urea groups were grafted and the modified polyisoprene exhibite delastomeric properties close to the one of a non-vulcanized NR obtained by latex coagulation

Notre etude des relations cerveau asymetrique-systeme immunitaire fait suite a deux series d'observations (renoux et coll. , 1980; geschwind et behan, 1982). La premiere approche, au travers des hemispherectomies, nous a conduit a une etude du role immunomodulateur joue par le neocortex. La lesion etendue du neocortex gauche entraine une diminution de la proliferation des lymphocytes t et l'activation de la liberation des macrophages. La lesion etendue du neocortex droit, soit n'a aucun effet, soit augmente ces parametres immunitaires. Par contre, de telles lesions cerebrales n'ont aucun effet sur d'autres parametres immunitaires. L'expression de cette asymetrie depend de parametres aussi bien spatiaux (heterogeneite anatomo-fonctionnelle du cortex, modulation heterogene des differents constituants du systeme immunitaire) que temporels (plasticite cerebrale et dynamique immunitaire). La deuxieme approche demontre une association existant entre la pattualite et certaines fonctions immunes chez la souris. La proliferation des lymphocytes t stimules par les mitogenes est plus elevee chez les animaux gauchers que chez les animaux droitiers. L'etude des relations cerveau asymetrique-immunite etend les implications fonctionnelles de la lateralisation cerebrale a un systeme vegetatif participant a l'homeostasie et pourrait aider a une meilleure comprehension des maladies apparaissant au cours de certaines neuro- et psycho-pathologies

Cette thèse a pour but de mieux comprendre l'hémodynamique cérébrale humaine. L'argumentation s'articule autour du concept de perfusion cérébrale tant du point de vue biophysique que physiologique et se prolonge selon deux axes de recherche clinique utilisant le Doppler transcrânien : l'estimation non invasive de la pression de perfusion cérébrale et l'étude de l'asymétrie de l'hém̀odynamique cérébrale. Après traumatisme crânien, nous avons montré que la pression de perfusion cérébrale peut être estimée de manière non invasive grâce au Doppler transcrânien. La précision obtenue est satisfaisante, avec un intervalle de confiance - entre valeurs mesurée et estimée - de 12mmHg. Lors de sténoses carotidiennes, il n'existe pas de latérisation de l'hémodynamique corrélée aux signes cliniques ou au côté de la sténose carotidienne. Au décours d'un traumatisme crânien, nous avons démontré que peut exister une asymétrie de l'autorégulation en dehors des limites considérées comme normales. L'asymétrie de l'autorégulation est corrélée aux images scannographiques : l'autorégulation est altérée du côté de la contusion cérébrale et lors de déplacements de la ligne médiane. Enfin les patients qui décèdent au décours d'un traumatisme crânien ont non seulement une autorégulation altérée mais aussi plus asymétrique que les patients qui survivent. Ainsi l'asymétrie de l'autorégulation est également un facteur pronostic. Notre travail souligne l'intérêt en pratique clinique de mesurer l'hémodynamique cérébrale grâce au Doppler transcrânien. Nous mettons en lumière de nouvelles approches de la perfusion cérébrale , et insistons sur l'importance de l'autorégulation et de sa mesure au lit du malade.

L'ATPase (Na+ ,K+), enzyme de la membrane plasmique, assure le transport actif primaire de sodium et de potassium et maintien la distribution asymétrique de ces ions. Inhibée spécifiquement par les digitaliques, elle est le récepteur de ces drogues. L'activité enzymatique est assurée par la sous-unité catalytique alpha du complexe protéique « alpha2 bêta2 »'Il existe plusieurs isoformes de cette chaîne alpha Les caractérisations biochimiques, enzymatiques et pharmacodynamiques de ces isoformes constituent le travail présenté. Nous apportons la preuve, pour la première fois, de l'existence de deux isoformes fonctionnelles alpha1 et alpha2 dans le coeur de cobaye et de trois isoformes actives alpha 1, alpha2, alpha3 dans le cerveau de rat. Nos résultats montrent qu'il existe une spécificité tissulaire et une spécificité d'espèce de ces isoformes. Selon nos résultats, le rôle physiologique de ces isoformes au niveau cardiaque chez le cobaye est le suivant: alpha2 est responsable d'une partie de l'effet inotrope, alpha1 est responsable à la fois des effets inotropes et toxiques des digitaliques. Le problème reste totalement en suspens en ce qui concerne le cerveau de rat. D'autres études réalisées dans le cœur de chien avec un digitalomirnétique le LND623, montrent qu'il existerait une "structure inotrope commune" dans toutes les espèces, une telle structure ne serait pas reconnue par les digitaliques exogènes. Par ailleurs, une approche pharmacologique sur des coeurs de rat isolés selon Langendorf, montre que les récepteurs aux digitaliques sont modifiés dans l'hypertrophie chez le rat. Le changement observé n'est pas quantitatif (nombre de récepteurs) mais qualitatif: on a une redistribution au niveau des sites, les sites de haute affinité pour l'ouabaine deviennent majoritaires. Le travail réalisé permet de mieux cerner les bases moléculaires de la régulation de I'ATPase (Na+,K+ ), récepteur des digitaliques. Cette étude pourrait avoir des retombées cliniques dans le traitement de l'insuffisance cardiaque.

