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Dissertations / Theses on the topic 'ALS pathogenesis'
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Keskin, Isil. "SOD, ORF and ALS: On the role of SOD1 and C9ORF72 in the pathogenesis of ALS." Doctoral thesis, Umeå universitet, Klinisk neurovetenskap, 2016. http://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:umu:diva-124917.
Full textAbstract:
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is characterized by adult-onset degeneration of upper and lower motor neurons. Symptoms begin focally in one muscle and then spread contiguously, resulting in progressive paralysis and death from respiratory failure. Hexanucleotide repeat expansion in C9ORF72 is the most common genetic cause, however, mutations in SOD1 were the first identified and are found in 1-9% of patients. Misfolded SOD1 aggregates in the CNS are hallmarks of ALS associated with SOD1 mutations. However, accumulation of misfolded or aggregated SOD1 protein has also been reported in sporadic and familial ALS without SOD1 mutations, suggesting that wild-type SOD1 could play a role in ALS pathology in general. The aims of this thesis are: 1) To describe the resulting disease phenotype and specific characteristics of the SOD1 protein carrying the stable disease- associated mutation L117V. 2) To set up cell-based in vitro models to study the mechanisms of SOD1 misfolding and aggregation under physiologically relevant expression levels. 3) To compare SOD1 activity in patient-derived samples and screen for underlying causes of deviant SOD1 activities in individuals lacking SOD1 mutations. 1) We identified a novel L117V SOD1 mutant in two families of Syrian origin that co-segregated with the disease. This mutation was associated with slow disease progression, reduced penetrance and a uniform phenotype. The L117V mutant protein was indistinguishable from wild-type SOD1 in terms of stability, dismutation activity and misfolding in patient-derived cell lines. 2) We established patient-derived fibroblast and iPSC-MN lines expressing mutant SOD1 at physiological levels as in vitro models to study misfolding and aggregation of SOD1. We investigated the effects of several cellular pathway disturbances on SOD1 misfolding. Misfolded SOD1 was increased by inhibition of the ubiquitin-proteasome pathway in fibroblasts derived from both patients and controls. An age-related decline in proteasome activity could contribute to the late onset of ALS. Next, we studied the effects of low oxygen tension on misfolding and aggregation of SOD1 in patient-derived cells. Low O2 tensions were found to markedly increase C57-C146 disulphide reduction, misfolding and aggregation of SOD1. Importantly, the largest effects were detected in iPSC-MNs. This suggests that motor neurons are specifically vulnerable to misfolding and aggregation of SOD1 under low O2 tension. 3) We compared the enzymatic activity of SOD1 in blood samples from a large number of ALS patients and controls. We screened for potential underlying causes of deviant SOD1 activities in individuals lacking SOD1 mutations. No aberrations in copy number, other large structural changes in introns and exons or intronic mutations in the 30-50 bp flanking the exons were found in the 142 outliers, with either very low or very high SOD1 dismutation activities. However, hemoglobinopathies, including thalassemias and iron deficiency anemia, were associated with high SOD1/mg Hb ratios. Erythrocytes from patients with destabilizing SOD1 mutations showed half the normal activity. There were no significant differences in SOD1 activity between control individuals and ALS patients without a coding SOD1 mutation, or carriers of TBK1 mutations or the hexanucleotide repeat expansion in C9ORF72. Our result suggests that SOD1 enzymatic activity is not associated with the disease in non-SOD1 mutation ALS.
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Menon, Parvathi. "The role of the corticomotorneurons in pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis." Thesis, The University of Sydney, 2014. http://hdl.handle.net/2123/11609.
Full textAbstract:
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a progressive, degenerative disease of the motor system clinically defined by the presence of upper and lower motor neuron (LMN) signs. The site of onset of pathophysiology within the motor system in ALS remains unresolved and this thesis examines the role of the corticomotor neuron in the pathogenesis of ALS. The diagnostic utility of the split-hand sign in ALS involving preferential wasting of the ‘thenar’ group of intrinsic hand muscles namely the abductor pollicis brevis (APB) and first dorsal interosseous (FDI) was established by recording the split-hand index (SI) which was noted to reliably differentiate ALS from mimic neuromuscular disorders. The cortical and axonal excitability characteristics of the ‘thenar’ muscles namely the APB and FDI was compared with the hypothenar abductor digiti minimi (ADM) with threshold tracking transcranial magnetic stimulation (TMS) studies revealing cortical hyperexcitability to be a feature of ALS pronounced over the ‘thenar’ muscles while axonal hyperexcitability while a feature of ALS, did not selectively affect the prominently wasted ‘thenar’ muscles. Cortical hyperexcitability was also noted to precede the development of lower motor neuron dysfunction in a clinically and neurophysiologically normal APB muscle. The selective vulnerability of muscles in ALS was further defined by the split hand plus sign with a greater degree of cortical hyperexcitability over the preferentially wasted APB muscle in ALS patients when compared with a similarly innervated and relatively preserved flexor pollicis longus (FPL) muscle. In summary, corticomotorneuronal hyperexcitability as a marker of corticomotorneuronal dysfunction predominates over the muscles which are preferentially wasted in ALS and precedes evidence of lower motor neuron loss. The findings presented in this thesis support the primacy of the corticomotor neuron in the pathogenesis of the split hand phenomenon and suggest a mechanism for the pathogenesis of ALS.
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Schmidt, Eric J. "Investigation of a Misfolded, Destabilized Profilin-1 Species as a Toxic Molecule in ALS Pathogenesis." eScholarship@UMMS, 2019. https://escholarship.umassmed.edu/gsbs_diss/1043.
Full textAbstract:
Dominant mutations in profilin-1 (PFN1) are associated with amyotrophic lateral sclerosis (ALS), a fatal neurodegenerative disease characterized by motor neuron loss, paralysis, and death from respiratory failure. Our lab recently demonstrated that PFN1 mutant proteins are destabilized—they unfold at milder conditions during thermal and chemical denaturation. Furthermore, we and others have shown that mutant PFN1 is more prone to misfold and aggregate. This misfolding alters PFN1’s protein-protein interactions, as demonstrated by an affinity purification-mass spectrometry screen. While ALS-associated mutants do not show loss of interaction, several have altered interactions with several formin family proteins, a group of proteins that interacts with profilins to regulate actin polymerization. These perturbations in profilin-formin interaction result in changes in actin metabolism, as shown by stress fiber formation in a HeLa model and neurite outgrowth in an iPSC-derived neuron model. Additionally, one mutant shows increased actin filament survival time in a microfluidic experiment, indicative of tighter binding in the actin-profilin-formin complex at the growing end of a filament. Misfolding and aggregation also puts additional stress on the cell’s proteostasis pathways. A cell culture model shows that misfolded Pfn1 is processed primarily by the proteasome, with modest contributions from autophagy. Together, this evidence provides additional support for two theories of Pfn1 ALS pathogenesis: disruptions in cytoskeletal function and proteostatic stress.
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Pratt, Kenny Matthew. "Novel properties of hnRNP-UL1 : its possible role in the pathogenesis of ALS." Thesis, University of Birmingham, 2016. http://etheses.bham.ac.uk//id/eprint/6583/.
Full textAbstract:
Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein-U like 1 (hnRNP-UL1) is a protein with numerous roles within the cell, including RNA processing and responses to DNA damage. Within this study two novel aspects of the protein are explored: the role of a putative nucleotide-binding domain and the protein's possible involvement in amyotrophic lateral sclerosis (ALS). hnRNP-UL1 is known to have a putative nucleotide-binding domain within its central region containing both a Walker A and Walker B motif. This region had not been investigated previously and was therefore of great interest in this study. The Walker A motif was shown to bind adenosine triphosphate (ATP) and the region appears to possess protein kinase activity. A biological substrate and function for these activities were not established, but these observations suggest that there are still layers of complexity to hnRNP-UL1's cellular roles to be elucidated. ALS is a late-onset neurodegenerative disease with limited treatment strategies and poor patient outcomes. Many of the proteins involved in its pathogenesis have two properties in common: they have roles in RNA-processing and possess prion-like domains (PrLDs). The properties of hnRNP-UL1 appertain to both of these and therefore it was of great interest when ALS patients were discovered with heterozygous hnRNP-UL1 mutations. Results showed that cells possessing the ALS patient mutations (R639C and R468C) had no DNA damage response (DDR) defects or mislocalisation of the protein, but their ssDNA/RNA-binding capability was markedly reduced. Whilst no direct causative links to ALS pathogenesis were shown with the hnRNP-UL1 patient mutations in this study, growing evidence implies good reason for the protein to have involvement in the disease.
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Moens, Thomas Grover. "Molecular mechanisms of pathogenesis in Drosophila models of C9orf72 mutation associated ALS/FTD." Thesis, University College London (University of London), 2018. http://discovery.ucl.ac.uk/10046295/.
Full textAbstract:
A GGGGCC hexanucleotide repeat expansion within the C9orf72 gene is the most common genetic cause of both amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia (ALS/FTD). Toxicity has been proposed to be due to loss of function of the gene, or by a toxic gain of function, mediated either by the transcription of repetitive sense and antisense RNA molecules, or by translation of RNA into five repetitive dipeptide proteins (DPRs) via repeat associated non-ATG initiated translation. In order to fully assess the role of sense and antisense RNA in vivo, Drosophila models were created where expression of sense or antisense RNA was induced whilst suppressing the formation of DPRs. Despite the formation of cardinal pathological features (RNA binding protein sequestering intranuclear RNA foci) toxicity was not observed in these models suggesting that repeat RNA plays a limited role in disease pathogenesis. When individual DPRs are expressed in Drosophila neurons a strong toxicity is induced by the arginine containing DPRs (poly-GR and poly-PR). To gain insight into the mechanism(s) by which this toxicity occurs, the protein-interactome of these DPRs was investigated in vivo using novel transgenic Drosophila that inducibly express affinity tagged DPR constructs, with identification of interacting proteins using mass spectrometry. In parallel, inclusions of dipeptide proteins were laser-capture microdissected from patient brain tissue and enriched proteins identified by mass spectrometry. The overlap of these datasets suggested that translation may be impaired by the arginine-containing DPRs and methods were adapted to assess the rate of translation in adult Drosophila brains. In parallel, enzymelinked immunosorbent assays (ELISAs) were developed against poly-GR and an abundant non-toxic DPR poly-GP. Measurement of these proteins was performed in various model systems (transfected immortalised cell lines, induced pluripotent stem cell derived neurons, Drosophila models) to confirm the validity of the assays and the potential therapeutic value of interventions.
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Bergemalm, Daniel. "Mutant superoxide dismutase-1-caused pathogenesis in amyotrophic lateral sclerosis." Doctoral thesis, Umeå : Umeå university, 2010. http://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:umu:diva-31116.
Full text
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Frakes, Ashley E. "The Role of Neuroinflammation in the Pathogenesis of Amyotrophic Lateral Sclerosis." The Ohio State University, 2014. http://rave.ohiolink.edu/etdc/view?acc_num=osu1417649954.
Full text
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Gregory, Jenna Mair. "Investigating the role of TDP-43 aggregation in the pathogenesis of ALS and FTD-U." Thesis, University of Cambridge, 2011. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.609875.
