Dissertations / Theses on the topic 'ADH-1'
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Meyer, Arnd. "Programmbeschreibung SPC-PM3-AdH-XX - Teil 1." Universitätsbibliothek Chemnitz, 2014. http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:ch1-qucosa-136749.
Full textAbstract:
Beschreibung der Finite Elemente Software-Familie SPC-PM3-AdH-XX
für: (S)cientific (P)arallel (C)omputing - (P)rogramm-(M)odul (3)D (ad)aptiv (H)exaederelemente.
Für XX stehen die einzelnen Spezialvarianten, die in Teil 2 detailliert geschildert werden.
Stand: Ende 2013
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Turcinelli, Silvia Regina. "Caracterização molecular de um mutante para o gene Adh - 1 identificado em um variante somacional de milho." [s.n.], 1996. http://repositorio.unicamp.br/jspui/handle/REPOSIP/316405.
Full textAbstract:
Orientador: Adilson LeiteDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia
Made available in DSpace on 2018-07-21T19:39:01Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Turcinelli_SilviaRegina_M.pdf: 5122448 bytes, checksum: f181f23e777e96ab7baab2729be3de58 (MD5) Previous issue date: 1996
Mestrado
Genetica
Mestre em Ciências Biológicas
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Berelov, Ilya. "Occupation and abandonment of Middle Bronze Age Zahrat adh-Dhra' 1, Jordan the behavioural implications of quantitative ceramic analyses /." Oxford (England) : Archaeopress, 2006. http://catalogue.bnf.fr/ark:/12148/cb40157593k.
Full text
4
Quaresma, Ana Cristina de Azevedo. "Isolamento e modificação de xilanas da pasta branca." Master's thesis, Universidade de Aveiro, 2014. http://hdl.handle.net/10773/13274.
Full textAbstract:
Mestrado em Engenharia QuímicaA remoção de xilanas na pasta branca kraft pode ser uma prática convencional para a produção de materiais celulósicos para uso não papeleiros, tais como derivados de celulose, celulose microfibrilada, entre outros. As xilanas têm uma ampla gama de aplicações nas indústrias farmacêuticas, papeleiras e alimentares. Na indústria da pasta e papel, a xilana pode ser utilizada como revestimento dos papéis substituindo polissacarídeos utilizados normalmente, como o amido. Para a aplicação das xilanas nesta área, a sua massa molecular tem de ser muito superior à das xilanas existentes na pasta celulósica, pelo menos 50 𝑘𝐷𝑎. O objetivo deste trabalho consiste no estudo da possibilidade de extração e isolamento de xilanas de pasta branca kraft de eucalipto, elucidar a possibilidade de aumento do peso molecular das mesmas para posterior utilização na indústria papeleira. A xilana foi extraída com soluções aquosas de NaOH a 10% durante 1 hora, sendo posteriormente acidificada e isolada sob a forma de precipitado. Aditivamente, as xilanas foram purificadas por diálise contra água destilada. As xilanas obtidas foram caracterizadas por teor de cinzas, composição de açúcares, estrutura e peso molecular. O teor de cinzas foi avaliado recorrendo ao método termogravimetrico, a análise de açúcares por cromatografia gasosa com alditol-acetato, a estrutura da xilana foi elucidada recorrendo às técnicas de 1H RMN e 13C RMN em estado sólido e o peso molecular foi utilizada a técnica de cromatografia por permeação de gel. Os resultados obtidos demonstraram que as xilanas não purificadas apresentam teor de cinzas elevado (55−81%), o peso molecular médio ponderal das xilanas extraídas estavam compreendidos no intervalo dos 26,3 – 28,2 kDa. Pela análise dos monossacarídeos e 1H RMN podemos concluir que as xilanas isoladas são 2−𝑂−metil−𝛼−𝐷− glucurono − 𝐷− xilanas. A modificação das xilanas foi efetuada utilizando os métodos de bioconjugação em soluções aquosas num sistema acidificado de ADH na presença de EDC e através de derivados de metilol em dimetilsulfóxido. Os produtos derivatizados foram caracterizados por teor de cinzas, estrutura e peso molecular. O teor de cinzas foi avaliado recorrendo ao método termogravimetrico, a estrutura da xilana foi elucidada recorrendo às técnicas de FTIR, 1H RMN e 13C RMN em estado sólido e a massa molecular foi utilizada a técnica de cromatografia por permeação de gel. O peso molecular médio ponderal através do método de bioconjugação chegou quase aos valores desejados para este tipo de compostos.
The removal of xylan in kraft bleached pulp can be a conventional practice for the production of non-cellulosic materials papermakers use, such as cellulose derivatives, microfibrillated cellulose, among others. The xylan have a wide range of applications in the pharmaceutical, paper and food industries. In the pulp and paper industry, the xylan can be used to coat papers replacing normally used polysaccharides such as starch. For the application of xylan in this area, its molecular weight must be much higher than the existing xylan in pulp, at least 50 kDa. The objective of this work is to study the possibility of extraction and isolation of xylan from kraft bleached eucalyptus pulp, to elucidate the possibility of increasing the molecular weight of these for later use in the paper industry. Xylan was extracted with aqueous solution of NaOH 10% for 1 hour and subsequently acidified and isolated in the form of precipitate. Additively, the xylan were purified by dialysis against distilled water. The xylan obtained were characterized by ash content, sugar composition, structure and molecular weight. The ash content was evaluated using the thermogravimetric method, the analysis of sugars by gas chromatography with alditol acetate, the structure of xylan was elucidated using techniques 1H NMR and solid state 13C NMR and for molecular mass was used chromatography technique. The results showed that the non-purified xylan show a high ash content (55-81%), the weight average molecular weight of the extracted xylan were in the range of 26.3 to 28.2 kDa. Form the analysis of monosaccharides and 1H NMR we can conclude that isolated xylans are 2-O-methyl-α-D-glucurono - D-xylan. The modification of xylan was carried out using the methods of bioconjugation in aqueous solutions in a acidified system with ADH in the presence of EDC and via methylol derivatives in dimethylsulphoxide solutions. The derivatized products were characterized by ash content, structure and molecular weight. The ash content was evaluated using the thermogravimetric method, the xylan structure was elucidated using FTIR techniques, 1H NMR and 13C NMR in solid form and the technique of molecular weight by gel permeation chromatography was employed. The average molecular weight of the compounds obtained by the method of bioconjugation reached almost the desired values.
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Calvert, Charlene. "Arabidopsis poly (ADP-ribose) polymerase-1 (AtPARP-1) and resistance to genotoxic stress." Thesis, University of East Anglia, 2006. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.426681.
Full text
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Scarinci, Carlos. "The phase space of 2+1 AdS gravity." Thesis, University of Nottingham, 2012. http://eprints.nottingham.ac.uk/12814/.
Full textAbstract:
We describe what can be called the “universal” phase space of 2+1 AdS gravity, in which the moduli spaces of globally hyperbolic AdS spacetimes with compact Cauchy surface, as well as the moduli spaces of multi black hole spacetimes are realized as submanifolds. Importantly our phase space also includes all Brown-Henneaux excitations on the conformal boundary of asymptotically AdS spacetimes, with Diff+(S1)/SL(2,R)xDiff+(S1)/SL(2,R) contained as a submanifold. Our description of the universal phase space is obtained from results on the correspondence between maximal surfaces in AdS3 and quasi-symmetric homeomorphisms of the unit circle. We find that the phase space can be parametrized by two copies of the universal Teichmuller space T(D), or equivalently by the cotangent bundle over T(D). This yields a symplectic map from T*T(D) to T(D)xT(D) generalizing the well-known Mess map in the compact spatial surface setting. We also relate our parametrization to the Chern-Simons formulation of 2+1 gravity and, infinitesimally, to the holographic (Fefferman-Graham) description. In particular, we relate the charges arising in the holographic description (such as the mass and angular momentum of asymptotically AdS spacetimes) to the periods of holomorphic quadratic differentials arising via the Bers embedding of T(D)xT(D).
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Kandan-Kulangara, Febitha. "Poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) and RNA interference (RNAI) during cell death." Doctoral thesis, Université Laval, 2013. http://hdl.handle.net/20.500.11794/25972.
Full textAbstract:
L’activation de la poly(ADP-ribose) polymérase-1 (PARP-1) en réponse aux dommages à l’ADN est impliquée dans diverses réponses cellulaires, de la réparation de l’ADN à la mort cellulaire. Dans l'annexe I, nous avons décrit différentes techniques indispensables pour détecter le métabolisme de PARP-1 en réponse aux dommages à l’ADN in vitro et in vivo. Les travaux de cette thèse se concentrent sur le rôle de PARP-1 dans la mort cellulaire. PARP-1 est clivée et inactivée par des caspases pendant l’apoptose ; j’ai donc utilisé une PARP-1 non-clivable pour étudier le rôle de l’activation et de la fragmentation de PARP-1 dans la mort cellulaire induite par les UVB. Nous avons observé que, contrairement aux fibroblastes de peau humaine exprimant la PARP-1, les fibroblastes avec un "knockdown" de PARP-1 sont résistants à l’apoptose induite par les UVB, phénotype pouvant être totalement inversé par ré-expression de PARP-1 sauvage mais pas de PARP-1 non-clivable par les caspases, suggérant un rôle significatif du clivage de PARP-1 en réponse à la mort cellulaire induite par les UVB (chapitre 2). Dans ce contexte, nous avons récemment passé en revue comment les substrats non clivables par des caspases peuvent être utilisés comme outil important pour démystifier le rôle de ce clivage pour la mort comme pour la vie, avec l’exemple spécifique de PARP-1 non-clivable par les caspases (chapitre 3). Curieusement, en utilisant l’ARNi comme outil d’étude du rôle de PARP-1 dans la mort cellulaire, nous avons observé que l’ARNi stable (shRNA) de nombreux gènes, incluant PARP-1, échoue lors de l’apoptose, en raison de l’inactivation catalytique par clivage par une caspase de l’endoribonucléase Dicer-1, indispensable pour la régulation de l’ARNi et des miARN (chapitre 4). Cependant, nous avons découvert que l’ARNi transitoire persiste plusieurs jours même après induction de l’apoptose, soulignant des différences entre les ARNi stable et transitoire dans la dynamique de "knockdown" génétique et dans la dépendance de la fonction de Dicer-1 (chapitre 5). En résumé, mon travail a permis la découverte des avantages et des limites de l’ARNi durant l’apoptose et le rôle de PARP-1 dans la mort cellulaire induite par les UVB.
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Miszura, Alexandre Arantes. "Efeito do crescimento compensatório sobre a puberdade de novilhas Nelore." Universidade de São Paulo, 2017. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/10/10135/tde-18042017-142425/.
