Academic literature on the topic 'Analogues biomimétiques de nicotinamide'

The possible role of adenosine 3',5'-cyclic monophosphate (cAMP) in the mechanism of the acute inhibitory effects of nicotinamide and analogues on brush-border membrane (BBM) phosphate transport was investigated. Compared with basal values, cAMP content of rat renal proximal tubule suspensions was elevated two- to fivefold when incubated at 37 degrees C for 1 h with nicotinamide, 5-methylnicotinamide, or picolinamide at 1–3 mM and in the presence of a phosphodiesterase inhibitor. Thymidine had no effect on cAMP content. There was significant and specific inhibition of BBM transport of phosphate when proximal tubules were incubated with either nicotinamide or picolinamide at concentrations that increased tubule cAMP content. Thymidine had no effect on BBM transport of phosphate. These findings were independent of the dietary Pi intake of the rats. The absence of any effect of thymidine on phosphate transport strongly suggests that inhibition of poly(adenosine diphosphate ribose) polymerase does not play a role in nicotinamide action on phosphate transport. The change in phosphate transport induced by nicotinamide occurred with no change in NAD content. These findings indicate that an increase in cAMP, rather than NAD, is the important change that may mediate the acute inhibition of Na(+)-dependent phosphate transport by nicotinamide.

Cofactor type inhibitors (NAD-analogues) of IMP-dehydrogenase (IMPDH) were synthesized and their application as potential anticancer agents are discussed. C-nucleoside isosteres of NAD, C-NAD and C-PAD, showed an effective competitive inhibition of IMPDH, C-NAD but not C-PAD caused extremely potent inhibition of alcohol dehydrogenase. We also synthesized compounds in which nicotinamide riboside was replaced with tiazofurin (TAD-analogues) and the 2' and 3'-positions of adenosine part were fluorinated. The ribose ring of 2'-deoxy-2'-fluoroadenosine is in the C3'-endo conformation whereas 3'-deoxy-3'-fluoroadenosine favors the C2'-endo sugar pucker. These derivatives are good inhibitors of IMPDH type II, the isoenzyme dominant in neoplastic cells. In contrast, all these analogues showed rather week inhibitory activity against alcohol dehydrogenase. Nicotinamide riboside derivatives in which the base and the sugar are linked through an oxygen or a methylene bridge were synthesized. NAD-analogues containing such conformationally restricted nicotinamide nucleoside moiety (syn or anti) are expected to be selective inhibitors of B-specific (IMPDH) or A-specific dehydrogenases, respectively.

Four new "abbreviated" NAD+ analogues with hydroxymethyl or carboxyl function as a substituent of an aliphatic chain linking the adenine and nicotinamide moieties were prepared using the Zincke reaction as the key step. As intermediates several new acyclic nucleoside analogues containing hydroxy, carboxyl, azido and amino group were prepared.

Le terme monooxygénases flavoprotéiques (flavoprotein monooxygenases FPMO) recouvre aussi bien des flavoenzymes formées d’une seule composante que de deux. L'indépendance fonctionnelle de la partie oxygénase de la 2,5-dicétocamphane 1,2-monooxygénase I (2,5-DKCMO), une Baeyer-Villiger monooxygénase de type II, FMN dépendante, de sa contrepartie réductase, ainsi que le mécanisme de transfert de la flavine par libre diffusion, ont été étudiés dans des réactions sans réductase mais où des analogues biomimétiques synthétiques de nicotinamide (NCB) ont été utilisés pour réduire le FMN. L'équilibre entre la réduction de la flavine et la (ré)oxydation enzymatique a été identifié comme le goulot d'étranglement du système. Dans le but de trouver des donneurs d'hydrure potentiellement rentables pour les réactions d'oxydoréduction enzymatique, des stratégies de réduction de la flavine, indépendantes des cofacteurs nicotinamide naturels et biomimétiques, ont été étudiées. La capacité d’un complexe d’iridium III à transférer des hydrures afin de réduire la flavine a été exploitée. [Cp*Ir(bpy-OMe)H]+ (Ir* (H+)), résistant au pH et à l'oxygène, a permis la réaction enzymatique de monooxygénases respectivement FMNH2 et FADH2 dépendantes, 2,5-DKCMO et la styrène monooxygénase de sphingopyxis fribergensis Kp.5.2 (SfStyA). L’utilisation du système Ir* (H+)/SfStyA a conduit à une augmentation de six fois de l’état de l’art en terme de turn over number (TON) d’un catalyseur métallique. Cependant des améliorations sont encore nécessaires pour confirmer cette approche comme un accès prometteur à une plate-forme technologique efficace et versatile, pour l’utilisation de flavoenzymes
The term flavoprotein monooxygenases (FPMO) covers two different types of flavoenzymes: single and two component oxygenases. Two component FPMOs consist of a reductase and an oxygenating enzyme. The functional independence of the oxygenase part of 2,5-diketocamphane 1,2-monooxygenase I (2,5 DKCMO), an FMN dependent type II Baeyer-Villiger monooxygenase, from the reductase counterpart, as well as the mechanism of flavin transfer by free diffusion, was investigated in a reductase-free reaction, using synthetic nicotinamide biomimetics (NCBs) for the reduction of FMN. The balance of flavin reduction and enzymatic (re)oxidation was identified as the bottleneck of the system. Aiming for potentially cost efficient hydride donors for enzymatic redox reactions, nicotinamide coenzyme and nicotinamide biomimetic independent flavin reduction strategies were investigated. The capability of the pH and oxygen robust iridium III complex [Cp*Ir(bpy-OMe)H]+ (Ir* (H+)) to transfer hydrides for flavin reduction for the enzymatic reaction of respectively FMNH2 and FADH2 dependent monooxygenases, 2,5 DKCMO and styrene monooxygenase from Sphingopyxis fribergensis Kp.5.2 (SfStyA) was exploited. The Ir* (H+)/SfStyA approach outperformed the state of the art system by six-fold in terms of turn over number of the metal catalyst. Nevertheless, the robustness of the system remains challenging, and improvements are required to establish the approach as an efficient and versatile platform technology for flavoenzymes

