Academic literature on the topic 'Analgésiques opioïdes'

Introduction Les méfaits causés par les analgésiques opioïdes sur ordonnance constituent un grave problème de santé publique à l’échelle internationale. Des statistiques récentes font état d’une augmentation du nombre de décès associés à la prise d’opioïdes à travers le Canada. Or les médecins de famille canadiens semblent ne pas disposer des ressources suffisantes pour prescrire efficacement et sans risque les analgésiques opioïdes destinés au traitement de la douleur chronique non cancéreuse (DCNC). Méthodologie Au moyen d’entrevues semi-structurées avec huit médecins de famille en Nouvelle-Écosse, nous avons réalisé une étude qualitative sur les facteurs qui entravent et ceux qui facilitent une prescription d’opioïdes efficace et sans risque par les médecins de famille aux patients atteints de DCNC. Une analyse thématique a permis de dégager ces facteurs. Résultats Les médecins de famille interrogés ont mis en évidence plusieurs enjeux posés par la prescription d’analgésiques opioïdes pour le traitement de la DCNC : la complexité du traitement de la DCNC, le risque de dépendance et les outils de prescription, la formation des médecins, la relation médecin-patient, le suivi et le contrôle des ordonnances et enfin certains facteurs systémiques. Conclusion Les médecins de famille disent ne pas recevoir de soutien adéquat quant à la prescription d’analgésiques opioïdes pour le traitement de la DCNC et pensent qu’une approche intégrée et coordonnée visant à soutenir les médecins prescripteurs pourrait les aider.

Les progrès thérapeutiques en oncologie ont transformé le profil de la maladie « cancer » en en faisant une maladie chronique. Les patients atteints de cancer vivent ainsi plus longtemps, allant jusqu’à des stades très avancés responsables de douleurs intenses et instables. L’analgésie pour ces patients doit, en conséquence, être optimale et performante à tous les stades de la maladie. Bien que de nombreuses techniques analgésiques se développent (radiologie interventionnelle, analgésie interventionnelle, radiothérapie stéréotaxique, etc.), les opioïdes restent le socle du traitement de la douleur du cancer. Cependant, la prise des opioïdes par voie orale ou transdermique ainsi que le respect des règles de l’OMS ne parviennent pas à soulager tous les patients. L’administration de ces opioïdes par voie parentérale grâce à un dispositif de type « pompe PCA » (patientcontrolled analgesia) est une technique efficace et sûre qui permet d’obtenir rapidement l’équilibre analgésique adapté à chaque patient, notamment en cas d’aggravation brutale d’une douleur préexistante. L’objectif de cet article est de rappeler le rationnel clinique et pharmacologique de l’utilisation de ces pompes PCA pour en optimiser et en unifier la prescription en termes d’indication, de programmation, de prescription médicale et de suivi pour ces patients souffrant de douleurs liées à un cancer. Uniformiser les pratiques, former les personnels médicaux et les soignants sont des garants d’amélioration de l’antalgie pour ces patients en toute sécurité quelle que soit leur répartition géographique et institutionnelle. À l’heure de la télémédecine, la mise au point d’outils de suivi et de contrôle à distance, et d’outils pédagogiques adaptés, paraît essentielle.

Le tramadol à usage vétérinaire est arrivé récemment sur le marché en France en tant que générique d’un médicament ayant obtenu une AMM en Italie en 2005. Les demandeurs d’AMM de médicaments génériques ne sont pas tenus de réaliser des essais d’efficacité clinique dès lors qu’ils démontrent la bioéquivalence avec le produit de référence. Pour les médicaments contenant du tramadol, l’évaluation au niveau national a donc porté sur la pertinence des informations délivrées dans les RCP et sur le rapport bénéfice/risque. Une analyse des données pharmacocinétiques disponibles pour le tramadol chez le chien met en évidence une biodisponibilité extrêmement variable après administration par voie orale. Par ailleurs, le métabolite qui a le plus d’affinité pour les récepteurs aux opioïdes et qui est le principal responsable des effets analgésiques du tramadol chez l’homme est peu formé chez le chien quelle que soit la voie d’administration. Il en résulte que les effets analgésiques du tramadol chez le chien sont incertains. Les essais cliniques publiés reflètent la variabilité des effets du tramadol, certains démontrant un effet analgésique quand d’autres ne mettent pas en évidence de différence avec le placebo. Le risque associé à l’utilisation de tramadol étant faible, le rapport bénéfice/risque de son utilisation chez le chien reste néanmoins favorable dans la gestion de la douleur légère. L’efficacité du tramadol doit néanmoins être évaluée de façon régulière pendant le traitement.