Full textAbstract:
O crescimento compensatório pode ser uma ferramenta interessante em sistemas de criação de bovinos de corte, uma vez que os animais que passam por crescimento compensatório são mais eficientes, diminuindo o custo com alimentação. É bem aceito que a nutrição é capaz de influenciar a idade à puberdade de novilhas, no entanto, pouco se sabe sobre o efeito do crescimento compensatório na puberdade de novilhas Nelore. O objetivo deste trabalho foi avaliar o efeito de ritmos de crescimento e crescimento compensatório sobre a idade e peso à puberdade de novilhas Nelore. Para isso, foram utilizadas 120 novilhas da raça Nelore, desmamadas com oito meses de idade e filhas de 6 touros que foram alocadas em quatro tratamentos de acordo com o peso inicial de 180 ± 8,6 kg. O período experimental foi dos 8 aos 18 meses de idade. Tratamentos: 1) GMD elevado (CMS d libitum), cerca de 1kg/dia, durante todo o período experimental (ALTO). 2) GMD médio (0,6kg/dia) durante o período experimental (MÉDIO). 3) Restrição alimentar por 4 meses (0,2kg/dia), seguido de CMS ad libitum com crescimento compensatório (RESTRITO). 4) CMS ad libitum (GMD elevado) por dois meses, alternando com restrição alimentar (0,2kg/dia), durante um período total de 10 meses (ALTERNADO). A restrição alimentar foi realizada através da restrição quantitativa do CMS, e o crescimento compensatório e o GMD alto foram obtidos através do CMS ad libitum. As novilhas passaram por exame ginecológico semanalmente e a manifestação da puberdade foi acompanhada por meio de US (presença de CL) e colheita de sangue (determinação de P4). Também foi determinada a concentração de IGF-1 (8, 10, 12, 14, 16 e 18 meses de idade e no momento da puberdade) e leptina (8, 11 e 18 meses de idade e no momento da puberdade). Ao final do experimento, as novilhas que não entraram em puberdade foram submetidas a um protocolo de indução de puberdade com P4. O delineamento utilizado foi em blocos casualizados incompletos (touro), sendo as variáveis contínuas analisadas pelo procedimento MIXED e as variáveis binomiais avaliadas pelos procedimentos GLIMMIX ou LIFETEST quando avaliadas as curvas de sobrevivência, todos procedimentos procedimento do SAS 9,3. Não houve diferença na porcentagem de novilhas púberes aos 18 meses de idade entre os tratamentos. O peso a puberdade e a idade a puberdade também não diferiram entre os tratamentos. Entretanto, o GMD ao longo do experimento (P<0,01) e até a puberdade (P<0,01) foi maior nas novilhas submetidas ao tratamento ALTO diferindo dos demais. Ainda, as novilhas submetidas ao tratamento ALTO apresentaram maior CMS (P<0,01) que o RESTRITO, e a magnitude dessa diferença foi de 20%. Em relação as análises de IGF-1, houve interação entre tratamento e idade (P=0,02), no qual as novilhas submetidas ao tratamento ALTERNADO apresentaram maior concentração de IGF-1 aos 12 e aos 16 meses de idade quando comparado com os outros tratamentos. A concentração de leptina foi maior (P=0,04) nas novilhas submetidas ao tratamento ALTO quando comparado com as novilhas submetidas aos tratamentos MÉDIO. Em relação a porcentagem de novilhas que responderam a indução, não houve diferença entre os tratamentos, sendo que cerca de 80% das novilhas responderam à indução. Novilhas passando por um período de restrição, seguido por um suporte nutricional eficiente, foram capazes de alcançar a puberdade em idade e peso semelhantes daquelas que não passaram por restrição. Ainda, as novilhas submetidas à restrição alimentar apresentaram menor CMS. Assim, o crescimento compensatório foi uma estratégia nutricional eficiente em reduzir o CMS, melhorando a eficiência alimentar e não prejudicou a idade à puberdade.The aim of this study was to evaluate the effect of growth rates and compensatory growth on the age and weight at puberty of heifers. For that, 120 Nellore heifers, weaned at eight months of age, daughters of 6 bulls, with initial body weight of 180±8.6 kg were used. The experimental design was randomized blocks (sires). The experimental period was from 8 to 18 months of age. Treatments were: 1) High ADG (ad libitum DMI) throughout the experimental period (HIGH), 2) Mid ADG (0.6kg/d) throughout the experimental period (MID), 3) Feed restriction for 4 months (0.2kg/d), followed by ad libitum DMI with compensatory growth (RESTRICT), 4) ad libitum DMI (High ADG) for 2 months, alternating with feed restriction (0.2kg/d), throughout a period of 10 months (ALTERNATE). The diet was composed of ground corn (70%), sugarcane bagasse (12%), soybean meal (16%), mineral mixture (1%) and urea (1%). Weekly gynecological examination was performed, whereas the manifestation of puberty was monitored by means of ultrasonography. Additional blood samples were collected for determination of IGF-1 and leptin. At the end of the experimental period, the heifers that did not reach puberty were submitted to a puberty induction protocol with progesterone. The continuous variables were analyzed by the MIXED procedure and the binomial variables evaluated by the procedures GLIMMIX (SAS 9.3). There was no difference in the percentage of pubertal heifers at 18 months of age, weight and age at puberty between treatments. However, the ADG throughout the experiment (P<0.01) and until puberty (P<0.01) was greater in heifers submitted to HIGH, compared to the other treatments. Moreover, heifers submitted to HIGH had greater DMI (P<0.01) than the RESTRICT, with the magnitude of this difference of 20%. The feed efficiency (P<0.01) were 0.128, 0.120, 0.146 and 0.113 for HIGH, MID, RESTRICT and ALTERNATE respectively. There was treatment x age interaction (P=0.02) for IGF-1, in which the ALTERNATE had greater concentration of IGF-1 at 12 and 16 months of age when compared to the other treatments. The leptin concentration was greater (P=0.03) in HIGH when compared to the MID. In relation to the percentage of heifers that responded to the induction, there was no difference between treatments and about 80% of the heifers responded to induction. Heifers submitted to feed restriction had a reduced DMI, hence, the compensatory growth was an efficient nutritional strategy to feed efficiency and did not differ age at puberty.
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Pottier, Aurore Hénichart Jean-Pierre. "Conception, synthèse et évaluation pharmacologique de pyrrolo[3,4-b]quinoléines condensées, ligands potentiels de l'ADN." [S.l.] : [s.n.], 2003. http://www.univ-lille1.fr/bustl-grisemine/pdf/extheses/50376-2003-83-84.pdf.
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Lyonnais, Sébastien. "VIH-1, protéine de nucléocapside, ADN, Flap central et quartets de guanine : assemblages et modelages in vitro." Paris 6, 2002. http://www.theses.fr/2002PA066234.
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Nourry, Arnaud Huet François. "Synthèse d'analogues de la lavendamycine diversement substitués et d'analogues à géométrie contrainte." [S.l.] : [s.n.], 2006. http://cyberdoc.univ-lemans.fr/theses/2006/2006LEMA1016.pdf.
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Rivière, Lise. "Étude des facteurs viraux impliqués dans l'import nucléaire du génome du HIV-1 et dans l'infection des cellules en arrêt de croissance." Lyon, École normale supérieure (sciences), 2009. http://www.theses.fr/2009ENSL0514.
Full textAbstract:
Les lentivirus tels que le HIV-1 ont la capacité, unique parmi les Retroviridae, à infecter efficacement les cellules en arrêt de croissance. Cette propriété est importantes in vivo, puisqu'elle permet l'infection de cellules différenciées, comme les macrophages et les cellules dentritiques, qui sont parmi les premières cellules infectées dans l'organisme. Ceci implique le passage du génome des Lentivirus à travers une membrane nucléaire intacte, indépendamment de sa dissocation qui a lieu lors de la mitose. Cet import nucléaire semble être actif, et dépendant d'éléments nucléophiles présents dans les complexes nucléoprotéiques des Lentivirus. Dans le cas du HIV-1, 4 facteurs potentiellement nucléophiles ont été identifiés : les protéines matrice (MA), intégrase (IN) et Vpr, ainsi qu'une structure à trois brins dans l'ADN viral néo-synthétisé, l'ADN flap, dont la formation dépend des séquences cPPT et CTS. Cependant, malgré les nombreuses études menées, le rôle de ces éléments dans l'import nucléaire du génome viral reste controversé. Nous avons donc voulu réaliser une étude globale afin de réévaluer la contribution relative de ces différents éléments dans cette étape, dans le contexte des différentes cellules ciblées lors de l'infection par le HIV-1. Parmi les éléments étudiés, l'ADN flap est le seul élément qui joue un rôle dans l'import nucléaire, alors que les protéines MA, IN et Vpr ne sont pas nécessaires. Cependant, le rôle joué par l'ADN flap n'est que partiel, et n'est pas détectable dans tous les types cellulaires étudiés. De plus, son rôle est indépendant du fait que les cellules se divisent ou non. Ceci suggère, d'une part, que le passage à travers le pore nucléaire pourrait être une étape nécessaire pour l'infection lentivirale, et ces données suggèrent, d'autre paert, l'existence d'autres facteurs nucléophiles dans les complexes nucléoprotéiques du HIV-1. De plus, nos résultats suggèrent que la capside pourrait être impliquée dans l'infection des cellules en arrêt de croissance, mais semble influencer une étape différente de l'import nucléaireLentiviruses such as HIV-1 have the unique ability among Retroviridae to infect efficiently non-dividing cells. This property is important in vivo because it allows the infection of differentiated cells, like macrophages and dendritic cells, that are among the first targets of HIV-1 in the organism. This implies the import of the viral genome through an intact nuclear envelope, independently of its dissociation occuring during mitosis. This nuclear import seems to be active and dependant on nucleophilic elements present within Lentiviruses nucleoproteic complexes. For HIV-1, 4 potentially nucleophilic factors have been identified : the viral proteins matrix (MA), integrase (IN) and Vpr, as well as a three stranded structure in HIV-1 neosynthsized DNA, the DNA flap, whose formation depends on the cPPT and CTS sequences. However, although several studies have been carried out in the past, the role of these elements in the nuclear import of the viral genome is still controversial. We decided to realize a global study in order to reassess the relative contribution of these different elements in this step in the context of the different primary cell targets of HIV-1 infection. Among the elements we examined here the DNA flap was the sole element to play a role in nuclear import, whereas MA, IN and Vpr proteins were dispensable. However, the DNA flap only played a partial role, which was not apparent in all cell types and was independent from theirs cycling status. This suggests on one hand that passage through the nuclear pore may be common step during lentiviral infection and on the other, it suggests the existence of additional nucleophilic elements within HIV-1 nucleoproteic complexes. Moreover, in agreement with recent studies, our results suggest that the capside seems to be involved in the infection of non-dividing cells, but influences a step different from nuclear import
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Kretov, Dmitry. "Mechanisms of YB-1/nucleic acids interaction and its implication in diverse cellular processes." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2016. http://www.theses.fr/2016SACLE017.