La première partie de la thèse discute brièvement plusieurs approches d'analyse et de modélisation de données issues des puces à ADN: analyse statistique des fluctuations de données d'expression, modélisation par un modèle booléen (modèle de Kauffman), une tentative de reconstruction d'un réseau d'interaction entre gènes et une analyse de lien entre architecture et dynamique d'un réseau de régulation. La seconde et principale partie introduit une nouvelle approche d'analyse, très différente du clustering. Cette méthode, appelée 'Up-Down', compare les profils d'expression des puces à ADN avec un modèle aléatoire: on suppose que les résultats intéressants du point de vue biologique sont des événements rares dans le modèle aléatoire. Un aspect essentiel de la méthode est qu'elle ne dépend pas de la forme exacte des fluctuations aléatoires dans les données. Le dernier chapitre montre comment cette approche peut être exploitée pour construire une nouvelle mesure de distance entre gènes, utilisable dans n'importe quel algorithme de clustering
This thesis considers the analysis of gene expression data. The first part dis-cusses some modeling approches: statistical analysis of fluctuations, a boolean model (the Kauffman model), an attempt to reconstruct the gene interaction network in yeast and an investigation of the potential link between architecture and dynamics in a gene regulation network. The second part and main contribution introduces a new approach to gene expression data, called 'Up-Down analysis'. It is distinct from the common clustering method. Up-Down analysis compares profile properties of gene expression and random data: we assume that biologically interesting results are rare events for the random model. An essential point of the choosen model is its independence of the exact type of random background fluctuations. The last chapter shows how this approach can be used to construct a new gene-gene distance measure, which can be integrated into ail types of clustering algorithms

De part le monde, nombre de personnes sont atteintes par pathologies cérébrales directement liées au vieillissement. Pour comprendre les mécanismes biologiques du vieillissement cérébral et développer de nouvelles thérapies, l’utilisation de modèles animaux pertinents est un atout décisif. Le primate Microcèbe, est un modèle de vieillissement cérébral normal et pathologique. Il présente avec l’âge des altérations cérébrales anatomiques accompagnées de déficits cognitifs, similaires à celles observées chez l’Homme. Chez certains individus, ces altérations sont plus sévères, avec une atrophie de l’hippocampe et la présence de plaques amyloïdes, suggérant l’existence d’un vieillissement cérébral pathologique. L’exploration fonctionnelle du vieillissement cérébral du Microcèbe a été réalisée grâce à l’imagerie par Tomographie par Émission de Positons (TEP). Celle-ci a été complétée par des études anatomiques et histologiques du cerveau et un suivi comportemental. Une thérapie par un agoniste de l’Insuline-like Growth Factor 1 (PEG-IGF-1) a été évaluée. Chez les animaux âgés, outre la présence d’une atrophie cérébrale, le métabolisme glucidique était réduit dans le cerveau et les sous structures d’intérêt (cortex frontal, hippocampe, noyaux caudés et cervelet). Ces altérations cérébrales n’ont pas pu être associées à des déffcits cognitifs et ne peuvent être expliquées par des altérations anatomo-histologiques. Le traitement par PEG-IGF-1 n’a pas modifié la consommation cérébrale de glucose. Néanmoins, il s’est accompagné de changements dans les paramètres de la torpeur journalière présente chez ce primate, suggérant une modulation de la gestion des ressources énergétiques. En conclusion, la mesure du métabolisme glucidique cérébral par imagerie TEP constitue un marqueur fonctionnel du vieillissement cérébral chez le Microcèbe. Ce marqueur peut être utilisé pour explorer de nouveaux aspects du vieillissement cérébral et/ou l’apparition de pathologies. Il pourrait également permettre d’évaluer l’effet de thérapies sur le fonctionnement cérébral
Worldwide populations affected by age-related brain pathology are becoming increasingly numerous. Using relevant animal models is a critical to understand biological mechanisms of brain aging and evluate therapy. The Mouse lemur primate is an animal model of normal and pathological brain aging. Indeed, it develops age-associated brain abnormalities linked with cognitive deficits remaining human age-associated brain alterations. Moreover, some older individuals display more severe alterations, as in particular atrophy of the hippocampus and cerebral amyloid plaques, suggesting a pathological brain aging. Positron Emission Tomography (PET) was used to quantify cerebral glucose metabolism quantification in mouse lemurs. This study was completed with anatomical, histological, and behavioral studies. Additionally, an insulin-like growth agonist (PEG- IGF-1) therapy was evaluated in aged mouse lemurs. In older animals, besides a cerebral atrophy, a glucose metabolism reduction appeared in the brain, and in particular in the frontal cortex, hippocampus, caudate nucleus, and cerebellum. These functional impairments were not associated with detectable cognitive deficits and could not be explained by anatomical or histological alterations. The PEG-IGF-1 treatment did not enhance cerebral glucose consumption. Nevertheless, it induced changes in the parameters of daily

