Academic literature on the topic 'Antiplasmodial pharmacomodulation'

Pharmacomodulation at position 6 of a thienopyrimidinone antiplasmodial hit using palladium-catalyzed cross-coupling reactions afforded 33 new compounds, among which a new hit was found with enhanced metabolic stability.

Dunnione, a natural product isolated from the leaves of Streptocarpus dunnii (Gesneriaceae), acts as a substrate for quinone-reductases that may be associated with its antimalarial properties. Following our exploration of reactive oxygen species-producing compounds such as indolones, as possible new approaches for the research of new ways to treat this parasitosis, we explored derivatives of this natural product and their possible antiplasmodial and antimalarial properties, in vitro and in vivo, respectively. Apart from one compound, all the products tested had weak to moderate antiplasmodial activities, the best IC50 value being equal to 0.58 µM. In vivo activities in the murine model were moderate (at a dose of 50 mg/kg/mice, five times higher than the dose of chloroquine). These results encourage further pharmacomodulation steps to improve the targeting of the parasitized red blood cells and antimalarial activities.

Le paludisme est la première parasitose en termes de mortalité à l’échelle mondiale. Les thérapies combinées à base d'artémisinine, traitement de première ligne du paludisme à Plasmodium falciparum, font face à des échecs dûs à l’apparition de résistances. Il est donc nécessaire de développer de nouvelles molécules antiplasmodiales possédant un mécanisme d’action novateur. Dans cet objectif, notre laboratoire a précédemment décrit la synthèse et les activités biologiques d'une chimiothèque de molécules azahétérocycliques α-trichlorométhylées, dont une molécule hit en série quinazoline qui présente le meilleur profil biologique.Une première partie de ce travail s’est intéressée à la pharmacomodulation en série 4-carboxamidoquinazoline. Afin de compléter l’étude RSA, la stratégie de scaffold hopping a permis l’obtention de nouvelles molécules en séries quinoxaline et phtalazine. Par simplification structurale, de nouveaux composés en séries pyrimidine, pyridazine et pyrazine ont été obtenus. Enfin, dans le but de moduler la partie benzénique des noyaux quinazoline et quinoxaline, des dérivés en série thiénopyrimidine et pyrido[2,3-b]pyrazine ont été synthétisés. Parmi plus de 110 nouvelles molécules originales synthétisées, plusieurs nouvelles molécules hit ont pu être identifiées. Leurs propriétés physicochimiques et pharmacocinétiques in vitro ont été déterminées en vue d’identifier une molécule candidate pour l’évaluation in vivo. De plus, afin d’élucider le mécanisme d’action de ces composés qui diffère de ceux des antipaludiques commerciaux, nous avons récemment identifié par immunofluorescence que ces molécules possèdent une action sur l’apicoplaste de P. falciparum
Malaria remains the leading cause of death among parasitic infections worldwide. Currently, there are major concerns about the spread of resistance to artemisinin derivatives that are the basis of first-line antimalarial treatment. Therefore, there is an urgent need to develop new antiplasmodial molecules with a novel mechanism of action. For this purpose, our laboratory has previously described the synthesis and biological activities of a chemical library of α-trichloromethylated azaheterocycles including a hit molecule in the quinazoline series which presents the best biological profile.The first part of this work focused on 4-carboxamide quinazoline pharmacomodulation. In order to complete the SARs, scaffold hopping strategies allowed us to obtain new compounds in the quinoxaline and phthalazine series. By structural simplification, new compounds in the pyrimidine, pyridazine and pyrazine series were obtained. Finally, in order to explore the benzene part of the quinazoline and quinoxaline rings, new thienopyrimidine and pyrido[2,3-b]pyrazine derivatives were also synthesized. More than 110 new original molecules were obtained, among them several new hit molecules were obtained. The physicochemical and in vitro pharmacokinetic properties were determined in order to initiate the study of their in vivo activity on Plasmodium berghei. In addition, in order to elucidate the mechanism of action of these compounds, which differs from those of commercial antimalarials, we have recently identified by immunofluorescence that these molecules target the apicoplast of P. falciparum, an organelle essential to parasite survival