Full text
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Arechavala, Virginia. "Molecular studies on mutant SOD1 : the role of catalysis and aggregation in the pathogenesis of ALS." Thesis, King's College London (University of London), 2005. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.414506.
Full text
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Thau, Nadine [Verfasser]. "Transcriptional regulators and neurotrophic factors in the pathogenesis of Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) Histopathological and biochemical studies in the G93A ALS mouse model and in ALS post mortem tissue / Nadine Thau." Hannover : Bibliothek der Tierärztlichen Hochschule Hannover, 2013. http://d-nb.info/1030453691/34.
Full text
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Hartmann, Hannelore [Verfasser], and Christian [Akademischer Betreuer] Haass. "The interactomes of ALS/FTD associated poly-GR/PR link protein translation to disease pathogenesis / Hannelore Hartmann ; Betreuer: Christian Haass." München : Universitätsbibliothek der Ludwig-Maximilians-Universität, 2019. http://d-nb.info/1208150146/34.
Full text
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Brückner, Vanessa [Verfasser]. "Arcobacter: pathogenes Potential und Bedeutung als Zoonoseerreger / Vanessa Brückner." Berlin : Medizinische Fakultät Charité - Universitätsmedizin Berlin, 2020. http://d-nb.info/1223927369/34.
Full text
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Kunikowska, Grazyna Maria. "Alterations of antioxidant enzymes following manipulations of basal ganglia : relevance to the pathogenesis of Parkinson's disease." Thesis, King's College London (University of London), 1999. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.313737.
Full text
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Rocksén, David. "Acute lung injury : study of pathogenesis and therapeutic interventions." Doctoral thesis, Umeå University, Public Health and Clinical Medicine, 2003. http://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:umu:diva-161.
Full text
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Swaneburg, Uwe. "Gingipaine als Virulenzfaktoren von Porphyromonas gingivalis und ihre Bedeutung in der Pathogenese der Parodontitis." Master's thesis, Dresden International University, 2015. http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:14-qucosa-179339.
Full textAbstract:
Gingipaine sind Cysteinproteinasen des wohl in Ätiologie und Pathogenese der chronischen Erwachsenenparodontitis bedeutsamsten bakteriellen Erregers und zugleich die wichtigsten Virulenzfaktoren der Spezies Porphyromonas gingivalis. Die für diese extrazellulären Produkte kodierenden Gene sind rgpA, rgpB und kgp. Deren Produkte sind entsprechend HRgpA, RgpB und Kgp. HRgpA und RgpB verursachen eine Steigerung der Gefäßpermeabilität durch die Aktivierung des Kallikrein/Kinin-Systems und aktivieren die Blutgerinnung, welche potentiell mit der Synthese der Sulkusflüssigkeit und dem Fortschreiten der Entzündung bis hin zum Verlust des alveolären Knochens assoziiert sind. Offenbar wird dieses durch die Aktivierung von Matrixmetalloproteinasen begünstigt. Kgp ist von den dreien die potenteste fibrinogen-und fibrinabbauende Proteinase und bei der Blutungsneigung der erkrankten Stellen involviert. HRgpA aktiviert besonders Blutgerinnungsfaktoren. Gingipaine stören das Komplementsystem und manipulieren den Zytokinhaushalt der Entzündungskaskaden. Die Gingipaine unterstützen die Kolonisierung von P. gingivalis durch die Bindung zu anderen Bakterien des subgingivalen Biofilms und der Bindung zu epithelialen Zellen. Sie vermögen an Laminin, Fibrinogen, Fibronektin, Hämoglobin und an manchen Typen von Kollagen zu binden. Alle können den Rezeptor CD14 auf Makrophagen abbauen und so die Leukozytenaktivierung hemmen. Sie regulieren die Infektionsintensität, den Bakterienhaushalt, die Aminosäurenaufnahme aus Wirtsproteinen und die Fimbrienreifung. Die Genetik, die Chemie und die virulenzverursachenden Eigenschaften der Gingipaine stehen seit Mitte der 90iger Jahre des letzten Jahrhunderts im Blickpunkt des wissenschaftlichen Interesses. Aufgrund ihrer Schlüsselrolle bei der Pathogenese der Parodontitis und der mikrobiellen Infektion sind die Gingipaine Ziele für die mögliche Entwicklung von Hemmstoffen respektive für Immunisierungsstrategien gegen die chronische ParodontitisGingipains are cysteine proteases of the probably most important bacterial pathogen of the adult periodontitis in the field of etiology as well as pathology. At the time, they are the most important virulence factors of the species Porphyromonas gingivalis. The encoding genes of this extracellular products are rgpA, rgpB and kgp. Their products are corresponding HRgpA, RgpB and Kgp. HRgpA and RgpB induce vascular permeability enhancement through activation of the kallikrein/kinin system and activate the blood coagulation, processes potentially associated with gingival crevicular fluid synthesis and progression of inflammation which ultimately can lead to alveolar bone loss. Obviously, this will be favoured by matrix metalloproteinases. Kgp is the most potent fibrinogen/fibrin degrading enzyme of the three gingipains involved in the bleeding tendency at the diseased sites. HRgpA especially activates coagulation factors. Gingipains disturb the complement system and manipulate the cytokine network of the inflammation cascades. Gingipains support colonizing of P. gingivalis due to their connection to other bacteria of the subgingival biofilm and to epithelial cells. They are able to bind to laminin, fibrinogen, fibronectin, hemoglobin and some types of collagen. All of them are able to degrade macrophage CD14 receptor, thus preventing activation of the leukocytes. They regulate the intensity of infection and the bacterial housekeeping, including amino acid uptake from host proteins and fimbriae maturation. Genetics, chemistry and the virulence inducing properties of gingipains are the focus of scientific attention since the middle of the nineties of the last century. Due to their key role in pathogenesis of periodontitis and microbial infection the gingipains are targets for the possible development of inhibitory substances, respectively for immunization strategies against chronic periodontitis
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Colomer-Lahiguera, Sara 1981. "The role of CDKN1B-p27kip1 deregulation in the pathogenesis of pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia." Doctoral thesis, Universitat Pompeu Fabra, 2015. http://hdl.handle.net/10803/523487.
Full textAbstract:
T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) accounts for 10 15% of pediatric ALL. The oncogenic transformation of T-cell precursors is driven by a broad spectrum of genetic abnormalities. We have confirmed the high frequency of heterozygous loss of the haploinsufficient tumor suppressor CDKN1B in pediatric T ALL samples as well as its reduced transcription also in patients without any evidence of CDKN1B deletions. Although we did not find a correlation between alterations in genes involved in CDKN1B regulation and frequently mutated in T ALL and low CDKN1B transcript levels, we determined that CDKN1B-deleted patients have a significantly lower incidence of CDKN2A/B deletions and preferentially arise in immature/MEF2C-dysregulated T ALL. We also show that MEF2C overexpression is not exclusively found in early immature T ALL but is significantly associated with a poor response to glucocorticoid treatment. Furthermore, we investigated the effects of two small molecule inhibitors of SKP2 alone and in combinations with other therapeutic agents in T ALL cell lines. Our results highlight the importance of defining the cell type-specific and genetic background-dependent biological effects of such compounds.La leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) representa el 10 15% de las leucemias pediátricas. La transformación oncogénica de precursores de células T es causada por un amplio espectro de complejas anomalías genéticas. En nuestro estudio hemos podido confirmar la alta frecuencia de la pérdida heterocigota del gen supresor de tumores CDKN1B en muestras de LLA-T pediátrica así como su reducida transcripción en pacientes que no mostraban evidencia de deleciones en CDKN1B. A pesar de no hallar una correlación entre alteraciones en genes involucrados en la regulación de CDKN1B, y frecuentemente mutados en LLA-T, y los bajos niveles de CDKN1B, determinamos que los pacientes que presentan deleción en CDKN1B tienen una menor incidencia de deleciones en CDKN2A/B y muestran una mayor preferencia por los subtipos inmaduros/MEF2C-desregulados de LLA-T. También demostramos que la sobrexpresión de MEF2C no se encuentra limitada exclusivamente al subtipo “precursor temprano T”, pero sí está significativamente asociada con una pobre respuesta al tratamiento con glucocorticoides. Además, investigamos los efectos de dos moléculas inhibidoras de SKP2, solas o en combinación con otros agente terapéuticos, en líneas celulares de LLA-T. Nuestros resultados resaltan la importancia de definir el trasfondo genético y especificidad celular de los efectos biológicos producidos por dichos compuestos.
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Haider, Ahmed Ali Ali [Verfasser]. "Oncogenic signaling cascades in Cutaneous T Cell Lymphomas : implications for pathogenesis, diagnosis and targeted therapies / Ahmed Ali Ali Haider." Berlin : Medizinische Fakultät Charité - Universitätsmedizin Berlin, 2015. http://d-nb.info/1079841490/34.
Full text
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Stahlberg, Silke [Verfasser]. "Die Serotonylierung von Transkriptionsfaktoren als Mechanismus in der Leberregeneration und der Pathogenese des Alkoholismus / Silke Stahlberg." Berlin : Freie Universität Berlin, 2013. http://d-nb.info/1037726073/34.
Full text
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Schenk, Rolf-Martin. "Die dentale Plaque als Biofilm und dessen Bedeutung in Ätiologie und Pathogenese der Parodontitis - eine aktuelle Literaturübersicht." Master's thesis, Dresden International University, 2015. http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:14-qucosa-179304.
Full textAbstract:
Einleitung:
Biofilme gelten als die ursprüngliche Form des Lebens. Biofilme haben sich als Lebensform so gut bewährt, dass sie über die gesamte Zeit überlebt, sich weiterentwickelt und aufgrund dessen weit verbreitet haben. Ökologisch gesehen, besitzen sie eine große Bedeutung an den globalen Stoffwechselkreisläufen. Weiterhin spielen sie eine bedeutende Rolle bei der Pathogenese von chronischen Erkrankungen. So stellen im Organismus auftretende Biofilme die Ursache für zahlreiche, teils lebensbedrohliche Infektionen, wie die Endokarditis dar. In der Mundhöhle bilden die sich in der dentalen Plaque befindlichen Bakterien Säuren, welche Karies verursachen und im parodontalen Sulkus proliferierend zur Entstehung von Parodontopathien führen können. Neben ihren krankheitsauslösenden Effekten besitzen Biofilme auch lebensnotwendige Eigenschaften. Sie sind zum Beispiel Bestandteil der natürlichen Darmmikrobiota und tragen dort zur Verdauung, Immunmodulation sowie zur Versorgung des Organismus mit Vitaminen bei.
Ziel dieser Übersichtsarbeit war es einen aktuellen Stand über die Ätiologie und Pathogenese von Biofilmen im Allgemeinen und die spezielle Bedeutung der dentalen Plaque bei der Pathogenese der Parodontitiden im Besonderen zu evaluieren.