Cette recherche, qui s'inscrit dans une problématique de transposition didactique, concerne l'utilisation des images médicales du cerveau humain en classe de troisième et de terminale, en s'axant sur l'étude de leurs statuts, de leurs rôles dans l'acquisition de connaissances scientifiques et de leur lecture ainsi que des difficultés des élèves et des enseignants a leur égard. Une approche théorique de l'image a permis de définir les signes (iconiques - figuratifs, graphiques et référentiels - et plastiques) qui constituent matériellement ce type de documents ainsi que les éléments indispensables (lecteur, finalité et production) pour que l'image ait un statut d'image signification. A partir de ce cadre théorique, les images présentes dans les manuels scolaires, en tant qu'image document, pouvaient être analysées en relevant les transformations opérées au niveau des signes lors de leur transfert depuis le milieu de production jusqu'au milieu scolaire. L'analyse du contexte dans lequel ces images sont présentées, et qui leur donne du sens, permet de constater les signes qui sont renforces grâce a l'accompagnement d'autres documents. Des approches historique et epistemologique ont complète cette étude en affinant, d'une part, les hypothèses relatives aux raisons de l'apparition de ces documents modernes dans les manuels scolaires et, d'autre part, en constatant l'écart grandissant existant entre le monde medico-scientifique et le monde de l'enseignement secondaire. Enfin, dans l'objectif de l'élaboration d'une situation-probleme dans laquelle l'image médicale serait un des éléments constitutifs du milieu, en tant qu'image document, permettant le dépassement de quelques difficultés liées aux notions de localisations sensorielles et motrices, nous avons étudie des réactions (de compréhension et d'exploitation) d'élèves vis-à-vis de quelques images médicales, aussi bien anatomiques que fonctionnelles et tente d'en dégager les difficultés.

L'IRM fonctionnelle d'activation cérébrale a pour but d'étudier et d'identifier les régions du cerveau impliquées dans des activités stimulées, ceci à des fins cliniques ou de recherche fondamentale. Le sujet est soumis à un enchaînement de phases d'activation et de repos, tandis que l'on effectue simultanément l'acquisition rapide d'un très grand nombre d'images IRM. La problématique consiste à trouver un modèle explicatif des variations observées dans les images, à en estimer les paramètres et à déterminer les régions activées. Dans la théorie des systèmes, l'une des nombreuses méthodes proposées, le cerveau est représenté comme une "boîte noire" dont on cherche à estimer la réponse impulsionnelle. Comme le système est mal conditionné, les solutions sont instables et des connaissances a priori sont introduites afin de régulariser la solution. Nous avons reconsidéré le problème sans introduire d'a priori. Le modèle choisi est dynamique, à temps discret, non paramétrique, multi-variable, stochastique, linéaire et à coefficients invariants. Des méthodes de déconvolution et de réalisation ont été appliquées afin d'estimer la réponse impulsionnelle en chacun des voxels. Nous avons étudié l'influence de la nature du bruit et de sa modélisation. Nous avons considéré le bruit comme la somme d'un bruit blanc, de moyenne nulle et de variance inconnue, et d'un bruit physiologique, modélisé par une combinaison linéaire de fonctions sinusoïdales basses fréquences. Le problème, toujours mal conditionné, mène à une infinité de solutions et nous avons retenu la réponse impulsionnelle de plus petite norme correspondant à une hypothèse de consommation minimum d'énergie. D'autres développements ont également été effectués dans le prétraitement des images et dans l'amélioration de techniques standard d'analyse statistique

Un ensemble de données plaide en faveur de l'intervention de l'alcool dans les métabolismes de l'acide rétinoi͏̈que (AR) et de la triiodothyronine (T3). Les conséquences potentielles sont importantes compte tenu des rôles joués par l'AR et la T3 dans les processus neurobiologiques et congnitifs. Par ailleurs, divers arguments expérimentaux suggèrent qu'une hypoexpression des voies de signalisation cellulaire de l'AR et de la T3 puisse être impliquée dans l'apparition de certaines altérations neurobiologiques liées au vieillissement. Le premier objectif de notre recherche était de mieux comprendre l'influence d'une consommation chronique d'alcool sur l'action cellulaire de l'AR et de la T3, chez des souris C57B1/6 adultes et âgées, et ses conséquences neurobiologiques, en mesurant (i) l'expression des récepteurs nucléaires de l'AR (RAR, RXR) et de la T3 (TR) et de certains de leurs gènes cibles impliqués dans la plsticité synaptique (la transglutaminase tissulaire, la neuromoduline et la neurogranine), (ii) les perfomances mnésiques des animaux. Les principaux résultats obtenus montrent que : L'administration d'un antagoniste de synthèse des RAR à des animaux adultes alcoolisés supprime la rurexpression des RAR et RXR dans le cerveau et améliore leurs capacités mnésiques. Une consommation modérée d'alcool, chez l'animal âgé, est susceptible de réinduire les voies de signalisation de l'AR et de la T3, hypoactivées avec l'âge, et d'atténuer certains déficits mnésiques liés au vieillissement. Ainsi dans les conditions d'alcoolisation chronique mises en oeuvre nos résultats montrent que les répercussions neurobiologiques et cognitives induites par la consommation d'alcool dépendent de l'âge du sujet et produisent des effets "bi-directionnels" (i. E, une perturbation ou une facilitation). Par la suite, nous avons cherché à éprouver chez l'homme nos hypothèses construites à partir de données obtenues chez l'animal. Nous avons mis en évidence une corrélation entre la consommation d'alcool et l'expression des ARNm des TRα et RARα dans les cellules mononucléés du sang de sujets âgés, sans variation des paramètres sériques des statuts vitaminique A et thyroi͏̈dien. Ces résultats suggèrent (i) une augmentation de la biodisponibilité intracellulaire de l'AR et de la T3 induite par l'alcool, (ii) que l'expression des récepteur nucléaires de l'AR et de la T3 dans les cellules mononuclées pourraient constitué un marqueur de l'impact de l'alcool sur les systèmes biologiques.

