Academic literature on the topic 'Aminoacides fluorés'

Les oligomères d’acide α aminoisobutyrique (Aib) sont connus pour se structurer en hélices 310 stables. Ces oligomères présentent un ratio 1:1 d’hélice gauche et droite résultant du caractère achiral de l’Aib. Par introduction d’un résidu chiral nommé contrôleur au sein de la chaîne peptidique, un sens d’hélicité préférentiel gauche ou droit est induit. Le sens d’hélicité est alors attribué par dichroïsme circulaire et peut être quantifié par l’intermédiaire d’un reporteur RMN présent dans la chaîne peptidique. Ces systèmes ont fait l’objet de nombreuses études pour rendre compte de la capacité des résidus chiraux étudiés à stabiliser la structure secondaire des foldamères et induire le meilleur excès d’hélicité possible. La nature du contrôleurs (tertiaire ou quaternaire), leur stéréochimie, leur localisation dans la chaîne peptidique ou encore leur nombre font partie des paramètres qui ont été particulièrement étudiés. La capacité des reporteurs RMN (1H, 13C ou 19F) à rendre compte du sens préférentiel d’hélicité a également été étudié. En parallèle, l'atome de fluor s’est imposé comme un élément clé en chimie organique ces dernières années, dès lors incontournable dans l'industrie pharmaceutique. L'introduction d'atomes de fluor permet de moduler les propriétés biophysiques et chimiques des biomolécules. Par ailleurs, les groupements fluorés peuvent induire des contraintes conformationnelles mais aussi être utilisés comme sonde RMN du fluor 19F pour l’étude de systèmes dynamiques.L'objectif de cette thèse est d’étudier l’impact du fluor dans de nouvelles architectures moléculaires incorporant chaque énantiomère de l’α trifluorométhylalanine (α TfmAla) afin de contrôler leur structure secondaire et également de quantifier l’impact conformationnel du résidu fluoré chiral par RMN du fluor 19F. En s'appuyant sur l'expertise du groupe dans la synthèse d'acides aminés fluorés et leur incorporation dans des peptides, trois séries d’oligomères d’Aib fluorés ont été rationnellement conçues. La première série a été conçue pour étudier le caractère bimodal du groupement fluoré. L’incorporation d’une seule α TfmAla à différentes positions au sein d’un tétramère d’Aib a permis de rendre compte du contrôle exercé par ce résidu fluoré mais aussi, de quantifier par utilisation de la RMN du fluor 19F la force/magnitude de ce contrôle. La seconde série avait pour objectif d’évaluer le caractère coopératif (match) ou non-coopératif (mismatch) d’une paire de résidus α TfmAla chiraux lorsque ces derniers sont incorporés à chaque extrémité d’un chaîne oligomérique d’Aib. Enfin, la troisième série correspond à des architectures dites « super hélice 310 » capables d’induire une face fluorée. Pour ce faire, les résidus α TfmAla chirales ont été introduits tous les trois résidus d’un heptapeptide afin de respecter la symétrie axiale des hélices 310 qui comportent 3 résidus par tour. Les études conformationnelles ont été menées par des expériences de RMN, de dichroïsme circulaire et par résolution cristallographique aux rayons X. Les résultats ont permis de mettre en lumière la versatilité et le caractère bimodale de l’α TfmAla comme inducteur et reporteur d’hélicité dans des oligomères d’Aib
Α-Aminoisobutyric acid (Aib) oligomers are known to adopt stable 310 helices. These oligomers exhibit a 1:1 ratio of left- and right-handed helices due to the achiral nature of Aib. By introducing a chiral residue known as controller into the peptide chain, a preferential screw-sense either left- or right-handed is induced. The helical screw-sense is then determined by circular dichroism and can be quantified using an NMR reporter incorporated in the peptide chain. These systems have been extensively studied to assess the ability of chiral residues to stabilize the secondary structure of foldamers and induce the highest helical excess. The nature of the controllers (tertiary or quaternary), their stereochemistry, their position in the peptide chain, and their number are among the parameters that have been particularly investigated. The ability of NMR reporters (1H, 13C or 19F) to assess the preferential screw-sense has also been studied. Meanwhile, fluorine has become a key element in organic chemistry in recent years and is now indispensable in the pharmaceutical industry. The introduction of fluorine atoms allows modulation of the biophysical and chemical properties of biomolecules. In addition, fluorinated groups can induce conformational constraints and can also be used as 19F fluorine NMR probes for the study of dynamic systems.The aim of this thesis is to study fluorine impact into new molecular architectures incorporating each enantiomer of α trifluoromethylalanine (α TfmAla) in order to control their secondary structure and also to quantify the conformational impact of the chiral fluorinated residue by 19F fluorine NMR. Based on the group expertise in the synthesis of fluorinated amino acids and their incorporation into peptides, three series of fluorinated Aib oligomers were rationally designed. The first was designed to study the bimodal nature of the fluorinated group. Incorporating a single α TfmAla at different positions within an Aib allowed to demonstrate the control exerted by this fluorinated residue and to quantify the strength/magnitude of this control using 19F NMR spectroscopy. The second series aimed to evaluate the cooperative (match) or non-cooperative (mismatch) nature of a pair of chiral α TfmAla residues when incorporated at each end of an Aib oligomeric chain. Finally, the third series consists of so-called "super 310 helix" architectures capable of inducing a fluorinated face. To achieve this, chiral α TfmAla residues were introduced every three residues in a heptapeptide to maintain the axial symmetry of the 310 helices, which comprise 3 residues per turn. Conformational studies were carried out using NMR, circular dichroism, and X-ray crystallographic resolution experiments. The results highlighted the versatility and bimodal nature of α TfmAla as a fluorinated chiral inducer and reporter of helicity in Aib oligomers