Résumé La douleur est un problème courant chez les enfants. Des mesures pharmacologiques et non pharmacologiques sont utilisées pour la prendre en charge. Depuis quelques décennies, les opioïdes par voie orale sont populaires pour soulager la douleur modérée à grave. La codéine a longtemps été l’opioïde par voie orale le plus connu pour les enfants. Pour des raisons de sécurité, elle est désormais nettement moins accessible et moins employée. Divers autres opioïdes la remplacent, mais les données sur leur efficacité et leur sécurité sont limitées chez les enfants. L’oxycodone par voie orale emprunte les mêmes voies métaboliques que la codéine, mais sa pharmacocinétique est très variable. Les données sur la sécurité et l’efficacité de l’hydromorphone et du tramadol par voie orale chez les enfants sont également limitées. Lorsqu’on y recourt au lieu de la codéine, la morphine par voie orale est l’opiacé dont la sécurité et l’efficacité sont les mieux démontrées chez les enfants. Des recherches devront être réalisées pour explorer d’autres approches relatives aux médicaments opioïdes et non opioïdes, afin d’orienter les traitements analgésiques fondés sur des données probantes qui soulageront la douleur modérée à grave chez les enfants.

L’analgésie intrathécale figure parmi les techniques interventionnelles de gestion de la douleur auxquelles il faut savoir penser précocement, elle est d’ailleurs largement recommandée. Ce mode d’infusion des analgésiques dans le liquide céphalorachidien permet une épargne en opioïdes et une meilleure efficacité antalgique. Malgré tout, son usage reste limité. Cet article est conçu pour rendre plus accessible l’utilisation de cette technique en déroulant le film de l’analgésie intrathécale. Le parcours du patient est détaillé en commençant par les freins, les indications, le rôle du pharmacien et de l’équipe technique, mais également les potentiels échecs.

La kétamine bloque de façon non compétitive les récepteurs canaux N-méthyl-D-aspartate (NMDA). Elle induit une anesthésie particulière, dite dissociative, en activant le système limbique, mais en déconnectant les voies thalamonéocorticales, notamment les aires associatives. La molécule comporte un carbone asymétrique qui explique l’existence de deux énantiomères. L’isomère S(+) ou eskétamine, qui dévie la lumière à droite, bloque trois à quatre fois plus le récepteur NMDA que l’isomère R(-). Il vient d’obtenir une AMM en France et y possède une autorisation temporaire d’utilisation dans l’indication de la dépression réfractaire. La demi-vie de distribution de la kétamine, dix minutes, permet un réveil rapide. La demi-vie d’élimination est de deux à trois heures. Elle est métabolisée au niveau du cytochrome P450 hépatique. La norkétamine est un métabolite actif qui possède 20 à 30 % de l’effet analgésique de la molécule mère et qui explique l’efficacité de l’administration orale. La kétamine exerce peu d’effets dépresseurs cardiorespiratoires. La préservation de la pression artérielle et du débit cardiaque est aussi efficace qu’avec l’étomidate. Elle possède un effet bronchodilatateur et préserve l’oxygénation en maintenant la ventilation spontanée (VS) et la capacité résiduelle fonctionnelle. Une titration prudente en commençant par de très faibles doses (bolus de 2 à 5 mg), augmentées progressivement, permet la sédation en VS, associée au propofol ou au midazolam. Ses effets neurologiques ont été complètement réévalués depuis une quinzaine d’années, et elle n’a plus de raison d’être contre-indiquée chez le cérébrolésé. Ses propriétés analgésiques et antihyperalgésiques sont depuis une vingtaine d’années au centre de son utilisation périopératoire dans le cadre d’une stratégie d’analgésie préventive multimodale, voire du nouveau concept d’OFA (opioid free anesthesia) et dans le traitement de la douleur. Au blocage des récepteurs NMDA qui explique les propriétés antihyperalgésiques, dont l’opposition à l’hyperalgésie induite par les opioïdes, s’ajoutent l’activation des voies monoaminergiques descendantes, un blocage des canaux sodiques, des propriétés antipro-inflammatoires pléiotropes. Il semble qu’une relation dose-effet implique de maintenir une concentration plasmatique efficace (supérieure à 100 ng/ml) par une perfusion continue. Elle est particulièrement indiquée et efficace en cas de douleurs importantes qui ouvrent les canaux NMDA et chez les patients addicts aux opioïdes (use-dependence).

Il existe au moins trois grands types de site de liaison des substances opioides, mu, delta et kappa. Leur etude et leur caracterisation seront d'autant plus aisees et precises qu'elles se feront en utilisant des ligands, agonistes ou antagonistes, selectifs d'un type de site opioide donne. En prenant la dynorphine a comme ligand endogene de reference, nous avons concu la d-pro#1#0-dynorphine (1-11) ou dpdyn. Ce peptide est un agoniste tres affine et tres selectif des recepteurs de type kappa. Il peut cependant etre degrade a 25c en presence d'une suspension membranaire de cervelet de cobaye, cette degradation s'effectuant principalement par coupure de la liaison tyr-gly. Le marquage de cette molecule par l'iode radioactif conduit a l'obtention d'une sonde monoiodee de haute radioactivite specifique, permettant une etude directe (localisation notamment) des sites kappa. L'introduction de deux ou trois residus d-tryptophane dans la sequence de dpdyn peut conduire a des analogues possedant des proprietes antagonistes. Toutefois l'antagonisme observe est faible et peu selectif. Enfin, apres injection intracerebroventriculaire chez la souris, la d-pro#1#0-dynorphine (1-11) presente une activite analgesique dans le test des crampes abdominales mettant en jeu une douleur d'origine chimique viscerale. Cet agoniste est par contre inactif dans le test du tail-flick faisant intervenir une douleur thermique cutanee. Ce profil d'activite analgesique semble etre caracteristique des agonistes de type kappa