Ces travaux ont pour but d'étudier des mécanismes centraux de l'olfaction, et la manière dont ils sont intégrés dans les processus de régulationémotionnelle. Les stratégies de distraction et de réévaluation ont fait l'objet de deux expériences distinctes en IRMf, dans lesquelles les sujets devaientdiminuer l'intensité d'émotions suscitées par des odeurs. Dans une troisième expérience, des données psychophysiques et psychophysiologiques ont étécollectées pour évaluer la capacité d'une odeur agréable à réguler un sentiment négatif préalablement induit par uneimage désagréable.Les résultats montrent que la régulation d'émotions induites par des odeurs mobilise des aires cérébrales décrites dans les études utilisant du matérielvisuel (cortex préfrontal, lobule pariétal inférieur, gyrus temporal moyen) mais aussi d'autres plus spécifiques à cette modalité sensorielle (insula, gyrusfusiforme, gyrus lingual). De plus, le cortex préfrontal semble moduler certaines aires du cortex olfactif comme le cortex piriforme et le cortexorbitofrontal lorsque les sujets utilisent une stratégie de distraction. Les données issues de la troisième expérience révèlent également qu'une odeuragréable permet de diminuer l'impact d'un affect négatif préalablement induit, tant au niveau subjectif que psychophysiologique.Par conséquent, il semble exister chez l'Homme une réelle capacité à la régulation des émotions induites par des odeurs. Ce processus met enjeu desrégions habituellement décrites pour la régulation d'émotions induites par des stimuli visuels, mais également d'autres aires plus spécifques.De plus, les odeurs elles-mêmes sont capables de réguler une émotion négative
The research presentee in this thesis aimed to study neural mechanisms of olfaction, and the way they are integrated in emotion regulation processes. Distraction and reappraisal strategies were studied using fMRI in two separate experiments in which subjects had to decrease the intensity of emotions induced by odors. In a third experiment, psychophysical and psychophysiological data were collected to assess the ability of pleasant odors to down-regulate negative feelings induced by unpleasant pictures. The results show that the regulation of odor-triggered emotions recruits brain areas that are usually described in studies based on Visual stimulations (prefrontal cortex, inferior parietal lobule, middle temporal gyrus) but also others more specic to this sensory modality (insular cortex, fusiform gyrus, lingual gyrus). Moreover, the prefrontal cortex seems to modulate the activity within olfactory areas, such as the piriform and the orbitofrontal cortex when subjects use distraction. The data from the third experiment also reveal that a pleasant odor is able to decrease negative aects that have been previously induced by unpleasant pictures, both at subjective and psychophysiological level.Therefore, it appears that odor-triggered emotions can be down-regulated by both distraction and reappraisal strategies. This processinvolves brain regions usually recruited by the regulation of visual-triggered emotions, but also other areas more specic to theregulation of emotions elicited by odors. Moreover, odors themselves can regulate negative feelings