Full textAbstract:
YB-1 est membre de la superfamille de protéines de choc thermique. YB-1 se lie à l'ARN et l'ADN. Des corrélations entre niveau élevé de YB-1, expression élevée de la P-glycoprotéine MDR1 et un mauvais pronostic ont été faites pour plusieurs types de cancer. Le rôle de YB-1 dans la cancérogenèse peut être soutenu par plusieurs mécanismes: i) l'activation de la transcription; ii) la participation à la réparation de l'ADN; iii) la régulation de la traduction. Les deux premiers modèles supposent une localisation nucléaire de YB-1, et cela malgré le fait que YB-1 est apparaît principalement dans cytoplasme dans des conditions physiologiques et les mécanismes de son accumulation nucléaire restent obscurs. Dans ce travail, nous avons tenté d’identifier les mécanismes qui déclenchent la translocation nucléaire de YB-1. Il est apparu que cette localisation nucléaire dépend principalement du niveau d’ARNm dans le cytoplasme et ainsi d’une transcription active, plutôt que de la présence de lésion à l'ADN nucléaire. A l'inverse, le rôle de YB-1 comme régulateur de la traduction est clairement établi. YB-1 peut influencer la traduction et favoriser la progression du cancer, indépendamment de ses fonctions éventuelles dans le noyau. Nous avons démontré par microscopie à force atomique et à l’aide de méthodes biochimiques, que YB-1 se lie aux ARNm d'une manière coopérative à l’ARNm, ce qui a des conséquences directes sur sa capacité à sélectionner des ARNm spécifiques et à moduler la traduction. Au-delà de ces recherches, nous nous sommes appuyés sur notre maitrise de la biologie de YB-1 pour développer une méthode innovante pour mettre en évidence les interactions protéine-protéine dans le contexte cellulaire. Nous avons ainsi confirmé à l’aide de cette méthode la capacité de YB-1 de former des oligomères en présence d'ARNm, et également révélé son interaction potentielle avec Lin28YB-1 is a member of the cold-shock protein superfamily. It binds to both RNA and DNA. Correlations between high level of YB-1, elevated expression of P-glycoprotein MDR1 and poor patient prognosis were made for several types of cancer. The role of YB-1 in cancerogenesis can be accounted by several mechanisms: i) activation of transcription; ii) participation in DNA repair; iii) regulation of translation. The first two proposals imply a nuclear localization for YB-1, despite the fact that it appears mainly in the cytoplasm under physiological conditions and the mechanisms for its nuclear accumulation remain unclear. In this work we attempted to identify the mechanisms that trigger the nuclear translocation of YB-1. It appeared that this depends on the level of mRNA in the cytoplasm and thus on active transcription, rather than on the presence of nuclear DNA damages. In contrast to its function in the nucleus, the role of YB-1 in the regulation of translation was clearly established. YB-1 may therefore orchestrate a translation bias in order to promote cancer progression independently of its putative functions in the nucleus. Here we demonstrated, using atomic force microscopy and biochemical methods, that YB-1 binds mRNA in a highly cooperative manner and this has direct consequences on mRNA selection and following translational modulation. Beyond this research, we took advantage of our knowledge of the biology of YB-1 to develop a new method to detect protein-protein interactions in cellular context, using YB-1 as model protein. Besides the fact that we confirmed ability of YB-1 to make oligomers in the presence of mRNA, we also highlighted its potential interaction with Lin28, using this method
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Harper, Ruth Ann. "Attributions for the behaviours of young adults with ADHD 1." Thesis, University of East Anglia, 2009. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.514370.
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Ullrich, Oliver. "Mechanismen protektiver und destruktiver Funktionen der Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-1 (PARP-1) bei Zell- und Gewebeschädigungen." [S.l.] : [s.n.], 2002. http://deposit.ddb.de/cgi-bin/dokserv?idn=965628086.
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Richard, Véronique. "Ciblage thérapeutique de la poly(ADP-Ribose)Polymérase-1 (PARP-1) dans le traitement du cancer carcinoïde." Thesis, Université Laval, 2011. http://www.theses.ulaval.ca/2011/28112/28112.pdf.
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Watson, Martha. "The role of poly (ADP-ribose) polymerase 1 (PARP-1) as a transcriptional regulator in prostate cancer." Thesis, University of Newcastle Upon Tyne, 2007. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.443017.
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Ullrich, Oliver. "Mechanismen protektiver und destruktiver Funktionen der Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-1 (PARP-1) bei Zell- und Gewebeschädigungen." Doctoral thesis, Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité, 2002. http://dx.doi.org/10.18452/13826.
Full textAbstract:
Während der letzten Dekade neurobiologischer Forschung wurde deutlich, dass inflammatorische Vorgänge in einem Netwerk nicht-neuronaler und neuronale Zellen wesentlich zur Entstehung und zur Progredienz einiger wichtiger neurodegenerativer Erkrankungen beitragen. Therapeutische Ansätze sollten daher auch auf die Protektion initial überlebender Neurone vor dieser sekundären inflammatorischen Schädigung zielen. Ein wesentlicher Bestandteil dieser sekundären Schädigung besteht aus der Migration von Makrophagen und Mikrogliazellen in die Regionen neuronaler Schädigung, wo sie grosse Mengen an toxischen Zytokinen und Sauerstoffradikalen freisetzen. In einer Makrophagen-ähnlichen Zelllinie, sowie in phagozytierenden Mikrogliazellen wurde eine nukleäres proteolytisches System identifiziert, dass in der Lage war, oxidativ geschädigte Kernproteine zu erkennen und abzubauen. Im Gegensatz zu dem bisherigen Konzept relativer Langlebigkeit der Histonproteine, wurde diese nach oxidativer Schädigung innerhalb von Minuten abgebaut und vom Chromatin entfernt. Dieser schnelle Abbau war von der nicht-kovalenten Interaktion der automodifizierten Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-1 (PARP-1) mit dem 20S Proteasom abhängig. Die PARP-1 wurde somit als ein Signalmolekül zwischen dem Chromatinschaden und der Einleitung einer protektiven Zellantwort charakterisiert, die Mikrogliazellen das Überleben ihres eigenen Aktivierungszustandes ermöglicht. Es zeigte sich, dass dieses PARP-Proteasom-System in Abhängigkeit vom Differenzierungsgrad Makrophagen-ähnlicher Zellen abhängig ist und auch funktionell in die Chemotherapieresistenz humaner Leukämiezellen involviert ist. Darüberhinaus regulierte die PARP-1 auch die Expression des Integrins CD11a durch Interaktion mit dem translozierten NF-kappaB und HMG-I(Y) und dadurch die Migration von Mikrogliazellen zum Ort der neuronalen Schädigung. Diese Ergebnisse machem die PARP-1 zu einem potentiellen Ziel therapeutischer Interventionen zur Verhinderung der destruktiven Migration von Mikrogliazellen, womit eine Protektion initial überlebender Neurone vor weiterer inflammatorischer Schädigung erreicht werden könnte.During the last decade of neurobiological research, it became clear that inflammatory pathways in the CNS, involving a network of non-neuronal and neuronal cells, are contributing mainly to the onset and progress of several major neurodegenerative diseases. Therapeutic approaches must therefore focus on the protection of initially surviving neurons from this secondary inflammatory damage. One major component of secondary neuronal damage is the migration of macrophages and microglia cells towards the sites of injury where they produce large amounts of toxic cytokines and oxygen radicals. In a macrophage-like cell line and in phagocytosing microglial cells a nuclear proteolytic system was identified, which was able to recognize and degrade oxidatively-damaged nuclear proteins, in particular histones. In contrast to the previous concept of relatively long-living histone proteins, they are rapidly degraded and removed from the chromatin within minutes after oxidative damage. This rapid degradation was dependent on the non-covalent interaction of the 20S proteasome with the automodified poly(ADP-ribose)-polymerase-1 (PARP-1). Therefore, the PARP-1 has been identified as a signal molecule between the detection of a chromatin-damage and a protective cellular response, which enables microglial cells to survive their own activation state. The regulation of this PARP-proteasome-system depends on the differentiation state of macrophage-like cells and is also functionally involved in the chemotherapy-resistance of human leukemia cells. Moreover, PARP-1 regulates the expression of the integrin CD11a by interaction with the translocated NF-kappaB and HMG-I(Y) and therefore microglia migration towards the sites of neuronal injury. These findings renders the PARP as potential target for therapeutic interventions to inhibit destructive microglial migration and therefore to protect initially surviving neurons from inflammatory damage.
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Lombard-Platet, Gaël. "Caractérisation et purification du facteur cellulaire HEB1 intervenant dans l'activation de la transcription du virus HTLV-I par Tax1." Lyon 1, 1993. http://www.theses.fr/1993LYO1T088.
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Racine, Pierre-Jean. "Etude du contrôle spatiotemporel de la rétrotranscription au cours des phases tardives de la réplication du VIH-1." Thesis, Montpellier 1, 2012. http://www.theses.fr/2012MON1T023/document.