L'objectif de ce travail consiste en la synthèse et l'évaluation antiparasitaire in vitro de nouveaux dérivés du thiazole et apparentés. Plusieurs stratégies de synthèse visant à une pharmacomodulation en séries mono- et polycycliques ont été étudiées : en série 2-méthyl-5-nitrothiazole, la pharmacomodulation anti-Trichomonas de la position 4 par stratégie SRN1 n'a pas permis d'améliorer l'activité déjà démontrée en série 2-méthyl-5-nitroimidazole, mais a conduit à des dérivés à activité antiproliférative in vitro, spécifique de la lignée HepG2. En série 4-arylsulfonylméthyl-2-méthylthiazole, la pharmacomodulation de la position 5, par couplage de Suzuki-Miyaura d'une part, et par arylation directe et réaction de Knoevenagel intramoléculaire d'autre part, a conduit à des dérivés mono- et polycycliques dont certains ont démontré une activité antiplasmodiale in vitro encourageante. En série 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one, la réaction de double couplage de Suzuki-Miyaura a révélé l'importance du groupement phényle en position 6 pour l'activité antiplasmodiale de ces dérivés. Enfin, l'évaluation biologique in vitro de thiéno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-ones a permis de caractériser le pharmacophore responsable de l'activité antiplasmodiale significative de cette série. Les résultats préliminaires encourageants d'une étude mécanistique antiplasmodiale présentent l'inhibition spécifique des kinases plasmodiales comme un mécanisme d'action potentiel de ces composés
The objective of this work consists of the synthesis and the antiparasitic in vitro evaluation of new thiazole derivatives and related structures. Several synthetic strategies aiming at the pharmacomodulation on mono- and polycyclic series have been studied: in 2-methyl-5-nitrothiazole series, the anti-Trichomonas pharmacomodulation on position 4 by SRN1 strategy did not improve the activity previously demonstrated in 2-methyl-5-nitroimidazole series, but led to derivatives displaying a selective in vitro antiproliferative activity toward the HepG2 cell line. In 4-arylsulfonylmethyl-2-methylthiazole series, the pharmacomodulation on position 5, by Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction on the one hand, and by direct arylation and intramolecular Knoevenagel reaction on the other hand, led to mono- and polycyclic derivatives among which some displayed an encouraging in vitro antiplasmodial activity. In 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one series, a double Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction revealed that the phenyl group on position 6 contributes to the antiplasmodial effect of this series. Finally, the in vitro biological evaluation of the thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-one scaffold let to characterize the pharmacophore responsible for the significant antiplasmodial activity. Some preliminary encouraging results regarding a mechanistic antiplasmodial study show the specific inhibition of plasmodial kinases, as a potential mechanism of action of some of these compounds

L'objectif de ce travail consiste en la synthèse et l'évaluation antiparasitaire in vitro de nouveaux dérivés du thiazole et apparentés. Plusieurs stratégies de synthèse visant à une pharmacomodulation en séries mono- et polycycliques ont été étudiées : en série 2-méthyl-5-nitrothiazole, la pharmacomodulation anti-Trichomonas de la position 4 par stratégie SRN1 n'a pas permis d'améliorer l'activité déjà démontrée en série 2-méthyl-5-nitroimidazole, mais a conduit à des dérivés à activité antiproliférative in vitro, spécifique de la lignée HepG2. En série 4-arylsulfonylméthyl-2-méthylthiazole, la pharmacomodulation de la position 5, par couplage de Suzuki-Miyaura d'une part, et par arylation directe et réaction de Knoevenagel intramoléculaire d'autre part, a conduit à des dérivés mono- et polycycliques dont certains ont démontré une activité antiplasmodiale in vitro encourageante. En série 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one, la réaction de double couplage de Suzuki-Miyaura a révélé l'importance du groupement phényle en position 6 pour l'activité antiplasmodiale de ces dérivés. Enfin, l'évaluation biologique in vitro de thiéno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-ones a permis de caractériser le pharmacophore responsable de l'activité antiplasmodiale significative de cette série. Les résultats préliminaires encourageants d'une étude mécanistique antiplasmodiale présentent l'inhibition spécifique des kinases plasmodiales comme un mécanisme d'action potentiel de ces composés
The objective of this work consists of the synthesis and the antiparasitic in vitro evaluation of new thiazole derivatives and related structures. Several synthetic strategies aiming at the pharmacomodulation on mono- and polycyclic series have been studied: in 2-methyl-5-nitrothiazole series, the anti-Trichomonas pharmacomodulation on position 4 by SRN1 strategy did not improve the activity previously demonstrated in 2-methyl-5-nitroimidazole series, but led to derivatives displaying a selective in vitro antiproliferative activity toward the HepG2 cell line. In 4-arylsulfonylmethyl-2-methylthiazole series, the pharmacomodulation on position 5, by Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction on the one hand, and by direct arylation and intramolecular Knoevenagel reaction on the other hand, led to mono- and polycyclic derivatives among which some displayed an encouraging in vitro antiplasmodial activity. In 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one series, a double Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction revealed that the phenyl group on position 6 contributes to the antiplasmodial effect of this series. Finally, the in vitro biological evaluation of the thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-one scaffold let to characterize the pharmacophore responsible for the significant antiplasmodial activity. Some preliminary encouraging results regarding a mechanistic antiplasmodial study show the specific inhibition of plasmodial kinases, as a potential mechanism of action of some of these compounds