La progéria ou HGPS (Hutchinson-Gilford progeria syndrome) est une maladie caractérisée par un vieillissement prématuré et accéléré extrêmement rare. Son incidence est estimée à environ 1 cas pour 4 à 8 millions de naissances selon les études. Les signes cliniques qui la caractérisent incluent notamment un retard de croissance majeur, une lipodystrophie, des ostéolyses distales et une atteinte cardiovasculaire qui est la cause du décès à l'âge moyen de 13 ans. La progéria est causée de façon prédominante par une mutation de novo dans le gène LMNA codant les lamines A et C, découverte par notre équipe en 2003. Cette mutation récurrente, prédite pour être silencieuse (c.1824C>T; p.Gly608Gly), active un site d'épissage cryptique qui génère une forme tronquée, anormalement prénylée et toxique de la lamine A, appelée la progérine. Ce travail de thèse a eu pour objectifs : 1) la caractérisation de différents marqueurs moléculaires et phénotypiques des lignées de patients atteints d'HGPS ou de syndromes apparentés ainsi que dans le modèle murin de progéria LmnaG609G/G609G, 2) la caractérisation des aspects cognitifs de ce modèle murin ainsi qu'une étude élargie de l'expression des lamines dans le cerveau, 3) le développement de nouvelles approches thérapeutiques dans le cadre de la progéria, in vitro et in vivo, incluant notamment l'exploration des effets d'une molécule antioxydante, le resvératrol, ainsi que l'adaptation de l'approche thérapeutique par oligonucléotides antisens (AON) (Osorio et al. 2011) visant à son administration par voie orale
Hutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS) is an extremely rare genetic disease characterized by premature, accelerated and segmental aging with an estimated incidence of 1 in 4 to 8 million of births. Children with HGPS present with major growth retardation, lipodystrophy, distal osteolysis and cardiovascular defects that cause their death at the mean age of 13 years. In 2003, our team discovered the causative mutation of HGPS in the LMNA gene. Despite being predicted as silent (c.1824 C>T; p.Gly608Gly), this de novo mutation activates a cryptic splicing site leading to the production of a truncated, aberrantly prenylated and toxic form of lamin A, called progerin. The main objectives of this thesis have been: 1) characterizing molecular and cellular biomarkers in HGPS or related syndromes patients' cell lines, together with the progeria mouse model LmnaG609G/G609G, 2) characterizing cognitive aspects as well as lamins' and progerin expression in the central nervous system in the same in vivo model and 3) the developement, in vitro and in vivo, of novel therapeutic approaches for progeria using either resveratrol, an antioxidant molecule, or micelle-coated antisense oligonucleotides with the intent of adapting an oral treatement for progeria children

Le métabolisme énergétique cérébral via l'utilisation du glucose est fortement impliqué dans la production d'énergie nécessaire au fonctionnement du neurone en situation basale et d'activation. Des travaux précédents ont mis en évidence chez le rat chroniquement déficient en acides gras polyinsaturés (AGPI) de la série n-3 une altération de ce métabolisme en situation basale (diminution de l'utilisation cérébrale du glucose et de la densité des transporteurs de glucose GLUT1). Pour cerner les différentes étapes du métabolisme énergétique pouvant être modifiées par les AGPI n-3, l'expression des gènes clés a été mesurée par approche transcriptomique (cartes microfluidiques) chez l'animal déficient en AGPI n-3 ou supplémenté en acide docosahexaénoïque (DHA, 22 :6n-3). Ces mesures ont été réalisées sur deux zones cérébrales (cortex fronto-pariétal et couche CA1 de l'hippocampe) chez les animaux en situation basale et soumis à un environnement enrichi activant ces deux zones cérébrales. Pour ces 2 situations, le niveau d'utilisation cérébrale de glucose a été quantifié par la technique du fluoro-2-déoxyglucose couplée à l'imagerie de tomographie par émissions de positons (18FDG-TEP) chez les animaux déficients en AGPI n-3. L'analyse de la teneur cérébrale en AGPI membranaire a été réalisée par chromatographie en phase gazeuse et une approche in vitro sur culture primaire d'astrocytes a été développée pour apprécier l'impact du DHA sur les paramètres métaboliques de ces cellules.Les principaux résultats montrent que :- la déficience en n-3 diminue de 67% la teneur membranaire en DHA dans les deux zones cérébrales étudiées. Si la déficience induit principalement une diminution spécifique de l'expression de GLUT1 (-33%) dans le cortex fronto-pariétal en situation basale et d'activation, en revanche elle perturbe la neurotransmission glutamatergique dans l'hippocampe en augmentant l'expression des 2 transporteurs de glutamate (GLAST et GLT1). Par ailleurs, les données d'imagerie TEP mettent en évidence un hypométabolisme général du glucose chez les animaux déficients en n-3 en situation basale. Les données recueillies sur le modèle astrocytes soulignent un effet direct du DHA sur l'utilisation du glucose et l'expression de GLUT1 ;- La supplémentation en DHA ne modifie pas de façon appréciable la teneur membranaire en DHA dans les deux zones cérébrales étudiées. Au contraire de la déficience, il apparaît clairement pour la couche CA1 de l'hippocampe que l'expression de l'ensemble des gènes codant pour les complexes enzymatiques du cycle de krebs et de la voie de phosphorylation oxydative est significativement augmentée.Ces résultats originaux laissent ainsi entrevoir la possibilité que les acides gras de cette famille d'AGPI puissent intervenir sur l'énergétique et le fonctionnement de la synapse glutamatergique en modulant 1) le métabolisme glucidique (captage de glucose) et du glutamate en situation de déficit d'apport et 2) la production d'ATP (phosphorylation oxydative) en situation de supplémentation en DHA. L'altération de ces paramètres métaboliques au cours du vieillissement et dans certains désordres neurologiques, liée à un déficit de statut en DHA, mettent en avant les potentialités nutritionnelles des AGPI n-3 comme facteur préventif.