Full textAbstract:
Le VIH-1 est un rétrovirus dont le génome est constitué d'ARN (ARNg). La conversion de cet ARNg en ADN est réalisée lors de la rétrotranscription (RTion). Elle permet de convertir l'ARNg simple brin en une molécule d'ADN double brin, qui sera ensuite intégrée dans le génome de la cellule hôte pour assurer la réplication du virus. La RTion est réalisée dans les premières heures de l'infection, dès l'entrée du virus. La protéine de nucléocapside (NC) participe activement à cette conversion. La NC est une petite protéine avec deux motifs en doigt à zinc (ZF1 et ZF2) qui avec sa partie basique N-term sont responsables de son activité chaperonne des acides nucléiques. L'équipe a récemment découvert un nouveau rôle de la NC en observant que la mutation des doigts de zinc ou de la région basique N-term déclenche prématurément la RTion avant le relargage des nouveaux virus, c'est à dire pendant les phases tardives de réplication du VIH. Nous parlons alors de "RTion tardive". Celle-ci génère des virus à forte teneur en ADN viral. Ces résultats originaux indiquent que la NC joue un rôle dans le contrôle spatio-temporel de la RTion au cours de la réplication du VIH. Mon projet de thèse a consisté à identifier les partenaires potentiels de la NC dans cette RT tardive et à élucider les mécanismes moléculaires mis en jeu. L'approche expérimentale principalement utilisée au cours de ma thèse, consiste à la production de particules VIH-1 (pNL4-3) et à l'analyse de leur contenu en acides nucléiques par PCR quantitative en temps réel. En mesurant l'effet de la présence et de l'absence de la protéine virale Vif sur le déclenchement de la RTion tardive dans des cellules produisant le VIH-1, nous avons démontré l'implication de Vif dans la régulation de la RTion tardive. Nous avons également montré que l'ARNg, et plus particulièrement sa région 5'UTR, est un partenaire essentiel de la NC et de Vif dans le contrôle du timing de la RTion tardive. Notre étude comparative avec un rétrovirus plus ancien et plus simple (pas de Vif) comme le Murine Leukemia Virus (MuLV), montre que cette propriété de la NC du VIH-1 à contrôler la RTion tardive n'est pas commune à tous les rétrovirus. Pour mieux comprendre le rôle de la NC au cours des phases tardives de la réplication du VIH-1, nous avons utilisé la technique de microscopie TIRF (Total Internal Reflection Fluorescence microscopy) en cellules vivantes. Cette technique de microscopie permet de visualiser les étapes d'assemblage, de bourgeonnement et de relargage des particules virales à la membrane plasmique de la cellule hôte. Bien que la NC n'influe pas sur la cinétique d'assemblage du virus, elle est en revanche fortement impliquée dans le contrôle du bourgeonnement et du relargage des particules VIH-1. Des expériences de trans-complémentation du VIH-1 mutant (délétion du ZF2) montrent que la NC contribue au recrutement des protéines cellulaires ESCRT (Endosomal Sorting Complex Required for Transport) aux sites d'assemblage viral, notamment via la voie Tsg101HIV-1 is a retrovirus whose genome consists of RNA (gRNA). Conversion of this gRNA into DNA is made during reverse transcription (RTion). It can convert single-stranded gRNA in a double-stranded DNA molecule, which is then integrated into the genome of the host cell to ensure the virus replication. The RTion is carried out in the early hours of infection, soon after virus entry. The nucleocapsid protein (NC) is actively involved in this conversion. The NC protein chaperones this process via its nucleic acid annealing activities and its interactions with the reverse transcriptase enzyme. To function the NC needs its two conserved zinc fingers and flanking basic residues. The team recently discovered a new role for the NC. When the NC has a mutation of its zinc fingers or its N-terminal basic region, the RTion is made prematurely before the release of new viruses, i.e. during the later stages of HIV replication. We call it «late RTion". This RTion generates virus with a high level of viral DNA. These results indicate that the NC plays a role in the spatio-temporal control of the RTion during HIV replication. My thesis project was to identify potential partners of the NC in the late RT process and to elucidate the molecular mechanisms involved.The experimental approach mainly used in my project is the production of HIV-1 particles (pNL4-3) and the analysis of their nucleic acid content by Q-PCR in real-time. By measuring the effect of the presence and absence of the viral protein Vif on the initiation of late RTion in cells producing HIV-1, we demonstrated the role of Vif in late RTion regulation. We also showed that the gRNA, and particularly its 5'UTR, is a key partner of the NC and Vif in the control of the late RTion. Our comparative study between HIV-1 and an old and simple (no Vif) retrovirus such as the Murine Leukemia Virus (MuLV) showed that the ability of the HIV-1 NC to control late RTion is not common to all retroviruses.To better understand the role of NC during the late stages of the HIV-1 replication, we used the TIRF microscopy (Total Internal Reflection Fluorescence Microscopy) in live cells. The TIRF allows the visualization of the viral assembly, budding and release of virus particles at the plasma membrane of the host cell. Although the NC does not contribute to the kinetic of the virus assembly, it is however strongly involved in the control of the budding and the release of the HIV-1 particles. Experiences of trans-complementation of a HIV-1 mutant (deletion of ZF2) showed that NC contributes to the recruitment of the cellular ESCRT machinery (Endosomal Sorting Complex Required for Transport) at the assembly sites, particularly through the Tsg101 pathway
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Merad, Hayate. "Identification de zones sensibles dans l'integrase du VIH-1 et recherche de nouveaux inhibiteurs." Paris 13, 2006. http://www.theses.fr/2006PA132002.
Full textAbstract:
L'intégrase du VIH-1 catalyse l'intégration du génome viral dans l'ADN cellulaire. Une stratégie reposant sur l'utilisation de peptides et d'oligonucléotides nous a permis de démontrer que l'ADN viral est reconnu spécifiquement à ses extrémités LTR par l'hélice 4 du cœur catalytique. Seul le peptide K156 avec une face polaire/chargée comme dans l'hélice 4 interagit avec l'ADN viral selon deux modes : haute affinité (Kd = 2 nM) et faible affinité (Kd = 57. 4 µM). Les analogues mutés en positions 156 (E156) et 159 (E159) et les oligonucléotides modifiés sur les six dernières paires de bases ont perdu la haute affinité. L'hélice 4 forme avec l'hélice 5 un motif bi-hélice appelé HTHi (HTH inversé) semblable à HTH, mais avec les hélices de reconnaissance et de soutien inversées. Le peptide HTHi interagit avec l'ADN viral et IN (EC50 = 104 nM). K156 et INH5 inhibent IN in vitro(IC50 = 0,5 et 0,1 µM respectivement).
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Elser, Michael. "Transcriptional regulation of stress responses by poly(ADP-ribose) polymerase 1 /." Zürich, 2007. http://opac.nebis.ch/cgi-bin/showAbstract.pl?sys=000253051.
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Cunha, Stéphanie. "Effets sur la spermatogenèse de la déficience en poly (ADP) polymerase-1 (PARP-1) chez la souris adulte." Lyon 1, 2008. http://www.theses.fr/2008LYO10014.
Full textAbstract:
Depuis une cinquantaine d'année, le nombre d'altérations du système reproducteur masculin augmente. Ces pathologies sont regroupées en une entité, le syndrome de dysgénésie testiculaire, impliquant des altérations de l'apoptose et de la prolifération cellulaire. L'élaboration de modèles animaux présentant ces pathologies permettent de mieux comprendre les mécanismes impliqués. Chez les souris adultes, la délétion en PARP-1, proteine de réparation de l'ADN, provoque une diminution de l'apoptose des cellules germinales avec des modifications d'expression des protéines impliquées dans les voies de l'apoptose, de la prolifération cellulaire et de corégulateurs du récepteur aux androgènes. En conclusion, la délétion en PARP-1 chez des souris adultes entraîne une altération, dans le testicule, du rapport apoptose / prolifération montrant que PARP-1 joue un rôle principal dans la différentiation des cellules germinalesSince fifty years, the number of male reproductive system changes increases. These pathologies are grouped into an entity, the testicular dysgenesis syndrome, involvind changes of apoptosis and cell proliferation. Tha animal'smodel with these pathologies allow for bette understanding the mechanisms involved. In adult mice, PARP-1 deletion, a DNA repair protein, will result in germ cells apopotosis decreased with changes of protein expression involved in apopotosis pathways, cellular proliferation and co-regulation of androgen receptor. In conclusion, PARP-1 deletion leads to impaired the apopotosis / proliferation balance in the mice adult testis, showing that PARP-1 plays a principal role in the germinal cells differentiation
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El, Khoury Léa. "Etude de complexes d'inhibiteurs à visée thérapeutique : applications à des métalloprotéines impliquées dans des pathologies." Thesis, Paris 6, 2017. http://www.theses.fr/2017PA066016.
Full textAbstract:
Les fonctions catalytiques de l'intégrase (IN) du Virus de l'Immunodéficience humaine (VIH-1) sont strictement nécessaires pour l'intégration du génome viral dans les cellules hôtes. Aujourd'hui, trois inhibiteurs anti-IN appartenant à la famille des dikétoacides sont utilisés en thérapie : le raltegravir, l'elvitegravir et le dolutegravir. Cependant, les patients traités par ces médicaments développent des mutations de résistance. Dans ce travail, nous cherchons à mieux comprendre le mécanisme d'interaction de ces drogues avec l'ADN viral. Ce travail a également contribué à la conception de molécules qui devraient être dotées d'une affinité augmentée pour l'ADN, permettant de surmonter le problème de la résistance virale. La compréhension du mécanisme d'inhibition de IN s'est poursuivie par l'étude de deux anticorps monoclonaux anti-K159 (peptide 147-175 du coeur catalytique de IN), 4C6 et 4F4. Les résultats montrent que les anticorps reconnaissent leurs épitopes dans l'IN. D'autre part, du fait de son implication dans de nombreuses étapes du cycle du VIH-1, nous ciblons la protéine 7 de la nucléocapside (NCp7). Pour ce faire, nous avons étudié la structure de nos systèmes (NCp7 et NCp7-ADN) et nous avons pu déterminer les interactions clés responsables de la structuration, ainsi que des fonctions, de ces systèmes. Dans un second temps, nous avons évalué les interactions de NCp7 avec un inhibiteur éjecteur de zinc (C247) de la famille des thioesters. Enfin, sur le plan méthodologique, nous avons raffiné dans le potentiel SIBFA (Sum of Interaction Between Fragments Ab initio computed) la représentation des doublets libres de type sp et sp2 dans les molécules conjuguéesThe catalytic functions of integrase (IN) of Human Immunodeficiency Virus (HIV-1) are strictly necessary for the integration of the viral genome into the host cells. To this day, three anti-IN inhibitors belonging to the diketoacids are used in therapy: raltegravir, elvitegravir and dolutegravir. However, under treatments with these drugs, patients develop resistance mutations. In this work, we seek to better understand the interaction of the three drugs with viral DNA. This work also contributed to the design of novel molecules. These should be endowed with increased DNA binding affinities as a step towards overcoming viral resistance. The understanding of the inhibition mechanism of IN was pursued by the study of two monoclonal antibodies, 4F4 and 4C6, which are directed against sequence 147-175 of the catalytic core of HIV-1 IN, a peptide denoted K159. The results show that the antibodies recognize their epitopes in IN. We also aim to target an HIV-1 nucleocaspid protein NCp7 involved in many stages of the viral cycle. We have thus studied the structure of NCp7 and its viral DNA complex. We were able to determine the interactions responsible for the structuring and thus the functions of these complexes. Then, we evaluated the interactions of NCp7 with an inhibitor of the thioester family, C247, which acts as a zinc ejector. Finally, from the methodological standpoint, we have refined in SIBFA (Sum of Interaction Between Fragments Ab initio computed) the representation of the sp2 and sp lone pairs in conjugated molecules
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Breitman, Maryana I. "Biochemical characterization of COPI and its interactions with ARF1 G-protein /." Access full-text from WCMC, 2007. http://proquest.umi.com/pqdweb?did=1481657561&sid=15&Fmt=2&clientId=8424&RQT=309&VName=PQD.