Material und Methoden:
Die Bearbeitung der Thematik erfolgte anhand einer systematischen Literaturrecherche. Hierzu wurden internationale Quellen zusammengetragen und ausgewertet. Zum Auffinden von themenrelevanten Quellen dienten entsprechende Keywords. Diese Schlagwörter wurden einheitlich in den Datenbanken verwendet und sowohl in englischer als auch deutscher Sprache formuliert. Für die Auswahl der Datenbanken waren ausschlaggebend das Fachgebiet, der Evidenzgrad und die Zugänglichkeit. Primär erfolgte die Suche in der „Cochrane Library“, da dort Studien mit dem höchsten Evidenzgrad erfasst sind. Weiterhin wurden die Metadatenbanken „PubMed“ der American National Library of Medicine und „DIMDI“ verwendet. Zur Verwaltung der Literatur kam die Literaturverwaltungssoftware „Citavi“ zur Anwendung.
Ergebnisse:
Unabhängig von deren Lebensraum weisen alle Biofilme gemeinsame Merkmale auf. Am wichtigsten für die Biofilmentstehung ist die Produktion einer extrazellulären polymeren Matrix, in welche die Bakterien eingebettet und dadurch besser vor äußeren Einflüssen, wie Scherkräften und Austrocknung geschützt sind. Weitere wichtige Effekte des multibakteriellen Zusammenlebens innerhalb der Plaque sind Stoffwechseloptimierungen, die Virulenzsteigerung, eine erhöhte Resistenz gegenüber antimikrobiellen Substanzen, interzelluläre Kommunikation mittels Quorum sensing und die sich dadurch ergebende Möglichkeit der gezielten Expression von Genen. Auch die Etablierung von wachstumsfördernden Umgebungsbedingungen resultiert aus dem bakteriellen Zusammenschluss. Im Vergleich zu anderen Biofilmen zeichnet sich die orale Mikrobiota durch ihre besonders hohe Heterogenität und damit Komplexität aus. Unter normalen Bedingungen gehen die Plaquebakterien mit dem Wirtorganismus eine Symbiose ein. Dieser mutualistische Zustand wird als mikrobielle Homöostase bezeichnet. Während die residente orale Mikrobiota vom Nährstoffangebot und Lebensraum profitiert, trägt sie zur Abwehr pathogener Keime bei. Nur durch das Zusammenspiel verschiedener Einflussfaktoren, die Initiierung einer Entzündungsreaktion sowie die bakteriellen Interaktionsmöglichkeiten innerhalb des Biofilms, kommt es zur Krankheitsentstehung. Pathogene Plaquebakterien spielen eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese der Parodontitis. Die Zusammensetzung von supragingivaler und subgingivaler Plaque differenziert deutlich voneinander. Bei chronisch und aggressiv verlaufender Parodontitis weist die subgingivale Plaquezusammensetzung keine signifikanten Unterschiede auf. Es gibt jedoch Hinweise auf spezielle Subspezies, die mit besonders schweren Verlaufsformen in Zusammenhang gebracht werden. Einzelne Bakterienspezies sind aber nicht in der Lage die Pathogenese einer Parodontitis zu initiieren.
Schlussfolgerung:
Neben der mechanischen Eradikation des supra- und subgingivalen Biofilms mittels verschiedener Behandlungsmöglichkeiten, stellt die Prävention, in Form einer Entzündungsprophylaxe, eine effektive Therapieoption dar. Nur wenn das natürliche Gleichgewicht zwischen oraler Mikrobiota und Wirtsorganismus aufrechterhalten wird, kann die Entwicklung einer Parodontitis vermieden werden.
Neue, sich aus der Wissenschaft ableitende Therapieansätze, wie der Einsatz von Quorum sensing - Inhibitoren und probiotischen Stoffen, erfordern weitere Erforschung, um sie für den praktischen Einsatz nutzbar zu machen.
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Schmidt, Katrin [Verfasser]. "Zytokinkonzentrationen im Serum und in der bronchoalveolären Flüssigkeit als Marker der Pathogenese und Prognose bei systemischer Sklerose / Katrin Schmidt." Berlin : Medizinische Fakultät Charité - Universitätsmedizin Berlin, 2009. http://d-nb.info/102366531X/34.
Full text
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Mensen, Angela. "Funktionelle Charakterisierung der Chemokinrezeptoren CXCR7 und CCR7 in der Pathogenese lymphatischer Erkrankungen." Doctoral thesis, Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I, 2011. http://dx.doi.org/10.18452/16391.
Full textAbstract:
Die Expression homöostatischer Chemokinrezeptoren auf hämatopoetischen Neoplasien wird zunehmend mit tumorpathogenen Funktionen in Zusammenhang gebracht. In der Arbeit wurden Funktionen der Rezeptoren CXCR7 und CCR7 in der Pathogenese lymphatischer Erkrankungen anhand von Mausmodellen charakterisiert. Für CXCR7 konnte in der normalen Differenzierung von T-Zellen eine schwache Expression in murinen Thymozyten, dagegen eine verstärkte, vor allem intrazellulär lokalisierte Expression in peripheren aktivierten T-Zellen identifiziert werden. Eine aberrante Überexpression lag in humanen Zelllinien, aber auch in primären Fällen von T-ALL und klassischen Hodgkin-Lymphomen vor. Die Analyse eines retroviralen Überexpressionsmodells ergab für CXCR7 die Funktion als anti-apoptotischer Kostimulator während der thymischen beta-Selektion. Im Signaltransduktionskomplex mit CXCR4 und dem präTCR vermittelte CXCR7 einen effizienteren DN3-zu-DN4 Übergang. Unreife Thymozyten waren durch eine verstärkte Apoptoseresistenz und Expression von anti-apoptotischen Bcl2-Molekülen charakterisiert. Dies könnte CXCR7 überexprimierende Thymozyten putativ empfänglicher für die Entwicklung von T-ALLs machen. Für CCR7 konnten in der Arbeit bedeutende Funktionen in der organspezifischen Dissemination von B-Zelllymphomen identifiziert werden. Unter Verwendung des Eµ-Myc-Mausmodells wurde gezeigt, dass Eµ-Myc Lymphomzellen CCR7-abhängig in die T-Zellzone von Milz und Lymphknoten einwandern und dort durch reziproke Interaktionen mit gp38+ FRCs und DCs entscheidende Überlebenfaktoren, darunter Ihh, Igf-1 und VCAM-1, erhalten. Die Lymphomzellen vermittelten darüber hinaus eine aktive Veränderung der Stromazellzusammensetzung, welche durch ein expandiertes FRC-Netzwerk, durch die Induktion putativ immunsupprimierender DCs und durch ein inflammatorisches Milieu charakterisiert war. Eine Inhibition der Lymphom-Stroma-Interaktionen könnte daher eine neue Strategie der Lymphomtherapie darstellen.In recent years the expression of homeostatic chemokine receptors on hematological tumors was increasingly associated with tumor pathogenic functions. Within this thesis, functions of the chemokine receptors CXCR7 und CCR7 in the pathogenesis of lymphoid diseases were characterized using different mouse models. For CXCR7, low expression levels were detected in murine thymocytes during normal T cell development. Enhanced expression was found mainly intracellularly in peripheral activated T cells. An aberrant overexpression was identified in human cell lines and primary cases of T-ALL and classical Hodgkin lymphoma. The analysis of a retroviral overexpression model suggested a function of CXCR7 as an anti-apoptotic costimulator during thymic beta-selection. In a functional complex with CXCR4 and the preTCR CXCR7 mediated a more efficient DN3-to-DN4 transition. CXCR7 expressing thymocytes were characterized by enhanced apoptosis resistance and expression of anti-apoptotic Bcl2-family genes. Thus, CXCR7 could putatively make immature thymocytes more susceptible to develop T-ALL. In addition, new insights into the function of CCR7 in the context B cell lymphoma dissemination were gained within this thesis. Applying the Eµ-Myc mouse model, CCR7 was shown to mediate the specific homing of Eµ-Myc lymphoma cells into the T cell zone of spleen and lymph nodes. Here, lymphoma cells received pivotal survival signals following reciprocal interactions with gp38+ FRCs and DCs, amongst them Ihh, Igf-1 and VCAM-1. Moreover, the lymphoma cells induced a survival promoting active remodelling of the T cell zone stroma, which was characterized by the expansion of the FRC network, by the induction of putatively immune suppressive DCs and by the induction of a pro-inflammatory milieu. Therefore, an inhibition of lymphoma-stroma interactions could provide a new strategy in lymphoma therapy.
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Lindemann, Anja [Verfasser], and Michael [Akademischer Betreuer] Strupp. "Herpes simplex Virus Typ 1 Latenz in humanen Hirnnervganglien als virale Pathogenese der akut unilateralen Vestibulopathie / Anja Lindemann ; Betreuer: Michael Strupp." München : Universitätsbibliothek der Ludwig-Maximilians-Universität, 2019. http://d-nb.info/1187136026/34.
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Abd-Ellah, Ali Mohamed Sayed [Verfasser]. "The role of GSK3β for the pathogenesis of activated-B-cell type of diffuse large B cell lymphoma / Ali Mohamed Sayed Abd-Ellah." Ulm : Universität Ulm, 2019. http://d-nb.info/1189733846/34.
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Franz, Steffen. "Die Bedeutung von CCAAT/Enhancer Binding Protein (C/EBP) beta und Suppressor of Cytokine Signalling (SOCS) 1 & 3 für die Pathogenese der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS)." Diss., lmu, 2007. http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:19-75566.
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Tacke, Christopher [Verfasser]. "Über die Bedeutung des Circulating Wnt1 inducible signalling pathway Protein 1 (WISP1) als Marker der Adipositas und seiner Rolle in der Pathogenese Adipositas-assoziierter Erkrankungen / Christopher Tacke." Berlin : Medizinische Fakultät Charité - Universitätsmedizin Berlin, 2019. http://d-nb.info/1189138506/34.
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Gröger, Matthias [Verfasser], Norbert [Akademischer Betreuer] Frey, and Thomas [Gutachter] Valerius. "Identifizierung und Charakterisierung von Maturin als neues Zielprotein in der Pathogenese der kardialen Hypertrophie aus Genexpressionsanalysen der Hypertrophen Kardiomyopathie / Matthias Gröger ; Gutachter: Thomas Valerius ; Betreuer: Norbert Frey." Kiel : Universitätsbibliothek Kiel, 2021. http://d-nb.info/1230407197/34.
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Ibrahim, Mohamed Gamaleldin Saleh Ali [Verfasser]. "New insights into the pathogenesis of adenomyosis: Is the dislocation of the endometrial fragments into the myometrium evident in adenomyosis uteri? / Mohamed Gamaleldin Saleh Ali Ibrahim." Berlin : Medizinische Fakultät Charité - Universitätsmedizin Berlin, 2020. http://d-nb.info/1206184221/34.
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Bachmann, Cornelia. "Histomorphologischer Vergleich der Befunde der Leberpforte bei extrahepatischer Gallengangsatresie und der Entwicklung des Gallengangsystems bei Rattenembryonen in den Carnegiestadien 20 - 23 als Beitrag zur Pathogenese der extrahepatischen Gallengangsatresie." [S.l. : s.n.], 2004. http://www.bsz-bw.de/cgi-bin/xvms.cgi?SWB11103999.