L'administration chronique par voie intracérébroventriculaire de thiorphan, un inhibiteur de l'enképhalinase, induit une tolérance à son effet analgésique, évalué par la latence du saut sur le test de la plaque chaude et à son effet stimulant moteur. Le développement de cette tolérance s'accompagne d'une diminution du taux d'ARN messagers de la préproenképhaline A striatale, précurseur des enképhalines endogènes tandis qu'aucune modification de l'activité enképhalinasique n'a été notée. La tolérance à l'effet analgésique de l'acétorphan n'est pas croisée avec celle de la morphine. De façon similaire la tolérance à l'effet analgésique de la morphine ou la sensibilisation à son effet stimulant moteur, développées par administration chronique sous-cutanée de l'opiacé, laisse inchangé l'effet antinociceptif et stimulant moteur de l'acétorphan. On n'a pas observé de signes patents de dépendance physique lors de l'injection de naloxone à des rats traités chroniquement par le thiorphan. Ceci paraît corroboré par l'absence de sensibilisation à l'effet stimulant moteur de l'inhibiteur après son administration chronique. Les agonistes dopaminergiques D2, de façon indépendante de leur effet hypothermisant, induisent une analgésie. Cette analgésie implique une voie opioïdergique mais non enképhalinergique. Une tolérance croisée, sur le test de la plaque chaude a été observée entre le piribédil (agoniste D2) et la morphine après leur administration chronique. L'intensité de cette tolérance paraît plus importante après l'administration chronique de l'opiacé

Les opiacés exogènes, telle la morphine sont à l'heure actuelle les analgésiques les plus puissants utilisés en thérapeutique. Cependant, leur utilisation prolongée induit une tolérance conduisant à augmenter les doses de médicament pour obtenir les mêmes effets pharmacologiques et donc augmente les risques d'effets secondaires comme la dépression respiratoire. Depuis plusieurs années, de nombreuses études semblent indiquer que la tolérance pourrait prendre naissance dans un phénomène cellulaire bien connu : la désensibilisation. Le travail de cette thèse a consisté à étudier les mécanismes mis en jeu lors de la désensibilisation du récepteur opioi͏̈de d humain exprimé de manière endogène dans le neuroblastome SK-N-BE, sous l'action de différents agonistes. En effet ce récepteur, au même titre que le récepteur m, est impliqué dans l'analgésie. Nous avons montré que : - le récepteur d subissait une désensibilisation rapide (de l'ordre de 90 % à 30 min de traitement) en présence des agonistes sélectifs (DPDPE, deltorphine I, AR-M1000390, SNC-80) comparée à celle (environ 40 % à 30 min) induite par des agonistes non sélectifs (étorphine, enképhalines) - dans le cas des agonistes sélectifs, à l'exception de l'AR-M1000390 qui ne provoque pas d'internalisation des récepteurs, les récepteurs d sont séquestrés puis dégradés dans les lysosomes alors qu'en présence des agonistes non sélectifs, la séquestration des récepteurs est suivie de leur recyclage - la désensibilisation des récepteurs d en présence d'étorphine met en jeu les PKC et la GRK2, alors que pour la DPDPE et la deltorphine I, ce sont plutôt des tyrosines kinases. Au vu de ces résultats, nous pouvons conclure : 1 - qu'il existe une désensibilisation différentielle du récepteur d, dépendant de la sélectivité de l'agoniste 2 - que c'est la destiné du récepteur internalisé qui joue un rôle dans sa désensibilisation, plutôt que l'internalisation elle-même 3 - que l'implication de différentes kinases serait responsable de cette désensibilisation différentielle
Opiates, such as morphine, are still the most powerful drugs in the management of pain. However, their chronic use induces tolerance, compelling to increase drug dose to obtain the same pharmacological effects and consequently raising the risk of adverse side effects, such as respiratory depression. As m-opioid receptors, d-opioid receptors are involved in analgesia and could participate to the development of tolerance. Accumulating evidence, indicate that tolerance could be initiated by a well-known cell process : desensitization. We conducted our study on the desensitization mechanisms of the human d-opioid receptor, endogenously expressed in the neuroblastoma SK-N-BE cells, activated by distinct opioid agonists. We demonstrated that : - d selective agonists (DPDPE, deltorphin I, SNC-80, AR-M1000390) induced a rapid desensitization (9̃0% for 30 min-pretreatment period) of d opioid receptor compared to non-selective agonists (etorphine, enkephalins) - selective agonists but AR-M1000390, that does not induce receptor sequestration, promoted internalization of d-opioid receptors followed by their degradation in the lysosomal compartment, whereas non-selective agonists induced mainly a recycling after internalization - etorphine-induced desensitization involves PKC and GRK2, while tyrosine kinases are required for desensitization produced by DPDPE and deltorphin. Conclusions : 1 - we demonstrated that d-opioid receptors undergo a differential desensitization, largely depending on the agonist selectivity 2 - the desensitization rate is rather depending on the fate of the opioid receptor, once internalized, than its sequestration from the plasma membrane 3 - the recruitment of different kinases would underlie the differential desensitization induced by selective and non selective agonist