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Robu, Mihaela. "Rôle de la poly (ADP-ribose) polymérase-1 (PARP-1)dans la réparation de l'ADN par excision de nucléotides." Thesis, Université Laval, 2010. http://www.theses.ulaval.ca/2010/27406/27406.pdf.
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Kunze, Catarina Alisa [Verfasser]. "Aldehyddehydrogenase 1 A1, Thymosin-β15A und Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-1 als prognostische Marker im Ovarialkarzinom / Catarina Alisa Kunze." Berlin : Medizinische Fakultät Charité - Universitätsmedizin Berlin, 2015. http://d-nb.info/1067098992/34.
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Woodhouse, Bethany Clare. "The role of poly(ADP-ribose) polymerase-1 in base excision repair." Thesis, University of Oxford, 2007. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.670110.
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Coeytaux, Emmanuel. "Utilisation d' un peptide du VIH-1 pour la vectorisation d' ADN." Paris 7, 2003. http://www.theses.fr/2003PA077146.
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Rochelle, Tristan. "Signalisation des GTPases de la famille Rho dans les phénotypes migratoires induits par les différentes formes de Bcr-Abl." Thesis, Poitiers, 2012. http://www.theses.fr/2012POIT1401/document.
Full textAbstract:
Les oncogènes Bcr-Abl (p190bcr-abl et p210bcr-abl) sont issus d'une translocation chromosomique t(9,22) qui fusionne en phase les gènes bcr et c-abl. p210bcr-abl est généralement responsable de la Leucémie Myéloïde Chronique (LMC) alors que p190bcr-abl induit un sous type de Leucémie Aigue Lymphoblastique (LAL). La seule différence structurale entre ces deux protéines est la présence d'un domaine DH/PH au sein de p210bcr-abl activateur spécifique de RhoA. L'expression de Bcr-Abl dans la lignée Ba/F3 est associée au déclenchement d'une migration spontanée, dépourvue de directionnalité, sous la dépendance de la GTPase Rac1.L'activation de RhoA, spécifique des cellules Ba/F3p210, est associée à un phénotype migratoire amœboïde dans une matrice de Matrigel™ en 3D où les cellules Ba/F3p190 dépourvues de RhoA activé, présentent une mobilité de type roulement. Dans ce travail, nous avons mis en évidence que l'activation spécifique de ROCK1 par RhoA détermine deux voies parallèles et mutuellement indispensables pour le mouvement amœboïde : 1) la voie de la Chaine Légère de Myosine (CLM) 2) celle des protéines de la famille ADF (Actin Depolymerizing Factor), et plus particulièrement l'isoforme ADF/destrine. Nous démontrons également l'existence d'invadopodes spécifiquement dans les cellules Ba/F3p190, dont la formation est sous la dépendance de l'absence d'activation de RhoA corrélée à une augmentation de l'activation de Cdc42. Enfin nous démontrons que la voie de signalisation RhoA/ROCK est spécifiquement activée dans les progéniteurs hématopoïétiques CD34+ issus de patients atteints de LMC et ce, indépendamment de l'activité tyrosine kinase de Bcr-AblBcr-Abl chimeric oncogenes (p190bcr-abl and p210bcr-abl) result from the t(9,22) chromosomal translocation that fuse the bcr and the c-abl genes. p210bcr-abl and p190bcr-abl are associated with Chronic Myelogenous Leukemia (CML) and a subset of Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) respectively. The only difference between these two chimeras is the presence of a specific RhoA-GEF domain in the p210bcr-abl oncogene. Bcr-Abl expression in Ba/F3 lymphoblasts induces spontaneous migration of these cells without apparent directionality. Motility triggering of Bcr-Abl-expressing Ba/F3 depends on the RhoGTPase Rac1.RhoA activity is associated with a typical amoeboid movement of Ba/F3p210 cells embedded in Matrigel™ 3D matrix, whereas the Ba/F3p190 cells, devoid of RhoA activity, display a rolling-type motility. In this work we showed that activation of the RhoA effector ROCK1 triggers two parallel pathways which are both necessary for amoeboid movement: 1) the Myosin Light chain (MLC) pathway 2) ADF family proteins (Actin Depolymerizing Factor) pathway, specifically the ADF/destrin isoform. Besides, we showed that Ba/F3p190 cells could assemble invadopodia-like structures. The formation of these structures is driven by the reduction of RhoA activity associated with the absence of the DH/PH domain in p190bcr-abl and correlates with an increase in Cdc42 activity. We finally demonstrated that the RhoA/ROCK pathway is constitutively activated in CD34+ cells isolated from CML patients while not in their normal counterparts. We also demonstrated that this activation is independent of the tyrosine Kinase activity of Bcr-Abl
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Cloutier, Jean-François. "Caractérisation et distribution des dommages à l'ADN induits par les Métabolites réactifs de la 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone spécifique à la fumée de tabac." Doctoral thesis, Université Laval, 2001. http://hdl.handle.net/20.500.11794/17778.
Full textAbstract:
La fumée de tabac contient la nitrosamine 4-(méthylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK) qui serait impliquée dans la cancérogenèse pulmonaire. L'?-hydroxylation de la NNK génère deux métabolites réactifs qui mènent à la méthylation et à la pyridyloxobutylation de l'ADN, et qui peuvent être générés respectivement par la N-acétoxynitrosométhylméthylamine et par la 4-(acétoxyméthylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone. Nous avons observé que la fréquence et la distribution des dommages induits à l'ADN par la méthylation et la pyridyloxobutylation au niveau des gènes p53, ras et c-jun ne sont pas identiques. La fréquence et la distribution des dommages par la méthylation de l'ADN varient avec la classe et la structure chimique des agents méthylants. La pyridyloxobutylation de l'ADN induit des cassures monocaténaires caractérisées par un groupement hydroxyle à l'extrémité 5' et par un groupement bloquant à l'extrémité 3'. La formation de dommages causée par la NNK et la fréquence élevée de dommages à certaines positions nucléotidiques qui correspondent à des positions fréquemment mutées dans le cancer pulmonaire chez le fumeur constitueraient des arguments en faveur d'un rôle de la NNK dans la cancérogenèse pulmonaire associée à la fumée de tabac.
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DOUCET, CHABEAUD GAELLE. "Caracterisation fonctionnelle d'un gene radio-induit chez arabidopsis thaliana : le gene codant la poly(adp-ribose)polymerase-1 (athparp-1)." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2000. http://www.theses.fr/2000STR13098.
Full textAbstract:
Arabidopsis thaliana, plante modele en genetique, a ete utilisee pour etudier les reponses aux lesions de l'adn introduites experimentalement par l'irradiation. Nous avons caracterise un gene radio-induit codant une proteine de 111 kda, athparp-1, presentant de fortes homologies avec la poly(adp-ribose) polymerase-1 humaine (hparp-1). Comme son homologue humain, l'athparp-1 est constituee de trois domaines fonctionnels avec leurs motifs caracteristiques. L'athparp-1 se fixe a l'adn avec une cassure et presente une activite de poly(adp-ribosyl)ation. Le profil d'expression de la proteine tissulaire observee apres un stress genotoxique est en accord avec son role potentiel dans la maintenance de l'integrite du patrimoine genetique au cours de la replication comme il a ete demontre pour son homologue humain. L'induction des genes athparp-1 et athparp-2 en reponse a l'irradiation est, a ce jour, specifique aux plantes. Nos analyses d'expression apres differents stress suggerent : 1) athparp-1 et athparp-2 ont un role important dans la reponse aux lesions de l'adn, en particulier elles sont induites par des genotoxiques impliquant la voie de reparation par excision de bases, 2) l'athparp-2 semble intervenir specifiquement dans la transduction du signal induit par un stress oxydant 3) la regulation de l'expression d'athparp-1 est a deux niveaux : transcriptionnelle et post-traductionnelle. Cette regulation differente de l'hparp-1 necessite l'intervention d'un facteur de transcription active par les lesions sur l'adn qui n'a pas encore ete identifie a ce jour. La perspective essentielle de ce travail reside donc en l'isolement et la caracterisation de facteurs de transcription activees par l'irradiation.
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Korei, Maesumeh. "Caractérisation des complexes cycline-Cdc28 impliqués dans la résection des télomères déprotégés chez Saccharomyces cerevisiae." Mémoire, Université de Sherbrooke, 2015. http://hdl.handle.net/11143/7733.
Full textAbstract:
Dans les cellules eucaryotes, les extrémités des chromosomes linéaires sont protégées par une structure nucléoprotéique, appelée télomère. Un télomère non fonctionnel peut induire des réarrangements de chromosomes et d’instabilité génomique, et ainsi, contribuer au vieillissement ou au développement de cancers. L’instabilité génomique est initiée par une réparation nuisible des extrémités chromosomiques, dont certains aspects sont régulés par la principale kinase du cycle cellulaire, Cdc28 (ou Cdk1 pour Cyclin dependant kinase 1), chez Saccharomyces cerevisiae. Par exemple, la déstabilisation des télomères induite par l’inactivation de la protéine Cdc13, une des protéines de la coiffe protectrice du télomère, conduit à la résection extensive et non contrôlée des extrémités des chromosomes, promue par la kinase Cdc28.
La kinase Cdc28 n’est pas en mesure d’accomplir ses fonctions par elle-même; elle est activée à l’aide d’une de ses neuf différentes sous-unités auxiliaires, appelées cyclines. Les cyclines sont non seulement responsables pour activer, mais aussi pour guider la kinase vers de substrats spécifiques lors l’exécution de ses nombreuses tâches. Alors, l’objectif des travaux de maîtrise fut de définir la contribution des sous-unités individuelles de cyclines, dans la dégradation des télomères non fonctionnels. Suite à la déprotection contrôlée des télomères par l’inactivation de la protéine Cdc13, l’effet des délétions de trois groupes de cyclines, cyclines précoces de la phase S, de la phase S ou de la phase M sur la croissance et sur la structure des télomères ont été déterminés.