ALes recherches que nous avons réalisées au laboratoire de chimie moléculaire, URA CNRS 426, se situent dans l'axe synthèse et applications de dérivés perfluoroalkylés destinés au génie biologique et médical. Notre travail a porté plus particulièrement sur la préparation d'agents tensioactifs perfluoroalkylés dérivés des acides aminés. Nous avons pu accéder aux F-alkyl-3 azirine et aziridine carboxylates d'éthyle. Ces deux familles de composés, nouvelles en série F-alkylée, présentent des réactivités très différentes de celles de leurs analogues hydrocarbones. Les premiers donnent aisément des produits d'addition stables, alors que ceux-ci ne sont habituellement qu'invoqués comme intermédiaires non isolables dans l'ouverture des analogues hydrocarbones. Les deux familles présentent une stabilité tout à fait inhabituelle par rapport à l'ouverture du cycle dans différents milieux réactionnels (neutre, acide et basique). Trois nouvelles familles d'aminoacides F-alkylés, bien définis, dérivés de la lysine, l'arginine et de la cystéine, ont été préparées, caractérisées par le fait que l'élément de jonction entre l'extrémité F-alkylée et la partie polaire est une liaison S-C ou une liaison N-C. Les tentatives de méthylation des F-alkyl cystéines avec des réactifs efficaces en série hydrocarbonée, n'ont pas abouti aux bétaïnes. Nous avons montré que tout en étant plus difficile qu'en série hydrocarbonée (résistance aux méthodes d'époxydation traditionnelles), l'époxydation était néanmoins réalisable avec un rendement de l'ordre de 60% grâce à un mélange tBuO2H/BuLi/THF. Les F-amcynyl et F-acenyl esters se sont révélés de bons substrats pour la préparation de composés F-alkylés substitués

Dans ce travail, l'ensemble de nos démarches vise à mettre au point des synthèses performantes, par des procédés simples et efficaces, de dérivés originaux hydrogénés et fluorés du type amide, sur la base des aminoacides, moyennant la technique de la synthèse modulaire présentant des propriétés tensioactives et offrant une biocompatibilité acceptable pour applications biologiques. La première famille préparée est celle des amido-perfluorolipopetides dont le module hydrophobe est une chaine fluorée et la tète hydrophile comporte trois aminoacides. La deuxième famille est celle des dérivés comportant deux chaines hydrophobes dont la structure de base est l'acide asp ou glu. Le module hydrophile est constitué d'une chaine oxyethylenique de longueur parfaitement définie. Ces dérivés sont considérés comme des mimes structuraux non ioniques des lécithines. L'exploitation physico-chimique de ces molécules dans l'eau et dans le formamide permet de caractériser leurs qualités comme tensioactifs (diminution de la tension superficielle, cmc bien définies. . . ). Le comportement de phases des mimes de lécithines dans le formamide montre qu'il y a formation des phases lamellaires dans ce solvant. Pour examiner l'agressivité et l'innocuité de ces dérivés, un certain nombre de tests de biocompatibilité ont été faits: test d'hémolyse des hématies, test d'agressivité sur des cultures cellulaires et test de Draize. L'ensemble de ces tests montre que ces produits sont peu toxiques si on les utilise aux faibles concentrations