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29
Reinbeck, Anna Lena [Verfasser], Volker [Akademischer Betreuer] Burkart, and Eckhard [Akademischer Betreuer] Lammert. "Toll-like Rezeptor 4 als gemeinsamer Regulator von Energiestoffwechsel und Inflammation bei der Pathogenese des Insulinmangeldiabetes im Tiermodell der non-obese diabetic Maus / Anna Lena Reinbeck. Gutachter: Volker Burkart ; Eckhard Lammert." Düsseldorf : Universitäts- und Landesbibliothek der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, 2013. http://d-nb.info/1045023434/34.
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30
Fütterer, Nancy [Verfasser], Peter J. K. [Akademischer Betreuer] Freisinger, Thomas Alois [Akademischer Betreuer] Meitinger, and Stefan [Akademischer Betreuer] Burdach. "Mitochondriale hepatozerebrale Syndrome im Kindesalter - mtDNA Depletion und Mutationen im POLG1- bzw. DGUOK- Gen als mögliche Pathogenese / Nancy Fütterer. Gutachter: Thomas Alois Meitinger ; Stefan Burdach ; Peter J. K. Freisinger. Betreuer: Peter J. K. Freisinger." München : Universitätsbibliothek der TU München, 2013. http://d-nb.info/1043041753/34.
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31
平野, 健一, and Kenichi Hirano. "Ablation of Keratan Sulfate Accelerates Early Phase Pathogenesis of ALS." Thesis, 2013. http://hdl.handle.net/2237/18980.
Full text
32
Jauregui, Miluska Ingrid. "Elucidating the Role of TDP-43 in the Pathogenesis of Amyotrophic Lateral Sclerosis." Thesis, 2012. http://hdl.handle.net/1807/32248.
Full textAbstract:
Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is a devastating neurodegenerative disease with no cure. TAR-DNA binding protein 43 (TDP-43) is the major component of the cytoplasmic inclusions characteristic of ALS. Transgenic Drosophila lines expressing wild-type, mutant and splice variants of human TDP-43 were generated. I find that ubiquitous expression of all TDP-43 transgenes, except for TDP-43∆C-term, is sufficient to cause lethality. I also show that eye-specific expression of a TDP-43∆N-term splice variant, which localizes diffusely to the cytosol, results in increased cell toxicity suggesting an association between cytosolic localization and toxicity. Consistent with this model, I find that the TDP-43∆N-term splice variant is capable of recruiting full length TDP-43 into the cytoplasm, and I suggest this may represent an initiating event in TDP-43-linked ALS. Altogether, my results seem to indicate that exclusion of TDP-43 from the nucleus rather than its presence in aggregates is linked to increased cytotoxicity and lethality in ALS.
33
Wang, Hao. "The role of matrin 3 in the pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis." Thesis, 2015. https://hdl.handle.net/2144/16177.
Full textAbstract:
The cause of amyotrophic lateral sclerosis (ALS), a cruel neurodegenerative disease, remains unclear. Trans-activating response region (TAR) DNA-binding protein of 43 kDa (TDP-43) has been suggested to have an important role in ALS pathogenesis. In this thesis, we show that a disease linked mutation in matrin 3 (MATR3), a DNA/RNA-binding protein, corresponds to an increased tendency for TDP-43 to aggregate into large and more numerous cytoplasmic inclusions that are the hallmark of ALS. Immunocytochemistry experiments show that MATR3 colocalizes with TDP-43 in vitro. These experiments also show TDP-43 is a component of both MATR3 granules and stress granules, and that MATR3 inclusions are directly adjacent to stress granules or eIF3α inclusions. We hypothesize that, while not being a part of stress granule complex, MATR3 granules are involved in RNA processing via the stress granule pathway by relaying crucial components such as TDP-43. We have also found that compound 8J is able to disaggregate and relocate TDP-43 and MATR3 positive inclusions in vitro. While the mechanism of action of compound 8J remains unclear, fluorescence activated cell sorting (FACS) experiment showed that there was a significant increase in viability in double wild type (matrin 3 and TDP-43) cells when treated with C8J (p-value <.001), which suggests that the TDP-43 and MATR3 cytoplasmic inclusions that were previously observed have a net cytotoxic effect. Together with the in vitro result on C8J, this result also suggests that C8J enhances the survivability of cells by restoring TDP-43 back to the nucleus. MATR3 biochemistry seems to connect to neurodegenerative diseases in several ways. Identifying the pathological connections between MATR3 and TDP-43 physiology will provide us with a greater understanding of ALS pathology.
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Huang, Shih-Ling, and 黃士玲. "Diacritical Effects of ALS-Associated TDP-43 Mutations on ALS Pathogenesis in Homologous Knock-in Mice." Thesis, 2019. http://ndltd.ncl.edu.tw/handle/uzm2ys.
Full textAbstract:
博士國立臺灣大學
分子醫學研究所
107
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal, adult-onset degenerative disorder of motor neurons. The diseased spinal cord motor neurons of more than 95% of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) patients are characterized by the mis-metabolism of the RNA/DNA-binding protein TDP-43 (ALS-TDP), in particular the presence of cytosolic aggregates of the protein. Most available mouse models for the basic or translational studies of ALS-TDP are based on transgenic overexpression of the TDP-43 protein. Here, we report the generation and characterization of mouse lines bearing homologous knock-in of familial ALS-associated mutation A315T and sporadic ALS-associated mutation N390D, respectively. Remarkably, the heterozygous TDP-43 (N390D/+) mice but not those heterozygous for the TDP-43 (A315T/+) mice develop a full spectrum of ALS-TDP-like pathologies at the molecular, cellular and behavioral levels. Comparative analysis of the mutant mice and spinal cord motor neuron (MN) derived from their embryonic stem cell demonstrates that different ALS-associated TDP-43 mutations possess critical ALS-causing capabilities and pathogenic pathways, likely modified by their genetic background and the environmental factors. Mechanistically, we identify aberrant RNA splicing of spinal cord Bcl-2 pre-mRNA and consequent increase of a negative regulator of autophagy, Bcl-2, which correlate with and are caused by a progressive increase of TDP-43 in spinal cord MN - one of the early events associated with ALS-TDP pathogenesis. The environmental stresses caused increase of TDP-43 in the (A315T/+) MN and the MN degeneration and death implying the MN carrying mutant TDP-43 is much more fragile than the (+/+) MN. Briefly, the TDP-43 (N390D/+) knock-in mouse model provides a long-awaited opportunity for basic as well as translational studies of ALS-TDP.
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Pinto, Sara Filipa Castro da Costa. "ALS pathogenesis: role of motor neuron-derived exosomes in microglia activation and dysfunction." Master's thesis, 2016. http://hdl.handle.net/10451/34358.
Full textAbstract:
Tese de mestrado, Ciências Biofarmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2016Exosomes are nanosized (30-100 nm) extracellular vesicles that are formed by nearly all types of cells and derive from the endocytic pathway and intracellular multivesicular bodies. They are released when the multivesicular bodies fuse with the plasma membrane. Exosomes mediate intercellular communication and have an important role in the spreading of neurodegenerative diseases, probably also of Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS). Recently, release of exosomes derived from motor neuron (MN)-like NSC-34 cells overexpressing human superoxide dismutase 1 mutated in G93A (mSOD1), was suggested to be implicated in cell-to-cell transfer of mSOD1 toxicity. However, how the uptake of such exosomes by receptor cells, such as microglia, contributes to their activation or loss of function was never investigated. Here we evaluated a selected set of promising markers and mediators of inflammatory response to establish: (i) the pro- and anti-inflammatory microRNA profile in NSC-34 MN-like cell line and in their derived exosomes; (ii) alterations in microglia function and generated polarized microglia subtypes triggered by the mSOD1 MN-derived exosomes; and (iii) the cellular distribution of labelled exosomes in a MN-microglia co-culture system. For that, we used mouse NSC-34 cells expressing either wild-type SOD1 (wt) or the G93A mutation (mSOD1) and the mouse N9 microglial cell line. Exosomes were isolated from the cell culture medium by differential ultracentrifugation and incubated with microglia for 2, 4 and 24 hours, or with the MN-microglia co-cultures for 24 hours. We assessed microglia phagocytic ability and senescence, nitric oxide (NO) production, matrix metalloproteinase (MMP)-2 and MMP-9 activity in the extracellular media, nuclear factor-kappa B (NF-κB) activation, and gene and microRNA expression by quantitative Real-Time PCR. We observed that the overexpression of microRNA (miR)-124 in mSOD1 MNs was reproduced in their derived exosomes. Such exosomes led to a loss of microglia phagocytic ability, acute release of NO, MMP-2 and MMP-9, and interleukin (IL)-1β and tumor necrosis factor (TNF)-α expression, together with lasting NF-κB activation and delayed increase of senescent-like cells. Interestingly, the early decrease in miR-124 and miR-146a expression induced by both types of exosomes was followed by their increase after 24 hours of incubation with the mSOD1 MN-derived exosomes, where enhanced miR-155 expression was similarly observed. Finally, we observed that the distribution of exosomes was preferentially towards microglia than to MNs, in the co-culture system. Preliminary data also suggest that mSOD1-associated exosomes increase the microglial expression of IL-1β and TNF-α, together with that of alarmin HMGB1. However, further studies are needed to confirm and assess the relevance of these pilot results. Overall, data highlight exosomes from mSOD1 MNs as inducers of microglia activation and dysfunction, different microglia subsets and inflammatory mediators’ production.
Exossomas são nano-vesículas extracelulares (30-100 nm) formadas por praticamente todos os tipos de células e que derivam da via endocítica e corpos multivesiculares intracelulares. Estas vesículas são libertadas aquando da fusão do corpo multivesicular com a membrana plasmática das células. Os exossomas mediam a comunicação intercelular e têm um papel importante na disseminação de doenças neurodegenerativas, como possivelmente a Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA). Recentemente foi proposto o envolvimento de exossomas provenientes das células motor neuron-like NSC-34, transfetadas com a superóxido dismutase 1 humana com mutação em G93A (mSOD1), na propagação da toxicidade desta proteína. Contudo, o efeito da incorporação destes exossomas pelas células recetoras, tal como as células de microglia, na sua ativação ou perda de função nunca foi investigado. No presente estudo, pretendeu-se avaliar um conjunto específico de marcadores e mediadores da resposta inflamatória, de forma a estabelecer: (i) o perfil de microRNAs pro- e anti-inflamatórios na linha celular NSC-34 e nos seus respetivos exossomas; (ii) alterações na funcionalidade das células de microglia, assim como os diferentes subtipos de polarização desencadeados pela exposição aos exossomas provenientes dos neurónios motores mSOD1; e (iii) a distribuição celular de exossomas marcados num sistema de co-cultura neurónios-microglia. Para isso, foram usadas células NSC-34 que expressam tanto a proteína SOD1 normal (wt) como mutada em G93A (mSOD1) e a linha celular de microglia N9. Os exossomas foram isolados do meio de cultura celular por ultracentrifugação diferencial e incubados com a microglia durante 2, 4 e 24 horas, ou nas co-culturas durante 24 horas. Os parâmetros avaliados foram a capacidade fagocítica da microglia e a sua senescência, produção de óxido nítrico (NO) e atividade das metaloproteinases (MMP)-2 e MMP-9 no meio extracelular, ativação do factor nuclear-kappa B (NF-κB), e expressão génica e de microRNAs por PCR quantitativo em tempo real. Nos neurónios motores mSOD1 foi observada a sobre-expressão do microRNA (miR)-124, que se reproduziu nos exossomas provenientes destas células. Estes exossomas induziram a perda da capacidade fagocítica da microglia, libertação aguda de NO, MMP-2 e MMP-9, e expressão da interleucina (IL)-1β e factor de necrose tumoral (TNF)-α, juntamente com a ativação prolongada do NF-κB e aumento tardio do número de células do tipo senescente. Curiosamente, a diminuição inicial na expressão do miR-124 e miR-146a induzida pelos dois tipos de exossomas foi seguida pelo seu aumento após 24 horas de incubação com os exossomas dos neurónios motores mSOD1, sendo igualmente observado o aumento da expressão do miR-155. Por fim, verificou-se que, quando em sistema de co-cultura, os exossomas são preferencialmente internalizados pelas células da microglia do que pelos neurónios motores. Dados preliminares sugerem ainda que os exossomas associados aos neurónios mSOD1 aumentam a expressão de IL-1β e TNF-α na microglia, juntamente com a alarmina HMGB1. No entanto, são necessários mais estudos que confirmem e atestem a relevância destes resultados. Os resultados obtidos evidenciam os exossomas derivados dos neurónios motores mSOD1 como indutores de ativação e disfunção da microglia, assim como diferentes subconjuntos de microglia e produção de mediadores inflamatórios.