La prise en charge de la douleur est un besoin urgent et parfois non satisfait L'Association internationale pour l'étude de la douleur soutient que la douleur est un problème de santé publique, car elle est omniprésente, invalidante, mais sous-traitée et très souvent sous-diagnostiquée. On estime que 20 % des adultes souffrent de douleurs modérées à sévères, la douleur étant la principale cause d'incapacité à long terme. En outre, il est estimé que seulement 7,5 % de la population mondiale a accès à des analgésiques opioïdes adéquats en cas de besoin. De même, Zin note que 92 % des opioïdes dans le monde sont consommés par 17 % de la population. Cela, malgré le fait que, jusqu'en 2016, l'utilisation des opioïdes a doublé tous les dix ans. Il s'agit d'une division marquée des ressources, se manifestant souvent par une surutilisation nuisible des analgésiques opioïdes dans certains pays et une sous-utilisation nuisible dans d'autres.Les inégalités dans le traitement de la douleur sont bien documentées. Les principales causes de ces inégalités sont le manque d'éducation, l'accès inégal aux traitements, et une utilisation inadéquate des traitements contre la douleur. Par conséquent, bien que des protocoles de traitement de la douleur puissent être développés, les barrières sous-jacentes aux soins doivent être abordées. Plus précisément, il existe un manque d'accès aux analgésiques, notamment aux opioïdes, qui sont des médicaments essentiels, dans les pays à revenu faible et intermédiaire et a contrario une surconsommation dans les pays développés. Dans de nombreux pays africains, l'incidence des cancers augmente, tout comme la douleur qui l'accompagne. Cependant, l'accès à certaines options thérapeutiques, telles que les analgésiques opioïdes, est gravement restreint. Cleary et al. notent que dans leur recherche sur 25 des 52 pays africains, « tous les pays africains étudiés ont <10 % de la mesure anticipée de l'adéquation de la consommation (ACM) pour les opioïdes ».La rareté des recherches sur le traitement de la douleur en Afrique est significative, notamment en Afrique francophone. Le fardeau de la maladie, avec une attention particulière à la douleur liée au cancer et soins palliatifs, et les obstacles au traitement dans ce contexte sont sous-étudiés. De manière significative, cela continuera d'impacter l'accès aux traitements, le développement de politiques et de réglementations pour fournir des soins complets, et à mesure que le fardeau des maladies augmente, l'impact sur le développement social et économique persistera. Il est nécessaire de comprendre comment la douleur est évaluée, traitée et prise en charge en Afrique francophone. Il manque une base de données complète sur laquelle concevoir des protocoles, des politiques et des programmes d'accès pour les indications légitimes
Pain management is an urgent, unmet need. The International Association for the Study of Pain argues that pain is a public health issue as it is pervasive, disabling yet under-treated and very often under-diagnosed. It is estimated that 20% of adults experience moderate-to-severe pain, with pain being the leading cause of long-term disability. In addition, it is estimated that only 7.5% of people globally have access to adequate opioid analgesics when in need. Similarly, Zin notes that 92% of opioids globally are consumed by 17% of population. This is despite the fact that up to 2016, the use of opioids doubled every 10 years. This is a stark division of resources, often displayed as harmful overuse of opioid analgesics in some countries and harmful underuse in others.The inequities of pain treatment are well documented. The main causes of these inequities are lack of education, diverse access to treatments, and disproportionate use of pain treatments. Therefore, while pain treatment protocols may be developed, the underlying barriers to care must be addressed. Specifically, there is a lack of access to analgesics, but especially opioids, an essential medicine, in low- and middle-income countries. In many African countries, cancer incidence is increasing, and pain with it. Yet, access to certain treatment options such as opioid analgesics is severely restricted. Cleary et al. note that from their research on 25 of the 52 African countries “all of the surveyed countries in Africa have <10% of the anticipated Adequacy of Consumption Measure (ACM) for opioids”.The paucity of research on pain treatment in Africa is significant, and especially French-speaking Africa. The burden of disease, specific focus on cancer pain and the barriers to treatment in this context is under-researched. Significantly, this will continue to impact access to treatment, the development of policy and regulation to provide comprehensive care, and as disease burdens increase, the impact to social and economic development will persist. There is a need to understand how pain is assessed, treated, and managed in French-speaking Africa. A base of comprehensive data on which to design protocols, policies and programmes is lacking

La douleur est un problème majeur chez les personnes diagnostiquées d’un cancer. Elle est souvent sous-déclarée, sous-évaluée et sous-traitée. Cette thèse vise, à travers deux approches quantitative et qualitative, à enrichir le corpus de connaissances sur la problématique du sous-traitement de la douleur chez les personnes atteintes d’un cancer et à explorer le rôle des déterminants sociaux et médicaux dans l’accès aux opioïdes. Les résultats montrent une prévalence de la douleur toujours élevée, même 5 ans après un diagnostic, sans doute en raison d’un sous-traitement par les opioïdes. Ils montrent aussi des associations significatives entre le profil sociodémographique et médical des patients et l’accès aux opioïdes et aux soins palliatifs. Nos résultats suggèrent donc la nécessité de prendre en compte le caractère complexe et multidimensionnel de la douleur ainsi que le profil des patients afin d’assurer une prise en charge globale, multidisciplinaire et équitable
Pain is a major problem in people with cancer. It is often under-reported, under-assessed and under-treated. This thesis aims, through two quantitative and qualitative approaches, to enrich the body of knowledge on the problem of undertreatment of pain in people with cancer and to explore the role of social and medical determinants in access to opioids. The results show a still high prevalence of pain, even 5 years after diagnosis, probably due to an undertreatment by opioids. They also show significant associations between patients’ socio-demographic and medical profile and access to opioids and palliative care. Our results therefore suggest the need to take into account the multidimensional nature of pain as well as the profile of patients in order to ensure comprehensive, multidisciplinary and equitable care