En fonction des résultats obtenus, aucune simple délétion de cyclines de la phase S ne semble avoir un effet sur la dégradation des télomères. En général, les résultats pour les doubles délétions sont cohérents avec les observations faites avec les simples délétions, sauf que certaines doubles délétions de cyclines de la phase S combinée avec l’allèle cdc13-1 ont montrées une croissance détériorée et une accumulation plus élevée d’ADN sb aux télomères que les contrôles pertinents. Pourtant, aucune de ces doubles délétions ne supprime le phénotype de thermosensibilité d’allèle cdc13-1. Cependant, la viabilité des cellules cdc13-1 contenant de triples délétions de S cyclines est gravement compromise par rapport au contrôle, les cellules cdc13-1, à une température semi-permissive, malgré que les niveaux de l’AND sb aux télomères et l’activation de la DDR sont comparables à ceux du contrôle. Il est proposé que ceci pourrait refléter un effet combiné des délétions de cyclines et de Cdc13 sur la réplication ou, encore, une limitation de la technique utilisée pour la détection de l’ADN sb. À l’aide de l’expression contrôlée de Clb5, l’effet d’élimination de toutes les cyclines de la phase S a pu être étudié. Les résultats démontrent que la résection aux télomères et l’activation de la DDR suite à la déprotection ne sont pas réprimées en absence de toutes les cyclines de la phase S. Ces résultats suggèrent que les cyclines mitotiques sont probablement responsables pour l’accumulation d’ADN simple brin observée aux télomères déprotégés, mais l’expérimentation pour confirmer ou écarter cette possibilité n’était pas réalisée durant le terme de cette maîtrise.
Un deuxième objectif de mes travaux de maîtrise fut la mise au point dans notre laboratoire d’une technique basée sur la PCR quantitative qui permet de quantifier l’ADN simple brin et de suivre la dynamique de la résection aux télomères non fonctionnels, appelée QAOS (d’anglais Quantitative Amplification of Single-stranded DNA). La technique QAOS qui a été mise au point lors de ma maîtrise nous a permis de confirmer les résultats obtenus par la technique de l’hybridation non dénaturante.
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Bataille, Dominique. "Analyses de la structure des intermédiaires de la réplication de l'ADN du virus Herpes simplex de type 1." Lyon 1, 1997. http://www.theses.fr/1997LYO10146.
Full textAbstract:
Le theme de cette these est l'etude des intermediaires de la replication du virus herpes simplex de type 1 (hsv-1), dans le but de mieux caracteriser le mecanisme par lequel ce virus synthetise son adn. Lors de l'initiation de ce travail, il etait admis que hsv-1 repliquait son adn selon le modele du cercle roulant, generant de longs concatemeres lineaires. Cependant, ce modele n'avait pas ete demontre directement en raison de la grande taille du genome hsv-1. La technique d'electrophorese en champs pulses m'a permis de separer l'adn des unites genomiques de celui constituant les intermediaires de replication, afin d'analyser ces derniers. Les resultats obtenus confirment que les structures replicatives sont sous forme de concatemeres. Cependant des inversions de composantes l adjacentes sont retrouvees en proportion equimolaire au sein des concatemeres. L'etude de souches hsv-1 mutantes montre que ces inversions se produisent tot dans le cycle viral et sont responsables du phenomene d'isomerisation genomique. De plus, les analyses en pfge revelent que la majeure partie des intermediaires de replication se trouve sous la forme d'une structure complexe, non lineaire, probablement constituee d'adn branche. L'ensemble de ces observations concernant la structure des intermediaires de replication ne peut etre explique par le mecanisme du cercle roulant classique, qui doit donc etre revu, et implique probablement que des phenomenes de recombinaison soient constitutivement lies a la synthese de l'adn viral. Le role dans le cycle viral des topoisomerases de type i et ii cellulaires a aussi ete evalue. Ces enzymes apparaissent necessaires a la production de particules infectieuses, probablement en intervenant sur differentes etapes de la maturation de l'adn. Cependant, aucune d'entre elles ne semble strictement requise ni pour la formation des inversions genomiques, ni pour la resolution des structures complexes.
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Logvinoff, Carine. "Manipulations de génomes herpétiques in situ par le système Cre-loxP : aspects fondamentaux et appliqués." Lyon 1, 2000. http://www.theses.fr/2000LYO10144.
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Wijeratne, Dissanayakage Geethika Sonali. "Fundamental Limits of Non-Coherent Rician Fading Channels with 1-Bit Output Quantization." University of Akron / OhioLINK, 2017. http://rave.ohiolink.edu/etdc/view?acc_num=akron1499864736575987.
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Soundasse, Munir. "Caractérisation et rôle de l'ADN non intégré du VIH-1 dans le cycle de réplication virale." Paris 7, 2013. http://www.theses.fr/2013PA077252.
Full textAbstract:
Le génome ADN du VIH-1 se présente sous différentes formes, intégrées au sein du génome cellulaire, ou non intégrées : linéaire (ADNL) ou circulaire (cercle à 1-LTR ou à 2-LTR). Ce travail de thèse vise à caractériser et identifier le rôle des différentes molécules non intégrées dans le cycle de réplication du VIH-1. Ce travail a permis, notamment par la mise en place de méthodologies concernant la quantification des cercles 1-LTR et de l'ADN', (processé ou non processé), la description exhaustive de la dynamique de l'ensemble des formes d'ADN virales au cours de l'infection virale dans différentes conditions. Nous avons ainsi mis en évidence l'efficacité de la réaction de 3'-processing de l'ADNL, qui a lieu très précocement lors du cycle viral, et la modulation de cette réaction par différents composés inhibant l'intégration. De plus, nous avons montré que la formation des cercles à 1-LTR implique, de façon non exclusive, la voie de recombinaison homologue et la transcription inverse. Nous avons dans un second temps, mis en évidence le caractère réversible des molécules anti-intégrase tel que le RAL. La réversibilité du RAL nous a permis de montré, in vitro et ex vivo, que les cercles à 2-LTR, décrits comme des molécules n'ayant pas de rôle significatif dans le cycle de réplication, sont un substrat de la réaction d'intégration médiée par l'intégrase virale. Les cercles à 2-LTR constituent ainsi une molécule de sauvegarde de l'information du virusThe HIV-1 DNA is present in different forms, integrated into the cellular genome, or unintegrated: linear (DNAL) or circular (I-LTR or 2-LTR circle). The aim of this work is to characterize and identify the role of the different unintegrated molecules in HIV-1 replication cycle and more particularly 2-LTR circles. By establishing new technologies to quantify DNAL (unprocessed and processed forms) and 1-LTR circles, we described, in an exhaustive manner, the dynamics of all viral DNA forms during viral infection in different conditions. Firstly, we have demonstrated the strong efficiency of DNAL 3'-processing reaction, which takes place very early in the viral cycle, and the modulation of this reaction by various compounds that inhibit integration. In addition, we have shown that the 1-LTR circles formation implies, non-exclusively, the homologous recombination pathway and the viral reverse transcription. Secondly, we highlighted the reversibility of anti-integrase molecules such as Raltegravir (RAL), The RAL reversibility ailowed us to show, in vitro and ex vivo, that 2-LTR circies, described yet as moiecuies having no significant role in the replication cycle, are an efficient substrate involved in the integration reaction mediated by the integrase. Therefore, our results demonstrate that 2-LTR circles are not a "dead-end" molecule but cari be considered like a backup molecule for the viral information
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Saydam, Reyhan. "Executive Functions In Children With Attention Deficit / Hyperactivity Disorder." Phd thesis, METU, 2007. http://etd.lib.metu.edu.tr/upload/3/12608885/index.pdf.
Full textAbstract:
Aim of the present study was to evaluate executive functions (EF) such as inhibition, planning, working memory, set-shifting in children with Attention Deficit / Hyperactivity Disorder (ADHD) via comparison of three ADHD subtype groups (ADHD-I, ADHD-C and ADHD-Comorbid) and a normal control group.
Participants consist of 147 children. Total of 111 children were assigned into the ADHD groups of the study. Thirty seven children (5 girl and 32 boys) were assigned into the ADHD-Inattentive group, thirty seven children (6 girls and 31 boys) were assigned into the ADHD-Combined groupand thirty seven children (4 girls and 33 boys) were classified as ADHD-Comorbide group (ADHD-C with Oppositional Defiant Disorder consists of 4 girls and 31 boys, and/or Conduct Disorders consists of 2 boys). Thirty six children (6 girls and 30 boys
age range: 7- 12) were assigned as control group by matching with the ADHD groups according to the WISC-R Full Scale IQ score, sex and age. Conner&rsquo
s Parental and Teacher Rating Scales, Child Behavior Check List and Wechsler Intelligence Scale Revised, Tower of London Test, Wisconsin Card Sorting Test, Stroop Color Word Test, Cancellation Task, Trail Making Test, California Verbal List Test for Children, Verbal Fluency Test, Continuous Performance Test, Go-No-Go Task and Bender-Gestalt Test were used for the assessment of children. The data were analyzed by one-way within subject ANOVA for all dependent variables measured by the assessment tools. Additionally discriminant function analyses were conducted to determine the variables that differentiate the three ADHD groups and control group. Outcome of study indicated that subjects in ADHD-Comorbid group had more severe Executive Function (EF) deficits than subjects in ADHD-I and ADHD-C group. The findings were discussed in the light of the literature.
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Zaniolo, Karine. "La régulation de l'expression du gène de la poly(ADP-ribose) polymérase-1 (PARP-1) durant la cicatrisation de l'épithélium cornéen." Thesis, Université Laval, 2007. http://www.theses.ulaval.ca/2007/24516/24516.pdf.
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Ghabreau, Lina. "Poly(ADP-ribose)polymérase-1 (PARP-1) et méthylation de l'ADN, nouveaux partenaires des récepteurs hormonaux dans la carcinogenèse de l'endomètre." Lyon 1, 2005. http://www.theses.fr/2005LYO10067.
Full textAbstract:
Les récepteurs des œstrogènes (ER) et de la progestérone (PR) sont les facteurs pronostics et prédictifs les plus documentés dans le cancer endometrioïde. Des études biochimiques ont pu démontrer que la poly(ADP-ribose) polymérase (PARP-1), molécule sensible aux cassures de l’ADN est associée avec le domaine de liaison à l’ADN de PR. Nous avons étudié la méthylation globale de l’ADN et l’expression de PARP-1 dans les lésions prénéoplasiques et néoplasiques de l’endomètre et leurs corrélations avec PR : les expressions de PARP-1 et de PR sont corrélées, dans chaque stade, positivement (p<0. 0001), à l’exception des carcinomes non-endometrioides. Une corrélation positive est également observée entre la méthylation globale de l’ADN et l’expression de PR (p <0. 0001). La synergie de ces deux phénomènes : méthylation globale de l’ADN et expression de PARP-1 joue un rôle crucial dans la régulation de l’action de la progestérone dans le développement du cancer endométrioïde de l’endomètre
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Mitchell, Jody. "DNA-dependent protein kinase (DNA-PK) and Poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) function in response to DNA double strand breaks." Thesis, University of Newcastle Upon Tyne, 2007. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.519482.
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Huot, Nicolas. "Relation entre l’expression des LAT et du gène RL2 pendant la latence du virus HSV-1." Thesis, Paris 11, 2012. http://www.theses.fr/2012PA114860/document.