L’holoprosencéphalie (HPE) est la malformation congénitale cérébrale la plus fréquente chez l’Homme. Elle est caractérisée par une non-séparation plus ou moins importante des hémisphères cérébraux. Lorsqu’elle ne provient pas de défauts chromosomiques, une origine génétique est suspectée. Quatorze gènes sont impliqués, appartenant majoritairement aux voies de signalisation SHH, NODAL, FGF et NOTCH. Au total, les mutations retrouvées n’expliquent qu’environ un tiers des cas d’HPE non-chromosomique, et le mode de transmission n’est pas clairement établi. Afin d’améliorer le rendement diagnostique et le conseil génétique auprès des familles concernées, l’équipe GPLD (IGDR) cherche à identifier de nouveaux gènes impliqués. Dans ce but, le séquençage exomique de familles a été initié depuis 2013. Dans une famille consanguine, une mutation homozygote délétère dans le gène STIL a été identifiée. La protéine STIL est impliquée dans l’assemblage du cil primaire par lequel transite le signal SHH, dont la dysfonction est la première cause d’HPE. Dans une autre famille consanguine, une mutation homozygote candidate est présente dans FAT1, protocadhérine impliquée dans le développement cérébral et responsable d’HPE chez les modèles animaux. D’autres familles, non-consanguines, ont été analysées en trio. Les enfants de toutes ces familles portent une mutation dans un gène de l’HPE, héritée d’un de leur parent asymptomatique. Des mutations additionnelles ont été recherchées, en supposant une origine multigénique de l’HPE chez ces enfants. Un digénisme SHH/DISP1 est présent dans l’une d’elles, et des associations de mutations candidates ont été mises en évidence dans les autres familles, dont une impliquant également FAT1. En conclusion, ces travaux apportent de nouveaux éléments pour la compréhension des bases génétiques de l’HPE et notamment de nouveaux arguments en faveur d’une part importante de multigénisme. L’investigation de ces bases génétiques complexes nécessite le développement de nouvelles méthodes d’analyses, qui pourront être utiles à d’autres pathologies du développement pour lesquelles une origine multigénique est suspectée
Holoprosencephaly (HPE) is the most common developmental disorder affecting the brain in humans. HPE is characterised by a lack of interhemispheric separation, on a varying scale of severity. When HPE is not due to chromosomal aberrations, a genetic origin is suspected. Alterations of fourteen genes have been implicated in HPE, mainly involved in SHH, NODAL, FGF and NOTCH signalling pathways, with an unclear mode of inheritance. In order to increase the molecular diagnosis yield and to improve genetic counselling, the goal of the GPLD team (IGDR) is to identify new genes. In one inbred family, a deleterious homozygous mutation in STIL gene has been identified. The STIL protein is involved in primary cilia assembly, through which SHH signalling transits. In another inbred family, a homozygous candidate mutation was located in FAT1, a protocadherin involved in brain development that causes HPE-like phenotypes in animal models. For other non-consanguineous families, exome sequencing data were analysed in trios. All children of these families have a previously identified mutation in a HPE gene that is transmitted from a healthy parent. The approach consisted in searching for additional genetic events, under the hypothesis of a multigenic inheritance. Thus, a digenic inheritance of mutations in SHH and DISP1 has been identified in one family. Further associations of candidate mutations have been identified in others, one also involving FAT1. In conclusion, this work provides new elements accounting for the understanding of HPE genetic bases and particularly new arguments in favour of a multigenic inheritance. The study of these complex genetics bases requires the development of new analytical methods that could be of use in relation to other developmental disorders in which a multigenic inheritance is suspected

Les glioblastomes sont les tumeurs primitives cérébrales les plus fréquentes chez l’adulte et les plus agressives. L’objectif de cette thèse était de mieux comprendre l’hétérogénéité qui caractérise les glioblastomes et qui pourrait être en partie responsable de leur mauvais pronostic. Ainsi, nous avons mis en évidence une corrélation entre une localisation tumorale et un profil moléculaire particulier. De plus, l’utilisation de deux lignées cellulaires souches de glioblastomes établies au laboratoire, nous a permis de réaliser le criblage d’une banque chimique et de proposer la proscillaridine A, appartenant à la famille des glycosides cardiaques, comme un agent anti-tumoral potentiel. Par ailleurs, nous avons identifié une sialyltransférase, la ST8Sia III, comme responsable de la biosynthèse de l’antigène souche A2B5. La surexpression de la ST8Sia III par les cellules souches cancéreuses fait d’elle une possible cible thérapeutique. L’ensemble des travaux rapportés ici contribue à améliorer les connaissances sur la gliomagenèse, à proposer des cibles thérapeutiques potentielles et de nouvelles stratégies de traitement des glioblastomes
Glioblastomas are the most frequent and aggressive primary brain tumors in adult. This thesis aimed to better understand the heterogeneity that characterizes glioblastomas and which could be partly responsible for their poor prognosis. We highlighted a relationship between tumor location and a specific molecular profile. Further, using two glioblastoma stem cell lines, we realized the screening of a chemical library and we proposed the proscillaridin A, a cardiac glycoside, as a new anti-tumoral molecule. Besides, we identified a sialyltransferase, ST8sia III, which produces A2B5 antigen. Overexpression recording in cancer stem cells, suggested that ST8Sia III could be considered as a potential therapeutic target. All this work contributes towards a better understanding of gliomagenesis and points out potential therapeutic targets. At last, we propose new therapeutic strategies in glioblastoma