The work presented in this master thesis was supported by Santa Casa da Misericórdia de Lisboa (ELA Project 2016) and by Fundação para a Ciência e Tecnologia – FCT, Portugal (UID/DTP/04138/2013 to iMed.ULisboa, SFRH/BPD/76590/2011 to Vaz A.R., SFRH/BD/91316/2012 to Cunha C. and SFRH/BD/102718/2014 to Gomes C.).
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Waingankar, Tejashree Pradip. "Understanding the architecture of mitochondrial presequence translocase machinery and its implications in ALS progression." Thesis, 2022. https://etd.iisc.ac.in/handle/2005/5950.
Full textAbstract:
The current thesis describes the structural organization of the presequence translocase machinery and its functional association with ALS pathogenesis. The TIM23 complex is essential for the mitochondrial biogenesis of polypeptides with N-terminus targeting sequence into the matrix and inner membrane. Hence any defects in the import machinery are known to cause mitochondrial dysfunction affecting cellular homeostasis. The importance of the presequence translocase machinery can be highlighted as its architecture, and overall import mechanisms have remained evolutionary conserved. However, because of the complex nature of a multicellular organism, the human TIM23 complex was proposed to have multiple forms distinguished by their role in housekeeping function and disease association. The findings of the current thesis provide insights into the structural dynamics of the human TIM23 machinery and how variants of an import motor complex protein differentially influence the matrix protein translocation. Additionally, the work focuses on the functional characterization of the presequence translocase machinery under a disease background, wherein the binding of mutant results in the altered translocation of a substrate leading to mitochondrial dysfunction.CSIR
37
Pickles, Sarah. "Uncovering the role of misfolded SOD1 in the pathogenesis of Amyotrophic Lateral Sclerosis." Thèse, 2015. http://hdl.handle.net/1866/13032.
Full textAbstract:
La sclérose latérale amyothrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative charactérisée par la perte des neurones moteurs menant à la paralysie et à la mort. Environ 20% des cas familiaux de la SLA sont causés par des mutations de la superoxyde dismutase 1 (SOD1), conduisant vers un mauvais repliement de la protéine SOD1, ce qui a comme conséquence un gain de fonction toxique. Plusieurs anticorps spécifiques pour la forme mal repliée de la protéine ont été générés et utilisés comme agent thérapeutique dans des modèles précliniques. Comment le mauvais repliement de SOD1 provoque la perte sélective des neurones moteurs demeure non résolu. La morphologie, le bilan énergétique et le transport mitochondrial sont tous documentés dans les modèles de la SLA basés sur SOD1, la détérioration des mitochondries joue un rôle clé dans la dégénération des neurones moteurs. De plus, la protéine SOD1 mal repliée s’associe sélectivement sur la surface des mitochondries de la moelle épinière chez les modèles de rongeurs de la SLA. Notre hypothèse est que l’accumulation de la protéine SOD1 mal repliée sur les mitochondries pourrait nuire aux fonctions mitochondriales. À cette fin, nous avons développé un nouvel essai par cytométrie de flux afin d’isoler les mitochondries immunomarquées avec des anticorps spécifiques à la forme malrepliée de SOD1 tout en évaluant des aspects de la fonction mitochondriale. Cette méthode permettra de comparer les mitochondries portant la protéine SOD1 mal repliée à celles qui ne la portent pas. Nous avons utilisé un anticorps à conformation spécifique de SOD1, B8H10, pour démontrer que la protéine mal repliée SOD1 s’associe avec les mitochondries de la moelle épinière des rat SOD1G93A d’une manière dépendante du temps. Les mitochondries avec la protéine mal repliée SOD1 B8H10 associée à leur surface (B8H10+) ont un volume et une production excessive de superoxyde significativement plus grand, mais possèdent un potentiel transmembranaire comparable aux mitochondries B8H10-. En outre, la présence de la protéine mal repliée SOD1 reconnue par B8H10 coïncide avec des niveaux plus élevés de la forme pro-apoptotique de Bcl-2. L’immunofluorescence de sections de moelle épinière du niveau lombaire avec l’anticorps spécifique à la conformation B8H10 et AMF7-63, un autre anticorps conformationnel spécifique de SOD1, démontre des motifs de localisations distincts. B8H10 a été trouvé principalement dans les neurones moteurs et dans plusieurs points lacrymaux dans tout le neuropile. Inversement, AMF7-63 a marqué les neurones moteurs ainsi qu’un réseau fibrillaire distinctif concentré dans la corne antérieure. Au niveau subcellulaire, SOD1 possèdant la conformation reconnu par AMF7-63 est aussi localisée sur la surface des mitochondries de la moelle épinière d’une manière dépendante du temps. Les mitochondries AMF7-63+ ont une augmentation du volume comparé aux mitochondries B8H10+ et à la sous-population non marquée. Cependant, elles produisent une quantité similaire de superoxyde. Ensemble, ces données suggèrent qu’il y a plusieurs types de protéines SOD1 mal repliées qui convergent vers les mitochondries et causent des dommages. De plus, différentes conformations de SOD1 apportent une toxicité variable vers les mitochondries. Les protéines SOD1 mal repliées réagissant à B8H10 et AMF7-63 sont présentes en agrégats dans les fractions mitochondriales, nous ne pouvons donc pas prendre en compte leurs différents effets sur le volume mitochondrial. Les anticorps conformationnels sont des outils précieux pour identifier et caractériser le continuum du mauvais repliement de SOD1 en ce qui concerne les caractéristiques biochimiques et la toxicité. Les informations présentes dans cette thèse seront utilisées pour déterminer le potentiel thérapeutique de ces anticorps.Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disorder characterized by the loss of motor neurons resulting in paralysis and death. Approximately 20% of familial ALS cases are caused by mutations in superoxide dismutase (SOD1), which leads to misfolding of the SOD1 protein, resulting in a toxic gain of function. Several antibodies have been generated that are specific for the misfolded form of the protein, and have been used as therapeutics in pre-clinical models. How misfolded SOD1 provokes a selective loss of motor neurons remains unresolved. Mitochondrial morphology, bioenergetics and transport are all documented is SOD1-mediated ALS models, thus mitochondrial impairment plays a key role in motor neuron degeneration. Moreover, misfolded SOD1 selectively associates with the surface of spinal cord mitochondria in ALS rodent models. We hypothesize that the accumulation of misfolded SOD1 on mitochondria could impair mitochondrial function. To this end, we developed a novel flow cytometric assay to immunolabel isolated mitochondria with misfolded SOD1 antibodies while also evaluating aspects of mitochondrial function. This method will allow for a comparison of mitochondria bearing misfolded SOD1 to those without. We utilized the B8H10 conformation specific SOD1 antibody to demonstrate that misfolded SOD1 associates with SOD1G93A rat spinal cord mitochondria in a in a time dependent manner. Mitochondria with B8H10-reactive misfolded SOD1 associated with their surface (B8H10+) have a significantly larger volume and produce excessive amounts of superoxide, but have a similar transmembrane potential compared to B8H10- mitochondria. In addition, the presence of B8H10-reactive misfolded SOD1 coincides with higher levels of the pro-apoptotic form of Bcl-2. Staining of lumbar spinal cord sections with both B8H10 and another conformation specific SOD1 antibody, AMF7-63, yielded distinct localization patterns. B8H10 was found predominantly in motor neurons and numerous puncta throughout the neuropil. Conversely, AMF7-63 marked motor neurons as well as a distinctive fibrillar network that was concentrated in the anterior horn. At the subcellular level, AMF7-63-reactive misfolded SOD1 also localized to the mitochondrial surface of spinal cord mitochondria in a time-dependent manner. AMF7-63+ mitochondria have an increased volume compared to B8H10+ mitochondria and the unlabelled subpopulation. However, they produce similar amounts of superoxide. Together, these data suggest that there are multiple species of misfolded SOD1 that converge at the mitochondria to cause damage. Moreover, different SOD1 conformations may ellicit varying toxicities towards mitochondria. Both B8H10 and AMF7-63-reactive misfolded SOD1 are present in aggregates in mitochondrial fractions and can therefore not account for any different effects produced in terms of mitochondrial volume. Conformational antibodies are invaluable tools to identify and characterize the continuum of misfolded SOD1 species with regards to biochemical characteristics and toxicity. The information presented in this thesis will be used in determining the future therapeutic potential of these antibodies.
38
Swaneburg, Uwe. "Gingipaine als Virulenzfaktoren von Porphyromonas gingivalis und ihre Bedeutung in der Pathogenese der Parodontitis: Gingipaine als Virulenzfaktoren von Porphyromonas gingivalis und ihre Bedeutung in der Pathogenese der Parodontitis." Master's thesis, 2009. https://diu.qucosa.de/id/qucosa%3A21577.