Full textAbstract:
Le virus de l’herpès simplex de type 1 (HSV1) établit une infection latente dans le système nerveux de l'homme, au cours de laquelle un type de transcrits, appelés LATs (pour latency associated transcripts), s'accumule dans les neurones infectés. Le rôle clef des LATs dans le contrôle de la latence virale est reconnu. Cependant, depuis leur découverte dans les années 80, leur mécanisme d'action reste non élucidé.Le gène des LATs est transcrit en un LAT primaire de 8,3kb, qui est épissé, conduisant à la formation de deux LATs stables : le LAT2kb et le LAT1.5kb. De façon remarquable, le LAT2kb et le LAT1.5kb sont des introns. Leur stabilité est la conséquence d'un branchement non canonique qui se traduit par le maintien de la structure en lariat. Par ailleurs, la région du génome codant les LATs contient également le gène RL2 qui code ICP0, la protéine la plus en amont dans la cascade de réactivation du virus. Des études précédentes ont montré qu’au moment de la latence, des transcrits RL2 non épissés, s'accumulent au site principal de la latence (le ganglion de Gasser).Nous avons caractérisé ces transcrits non épissés du gène RL2 dans les tissus infectés de façon latente. Ils contiennent de façon reproductible l’intron 1 et sont d’autant plus abondants dans les tissus infectés de façon latente que les LAT s’accumulent. On peut ainsi distinguer plusieurs types de tissus infectés de façon latente, dont les deux exemples les plus représentatifs sont d’une part le ganglion de Gasser (forte expression des LAT et accumulation de transcrits RL2 non-épissés) et d’autre part le ganglion cervical supérieur (pas d’accumulation de LAT par rapport aux quantités exprimées pendant la phase aiguë de l’infection, et très peu d’expression dans transcrits non-épissés). Dans tous les cas, la réalité du caractère latent de l’infection était confirmé par la présence de génome viral sans expression de transcrits matures de gène viral précoce (représenté par celui de la thymidine kinase) ni tardif (gène UL18). Ces résultats suggèrent une relation entre la présence des LAT et l’accumulation de transcrits RL2 non-épissés, ce qui pourrait être en relation avec le maintien de l’infection à l’état latent dans ces tissusThe herpes simplex virus type 1 (HSV-1) establishes a latent infection in the nervous system of humans, in which latency associated transcripts (LATs) accumulate in infected neurons. The key role of LATs in the control of viral latency is well established. However, since their discovery in the 80s, their mechanism of action remains unclear.The LAT gene is transcribed into a 8.3 kb primary LAT that is rapidly spliced, leading to the formation of two stable LATs; LAT2kb and LAT1.5kb. Remarkably, the LAT2kb and LAT1.5kb are introns. Their stability is the result of a non-canonical sequence of the branching point, which results in maintaining the lariat structure.Moreover, the region of the genome encoding the LATs also contains the RL2 gene, encoding ICP0 that acts upstream in the cascade of viral reactivation. Previous studies have shown that RL2 unspliced transcripts may accumulate in the main site of HSV-1 latency (trigeminal ganglia). We have characterized these unspliced transcripts RL2 gene in latently infected tissues. They reproducibly contain intron 1 and are particularly abundant in latently infected tissues where LATs also accumulate. We distinguished several types of latently infected tissues, the two most representative examples being the trigeminal ganglion (strong expression of LATs and accumulation of non-spliced transcripts RL2) and, in the opposite, the superior cervical ganglion (no accumulation of LAT compared with the amounts expressed during the acute phase of infection, and little expression in non-spliced RL2 transcripts). In all cases, the reality of the latent nature of the infection was confirmed by the presence of viral genome with no expression of mature transcripts from early viral gene (represented by the thymidine kinase gene) or late (UL18 gene).These results suggest a relationship between the presence of LAT and the accumulation of non-spliced RL2 transcripts, which could be related to the maintenance of latent infection in these tissues
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Purohit, Nupur. "Roles of poly(ADP-ribose) polymerase-1 in the ultraviolet radiation-induced skin carcinogenesis." Doctoral thesis, Université Laval, 2020. http://hdl.handle.net/20.500.11794/70364.
Full textAbstract:
L'exposition aux rayons ultraviolets (UV) est essentielle à la vie et bénéfique pour la santé humaine. Cependant, la surexposition aux UV solaires, en particulier aux UVB, rayons les plus énergétiques atteignant la surface terrestre, peut entrainer des cancers de la peau chez l'être-humain comme les cancers de la peau de type non-mélanome (NMSC). La capacité des UVB à initier des NMSC provient principalement de leurs habilités à causer des dommages directs à l'ADN, tels que les dimères cyclobutyliques de pyrimidine (CPD) et les produits pyrimidine-pyrimidone (6-4PP), qui sont pris en charge par le mécanisme de réparation par excision de nucléotide (NER). L'incidence croissante de NMSC chez les patients déficients pour l'une des protéines de la NER souligne l'importance d'un processus fonctionnel. Par conséquent, une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires de la NER permettrait de mettre en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques pour la prévention ou le traitement des cancers de la peau. L'une des premières réponses cellulaires aux dommages CPD/6-4PP induits par UVB dans la peau des mammifères est l'activation de l'enzyme nucléaire poly(ADP-ribose) polymérase-1 (PARP1) qui catalyse la formation de polymères d'ADP-ribose. Les précédents travaux de notre laboratoire et d'autres équipes ont démontré que PARP1 et son activité enzymatique facilitent la NER en collaboration avec la protéine UV-damaged DNA binding protein 2 (DDB2), qui va aussi s'accumuler rapidement aux sites CPD/6-4PP pendant la phase de reconnaissance des dommages à l'ADN de la NER. Cependant, plusieurs aspects des interactions de PARP1 avec DDB2 et avec les dommages directs à l'ADN sont inconnus. Ainsi, le premier objectif de mon projet de doctorat a été de caractériser précisément la nature de la liaison de PARP1 aux dommages CPD/6-4PP induits par UV vis-à-vis la protéine DDB2. Mes recherches ont mis en évidence l'empreinte asymétrique formée par PARP1 de -12 à +9 nucléotides de chaque côté des dommages CPD/6-4PP en présence ou en absence de DDB2. Nous avons également démontré que PARP1 augmente l'affinité de DDB2 pour les dommages CPD/6-4PP. De plus, les résultats de notre étude indiquent un rôle de PARP1 indépendant de DDB2 pendant la phase de reconnaissance des dommages à l'ADN. Cibler PARP1 et son rôle dans les voies de réparation des dommages à l'ADN est l'une des stratégies les plus efficaces développées ces dernières années pour le traitement des cancers des ovaires et du sein. L'application translationnelle de mon projet de doctorat a alors été de comprendre le rôle de PARP1 dans la NER dans le contexte des NMSC. À cet égard, nous avons développé un modèle PARP1-KO dans la lignée de souris SKH-1, qui est un modèle largement adopté pour étudier les NMSC induits par UVB. Puisque les souris SKH-1 développent principalement des carcinomes spinocellulaires (CSC) cutanés après une exposition chronique aux UVB, notre étude rapporte le rôle de PARP1 dans le développement des CSC. En utilisant les souris nouvellement créées SKH-1 PARP1-KO et les souris SKH-1 PARP1-WT avec ou sans application topique d'inhibiteurs de PARP, nous avons mis en évidence que l'absence de PARP1 ou de son activité dans la peau des souris SKH-1 mâles et femelles réduit significativement le fardeau tumoral des CSC et prolonge la période de latence du développement tumoral. L'étude hebdomadaire de l'apparition et de la croissance de tumeurs tout au long du protocole révèlent aussi que cibler PARP1 est très efficace pour ralentir, à l'étape pré-maligne, le développement de CSC. Nos résultats sont surprenants à la lumière des propriétés onco-suppressives rapportées de PARP1 et de son activité catalytique dans des cas de cancérogenèse induits par des dommages à l'ADN causés par des agents alkylants, ainsi que de la susceptibilité croissante des souris knock-out pour d'autres protéines de la NER à développer des CSC induits par UVB. Le rôle de PARP1 dans les mécanismes cellulaires induits par UVB autres que la NER, comme la mort cellulaire et les modulations immunes, pourrait expliquer nos observations. Alors que d'autres analyses sont nécessaires pour comprendre le rôle de PARP1 dans ces mécanismes, notre étude met en avant l'utilisation potentielle d'inhibiteurs de PARP comme nouvel agent chimiopréventif contre les CSC induits par UVB.The exposure to solar ultraviolet radiation (UV) is essential to life and beneficial to human health. However, an overexposure to terrestrial solar UV, especially its most energetic component UVB, can cause skin cancers including the non-melanoma skin cancers (NMSC) in humans. The NMSC initiating properties of UVB arise predominantly from their ability to cause direct DNA damage such as cyclobutane pyrimidine dimers (CPD) and 6-4photoproducts (6-4PP), which are repaired via nucleotide excision repair (NER) pathway. The increased incidence of NMSC in patients with hereditary defects in NER pathway proteins underscores the importance of efficient NER in humans. Therefore, detailed understanding of the molecular operation of NER pathway can provide novel therapeutic targets for the prevention or treatment of skin cancers. One of the earliest responses of the mammalian skin cells to UVB-induced CPD or 6-4PP is the activation of the nuclear enzyme poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP1), which catalyzes the formation of polymers of ADP-ribose (PAR). The previous work from other teams and our laboratory have shown that PARP1 and its enzymatic activity facilitate NER in collaboration with UV-damaged DNA binding protein 2 (DDB2), which also rapidly accumulates at the CPD/6-4PP site during the DNA damage recognition stage of NER. However, many aspects of interaction of PARP1 with DDB2 and direct DNA damage are not understood. Therefore, the first aim of my doctoral project was to characterize the precise nature of binding of PARP1 vis-à-vis DDB2 at UV-induced CPD/6-4PP. My doctoral research demonstrates that PARP1 casts asymmetric footprint from −12 to +9 nucleotides on either side of the CPD/6-4PP in presence or absence of DDB2. We also demonstrated that PARP1 facilitates the binding of DDB2 to CPD/6-4PP. Moreover, our study reports DDB2-independent role of PARP1 during the DNA damage recognition phase in NER. Targeting the role of PARP1 in DNA strand break repair pathways has emerged as one of the successful strategies for the treatment of ovarian and breast cancers in last decade. Consequently, the ultimate translational goal of my doctoral project was to understand the implication of NER facilitating role of PARP1 in NMSC. In this regard, we first developed a PARP1-KO model in the albino hairless SKH-1 mouse strain, which is a widely adopted mouse model to study UVB-induced NMSC. Since SKH-1 mice mainly develop cutaneous squamous cell carcinoma (SCC) upon chronic UVB-exposure, our present study reports the role of PARP1 in development of SCC. Using the newly developed PARP1-KO and PARP1-WT SKH-1 mice with or without topical application of PARP inhibitor, we report that the absence of PARP1 or its activity in skin of both male and female SKH-1 mice significantly reduces the SCC tumor burden and prolongs the tumor latency period. The analyses of appearance and growth of individual tumors on a weekly basis during this protocol also revealed that targeting of PARP1 was most effective in suppressing the premalignant stage of the SCC development. Our results are surprising in light of the reported onco-suppressive property of PARP1 and its catalytic activity in alkylating DNA damage-induced tumorigenesis and the increased susceptibility of other NER protein knock-out mice to UVB-induced SCC. We reason that the roles of PARP1 in UVB-induced cellular processes other than NER, such as cell death and immune modulations, can account for our observation. While further studies are required to understand these roles of PARP1 in UVB-induced cellular processes, our study underscores the potential for use of PARP inhibitors as a novel chemopreventive agents against UVB-induced SCC.