The history of the discovery and structure elucidation of many important nucleotides and coenzymes is reviewed in chapter 1. Some recent developments in nucleotide chemistry are also discussed including the discovery and biological importance of cyclic ADP ribose and carbocyclic nucleosides such as Aristeromycin and Neplanocin A. In chapter 2, the preparation of a carbocyclic analogue of NAD+ (figure 1) is reported. This analogue is synthesised both as a mixture of diastereoisomers which are separated by HPLC and as a single diastereoisomer via the homochiral synthesis. (Fig. 8742). In chapter 3, the kinetic parameters of carbocyclic NAD+ with yeast alcohol dehydrogenase and glycerl-3-phosphate dehydrogenase are established. Carbocyclic NAD+ is observed to be a good substrate for both these enzymes. NMR and molecular modelling studies provide evidence that carbocyclic NAD+ can adopt the same conformation as NAD+ without causing any unfavourable interactions. The kinetic isotope effects of carbocyclic NAD+ and NAD+ with CH3CD2OH and yeast alcohol dehydrogenase were measured and compared. They both were found to have a primary isotope effect of about 2 which is consistent with a C-H bond being broken in the rate limiting step. Carbocyclic NAD+ was used to probe the stereoselectivity of dehydrogenases, the class A (yeast alcohol dehydrogenase) and class B (glycerol-3-phosphate dehydrogenase) enzymes exhibited the same stereoselectivity with carbocyclic NAD+ as the NAD+. The mechanistic consequences of these observations are discussed.