Full textAbstract:
Gingipaine sind Cysteinproteinasen des wohl in Ätiologie und Pathogenese der chronischen Erwachsenenparodontitis bedeutsamsten bakteriellen Erregers und zugleich die wichtigsten Virulenzfaktoren der Spezies Porphyromonas gingivalis. Die für diese extrazellulären Produkte kodierenden Gene sind rgpA, rgpB und kgp. Deren Produkte sind entsprechend HRgpA, RgpB und Kgp. HRgpA und RgpB verursachen eine Steigerung der Gefäßpermeabilität durch die Aktivierung des Kallikrein/Kinin-Systems und aktivieren die Blutgerinnung, welche potentiell mit der Synthese der Sulkusflüssigkeit und dem Fortschreiten der Entzündung bis hin zum Verlust des alveolären Knochens assoziiert sind. Offenbar wird dieses durch die Aktivierung von Matrixmetalloproteinasen begünstigt. Kgp ist von den dreien die potenteste fibrinogen-und fibrinabbauende Proteinase und bei der Blutungsneigung der erkrankten Stellen involviert. HRgpA aktiviert besonders Blutgerinnungsfaktoren. Gingipaine stören das Komplementsystem und manipulieren den Zytokinhaushalt der Entzündungskaskaden. Die Gingipaine unterstützen die Kolonisierung von P. gingivalis durch die Bindung zu anderen Bakterien des subgingivalen Biofilms und der Bindung zu epithelialen Zellen. Sie vermögen an Laminin, Fibrinogen, Fibronektin, Hämoglobin und an manchen Typen von Kollagen zu binden. Alle können den Rezeptor CD14 auf Makrophagen abbauen und so die Leukozytenaktivierung hemmen. Sie regulieren die Infektionsintensität, den Bakterienhaushalt, die Aminosäurenaufnahme aus Wirtsproteinen und die Fimbrienreifung. Die Genetik, die Chemie und die virulenzverursachenden Eigenschaften der Gingipaine stehen seit Mitte der 90iger Jahre des letzten Jahrhunderts im Blickpunkt des wissenschaftlichen Interesses. Aufgrund ihrer Schlüsselrolle bei der Pathogenese der Parodontitis und der mikrobiellen Infektion sind die Gingipaine Ziele für die mögliche Entwicklung von Hemmstoffen respektive für Immunisierungsstrategien gegen die chronische Parodontitis.:Erklärungen I
Genehmigungsvermerk II
Inhaltsverzeichnis III
1. Einleitung und Fragestellung 4
1.1 Parodontitis 4
1.1.1 Epidemiologie 4
1.1.2 Klassifikation 4
1.1.3 Ätiologie und Pathogenese 5
1.1.4 Mikrobiologie 7
1.1.5 Biofilm 8
1.2 Porphyromonas gingivalis 10
1.3 Verwandtschaftsverhältnisse von P. gingivalis 12
1.4 Mit P. gingivalis assoziierte Proteinasen 15
1.5 Fragestellung 16
2. Material und Methoden 17
3. Ergebnisse und Diskussion 18
3.1 Einführung – Gingipaine als Enzyme von P. gingivalis 18
3.1.1 Definition der Gingipaine 18
3.1.2 RgpA- und RgpB-Gen-Gingipaine 19
3.1.3 Kgp-Gen-Gingipain 20
3.2 Bedeutung der Gingipaine für die Pathogenität von P. gingivalis 21
3.2.1 Gingipaine und fimbrienvermittelte Adhäsion, intrazelluläre
Invasion und parazellulärer Pfad von P. gingivalis 21
3.2.2 Effekte auf die Integrität des Bindegewebes 24
3.2.3 Aktivierung des Kallikrein-Kinin-Systems 25
3.2.4 Aktivierende Einflüsse auf das Gerinnungssystem 27
3.2.5 Hemmende Einflüsse auf das Fibrinogen-Fibrin-System 28
3.2.6 Beeinträchtigung der Immunabwehr des Wirts 28
3.3 Gingipaine im biochemischen Regulationsmechanismus von P. gingivalis 35
3.3.1 Die Rolle des proteolytischen Systems von P. gingivalis beim
Nährstofferwerb 35
3.3.2 Gingipainreifung und die Steuerung des intrazellulären Haushalts
von P. gingivalis 39
3.3.3 Regulation der Proteinaseexpression von P. gingivalis 40
3.3.4 Gingipaine als bakterielle Hämagglutinine, Adhäsine und hämoglobinbindende
Proteine 42
3.3.5 Proteinasegenmutationen bei P. gingivalis und ihre enzymatische
Aktivität 42
3.4 Gingipaine und systemische Effekte 44
3.5 Synergismen mit anderen Spezies und quorum sensing 45
3.6 Hemmstoffe der Gingipaine 46
3.7 Immunisierung gegen Gingipaine 48
4. Zusammenfassung / Summary 52
5. Literaturverzeichnis 53
Anhang 87
Abbildungsverzeichnis 87
Tabellenverzeichnis 87
Danksagung 88
Lebenslauf 89Gingipains are cysteine proteases of the probably most important bacterial pathogen of the adult periodontitis in the field of etiology as well as pathology. At the time, they are the most important virulence factors of the species Porphyromonas gingivalis. The encoding genes of this extracellular products are rgpA, rgpB and kgp. Their products are corresponding HRgpA, RgpB and Kgp. HRgpA and RgpB induce vascular permeability enhancement through activation of the kallikrein/kinin system and activate the blood coagulation, processes potentially associated with gingival crevicular fluid synthesis and progression of inflammation which ultimately can lead to alveolar bone loss. Obviously, this will be favoured by matrix metalloproteinases. Kgp is the most potent fibrinogen/fibrin degrading enzyme of the three gingipains involved in the bleeding tendency at the diseased sites. HRgpA especially activates coagulation factors. Gingipains disturb the complement system and manipulate the cytokine network of the inflammation cascades. Gingipains support colonizing of P. gingivalis due to their connection to other bacteria of the subgingival biofilm and to epithelial cells. They are able to bind to laminin, fibrinogen, fibronectin, hemoglobin and some types of collagen. All of them are able to degrade macrophage CD14 receptor, thus preventing activation of the leukocytes. They regulate the intensity of infection and the bacterial housekeeping, including amino acid uptake from host proteins and fimbriae maturation. Genetics, chemistry and the virulence inducing properties of gingipains are the focus of scientific attention since the middle of the nineties of the last century. Due to their key role in pathogenesis of periodontitis and microbial infection the gingipains are targets for the possible development of inhibitory substances, respectively for immunization strategies against chronic periodontitis.:Erklärungen I Genehmigungsvermerk II Inhaltsverzeichnis III 1. Einleitung und Fragestellung 4 1.1 Parodontitis 4 1.1.1 Epidemiologie 4 1.1.2 Klassifikation 4 1.1.3 Ätiologie und Pathogenese 5 1.1.4 Mikrobiologie 7 1.1.5 Biofilm 8 1.2 Porphyromonas gingivalis 10 1.3 Verwandtschaftsverhältnisse von P. gingivalis 12 1.4 Mit P. gingivalis assoziierte Proteinasen 15 1.5 Fragestellung 16 2. Material und Methoden 17 3. Ergebnisse und Diskussion 18 3.1 Einführung – Gingipaine als Enzyme von P. gingivalis 18 3.1.1 Definition der Gingipaine 18 3.1.2 RgpA- und RgpB-Gen-Gingipaine 19 3.1.3 Kgp-Gen-Gingipain 20 3.2 Bedeutung der Gingipaine für die Pathogenität von P. gingivalis 21 3.2.1 Gingipaine und fimbrienvermittelte Adhäsion, intrazelluläre Invasion und parazellulärer Pfad von P. gingivalis 21 3.2.2 Effekte auf die Integrität des Bindegewebes 24 3.2.3 Aktivierung des Kallikrein-Kinin-Systems 25 3.2.4 Aktivierende Einflüsse auf das Gerinnungssystem 27 3.2.5 Hemmende Einflüsse auf das Fibrinogen-Fibrin-System 28 3.2.6 Beeinträchtigung der Immunabwehr des Wirts 28 3.3 Gingipaine im biochemischen Regulationsmechanismus von P. gingivalis 35 3.3.1 Die Rolle des proteolytischen Systems von P. gingivalis beim Nährstofferwerb 35 3.3.2 Gingipainreifung und die Steuerung des intrazellulären Haushalts von P. gingivalis 39 3.3.3 Regulation der Proteinaseexpression von P. gingivalis 40 3.3.4 Gingipaine als bakterielle Hämagglutinine, Adhäsine und hämoglobinbindende Proteine 42 3.3.5 Proteinasegenmutationen bei P. gingivalis und ihre enzymatische Aktivität 42 3.4 Gingipaine und systemische Effekte 44 3.5 Synergismen mit anderen Spezies und quorum sensing 45 3.6 Hemmstoffe der Gingipaine 46 3.7 Immunisierung gegen Gingipaine 48 4. Zusammenfassung / Summary 52 5. Literaturverzeichnis 53 Anhang 87 Abbildungsverzeichnis 87 Tabellenverzeichnis 87 Danksagung 88 Lebenslauf 89
39
Pinto, Inês Garcia Brandão e. Silva. "The role of NRARP in the pathogenesis of T-cell acute lymphoblastic leukemia." Master's thesis, 2017. http://hdl.handle.net/10451/32852.
Full textAbstract:
Tese de mestrado, Oncobiologia, Universidade de Lisboa, Faculdade de Medicina, 2017T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) is a severe hematologic malignancy, commonly associated with high frequency of relapse. NOTCH signaling is a hallmark of T-ALL pathogenesis and more than 50% of T-ALL cases harbor NOTCH activating mutations. Despite considerable clinical advances throughout the years, NOTCH signaling inhibition cannot be efficiently achieved, due to weak therapeutic effects and severe toxicity. NRARP is a negative regulator of the NOTCH pathway and a transcriptional target of NOTCH. It is known to regulate both T-cell lineage commitment and early differentiation. Importantly it has been shown that in NOTCH-induced T-ALL, loss of the microRNA181ab1 inhibits T-ALL development, partly by de-repressing NRARP. NRARP further modulates WNT signaling, by stabilizing LEF1, a transcription factor acting downstream of WNT pathway, shown to induce the malignant transformation of murine thymocytes. Altogether, these findings suggest that a deregulation of NRARP function may play a role in T-ALL. Thus, the main goal of this project is to understand the role of NRARP in T-ALL pathogenesis and evaluate its therapeutic potential. We started by determining NRARP expression in human T-ALL cells. We observed that NRARP protein levels are significantly increased in T-ALL comparing with human thymocytes. This result, although consistent with the fact that NRARP is a transcriptional target of NOTCH, suggests that NRARP is not sufficient to block NOTCH oncogenic signals. To test this hypothesis, we overexpressed NRARP in human T-ALL cell lines. Intriguingly, even though we observed a block in NOTCH signaling in all cell lines analyzed, functional studies revealed that while some T-ALL cells proliferate less upon NRARP overexpression, some proliferate more. Importantly, this suppression or promotion of cell expansion correlated with the changes observed in cell cycle progression (delayed or accelerated, respectively) and cMYC expression (downregulated or upregulated, respectively) in NRARP overexpressing cells and, curiously, with the mutational status of NOTCH (mutated or wild-type, respectively). Altogether, our results suggest that NRARP is capable of blocking NOTCH signaling independently of NOTCH mutational status. Nonetheless, in T-ALL cells that depend on NOTCH oncogenic signals (NOTCH mutated cells), NRARP overexpression has a “tumor-suppressor”-like function, whereas in leukemia cells that do not depend on NOTCH oncogenic signals (NOTCH wild-type) it plays an oncogene-like role. Further studies are necessary to understand if WNT signaling contributes to this dual role of NRARP in T-ALL.
A leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) é uma neoplasia hematológica severa, resultante da expansão clonal de progenitores linfóides de células T, representando cerca de 15% dos casos de adultos e 25% dos casos pediátricos de leucemia linfoblástica aguda (LLA). Apesar do prognóstico de doentes com LLA-T ter melhorado significativamente ao longo dos anos, a taxa de recidiva é ainda elevada e o prognóstico dos doentes com doença resistente à terapia ou recidivante é muito reservado. A via de sinalização NOTCH é fundamental para a regulação de processos de homeostasia e regeneração de tecidos e desempenha funções muito importantes na hematopoiese. O compromisso de progenitores linfóides para com a linhagem T e os passos iniciais do desenvolvimento de células T no interior do timo são processos regulados pela sinalização da via NOTCH. Desta forma, não é de estranhar que a sua desregulação seja uma característica da patogénese de LLA-T, e que mutações em NOTCH, levando a uma activação constitutiva da via, se verifiquem em mais de 50% dos casos. A identificação destas mutações levou ao desenvolvimento de terapias dirigidas para esta via. A inibição da via NOTCH foi alcançada essencialmente pelo uso de inibidores da γ-secretase. Estes inibem a via NOTCH ao bloquearem a clivagem final do receptor NOTCH, impedindo desta forma que a sua forma activa seja translocada para o núcleo e, consequentemente, que actue como factor de transcrição. No entanto, verificou-se posteriormente que a sua utilização terapêutica tem efeitos anti-leucémicos reduzidos, associados a efeitos secundários graves, a nível intestinal. Outras abordagens terapêuticas, tais como a utilização de anticorpos que têm como alvo receptores e ligandos da via NOTCH, foram desenvolvidas, mas também estas apresentam efeitos secundários severos, tais como a indução de tumores vasculares e toxicidade hepática. Desta forma, uma melhor compreensão dos mecanismos envolvidos na sinalização via NOTCH em LLA-T poderá originar terapias mais eficazes e seguras. Recentemente, foi demonstrado que a perda de expressão do microRNA miR-181ab1 inibe o desenvolvimento de LLA-T induzido pela activação de NOTCH1, em parte devido ao aumento da expressão de NRARP. Este último é um alvo transcricional da via de sinalização NOTCH e um regulador negativo da mesma. É também importante realçar que a sobre-expressão deste gene em células estaminais hematopoiéticas de ratinho compromete a especificação de células na linhagem T e a sua posterior diferenciação em timócitos. Igualmente importante é o facto de ter sido demonstrado que NRARP está associado à via de sinalização WNT através da estabilização do factor de transcrição LEF1, capaz de induzir transformação maligna de timócitos de ratinho. Desta forma, a desregulação da função de NRARP pode desempenhar um papel na patogénese de LLA-T. Assim, o principal objectivo da presente dissertação é estudar o papel de NRARP no desenvolvimento desta doença. Começámos por caracterizar a expressão de NRARP em células de LLA-T, quantificando para tal os níveis de expressão de mRNA e proteína de NRARP em linhas celulares e amostras primárias. Além disso, para investigar a sua função nestas células, NRARP foi sobre-expresso em algumas linhas celulares de LLA-T, por transdução lentiviral. Estas células foram usadas para avaliar os efeitos de NRARP na sinalização de NOTCH, através da quantificação da expressão da forma intracelular de NOTCH, bem como de alvos a jusante desta via. Foram ainda executados ensaios funcionais nas mesmas células, nomeadamente ensaios de proliferação e viabilidade, bem como de progressão do ciclo celular. Verificámos que os níveis de proteína de NRARP estão significativamente mais elevados em células de LLA-T, comparando com timócitos saudáveis. Este resultado é consistente com o facto de NRARP ser um alvo transcricional da via NOTCH, comumente hiper-activado num contexto de LLA-T. Por outro lado, sendo NRARP um regulador negativo da via NOTCH, estes resultados sugerem que os níveis de NRARP não são suficientes para bloquear os sinais oncogénicos produzidos por esta via. Para testar essa hipótese, procedemos à sobre-expressão de NRARP em linhas celulares humanas de LLA-T e analisámos os efeitos na via NOTCH. No geral, observámos que a sobre-expressão de NRARP suprime a via NOTCH, resultando não só numa diminuição dos níveis da forma intracelular e activa de NOTCH, bem como no decréscimo da maioria dos alvos transcricionais analisados. Contudo, é importante realçar que os níveis do oncogene cMYC, um importante alvo desta via, estavam diminuídos num grupo de linhas celulares, mas aumentados num outro grupo. Curiosamente, a análise funcional da sobre-expressão de NRARP revelou que, apesar da via de sinalização NOTCH estar bloqueada, em algumas linhas celulares NRARP inibe a proliferação, mas noutras promove a sua expansão. A análise da viabilidade e do ciclo celular, demonstrou que a sobre-expressão de NRARP não tem um impacto significativo a nível da viabilidade na maioria das linhas celulares analisadas, mas afecta a progressão do ciclo celular. Estes resultados são consistentes com as observações a nível proliferativo e com as diferenças observadas na expressão de cMYC. Ou seja, nas linhas celulares em que a sobre-expressão de NRARP induz uma diminuição na proliferação, observámos atrasos na progressão do ciclo celular e uma diminuição da expressão de cMYC. Nas linhas celulares em que a sobre-expressão de NRARP resulta num aumento da proliferação, verificámos uma progressão mais rápida no ciclo celular e um aumento na expressão de cMYC. Uma observação interessante é o facto de as linhas celulares cujo crescimento é diminuído por NRARP apresentarem mutações em NOTCH, enquanto as linhas cujo crescimento é favorecido por NRARP, não apresentarem mutações neste gene. Com base nestes resultados, formulámos a hipótese de que a sobre-expressão de NRARP, para além de bloquear a via de sinalização NOTCH, pode afectar directa ou indirectamente outra(s) via(s). Uma vez que NRARP regula LEF1, um factor de transcrição da via WNT, investigámos os efeitos da sobre-expressão de NRARP na via de sinalização WNT. Ainda que bastante preliminares, os nossos resultados sugerem uma diminuição na activação da via WNT nas linhas celulares com um crescimento mais lento. Curiosamente, observámos ainda nestas linhas uma ligação entre NRARP e uma isoforma de LEF1, descrita como tendo um papel negativo na via WNT. Por outro lado, nas linhas celulares com crescimento mais rápido. observámos a interacção de NRARP com outra isoforma de LEF1, possivelmente a isoforma full-lenght. Contudo, é importante ressalvar que estes resultados são preliminares e necessitam de ser validados. Em suma, os resultados obtidos sugerem que NRARP pode desempenhar funções opostas em LLA-T. Apesar de NRARP ser capaz de bloquear a via NOTCH em todas as linhas celulares analisadas, em células que não dependam de sinais oncogénicos produzidos por NOTCH (NOTCH wild-type), NRARP poderá afectar outra via de sinalização, tendo um papel oncogénico. Em células dependentes dos sinais oncogénicos de NOTCH (NOTCH mutado), NRARP terá um papel de supressor tumoral. A importância da via WNT e o envolvimento de LEF1 nesta dualidade na função de NRARP requer estudos mais extensivos.
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Palma-Rosa, Vitor Hugo. "Lipid- und Protein-Vernetzung als pathogenes Prinzip der Leberschädigung durch Tetrachlormethan und bei der menschlichen Arteriosklerose /." 1996. http://www.gbv.de/dms/bs/toc/23462681X.pdf.
Full text
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Helbron, Kai-Torben. "Untersuchungen zur Pathogenese und Therapie der Notch1-abhängigen T-ALL in einem transgenen Rattenmodell." Doctoral thesis, 2016. http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-002B-7C40-4.
Full textAbstract:
Die T-Zell akute lymphoblastische Leukämie (T-ALL) ist eine aggressive Krebserkrankung mit hoher Rezidivwahrscheinlichkeit und insgesamt schlechter Prognose, die häufig durch ein fehlreguliertes, meist konstitutiv aktives Notch1 gekennzeichnet ist. Ungeachtet der wichtigen Rolle von Notch1 in der T-Zell-Entwicklung sind die genauen Mechanismen, mit denen ein fehlreguliertes Notch1-Signal zur Karzinogenese führt, bislang unverstanden. Diese Fragen können mithilfe eines Rattenmodells (NICA-Ratten), das durch die transgene Expression von konstitutiv aktivem Notch1IC in Thymozyten charakterisiert ist, untersucht werden. Diese Tiere entwickeln mit hoher Inzidenz thymische Lymphome, welche sich durch unerwartete phänotypische Eigenschaften und eine rasche leukämische Aussaat auszeichnen.
Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein Rattenmodell der T-ALL verwendet, beim dem es durch adoptiven Transfer von Lymphomzellen aus NICA-Ratten in syngene Wirte kurzfristig zu neuem und aggressivem Tumorwachstum ähnlich der humanen Variante kommt. Histologische und durchflusszytometrische Analysen offenbarten die initiale Infiltration in Lymphknoten und Knochenmark, bevor im Zuge der anschließenden leukämischen Phase nicht-lymphatische Organe kleinherdig durchsetzt wurden. Die aus den Wirten extrahierten Lymphomzelllinien zeigten einen heterogenen Phänotyp und eine ausgeprägte Neigung zur Spontanapoptose ex vivo. Die Abwesenheit zytotoxischer T-Zellen im Wirt hatte keinen Einfluss auf die Lymphometablierung und -progression, was möglicherweise auf die geringe Expression von MHC-I Molekülen zurückzuführen ist.
Im weiteren Verlauf der Arbeit wurden neue Therapieansätze in der Behandlung der Notch1-abhängigen T-ALL getestet. Da der routinemäßige Einsatz von Glukokortikoiden (GC) durch das Auftreten schwerer Nebenwirkungen und Resistenzen gekennzeichnet ist, wurde als Ansatz zur ihrer Optimierung liposomal verpacktes Prednisolon mit freiem Dexamethason in der Therapie von T-ALL in vivo im Tiermodell verglichen. Die alternative Darreichungsfom war durch ein auffallendes Wirkdefizit im lymphatischen System und ein schlechteres Gesamtüberleben gekennzeichnet. Als potentielle Ursache der rasch einsetzenden GC-Resistenz im Zuge der repetitiven Dex-Behandlung konnte eine Herunterregulierung des GC-Rezeptors nachgewiesen werden. Weiterhin wurde die Frage adressiert, inwieweit eine medikamentöse Hemmung von NF-κB durch die Verwendung des Proteasomen-Inhibitors Bortezomib eine therapeutische Wirkung auf die T-ALL im Rattenmodell entfalten würde. Hierzu wurde Bortezomib im direkten Vergleich mit Dexamethason in vivo evaluiert. Die Monotherapie mit Bortezomib zeigte eine dem Dexamethason vergleichbare Wirkung in den Lymphknoten, andererseits korrelierte ein signifikantes Wirkdefizit in Milz, Knochenmark und Blut mit einem insgesamt schlechteren Gesamtansprechen. Ferner legten die gewonnenen Daten nahe, dass Bortezomib eine
GC-Resistenz der T-ALL mit konstitutiv aktivem Notch1 in vivo nicht zu überwinden vermag.