En collaboration avec le cermep de lyon, la synthese d'aminoacides aromatiques marques au fluor 18 (emetteur #+) a ete etudiee, afin de visualiser a l'aide de ces derniers les sites recepteurs de neurotransmetteurs cerebraux par tomographie par emission de positons (tep). La synthese de tels traceurs doit tenir compte des contraintes liees au #1#8f et a la tep : ions #1#8f comme seule source de fluor, syntheses rapides, purete enantiomerique du produit final. L'element fluor est incorpore par decomposition en milieu organique, acide et fluorant, d'un 1-aryl-3,3-dimethyltriazene, issu d'un arenediazonium en milieu aqueux et permettant de le regenerer en milieu organique. Les caracteristiques du motif triazeno permettent de l'introduire tot dans la synthese et de le conserver jusqu'a l'incorporation du #1#8f dans une etape tardive. Une etude systematique sur le 1-(m-tolyl)-3,3-dimethyltriazene a permis de mettre au point, en presence de csf non radioactif, des conditions de fluorodetriazenation (0,2 eq. Cs#1#9f ; 2,1 eq. Cf#3so#3h ; solvant : ccl#4 ; 90c ; 30 min) conduisant a un rendement optimise de 26% en 3-fluorotoluene (vs csf), sans formation de toluene, sous produit difficile a separer du fluorotoluene. Ces conditions ont ete appliquees a des precurseurs triazeniques de la (s)-3-fluoro--methylphenylalanine, prepares en 3 etapes a partir d'alcool 3-aminobenzylique. Le rendement de fluorodetriazenation est alors de 31%. Neanmoins, en presence d'ions #1#8f, le rendement en fluoroarene est faible (2-3%). La reaction du complexe 15c5'na#1#8f sur le triflate d'arenediazonium, preforme par decomposition acide de l'aryltriazene correspondant, a permis d'augmenter ce rendement (15% vs na#1#8f). Le (s)-6-fluoro--methyltryptophane non radioactif a ete prepare en 10 etapes pour des etudes biologiques, ainsi qu'un precurseur triazenique de l'analogue radioactif (7 etapes) dont la fluorodetriazenation n'est cependant pas regioselective.

L’objectif de cette thèse est d’élargir la gamme des composés issus des aziridine-2-carboxylates, obtenues par leur utilisation comme matière première pour la synthèse d’azahétérocycles ciblés diversement substitués, via des réactions d’ouvertures nucléophiles et d’expansions de cycle. La synthèse d’hétérocycles azotés fluorés originaux sera abordée à partir d’aziridines-2-carboxylates trifluorométhylées ainsi que d’aminoalcools et aminoacides trifluorométhylés enantiopures. Les aziridines-2-carboxylates trifluorométhylées dont la synthèse à déjà été décrite dans la littérature conduiront à des hétérocycles fluorés variés selon des réactions d’ouverture et d’agrandissement de cycles faisant intervenir les méthodologies mise au point en série non fluorée par le partenaire Tunisien. Les aminoalcools et aminoacides trifluorométhylés conduiront également à des hétérocycles de type oxazolidinones. Les nouveaux hétérocycles synthétisés trouveront des applications en tant qu’unités pseudo-peptidiques utiles en chimie des peptides
Our purpose in this thesis is to widen the range of compounds from aziridine-2-carboxylate, which obtained by its use as a feedstock for the synthesis of new hétérocycles through nucleophilic reactions openings and expansions cycle.The synthesis of fluorinated heterocycles will be approached from aziridine-2-carboxylate trifluorométhylées and amino alcohols and amino acids trifluoromethylated enantiopure.Fluorinated aziridines whose synthesis has already been described in the literature will lead to various fluorinated heterocycles according reactions and opening cycles of expansion methodologies involving setting the nonfluorinated series developed by the Tunisian partner.The new synthesized heterocycles find applications as chiral pseudo-peptide units useful in peptide chemistry