Les antibiotiques représentent à l’heure actuelle le seul moyen de lutte efficace contre la tuberculose. Parmi eux, l’éthionamide (ETH) est l’un des antituberculeux les plus efficaces. Il pose cependant des problèmes d’effets indésirables non négligeables ce qui relègue son utilisation en seconde ligne de traitement. Ces inconvénients aboutissent fréquemment à une inobservance au traitement, à l’origine du développement de souches résistantes.L’ETH, à l’instar d’autres composés antimycobactériens, est une pro-drogue nécessitant son activation métabolique par une enzyme produite par la mycobactérie elle-même. Il a été montré que cette bio-activation intra-bactérienne est exercée par la mono-oxygénase EthA dont la production est réprimée par le régulateur transcriptionnel EthR. Lors de travaux précédents, des inhibiteurs de EthR ont été développés dans le but de stimuler la bioactivation de l’ETH par EthA. Ces molécules de synthèse ont permis de potentialiser l’efficacité de l’ETH d’un facteur trois sur un modèle murin d’infection tuberculeuse. Toutefois, bien qu’actifs chez l’animal, cette première série de composés possède des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (PK/PD) insuffisantes pour une utilisation en clinique humaine. Le premier objectif de ce travail a donc été de définir un « profil minimum acceptable » nécessaire à la réalisation d’études pré-cliniques. L’évaluation systématique des performances de plus de 500 composés a mené à l’identification de leads compatibles avec le profil défini. Notre deuxième objectif a été d’évaluer l’intérêt de la stratégie de potentialisation de l’ETH dans la problématique de la prise en charge de la tuberculose multi-résistante (MDR-TB). Ainsi, dans 80% des cas, l’usage de nos inhibiteurs d’EthR a permis d’abaisser significativement la concentration minimale inhibitrice d’ETH.Parallèlement, tirant profit de la quantité importante de composés générés lors de ce programme d’optimisation, une étude fondamentale des interactions entre inhibiteurs et EthR a été menée. De cette manière, nous avons pu identifier une région restreinte de la poche d’interaction de EthR avec ses inhibiteurs/ligands, nécessaire et suffisante à la réorganisation spatiale menant à une forme inactive du répresseur. Pour la première fois dans cette famille de répresseur de type TetR, nous avons montré que la modification d’un seul acide aminé dans cette région de la protéine provoque les mêmes phénomènes allostériques que ceux induits par la fixation des inhibiteurs/ligands. De façon inattendue, le programme d’optimisation des inhibiteurs nous a mené à l’identification d’une nouvelle famille de molécules capables de potentialiser l’ETH alors qu’elles ont perdu leur capacité d’interagir avec EthR. Des expériences de transcriptomique et de RMN ont révélé que ces composés inhibent une voie de bio-activation de l’ETH indépendante de EthA. Cette voie ouvre des perspectives extraordinaires de traitement puisque ces inhibiteurs augmentent significativement l’efficacité de la prodrogue, non seulement sur les souches cliniques MDR-TB, mais également sur les souches cliniques résistantes à l’ETH. Notre dernier objectif a été de calquer cette stratégie de potentialisation à l’antituberculeux le plus utilisé dans le monde, l’isoniazide (INH). Tout comme l’ETH, l’INH est une pro-drogue. Sa bio-activation est tributaire de la catalase-peroxydase KatG dont le niveau d’expression est sous dépendance du régulateur transcriptionnel FurA. Notre objectif a donc été d’obtenir des inhibiteurs spécifiques de FurA. En l’absence de structure cristallographique de FurA nous empêchant une approche par chimie raisonnée sur cible, nous avons basé notre stratégie sur un criblage à haut débit de vastes chimiothèques. Les premiers hits et leur partielle optimisation sont discutés dans ce travail
Antibiotics are currently the only effective means of control against tuberculosis. Among them, ethionamide (ETH) is one of the most effective. However it is responsible for significant side effects that relegate the ETH use to a second-line. These events often lead to non-compliance with treatment promoting many cases of multidrug resistant-tuberculosis (MDR-TB). Like other antimycobacterial compounds, ETH is a prodrug that requires bioactivation by an enzyme produced by the mycobacteria. It has been shown that the intrabacterial bioactivation of the prodrug by the monooxygenase EthA is controled by the mycobacterial repressor EthR. In previous studies, our group has developped EthR inhibitors shown to stimulate the bioactivation of ETH by EthA. These synthetic compounds led to boost the ETH efficacy three-fold in a M. tuberculosis-infected mice model. However, although active in animals, these compounds possess insufficient pharmacokinetic and pharmacodynamic (PK/PD) properties for envisaging human clinical evaluation. The first objective of this work was therefore to define a “minimum acceptable profile” required for initiating pre-clinical studies. Systematic evaluation of the performance of more than 500 compounds led to the identification of leads compatible with the defined profile. Our second objective was to evaluate the benefit of the ETH boosting strategy in the management of MDR-TB. In 80% of cases, the use of our EthR inhibitors drastically decreased the minimum inhibitory concentration of ETH.In parallel, we conducted a fundamental study on the interactions between inhibitors and EthR by exploiting the large amount of compounds generated during the optimization blueprint. This way, we have identified a narrow region of the binding pocket of EthR that interacts in all cases with its inhibitors/ligands. For the first time in this TetR family of repressors, we have shown that this portion of the ligand-binding site is necessary and sufficient for the structural reorganization of the repressor. As such, the modification of a single amino acid in this region of the protein caused the same allosteric phenomena as those induced by inhibitors/ligands, which led to the inactive form of EthR.Unexpectedly, the optimization blueprint of EthR inhibitors led to the identification of a new family of compounds able to boost ETH in spite of their loss of interaction with EthR. Transcriptomics and NMR experiments showed that these compounds inhibit the ETH bioactivation independently of EthA. This novel pathway opens up extraordinary opportunities for TB treatment since these compounds significantly increase the effectiveness of ETH, not only against clinical MDR-TB strains, but also against clinical isolates resistant to ETH.The last objective was to transpose this boosting strategy to isoniazid (INH), the most commonly used antituberculosis drug. As ETH, INH is a prodrug. Its bioactivation depends on the catalase-peroxidase KatG whose level of expression is controlled by the transcriptional regulator FurA. Our objective was therefore to obtain specific FurA inhibitors. Due to the absence of crystallographic structure of FurA, which preclude a target based approach, our strategy was based on high-throughput screening of large chemical libraries. The first hits and their partial optimization are discussed in this work