Zusammengefasst wurden im Rahmen dieser Arbeit neue Erkenntnisse zur Pathogenese der Notch1-abhängigen T-ALL gewonnen und darüber hinaus limitierte Therapieeffizienzen neuartiger Behandlungsansätze mit liposomalem Prednisolon und dem Proteasominhibitor Bortezomib im Vergleich zu freiem Dex in vivo aufgedeckt. Im Hinblick auf die Erfassung der Pathomechanismen sowie auf die Entwicklung neuer Therapieansätze bietet die Möglichkeit des adoptiven Lymphomtransfers und der Generierung von neuem aggressivem Wachstum im Wirt mit hoher Analogie zur humanen Erkrankung ideale Voraussetzungen, um die Rolle von Notch1 in der der T-ALL zu untersuchen. Die Ergebnisse dieser Arbeit könnten somit zu einer Verbesserung von spezifischer Risikostratifizierung, Behandlungs-möglichkeit und Prognose der an T-ALL erkrankten Patienten beitragen.
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Schenk, Rolf-Martin. "Die dentale Plaque als Biofilm und dessen Bedeutung in Ätiologie und Pathogenese der Parodontitis - eine aktuelle Literaturübersicht." Master's thesis, 2014. https://diu.qucosa.de/id/qucosa%3A21576.
Full textAbstract:
Einleitung:
Biofilme gelten als die ursprüngliche Form des Lebens. Biofilme haben sich als Lebensform so gut bewährt, dass sie über die gesamte Zeit überlebt, sich weiterentwickelt und aufgrund dessen weit verbreitet haben. Ökologisch gesehen, besitzen sie eine große Bedeutung an den globalen Stoffwechselkreisläufen. Weiterhin spielen sie eine bedeutende Rolle bei der Pathogenese von chronischen Erkrankungen. So stellen im Organismus auftretende Biofilme die Ursache für zahlreiche, teils lebensbedrohliche Infektionen, wie die Endokarditis dar. In der Mundhöhle bilden die sich in der dentalen Plaque befindlichen Bakterien Säuren, welche Karies verursachen und im parodontalen Sulkus proliferierend zur Entstehung von Parodontopathien führen können. Neben ihren krankheitsauslösenden Effekten besitzen Biofilme auch lebensnotwendige Eigenschaften. Sie sind zum Beispiel Bestandteil der natürlichen Darmmikrobiota und tragen dort zur Verdauung, Immunmodulation sowie zur Versorgung des Organismus mit Vitaminen bei.
Ziel dieser Übersichtsarbeit war es einen aktuellen Stand über die Ätiologie und Pathogenese von Biofilmen im Allgemeinen und die spezielle Bedeutung der dentalen Plaque bei der Pathogenese der Parodontitiden im Besonderen zu evaluieren.
Material und Methoden:
Die Bearbeitung der Thematik erfolgte anhand einer systematischen Literaturrecherche. Hierzu wurden internationale Quellen zusammengetragen und ausgewertet. Zum Auffinden von themenrelevanten Quellen dienten entsprechende Keywords. Diese Schlagwörter wurden einheitlich in den Datenbanken verwendet und sowohl in englischer als auch deutscher Sprache formuliert. Für die Auswahl der Datenbanken waren ausschlaggebend das Fachgebiet, der Evidenzgrad und die Zugänglichkeit. Primär erfolgte die Suche in der „Cochrane Library“, da dort Studien mit dem höchsten Evidenzgrad erfasst sind. Weiterhin wurden die Metadatenbanken „PubMed“ der American National Library of Medicine und „DIMDI“ verwendet. Zur Verwaltung der Literatur kam die Literaturverwaltungssoftware „Citavi“ zur Anwendung.
Ergebnisse:
Unabhängig von deren Lebensraum weisen alle Biofilme gemeinsame Merkmale auf. Am wichtigsten für die Biofilmentstehung ist die Produktion einer extrazellulären polymeren Matrix, in welche die Bakterien eingebettet und dadurch besser vor äußeren Einflüssen, wie Scherkräften und Austrocknung geschützt sind. Weitere wichtige Effekte des multibakteriellen Zusammenlebens innerhalb der Plaque sind Stoffwechseloptimierungen, die Virulenzsteigerung, eine erhöhte Resistenz gegenüber antimikrobiellen Substanzen, interzelluläre Kommunikation mittels Quorum sensing und die sich dadurch ergebende Möglichkeit der gezielten Expression von Genen. Auch die Etablierung von wachstumsfördernden Umgebungsbedingungen resultiert aus dem bakteriellen Zusammenschluss. Im Vergleich zu anderen Biofilmen zeichnet sich die orale Mikrobiota durch ihre besonders hohe Heterogenität und damit Komplexität aus. Unter normalen Bedingungen gehen die Plaquebakterien mit dem Wirtorganismus eine Symbiose ein. Dieser mutualistische Zustand wird als mikrobielle Homöostase bezeichnet. Während die residente orale Mikrobiota vom Nährstoffangebot und Lebensraum profitiert, trägt sie zur Abwehr pathogener Keime bei. Nur durch das Zusammenspiel verschiedener Einflussfaktoren, die Initiierung einer Entzündungsreaktion sowie die bakteriellen Interaktionsmöglichkeiten innerhalb des Biofilms, kommt es zur Krankheitsentstehung. Pathogene Plaquebakterien spielen eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese der Parodontitis. Die Zusammensetzung von supragingivaler und subgingivaler Plaque differenziert deutlich voneinander. Bei chronisch und aggressiv verlaufender Parodontitis weist die subgingivale Plaquezusammensetzung keine signifikanten Unterschiede auf. Es gibt jedoch Hinweise auf spezielle Subspezies, die mit besonders schweren Verlaufsformen in Zusammenhang gebracht werden. Einzelne Bakterienspezies sind aber nicht in der Lage die Pathogenese einer Parodontitis zu initiieren.
Schlussfolgerung:
Neben der mechanischen Eradikation des supra- und subgingivalen Biofilms mittels verschiedener Behandlungsmöglichkeiten, stellt die Prävention, in Form einer Entzündungsprophylaxe, eine effektive Therapieoption dar. Nur wenn das natürliche Gleichgewicht zwischen oraler Mikrobiota und Wirtsorganismus aufrechterhalten wird, kann die Entwicklung einer Parodontitis vermieden werden.
Neue, sich aus der Wissenschaft ableitende Therapieansätze, wie der Einsatz von Quorum sensing - Inhibitoren und probiotischen Stoffen, erfordern weitere Erforschung, um sie für den praktischen Einsatz nutzbar zu machen.:Abkürzungsverzeichnis I
Inhaltsverzeichnis II
1. Einleitung 1
1.1. Allgemeines zu Biofilmen 2
1.2. Natürliches Vorkommen von Biofilmen 4
1.3. Bildung von Biofilmen 5
1.3.1. Initiale Adhäsion 6
1.3.2. Proliferation und Reifung 7
1.3.3. Dispersion 8
1.4. Biofilmstrukturen 10
1.4.1. Aufbau von Biofilmen allgemein 10
1.4.2. Aufbau der dentalen Plaque 12
1.5. Quorum sensing 17
1.6. Immunreaktionen auf Biofilme 19
1.7. Bedeutung von Biofilmen in der Medizin 23
2. Fragestellung 29
3. Material und Methode 30
4. Ergebnisse 34
4.1. Eigenschaften der dentalen Plaque 34
4.2. Bedeutung der oralen Plaque in der Zahnmedizin 40
4.2.1. Karies 41
4.2.2. Parodontopathien 41
4.2.3. Endodontale Infektionen 49
4.2.4. Periimplantitis 50
4.3. Therapieansätze für bakterielle Erkrankungen 51
4.3.1. Therapieoptionen biofilmbasierter Krankheiten 52
4.3.2. Therapie spezieller biofilmbasierter oraler Erkrankungen 53
5. Diskussion 57
6. Zusammenfassung 60
7. Literatur - und Quellenverzeichnis Iv
8. Anhang XXIV
8.1. Abbildungsverzeichnis XXIV
8.2. Tabellenverzeichnis XXIV
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Schmidbauer, Stefan [Verfasser]. "Morphologische Charakterisierung und molekulare Pathogenese Perillaketon-induzierter Lungenveränderungen beim Pferd als Modell für die interstitielle Pneumonie / von Stefan Schmidbauer." 2003. http://d-nb.info/970896433/34.
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Hariry, Housien. "Untersuchung zum postpartalen verlauf des Hautoberflächen-pH-Wertes von Säuglingen atopischer und nicht atopischer Familien zur Beurteilung des pH-Wertes als Prädiktor und pathogenetischen Faktors bei der atopischen Dermatitis." Doctoral thesis, 2009. https://repositorium.ub.uni-osnabrueck.de/handle/urn:nbn:de:gbv:700-2009060125.
Full textAbstract:
Erhöhte Hautoberflächen-pH-Werte werden bei atopischer Dermatitis beobachtet.Störungen der pH-Regulation, insbesondere eine unzureichende Azidifizierug des Stratum corneum, werden mit der Störung der epidermalen Barrierefunktion bei atopischer Dermatitis als pathogenetischer Faktor diskutiert.Zielsetzung der vorliegenden Arbeit war die Klärung der Frage, ob Störungen der pH-Regulation schon unmittelbar im Verlauf der postpartalen Phase bei Neugeborenen nachweisbar sind. Ferner sollte geklärt werden, ob der Hautoberflächen-pH-Wert als Prädiktor der atopischen Dermatitis herangezogen werden kann.Es wurden 108 Säuglinge der Entbindungsstation des Städtischen Klinikums Gütersloh im postpartalen Verlauf (4 bis 7 Tage,sowie 6, 12 und 24 Wochen nach der Geburt) mittels Hautoberflächen-pH-Messung und Corneometrie (24 Woche postpartum) untersucht. Es wird gezeigt, dass der Hautoberflächen-pH-Wert atopisch disponierter Säuglinge und von Säuglingen ohne atopische Disposition keinen signifikanten Unterschied im postpartalen Verlauf aufweist.Dagegen zeigten atopisch disponierte Säuglinge einen deutlich niedrigeren Wert der Stratum-corneum-Hydratation (Corneometrie). Die Ergebnise lassen den Schluß zu, dass der Barrierefunktionsstörung der atopischen Dermatitis keine primäre pH-Regulationsstörung zugrunde liegt. Die Messung der Hautoberflächen-pH eignet sich nicht zur Früherkennung der atopischen Dermatitis.
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Franz, Steffen [Verfasser]. "Die Bedeutung von CCAAT, enhancer binding protein (C, EBP) β [beta] und suppressor of cytokine signalling (SOCS) 1 & 3 für die Pathogenese der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) / vorgelegt von Steffen Franz." 2007. http://d-nb.info/991038517/34.
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Bachmann, Cornelia [Verfasser]. "Histomorphologischer Vergleich der Befunde der Leberpforte bei extrahepatischer Gallengangsatresie und der Entwicklung des Gallengangsystems bei Rattenembryonen in den Carnegiestadien 20 - 23 als Beitrag zur Pathogenese der extrahepatischen Gallengangsatresie / vorgelegt von Cornelia Bachmann." 2004. http://d-nb.info/970804490/34.
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