L'intérêt des composés organiques fluorés est de nos jours de plus en plus important en raison de leur large domaine d'application (agrochimie, nucléaire, matériaux, chimie médicinale...). Par exemple, en chimie médicinale, la présence d'un ou plusieurs atomes de fluor au sein de biomolécules conduit très souvent à une amélioration de leur profil thérapeutique. Par ailleurs, le cyclopropane, le plus petit et le plus tendu des cycloalcanes, permet également de modifier les caractéristiques pharmacologiques de composés biologiques de par sa géométrie inhabituelle. En effet, la rigidification structurale apportée par ce motif influe sur la biodisponibilité d'une biomolécule en améliorant sa sélectivité et son affinité pour un récepteur biologique. Dans ce contexte, nous avons choisi d'associer les propriétés remarquables de l'atome de fluor à la contrainte structurale du cyclopropane dans le but d'élaborer deux nouvelles classes de fluoropeptidomimétiques.Tout d'abord, nous nous sommes intéressés à la modification de la chaîne latérale d'acides aminés naturels en développant la synthèse des analogues cyclopropaniques fluorés de la méthionine, de la leucine, de la lysine et de l'arginine. Nous avons ensuite appliqué l'un de nos acides aminés cyclopropaniques fluorés à la synthèse totale de l'analogue fluoré d'un inhibiteur de la sérineprotéase NS3/4A, le TMC 435.Enfin, dans le but de proposer une voie de synthèse générale permettant l'accès aux pseudopeptides fluorés comportant un monofluorocyclopropane à la place du lien peptidique, nous avons développé une nouvelle stratégie basée sur une étape d'addition nucléophile de réactifs organométalliques sur des N-(tert-butanesulfinyl)-α-fluoroimines chirales.

Les canaux potassiques sensibles à l'ATP (KATP) jouent un rôle primordial dans plusieurs processus cellulaires. La modulation de ces canaux par des molécules activatrices constituerait des applications pharmacologiques et médicinales très intéressantes. À cet effet nous avons conçu et synthétisé de nouvelles molécules hybrides cromakalim-diazoxide et diazoxide-amine/aminoacide. Nous avons également, évalué l'activité myorelaxante de ces composés sur l'aorte de rates. Les résultats obtenus ne montrent pas un effet myorelaxant significatif. Des études sur d'autres tissus, notamment les cellules β pancréatiques et le muscle utérin, sont envisagées afin d'explorer une éventuelle sélectivité tissulaire. Par ailleurs, les interactions protéine-protéine jouent un rôle fondamental dans presque tous les processus cellulaires. Elles sont fortement impliquées dans la formation de la structure dimérique de la protéase du VIH-1 et l'agrégation du peptide β amyloïde impliquée dans la maladie d'Alzheimer. L'inhibition de ces interactions serait donc d'un avantage thérapeutique pour le traitement du SIDA et de la maladie d'Alzheimer. Nous avons conçu et synthétisé d'une part, des pinces moléculaires à base de motifs carbonylhydrazides et oligohydrazides (Azatide), et d'autre part, des molécules pentapeptidiques avec un peudoaminoacide central alcoolfluoré. Enfin, nous avons testé la capacité des pinces moléculaires à perturber le feuillet β terminal de la PR du VIH-1 afin d'inhiber sa dimérisation et donc son activité. Nous avons réalisé de même une étude de relation structure-activité et d'après l'ensemble des résultats obtenus, il semblerait que la flexibilité est délétère pour l'activité inhibitrice. Nous avons également évalué la capacité des nouvelles molécules peptidomimétiques alcool fluorées à accélérer ou inhiber l'agrégation du peptide Aβ1-42 dans le but de diminuer la présence de petits oligomères neurotoxiques. Les résultats obtenus sont très prometteurs, nous avons réussi à développer d'une part un pentapeptide capable d'inhiber totalement l'agrégation de Aβ1-42, et d'autre part des pseudopentapeptides capables d'accélérer son agrégation. Nous avons aussi démontré l'influence de l'atome de fluor sur la structuration d'un pentapeptide. Des études par RMN et DC sont en cours.