La sensation douloureuse est une caractéristique de la réponse inflammatoire qui accompagne les infections par des pathogènes ou les lésions tissulaires. Les médiateurs pro-inflammatoires libérés engendrent un message douloureux via la stimulation des fibres nerveuses sensitives primaires. Ce message douloureux est régulé in situ via la sécrétion d'opioïdes par les lymphocytes T CD4+ effecteurs générés en réponse au pathogène. Les propriétés analgésiques des lymphocytes T CD4+ sont acquises lors de leur activation par l'antigène dans les ganglions drainants via la synthèse de novo d'enképhalines. Les enképhalines sont ensuite libérées par les lymphocytes T CD4+ effecteurs lors de leur arrivée au site de l'inflammation, à la condition d'une nouvelle stimulation par l'antigène. Un défaut de régulation des lymphocytes T CD4+ de la muqueuse intestinale peut conduire au développement de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI). Mes travaux de thèse ont montré chez la souris que les lymphocytes T CD4+ de phénotype Th1 ou Th17, caractéristiques des MICI, que l'on retrouve dans la muqueuse enflammée, produisent des enképhalines. L'utilisation de la technique de distension colorectale m'a permis de mettre en évidence qu'au cours de la phase aiguë de la colite, caractérisée par l'activation des cellules de l'immunité innée, les souris présentent une hypersensibilité viscérale. Celle-ci disparait dans la phase tardive de la maladie, lorsque les lymphocytes T infiltrent la muqueuse enflammée. Cette inhibition de l'hypersensibilité viscérale est dépendante de l'activation des récepteurs opioïdes périphériques par les enképhalines libérées localement par les lymphocytes. L'intensité de l'hypersensibilité viscérale apparait ainsi corrélée au taux d'infiltration de la muqueuse par les lymphocytes T plutôt qu'à l'étendue des dommages tissulaires. Cette observation nous a emmené à concevoir une nouvelle stratégie anti-nociceptive basée sur le recrutement des lymphocytes T dès la phase précoce de la colite. La stratégie que nous avons adoptée pour accélérer le recrutement des lymphocytes T sur le site inflammatoire, était basée sur la mise en place d'une réponse immunitaire secondaire. J'ai montré que l'immunisation préalable des souris permettait, lors d'une seconde exposition à l'antigène in situ, de réduire les douleurs viscérales inflammatoires. Cette stratégie analgésique était efficace dans les deux modèles de douleurs viscérales que j'ai étudiés, la colite induite par le DSS chez la souris, et la cystite interstitielle induite par le cyclophosphamide chez le rat. L'utilisation, lors de mon protocole, de vaccins couramment utilisés en médecine humaine permet d'envisager une application rapide chez l'homme
Painful sensation is a hallmark of the inflammatory response induced by the infection by pathogens or tissue damage. Pro-inflammatory mediators released during inflammation directly activate primary sensory neuron to initiate painful message. This painful message is regulated in situ via the secretion of opioids by effectors CD4+ T lymphocytes generated in response to the pathogen. The analgesic properties of the CD4+ T lymphocytes are acquired upon activation by antigen loaded-dendritic cells in the draining lymph nodes via the de novo synthesis of enkephalin. Enkephalins are released by effector CD4+ T lymphocytes upon their arrival at the site of inflammation after new antigen stimulation with the cognate antigen. A defective regulation of CD4 + T cells in the intestinal mucosa can lead to the development of inflammatory bowel disease (IBD). My work shows in mice that Th1 and Th17 effector CD4+ T lymphocytes that are associated with IBD produce enkephalins. Using colorectal distension, I demonstrate that, during the acute phase of colitis, characterized by the activation of innate immune cells, mice exhibit visceral hypersensitivity. This hypersensitivity disappears in the later stages of the disease, when T cells infiltrate the inflamed mucosa. This inhibition of visceral hypersensitivity is dependent on the activation of the peripheral opioid receptors by the local release of enkephalins by CD4+ T cells. The intensity of visceral hypersensitivity appears to correlate with the rate of infiltration of the mucosa by T cells rather than the extent of tissue damage. This observation led us to develop a new anti-nociceptive strategy based on the recruitment of T cells at the early phase of colitis. The strategy that we adopted to accelerate the recruitment of T cells to the site of inflammation, was based on the establishment of a secondary immune response. I showed immunization of mice allowed, during a second exposure of to the antigen in the inflammatory site, reduce inflammatory visceral pain. This analgesic strategy was effective in both models of visceral pain that I have studied, the DSS-induced colitis in mice, and the cyclophosphamide-induced interstitial cystitis in rats. The use, in my protocol, of vaccines commonly used in human medicine allows considering rapid application in humans