Nous avons évalué les conséquences sur un plan endocrinien et cognitif de l’administration d’un stress aigu chez la souris BalbC jeune (6 mois) ou d’âge moyen (16 mois). Le stress aigu a été appliqué 5, 60 ou 120 minutes avant la phase de rappel dans une épreuve de mémoire contextuelle. La concentration en corticostérone hippocampique a été mesurée avant et après le stress. Suite à l'administration du stress, elle augmente rapidement (dès 15 minutes post-stress) et est inversement liée au rappel mnésique. En effet, plus la concentration de corticostérone hippocampique est élevée, plus faible est la réponse hippocampe-dépendante. Les effets cognitif et endocrinien du stress ont été reproduits par l'administration de corticostérone dans l'hippocampe et ont été bloqués par la métyrapone. Le vieillissement accroit l’anxiété et induit des conséquences sur le plan mnésique comparable à celles du stress chez la souris jeune. De plus, la concentration de corticostérone hippocampique, basale ou en réponse au stress, est plus élevée et durable chez les animaux âgés, par rapport aux jeunes. Par ailleurs, l’administration de diazépam 30 minutes avant le rappel chez la souris d’âge-moyen atténue les effets délétères du stress sur la mémoire et la concentration hippocampique de corticostérone. Ces données suggèrent que la perturbation de l'axe HPA chez la souris âgée joue un rôle clef dans les troubles de mémoire hippocampe-dépendants induits par le vieillissement
The cognitive and endocrinal consequences of an acute stress were studied in young (6 months) and middle-aged (16 months) BalbC mice. Acute stress was delivered 5, 60 or 120 minutes before the retrieval phase of a contextual memory task. Hippocampal corticosterone concentration was measured before and after stress delivery by microdialysis. The acute stress induces a rapid hippocampal corticosterone rise in relation with a cognitive impairment. Indeed, when the level of hippocampal corticosterone is high, the cognitive performance of hippocampal-dependent memory is impaired. Moreover, the cognitive and endocrinal effects of stress were mimicked using corticosterone microinjection in the hippocampus, whereas metyrapone (an inhibitor of corticosterone synthesis) blocked it. The consequences of aging on memory retrieval are similar to stress effects in young mice. Furthermore, pre and post-stress hippocampal corticosterone concentration is higher in middle-aged as compared to young mice. In addition, the increase in hippocampal corticosterone is longer in middle-aged in contrast to young mice. Finally, the administration of diazepam in middle-aged mice (30 minutes before the retrieval test phase) attenuates the deleterious effects of an acute stress on memory retrieval and the increase in hippocampal corticosterone concentration. In conclusion, our data suggest that HPA axis dysregulation, observed in middle-aged subjects, plays a key role in episodic-like memory impairments induced by aging

La connaissance et la maîtrise du déterminisme du sexe et de la différenciation sont des défis majeurs pour la production de tilapia. L'élevage de populations monosexes mâles évite les effets négatifs d'une reproduction continue et profite de la meilleure croissance des mâles. Dans le contexte d'une aquaculture durable, le développement de stratégies alternatives et écologiques est nécessaire pour le contrôle du sexe du tilapia sans avoir recours aux approches hormonales. Ces alternatives reposent sur des approches génétiques ou environnementales, en utilisant l'effet masculinisant des températures élevées appliquées au cours de la différenciation sexuelle. Dans cette thèse la recherche de gènes impliqués dans la différenciation sexuelle a été réalisée dans les gonades et le cerveau en utilisant l'analyse de certains gènes candidats. L'objectif était de développer des marqueurs putatifs pour produire des populations monosexes mâles par des approches respectueuses des consommateurs et de l'environnement. Les expressions temporelles et spatiales de cyp19a1a, cyp19a1b, FOXL2, dmrt1, SOX9, DAX1 et amh ont été analysées dans plusieurs descendances de mâles ou des femelles génétiques ainsi que dans des femelles traitées à fortes températures. Leur lien avec les masculinisations par la températ ure a également été recherché sur des lignées thermosensibles de tilapia. L'un des gènes qui présente un dimorphisme sexuel important est l'amh qui est exprimé aussi bien dans les gonades que dans le cerveau pendant les premiers stades de la différenciation sexuelle. Le niveau d'expression de l'amh dans le cerveau est élevé chez les mâles quand les gonades sont toujours indifférenciées et probablement même avant la synthèse des stéroïdes gonadique. Une procédure de sexage moléculaire précoce a été développée en utilisant ce gène chez le tilapia. Cette procédure sera d'un grand intérêt pour les éleveurs et les scientifiques pour identifier rapidement des individus YY mâles avec un gain en temps et en argent, et pourra être utilisée également pour rechercher d'autres approches fiables de production de populations monosexes mâles sans l'utilisation des hormones
Knowledge and the control of sex determination and differentiation are major challenges for tilapia production. Farming of male monosex populations avoids the negative effects of a continuous reproduction and benefits from males' fast growth. In the context of a sustainable aquaculture, alternative and ecological strategies have to be developed to control sex in tilapia without hormonal treatment. These approaches will rely on genetic and environmental treatments, such as the use of masculinising high temperatures applied during sex differentiation. The search for genes implicated in sex differentiation has been performed in both gonads and brains using the analysis of candidate genes. The objective was to develop putative markers to produce male monosex populations through consumer and environmentally friendly approaches. Temporal and organ expressions of cyp19a1a, cyp19a1b, foxl2, dmrt1, sox9, dax1 and amh were analysed in several progenies o f genetic males or females as well as in temperature-treated individuals. Their link with temperature masculinisation was also performed on the thermosensitive tilapia lines. One of the sexual dimorphic genes was amh which was found expressed in both gonads and brains during early stages of sex-differentiation. Brain amh was elevated in males when the gonads were still undifferentiated and probably before steroid synthesis took place. A precocious molecular sexing procedure was developed in tilapia using this gene. This procedure will be of great advantage for both farmers and scientists in identifying quickly male individuals and in finding reliable male monosex approaches not using hormones