Ce travail est consacré à la synthèse, pharmacomodulation et évaluation de nouveaux dérivés de quinazoline à visées antiparasitaire et anticancéreuse sous irradiation micro-ondes. Dans un premier chapitre, nous indiquons les principales méthodes d’accès au noyau quinazoline, les propriétés pharmacologiques associées aux principes actifs comportant ce motif et nous présentons les données bibliographiques actualisées sur la réaction de SRN1. Lors du second chapitre, la synthèse et la réactivité avec les anions nitronates et sulfinates de la 2-chlorométhyl-3-méthylquinazolin-4(3H)-one sont successivement décrites. Une étude mécanistique permet de démontrer le mécanisme radicalaire en chaîne SRN1 concernant la réaction avec les anions nitronates et un mécanisme de type SN2 avec les anions sulfinates. Par la suite, nous nous sommes intéressés à la préparation de nouvelles quinazolines, sous irradiation micro-ondes, en étudiant les réactions de SNAr puis de couplage de Suzuki-Miyaura en série 4-chloroquinazoline. A partir de ces résultats, nous avons développé la réaction régiosélective de Suzuki-Miyaura, sur la 4,7-dichloro-2-(2-méthylprop-1-ényl)-6-nitroquinazoline, et préparé toute une série de 4,7-diarylquinazolines hautement fonctionnalisées. Enfin, l’évaluation biologique des produits issus des réactions de SNAr a révélé des activités antipaludiques, anti-Leishmania et inhibitrices d’EGFR1 prometteuses, détaillées dans le dernier chapitre
This work focuses on the synthesis of new bioactive quinazoline derivatives under microwave irradiation. In the first chapter, we indicate the main methods for preparing the quinazoline ring, the pharmacological properties associated to the quinazoline-derivated drug compounds and we present the SRN1 reaction updated bibliography. In the second chapter, the synthesis and reactivity of 2-chloromethyl-3-methylquinazolin-4(3H)-one with nitronate and sulfinate anions are successively described. A mechanistic study permits to demonstrate the SRN1 radical chain mechanism for the reaction with nitronate anions and a SN2 one for sulfinate anions. Afterwards, we prepared new original quinazolines, under microwave irradiation, by studying SNAr and Suzuki-Miyaura coupling reactions in 4-chloroquinazoline series. From these results, we have developed a regioselective Suzuki-Miyaura reaction on the 4,7-dichloro-2-(2-methylprop-1-enyl)-6-nitroquinazoline and prepared a new series of highly functionalized 4,7-diarylquinazolines. Finally, the biological evaluation of the products prepared by SNAr, showed interesting antiplasmodial and anti-leishmania activities along with EGFR1 inhibition properties

Ce travail est consacré à la synthèse, pharmacomodulation et évaluation de nouveaux dérivés de quinazoline à visées antiparasitaire et anticancéreuse sous irradiation micro-ondes. Dans un premier chapitre, nous indiquons les principales méthodes d’accès au noyau quinazoline, les propriétés pharmacologiques associées aux principes actifs comportant ce motif et nous présentons les données bibliographiques actualisées sur la réaction de SRN1. Lors du second chapitre, la synthèse et la réactivité avec les anions nitronates et sulfinates de la 2-chlorométhyl-3-méthylquinazolin-4(3H)-one sont successivement décrites. Une étude mécanistique permet de démontrer le mécanisme radicalaire en chaîne SRN1 concernant la réaction avec les anions nitronates et un mécanisme de type SN2 avec les anions sulfinates. Par la suite, nous nous sommes intéressés à la préparation de nouvelles quinazolines, sous irradiation micro-ondes, en étudiant les réactions de SNAr puis de couplage de Suzuki-Miyaura en série 4-chloroquinazoline. A partir de ces résultats, nous avons développé la réaction régiosélective de Suzuki-Miyaura, sur la 4,7-dichloro-2-(2-méthylprop-1-ényl)-6-nitroquinazoline, et préparé toute une série de 4,7-diarylquinazolines hautement fonctionnalisées. Enfin, l’évaluation biologique des produits issus des réactions de SNAr a révélé des activités antipaludiques, anti-Leishmania et inhibitrices d’EGFR1 prometteuses, détaillées dans le dernier chapitre
This work focuses on the synthesis of new bioactive quinazoline derivatives under microwave irradiation. In the first chapter, we indicate the main methods for preparing the quinazoline ring, the pharmacological properties associated to the quinazoline-derivated drug compounds and we present the SRN1 reaction updated bibliography. In the second chapter, the synthesis and reactivity of 2-chloromethyl-3-methylquinazolin-4(3H)-one with nitronate and sulfinate anions are successively described. A mechanistic study permits to demonstrate the SRN1 radical chain mechanism for the reaction with nitronate anions and a SN2 one for sulfinate anions. Afterwards, we prepared new original quinazolines, under microwave irradiation, by studying SNAr and Suzuki-Miyaura coupling reactions in 4-chloroquinazoline series. From these results, we have developed a regioselective Suzuki-Miyaura reaction on the 4,7-dichloro-2-(2-methylprop-1-enyl)-6-nitroquinazoline and prepared a new series of highly functionalized 4,7-diarylquinazolines. Finally, the biological evaluation of the products prepared by SNAr, showed interesting antiplasmodial and anti-leishmania activities along with EGFR1 inhibition properties