La sensation douloureuse est une caractéristique de la réponse inflammatoire qui accompagne les infections par des pathogènes ou les lésions tissulaires. Un grand nombre de molécules libérées au niveau du site de l'inflammation (cytokines, leukotriènes, neuropeptides, prostaglandines ou protéases) vont permettre la mobilisation des cellules immunitaires et générer un signal douloureux via la stimulation des afférences primaires in situ. Les signaux de douleurs véhiculés par ces afférences primaires peuvent être modulés par les opioïdes endogènes libérés par les cellules immunitaires infiltrant le site inflammatoire. Le système opioïde endogène est constitué d'une vingtaine de neuropeptides répartis en trois familles : les endorphines, les enképhalines et les dynorphines qui se lient respectivement à trois classes de récepteurs opioïdes : MOR, DOR et KOR. Bien que la production d'opioïdes par la plupart des cellules immunitaires ait été décrite, l'analgésie périphérique semble associée à une infiltration par les lymphocytes T. Notre analyse par PCR quantitative des différentes populations de cellules immunitaires murines, a montré que seule l'activation des lymphocytes T (CD4+ et CD8+) et des cellules dendritiques s'accompagne d'une augmentation du niveau d'expression de l'ARNm de la pro-enképhaline. Ce niveau peut atteindre dans les lymphocytes T CD4+ plus de 50% du niveau mesuré dans le cerveau, principal organe producteur d'enképhalines. L'utilisation d'un test de sensibilité à un stimulus mécanique, nous a permis de mettre en évidence le rôle analgésique des opioïdes d'origine lymphocytaire. Les souris Nudes, qui ne possèdent pas de lymphocytes T, sont plus sensibles à la douleur associée à la réponse inflammatoire. Une sensibilité normale est restaurée par l'injection de lymphocytes T CD4+ naïfs spécifiques de l'antigène à l'origine de l'inflammation. La propriété analgésique des lymphocytes T CD4+ est acquise lors de leur activation par l'antigène dans les ganglions drainant le site inflammatoire, via la synthèse de novo d'enképhalines. La production d'enképhalines n'est pas tributaire d'une fonction effectrice particulière des lymphocytes T CD4+ et ne se produit qu'à la condition d'une nouvelle stimulation par l'antigène au niveau du site inflammatoire. L'activité analgésique des lymphocytes T CD4+ est dépendante de la stimulation des récepteurs opioïdes DOR exprimés sur les afférences primaires. La libération d'enképhalines par les lymphocytes T CD4+ effecteurs au niveau du site de l'inflammation pourrait également réduire le flux migratoire des cellules dendritiques vers les ganglions drainants contribuant ainsi à la réduction de l'amplitude de la réponse lymphocytaire T
Painful sensation is a hallmark of the inflammatory response induced by pathogens or tissue damage. A large spectrum of molecules released within the inflamed tissue including neuropeptides, prostaglandins, or proteases induces pain by stimulating primary afferents in situ. Painful messages conveyed by primary sensitive fibers are modulated by peripheral endogenous regulatory mechanisms involving local opioïd release by leukocytes infiltrating the inflammatory site. Endogenous opioïd peptides belong to three families: endorphins, enkephalins, and dynorphins, which are derived from protein precursors encoded by three distinct genes: the proopiomelanocortin, the proenkephalin, and the prodynorphin genes, respectively. The biological activities of the opioïd neuropeptides are mediated by three types of seven transmembrane segment G-protein-coupled receptors named µ- (MOR), d- (DOR), and κ- (KOR) opioid receptors. ß-endorphin and enkephalins bind to both MOR and DOR, whereas dynorphin interacts only with KOR. Among immune cells infiltrating the inflammatory site, T lymphocytes have been described to be more efficient to relieve pain. We have quantified the expression level of mRNA encoding for all three opioïd precursors in dendritic cells, CD4+ and CD8+ T lymphocytes, B lymphocytes and macrophages in mice. We found that cell activation up-regulates proenkephalin mRNA level only in dendritic cells and CD4+ T lymphocytes. In activated CD4+ T lymphocytes, proenkephalin mRNA level were the highest, reaching more than 50% of that measured in brain, the main enkephalins producing organ. The role of T cell-mediated immunity in regulation of inflammatory pain was first appreciated by comparing nociceptive response to mechanical stimuli. T cell-deficient nude mice are more sensitive to inflammatory pain than wild-type mice. Normal sensitivity is restored by injection of naïve CD4+ T lymphocytes specific to the antigen responsible for inflammation. Analgesic property of CD4+ T lymphocytes is acquired in response to their specific antigen within draining lymph nodes, by de novo synthesis of enkephalins. Enkephalins production is irrespective of effector CD4+ T cell functions and is dependent upon specific antigen recognition at the inflammatory site. CD4+ T cell-induced analgesia is dependent on DOR activation on primary afferents. Enkephalins release by effectors CD4+ T cells within inflammatory site could also decrease dendritic cells migration to draining lymph nodes that contribute to T lymphocytes response reduction