En collaboration avec les Laboratoires Servier, nous présentons la synthèse dune nouvelle famille dinhibiteurs portant un groupe thiol ou carboxyle, développé comme antagoniste du TAFIa en vue dune nouvelle thérapie antithrombotique et thrombolytique. Létape clé de cette synthèse consiste en la formation de motifs O-lactames gem-difluorés. Dans ce but, la synthèse chimio- et stéréosélective de O-aminoesters et de O-lactames gem-difluorés à partir du bromodifluoroacétate déthyle et dimines par réaction de Reformatsky a été étudiée. Linfluence de paramètres réactionnels variés, la nature de lamine et de laldéhyde, la nature de lauxiliaire chiral ont été évaluées. De hauts degrés de stéréosélectivité (jusquà 98%) ont été obtenus pour les gem-difluoro-O-aminoesters et les gem-difluoro-azétidin-2-ones en employant soit le (R)-phénylglycinol soit le (R)-méthoxyphénylglycinol. Nous avons également développé une procédure efficace pour effectuer la synthèse de gem-difluoro-O-lactames racémiques. Ces composés ont été obtenus par réaction de Reformatsky entre le bromodifluoroacétate déthyle et diverses imines de la p-méthoxybenzylamine. La synthèse de gem-difluoro-O-aminoesters racémiques est accomplie par réaction de Gilman-Speeter entre un sel diminium généré selon la procédure de Katritzky et le bromodifluoroacétate déthyle. Après une déprotection efficace de ces gem-difluoro-O-aminoesters et gem-difluoro-O-lactames, nous avons étudié la N-alkylation et la N-acylation pour l'introduction du groupe chélateur du zinc. Ces composés ont été évalués pour l'inhibition du TAFIa. Malheureusement tous ces dérivés n'ont présenté qu'une IC50 supérieure à 33 micromoles.

En collaboration avec les Laboratoires Servier, nous présentons la synthèse d'une nouvelle famille d'inhibiteurs portant un groupe thiol ou carboxyle, développé comme antagoniste du TAFIa en vue d'une nouvelle thérapie antithrombotique et thrombolytique. L'étape clé de cette synthèse consiste en la formation de motifs β-lactames gem-difluorés. Dans ce but, la synthèse chimio- et stéréosélective de β-aminoesters et de β-lactames gem-difluorés à partir du bromodifluoroacétate d'éthyle et d'imines par réaction de Reformatsky a été étudiée. L'influence de paramètres réactionnels variés, la nature de l'amine et de l'aldéhyde, la nature de l'auxiliaire chiral ont été évaluées. De hauts degrés de stéréosélectivité (jusqu'à 98%) ont été obtenus pour les gem-difluoro-β-aminoesters et les gem-difluoroazétidin-2-ones en employant soit le (R)-phénylglycinol soit le (R)-méthoxyphénylglycinol. Nous avons également développé une procédure efficace pour effectuer la synthèse de gem-difluoro-β-lactames racémiques. Ces composés ont été obtenus par réaction de Reformatsky entre le bromodifluoroacétate d'éthyle et diverses imines de la p-méthoxybenzylamine. La synthèse de gem-difluoro-β-aminoesters racémiques est accomplie par réaction de Gilman-Speeter entre un sel d'iminium généré selon la procédure de Katritzky et le bromodifluoroacétate d'éthyle. Après une déprotection efficace de ces gem-difluoro-β-aminoesters et gem-difluoro-β-lactames, nous avons étudié la N-alkylation et la N-acylation pour l'introduction du groupe chélateur du zinc, e.g. un groupe portant un acide carboxylique ou un thiol, ainsi qu'un groupe espaceur. Après déprotection, ces composés ont été évalués pour l'inhibition de la carboxypeptidase U par la Division Angiologie de l'IdRS. Malheureusement tous ces dérivés n'ont présenté qu'une IC50 supérieure à 33 rM. Néanmoins, nous avons développé une méthode générale et efficace pour synthétiser des dérivés pseudopeptidiques gem-difluorés comme des building blocks originaux, avec une large gamme d'application.