La stimulation transcrânienne par courant continu (tDCS) est une technique de neuromodulation non invasive qui permet de modifier l'excitabilité co11icale au moyen d'un faible courant électrique délivré à travers le crâne. Elle constitue une piste intéressante pour l'élaboration de nouveaux traitements de divers troubles psychiatriques ou neurologiques, mais les mécanismes qui sous-tendent ses effets sont méconnus. L'objectif de ma thèse a été d'évaluer chez la souris les comp011ements affectés par des sessions répétées de tDCS et d'étudier des pistes concernant ses mécanismes d'action. Nous avons montré un effet bénéfique de la tDCS anodique au niveau du lobe frontal (2x20 minutes/jour à 0.2 mA, 5 jours consécutifs) sur les comportements associés à la dépression et sur la mémoire. Nous avons par ailleurs quantifié la prolifération cellulaire au niveau de l'hippocampe et montré que celle-ci est plus importante chez les souris stimulées, suggérant que la tDCS pourrait augmenter la neurogenèse hippocampique. Enfin, nos études sur des souris exposées à différentes drogues (nicotine, alcool, cocaïne) dévoilent que la tDCS diminue certains de leurs effets comportementaux (ex: valeur hédonique) et/ou moléculaires (ex: induction de Zif268 dans les circuits cortico-striataux). Nos résultats sont en adéquation avec les données cliniques recueillies chez l'Homme et soutiennent l'hypothèse que la tDCS pourrait être un traitement additionnel pour diverses pathologies. Ils ouvrent la voie à différentes études complémentaires, pour lesquelles notre modèle animal constitue un outil intéressant
Transcranial direct current stimulation (tDCS) is a non-invasive neuromodulatory technique in which a low current is delivered via electrodes on the scalp to modulate cortical excitability. lt is a promising tool in the treatment of various neurological and psychiatrie illnesses, yet the mechanisms underlying its beneficial effects remain unknown. The goal of my thesis was to describe the effects of repeated tDCS on behavior in mice, and to offer preliminary insights regarding the neurobiological mechanisms involved. Our data indicate that repeated tDCS over the frontal lobe (0.2 mA, 2x20 min/day, 5 consecutive days) has antidepressant prope11ies and improves memory. Interestingly, tDCS increased precursor cell proliferation in the hippocampus, suggesting that tDCS may increase neurogenesis levels in this brain area. Lastly, tDCS decreased the behavioral and/or the molecular effects of nicotine, alcohol and cocaïne. For example, tDCS attenuated cocaine-induced Zif268 expression in specific corticostriatal circuits. Altogether, our findings provide pre-clinical evidence that tDCS cou Id be a beneficial adjunct treatment for several psychiatrie disorders. Our animal mode! will be useful to further investigate the mechanisms underlying the beneficial effects of tDCS on behavior

This thesis deals with the analysis of brain function in Magnetic Resonance Imaging (MRI) using two sequences: BOLD functional MRI (fMRI) and Arterial Spin Labelling (ASL). In this context, group statistical analyses are of great importance in order to understand the general mechanisms underlying a pathology, but there is also an increasing interest towards patient-specific analyses that draw conclusions at the patient level. Both group and patient-specific analyses are studied in this thesis. We first introduce a group analysis in BOLD fMRI for the study of specific language impairment, a pathology that was very little investigated in neuroimaging. We outline atypical patterns of functional activity and lateralisation in language regions. Then, we move forward to patient-specific analysis. We propose the use of robust estimators to compute cerebral blood flow maps in ASL. Then, we analyse the validity of the assumptions underlying standard statistical analyses in the context of ASL. Finally, we propose a new locally multivariate statistical method based on an a contrario approach and apply it to the detection of atypical patterns of perfusion in ASL and to activation detection in BOLD functional MRI.