Les opiacés demeurent des molécules incontournables dans le traitement des douleurs moyennes à sévères. Si leur efficacité dans le traitement de la douleur aiguë est incontestable, leur utilisation chronique est responsable de nombreux effets indésirables comprenant une hypersensibilité à la douleur et une tolérance à leurs effets analgésiques. Une partie de ces effets secondaires résulteraient de l’activation de systèmes anti-opioïdes endogènes, comme les neuropeptides RF-amide, dont des études précédentes suggèrent une complémentarité de fonctionnement dans la modulation de la douleur. Le premier axe de travail de cette thèse fut de développer les outils moléculaires afin d’étudier la possibilité d’interactions fonctionnelles et d’hétérodimérisation de ces récepteurs, en particulier GPR103 et NPFF1R. Nous avons ainsi pu générer et caractériser des lignées cellulaires exprimant les différents récepteurs à peptide RF-amide avec un fluorophore fusionné à leur extrémité amino-terminale. En parallèle, nous avons pu développer au cours d’une collaboration fructueuse avec deux équipes de chimistes un ligand à dualité d’action, agoniste opioïdergique et antagoniste des récepteurs NPFF1R et NPFF2R. Chez la souris, nous avons montré que l’administration sous-cutanée de ce composé produit une analgésie longue durée, qui n’est pas atténuée par le développement de tolérance analgésique ou d’hyperalgésie après une semaine d’administration quotidienne. Le syndrome de sevrage, précipité par la naltrexone est plus faible après l’administration chronique de ce composé qu’avec l’agoniste opioïdergique de référence. De plus, grâce à ses caractéristiques d’agoniste biaisé sur le récepteur MOR, cette molécule induit une plus faible dépression respiratoire chez la souris
Opioid analgesics continue to be the cornerstones for treating moderate to severe pain. However, upon chronic administration, their efficiency is limited because of prominent side effects, such as tolerance and dependence. One hypothesis for the occurrence of these side effects is that the chronic stimulation of the opioid system may trigger its endogenous counterparts, anti-opioid systems, producing hyperalgesia and analgesic tolerance. Previous data from our lab and others suggest that RF-amide peptide receptors can modulate pain signalling through cross-interactions. We developed cell lines expressing fluorescent RF-amide receptors for the study of functional crosstalk and heterodimerization between RF-amide peptide receptors, i.e. GPR103 and NPFF1R. Through a productive collaboration with two teams of chemists, we identified and characterized multitarget peptidomimetic compounds that combined G protein-biased agonism and NPFFR antagonism. In accordance with in vitro results, we observed that acute subcutaneous administration of this compound produced long-lasting antinociceptive effects with less respiratory depression in mice. No hypersensitivity nor analgesic tolerance developed after chronic administration. Altogether, this molecule showed potent antinociceptive effect with limited side effects upon acute and chronic administration

Les bispidines sont des diamines polycycliques chirales régulièrement utilisées comme ligand pour réaliser de l'induction asymétrique. La bispidine HZ2 est connue pour être agoniste et sélective des récepteurs κ-opioïdes, récepteurs impliqués dans le mécanisme douloureux. Ce travail décrit la mise au point d'une méthode générale de synthèse asymétrique et flexible du squelette bispidine, permettant des modifications structurales, afin d'évaluer le potentiel pharmacologique des analogues synthétisés. Tout d'abord, nous avons synthétisé des pipéridines 2,3,6-trisubstituées grâce à une réaction de Mannich intramoléculaire stéréospécifique entre un β,β'-diaminocétal et divers aldéhydes. Les pipéridones possédant une fonction amino-éthyle en position 3, ainsi obtenues ont été engagées dans une deuxième réaction de Mannich, pour l'obtention de bispidines bicycliques. Ensuite, nous avons souhaité accéder à des bispidines de géométrie plus contrainte. Pour cela, la condensation de divers anhydrides sur les pipéridones possédant une fonction amino-éthyle en position 3, a permis la formation des imides correspondants, précurseurs d'ions N-acyliminium. Les bispidines tricycliques et tétracycliques, sont obtenues par cyclisation en milieu acide en présence des éthers d'énols. Une étude de détermination structurale par RMN a permis de mettre en évidence les différentes conformations adoptées par les bispidines synthétisées (chaise-chaise, chaise-bateau, chaise-twist). Enfin, les composés synthétisés ont fait l'objet de tests in vivo afin d'évaluer leur potentiel antalgique. Ils ont montré une activité modérée. Cependant, l'introduction de groupements aromatiques en α de l'atome d'azote devrait accroître l'efficacité de nos composés, selon les modèles décrits dans la littérature.