Le greffage de réactifs modèles du NADH, dérivés de la structure dihydro-1,4 pyridinique porteurs d'une copule chirale issue de l'amino-2 butanol a été réalisé sur polystyrène chorométhylé. Avec le modèle le moins encombré, nous avons obtenu la même réactivité qu'avec le modèle libre. Nous réalisons le greffage sur silice de réactifs modèles dérivés de la structure thiéno[2,3-b] dihydro-1,4 pyridine. Ces modèles possèdent une bonne réactivité et sont régénérables. L'immobilisation d'un réactif porteur d'une copule chirale a permis de réaliser la réduction asymétrique d'un substrat prochiral avec des excès énantiomériques similaires à ceux obtenus en phase homogène. Nous effectuons aussi de l'induction supramoléculaire en greffant sur silice: d'une part, un auxiliaire chiral; d'autre part, un dérivé thiéno dihydropyridinique achiral. Les difficultés posées par la synthèse de composés de ce type ont été résolues. La réduction d'un substrat prochiral conduit à des excès énantiomériques encourageants

L’utilisation de peptides et d’oligonucléotides comme médicaments est une nouvelle approche plus sélective pour le traitement de nombreuses pathologies. Cependant cette nouvelle stratégie se heurte aux problèmes de stabilité de ces macromolécules dans les milieux biologiques. Une solution peut être d’utiliser des mimétiques de peptide et d’oligonucléotides dont les propriétés permettront de pallier ces problèmes. Dans ce travail nous nous sommes intéressés au développement de mimes oligonucléotidiques : les acides peptidiques nucléiques (PNA), ainsi qu’à des mimes de peptides. Nous avons choisi dans ces deux modèles de remplacer certaines liaisons amides de la structure peptidique ou pseudopeptidique par des liens phosphiniques dans le but d’améliorer, pour le peptide la stabilité enzymatique et pour le PNA la solubilité en milieu aqueux. Dans un premier temps nous avons développé une nouvelle méthode de synthèse générale des acides phosphiniques non symétriques (R’P(O)OHR’’). Cette nouvelle méthode utilise des conditions douces qui permettent l’utilisation de substrats fonctionnalisés. Nous avons ensuite appliqué cette méthode pour la synthèse d’un dipeptide simple Gly[P(O)(OH)CH2]Gly, puis d’un dipeptide Ala[P(O)(OH)CH2]Ala et nous avons évalué son incorporation dans la séquence d’un peptide anti-angiogénique (A-p-AWLPPR). Le dernier aspect de ce travail a été d’étudier les stratégies d’obtention d’un synthon dimère PNA phosphinique TpT qui pourrait être incorporé dans diverses positions dans une séquence de PNA (TTTTCTTTT) : la séquence du polypurine tract (PPT) de l’ARN viral du virus HIV-1
The use of oligonucleotides and peptides as more selective drug is a new strategy more and more studied to treat several diseases. However the main drawback in the use of these macromolecules as therapeutic agent is their poor stability in biological media. A solution could be to synthesize mimetic with improved properties. In our work we focused on the development of oligonucleotide mimics: peptide nucleic acids PNA and on peptide mimic. For these two mimics we choose to replace amide bond in the peptidic or pseudopeptidic structure by a phosphinic linkage, in order to increase for the peptide the stability towards enzymatic degradation and for the PNA to increase the aqueous solubility. First, we developed a new methodology for the obtaining of asymmetric phosphinic acids (R’P(O)OHR’’). This new synthetic strategy is carry out in mild conditions which allowed the use of functionalized substrates. We then apply this methodology to the synthesis of a simple dipeptide Gly[P(O)(OH)CH2]Gly and secondly of a dipeptide Ala[P(O)(OH)CH2]Ala. We evaluated the incorporation of this later dipeptide in the sequence of an antiangiogenic peptide (A-p-AWLPPR). The last aspect of this work was to study several strategies for the obtaining of a phosphinic dimer synthon of PNA: TpT which could be introduced in diverse position in a PNA sequence (TTTTCTTTT): the sequence of HIV-1 polypurin Tract (PPT) RNA