Les opioïdes restent encore à l’heure actuelle les composés pharmacologiques les plus efficaces pour traiter les différentes formes de douleurs, et donc fournir une analgésie thérapeutique. Cependant, l’administration répétée de ces composés entraîne des effets secondaires majeurs comme la dépression respiratoire, la tolérance, mais également, il a été montré que certains de ces opioïdes pouvaient engendrer des états proépileptiques. D’un point de vue thérapeutique, il existe donc un réel besoin pour de nouveaux et meilleurs traitements analgésiques, n’élicitant pas ces effets secondaires. Notre laboratoire étudie la signalétique des récepteurs couplés aux protéines G comme les récepteurs opioïdes et leur capacité de sélectivité fonctionnelle depuis des années, et en particulier celle du récepteur delta opioïde (DOP). En effet, celui-ci présenterait moins d’effets indésirables que le récepteur mu opioïde (MOP) qui est la cible principale des opioïdes classiques comme la morphine. Cependant, il semblerait que le DOP justement soit à l’origine des états proépileptiques précédemment décrits. Ainsi malgré la promesse initiale des agonistes delta par rapport à la diminution des effets secondaires, les effets proépileptiques de certains ont notamment contribué à une baisse d’intérêt vers le DOP et aucun de ses agonistes n’a pu passer les phases de tests cliniques. Cependant, il a été démontré que certains agonistes delta n’entraînaient pas d’effet proépileptique; tandis que d’autres oui. Comment expliquer un tel phénomène ? Ceci est la question que pose la présente recherche. Ainsi notre objectif sera d’obtenir et de comparer les signatures pharmacologiques des agonistes connus pour être proépileptiques versus ceux qui ne le sont pas ; par rapport à la transduction de signal via le récepteur delta opioïde et sa protéine G hétérotrimérique ; et par rapport à un de ses effecteurs principaux pour l’analgésie, un canal potassique rectifiant entrant. Cette comparaison se fera selon les paramètres du modèle classique de la pharmacologie, comme l’efficacité et la puissance ; mais également avec un outil plus récent appelé modèle opérationnel, utilisant des paramètres comme l’affinité et le coefficient de transduction. Pour se faire, le transfert d'énergie par résonance de bioluminescence ou BRET sera utilisé afin de caractériser les différentes voies signalétiques impliquées. Cette recherche s’inscrit dans un vaste contexte de collaboration entre différents laboratoires, et au sein de chacun d’entre eux, dans l’espoir de pouvoir synthétiser un jour, de meilleurs composés pharmacologiques, capables de cibler uniquement les voies médiatrices des effets thérapeutiques voulus, ici l’analgésie ; sans éliciter celles entraînant les effets secondaires associés, ici, les états proconvulsifs. L’aboutissement de cette recherche permettrait donc d’impacter la vie de millions de gens en souffrance, et c’est pourquoi il nous semble plus qu’important de continuer à l’entreprendre.
Opioids are still nowadays the most efficacious pharmacological compounds available to treat the different types of pain, and therefore provide a therapeutic analgesia. However, repeated administration of those compounds lead to major secondary effects like respiratory depression, tolerance, but also it was shown that some opioid compounds could induce seizures. From a therapeutical point of view, there is a serious need for new and better analgesic treatments that do not elicit such adverse effects. Our lab has been studying for years the signaletics of G-protein coupled receptors like the opioid receptors, and their capacity for functional selectivity, especially more recently the one of the delta opioid receptor (DOP). Indeed, this receptor elicits fewer adverse effects compared to the mu opioid receptor (MOP) that is the main target of all clinically used opioids such as morphine. However, it seems like the DOP itself would be responsible for the pro-epileptic states previously described. Thus, despite initial promises of the delta agonists towards reducing adverse effects whilst providing analgesia, the pro-convulsive effects that some seem to elicit have induced a loss of interest towards the DOP, and so far none of its agonists have gone further than pre-clinical trials. However, it has been shown that not all of those DOP agonists had those pro-convulsive adverse effects. How to explain such a phenomenon? This is the question which the present research will be asking. Thus our goal is to obtain and compare pharmacological signatures of the agonists known for being pro-convulsive versus those that are not ; regarding the transduction of signals through the delta opioid receptor and its heterotrimeric G-Protein ; and also regarding one of its main effectors to induce analgesia, an inwardly rectifying potassium channel. This comparison will be done according to the classical parameters of pharmacology, such as efficacy and potency ; but also according to the newest operational model, with parameters such as affinity and transduction coefficients. In order to do so, bioluminescence resonance energy transfer or BRET, will be used in order to characterize and quantify the signalling pathways there implicated. This research is embedded in a vast collaboration context, in between laboratories around the world, and within those laboratories as well, in hope to be able to one day synthesize, better pharmacological compounds, capable of targeting only the pathways responsible for the desired effects, here analgesia ; without triggering the associated adverse effects, here pro-convulsive states. The culmination of this research could allow to impact the lives of millions of people throughout the world, and this is why it is more than important for us to keep on pursuing it.

La kétamine est un agent narco analgésique particulièrement adapté aux situations médicales précaires. Ses qualités pharmacocinétiques et la relativisation récente de ses contre-indications en font une molécule très actuelle dans la prise en charge initiale du blessé traumatique. Son administration par voie intra nasale apparaît comme simple et rapide en complément de l'emploi d'un opioïde par voie sous cutanée dans la prise en charge de la douleur au combat. Par un travail collaboratif avec la Pharmacie centrale des armées, la cellule appui médical des forces spéciales s'est intéressée à la création d'un dispositif permettant une administration intra-nasale de kétamine répondant ainsi à la faisabilité d'une analgésie combinée auto administrée.