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Harand, Kristina Marie. "Assessment of Acrolein-induced Toxicity Using In-vitro Modeling to Evaluate the Role of PARP Inhibitors in Reducing Cytotoxicity." Scholar Commons, 2016. http://scholarcommons.usf.edu/etd/6091.
Full textAbstract:
Acrolein is an electrophilic α, β-unsaturated aldehyde. Additionally, acrolein is a metabolite of the antineoplastic alkylating agent cyclophosphamide and is implicated in off-target effects, including to bladder hemorrhagic cystitis and cyclophosphamide-induced cardiotoxicity, both of which have led to serious secondary iatrogenic injury during and following chemotherapy. At low concentrations acrolein inhibits cell proliferation without inducing apoptosis, while at high concentrations may result in secondary apoptosis promotion. This investigation assessed the role of the enzyme poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) in acrolein induced toxicity using the established toxicological H9c2 (2-1) cardiomyoblast in vitro model. H9c2 (2-1) cells were plated in 24-well plates at 75,000 cells per well three days prior to testing, followed by acrolein dosing at concentrations between 10 µM and 1000µM for either 30 or 55 minutes. PARP activity was quantitatively measured in total cell lysates using a biotin-avidin-conjugated horseradish peroxidase-TMB reporter system in a 96-well microplate formate. The lowest effective dose of toxicity at 30 minute dosing was found at 25 μM (PARP Activity 1.65-fold control) which returned to baseline at 100 μM; concentrations at or above 250 μM results in significant PARP activity reductions (≤ 0.46-fold control). Biomarkers were further characterized for cytotoxicity (AST presence), and viability (MTT reduction) in order to facilitate mechanistic characterization of PARP-mediated acrolein cardiotoxicity. Investigation of a PARP inhibitor was assessed to explore the intervention for acrolein induced cardiac tissue damage.
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Damiani, Roberto Marques. "Influência da inibição de POLI (ADP-Ribose) polimerase (PARP-1) na toxicidade induzida pelos quimioterápicos doxorrubicina e mitoxantrona em células cardíacas." reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS, 2016. http://hdl.handle.net/10183/150749.
Full textAbstract:
Assim como o número de casos de câncer vem aumentando em nível global, a busca por abordagens terapêuticas visando uma maior eficácia com um menor poder de causar efeitos prejudiciais aos pacientes também vem crescendo. As antraciclinas e antracenodionas, as quais tem como exemplos, doxorrubicina (DOX) e mitoxantrona (MTX), respectivamente, são fármacos utilizados na quimioterapia em diversas neoplasias incluindo tumores sólidos e não sólidos tais como de mama, leucemias, linfomas, sarcomas etc. Embora sejam eficazes ao que se propõem, o tratamento com estas moléculas pode acarretar em efeitos secundários, tais como arritmias e insuficiência cardíaca. Estas drogas além de interagirem com o ferro e apresentarem capacidade de gerar espécies reativas de oxigénio (ROS), apresentam como principal mecanismo a inibição da enzima topoisomerase 2 (Top2). Os inibidores de PARP-1 emergiram como uma nova alternativa para tratar determinados tipos de neoplasias em que a letalidade sintética possa ser explorada. Além disto, já foi relatado que a toxicidade cardíaca induzida por DOX seja influenciada pela atividade de PARP-1. O objetivo desta tese foi, portanto, avaliar a influência da inibição de PARP-1 na toxicidade cardíaca de DOX e MTX em células cardíacas. Células foram incubadas durante 24h com DOX ou MTX na presença ou na ausência de inibidor de PARP-1. Ensaios de viabilidade, apoptose e genotoxicidade e foram realizados. Além disso, a fosforilação de proteínas envolvidas na resposta a danos no DNA (ATM, MRE-11 e H2AX) foram avaliadas por western blot e imunofluorescência. Os resultados demonstraram que a inibição de PARP-1, apesar de diminuir a concentração de ROS, diminui a viabilidade de células H9c2 tratadas com DOX ou MTX por aumentar a geração de quebras duplas no DNA induzida por estes fármacos.As the number of people with cancer are globally increasing, the search for therapeutic approaches that increases efficiency decreasing harmful effects to patients is also growing, giving rise to cardio-oncology. Anthracyclines, e.g., doxorubicin (DOX), and anthracenediones, e.g., mitoxantrone (MTX), are drugs used in the chemotherapy of several cancer types, including solid and non-solid malignancies such as breast cancer, leukemia, lymphomas, and sarcomas. Although they are effective in tumor therapy, treatment with these two drugs may lead to side effects such as arrhythmia and heart failure. These drugs interact with iron to generate reactive oxygen species (ROS), target topoisomerase 2 (Top2), and impair mitochondria. PARP-1 inhibitors have emerged as a new alternative for treating certain types of malignancies in which the synthetic lethality can be exploited. Furthermore, it has been reported that DOX-induced cardiac cardiotoxicity is influenced by PARP-1 activity. The main goal of this thesis was, therefore, to evaluate PARP-1 inhibition influence in cardiac toxicity of DOX and MTX in cardiac cells. Cells were incubated for 24h with MTX or DOX in presence or absence of PARP-1 inhibitor. Viability, oxidative stress and genotoxicity assays have been conducted. Furthermore, phosphorylation of proteins involved in response to DNA damage (ATM, H2AX and MRE-11) were evaluated by western blot and immunofluorescence. Results demonstrated that inhibition of PARP-1, although decreasing ROS generation, decreases H9c2 cells viability after DOX or MTX by increasing DNA double strand break generation induced by these drugs.
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Imbert, Bismuth Françoise. "Contribution à l'étude de l'hétérogénéité de l'activité uridyl diphosphoglucuronosyltransférase rénale et pulmonaire." Tours, 1985. http://www.theses.fr/1985TOUR3803.
Full text
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Tumiotto, Camille. "Définition in silico d'épitopes induisant une réponse T cytotoxique en fonction de la variabilité virale du VIH-1 et de l'immunogénétique des patients." Thesis, Bordeaux, 2018. http://www.theses.fr/2018BORD0153/document.
Full textAbstract:
Le développement d'un traitement curatif du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) est devenu le défi majeur pour le futur mais les réservoirs et une réponse immunitaire insuffisamment efficace constituent des barrières pour l’élimination du virus. La réponse immune contre l’infection VIH dépend en partie de la capacité des cellules hôtes à présenter correctement les épitopes viraux pour induire une réponse spécifique des lymphocytes T CD8+ cytotoxiques (CTL). Cette présentation des épitopes viraux qui pourrait être optimisée par vaccination, dépend du système HLA (Human Leukocyte Antigen) du patient présentant un déterminisme génétique individuel. Correctement pré-stimulés, les CD8 cibleraient et détruiraient efficacement les cellules productrices du virus. Les précédents essais vaccinaux stimulant la réponse CTL n’ont pas montré d’efficacité dans la réponse virologique, probablement parce qu’ils sont composés d’épitopes "génériques" et qu’ils ne prennent pas en compte la variabilité du VIH ni l’immunogénétique des patients.L’objectif de ce travail est d’identifier des épitopes archivés dans l’ADN proviral, susceptibles d’induire une réponse CTL en considérant la variabilité du VIH-1 et la variabilité immunogénétique des patients infectés par le VIH-1 en succès thérapeutique. L’idée, à terme, est d’utiliser les peptides correspondants comme base de vaccin thérapeutique et de permettre au système immunitaire de prendre le relai du traitement antirétroviral pour contrôler l’infection virale.Cent quarante patients infectés par le VIH-1, suivis au CHU de Bordeaux en succès thérapeutique depuis plus de 6 mois ont été inclus dans le projet Provir/Latitude 45 entre 2012 et 2017. Une cartographie de la répartition des sous-types viraux du VIH-1 en Aquitaine a d’abord été réalisée. L’analyse de plus de 3200 génotypes de résistance VIH-1 effectués entre 2012 et 2016 a permis de déterminer que le sous-type viral majoritaire infectant les patients vivants avec le VIH dans la région est le sous-type B, suivi du CRF02_AG qui est majoritaire parmi les sous-types viraux non B. Si l’on se focalise sur les patients inclus dans ce projet on retrouve des répartitions similaires. Suite à cette première analyse, un nouveau virus recombinant composé de CRF06_cpx et de sous-type B a pu être identifié. Il est référencé en tant que CRF98_cpx. Un des patients inclus au sein du projet est d’ailleurs infecté par ce virus. Afin d’identifier des épitopes candidats pouvant servir de base à un vaccin thérapeutique pour l’ensemble de la population ou pour un groupe de la population en fonction de leurs caractéristiques immunogénétiques, nous avons combiné les données des séquences virales avec le typage HLA des patients afin de prédire in silico l’affinité entre un HLA et un peptide via les algorithmes d’IEDB. Pour automatiser l’analyse des données, un logiciel, TutuGenetics, a été développé. Ce logiciel instrumentalise les algorithmes d’IEDB et permet d’étudier la variabilité de la présentation des épitopes par les différents HLA du patient grâce à un score MHC IC50 déterminé pour chaque couple HLA-séquence virale. Ce logiciel a été validé en comparant l’analyse des données issues du séquençage Next Generation Sequencing avec le séquençage Sanger. Finalement, pour les 140 patients inclus dans le projet Provir, TutuGenetics a effectué un découpage des séquences virales par pas de 8 à 10 acides aminés et les valeurs MHC IC50 ont été définies pour toutes les combinaisons HLA-épitope. Une analyse plus fine nous a ensuite permis de déterminer une liste de 15 épitopes avec une forte affinité in silico pour les HLA majoritaires finalement retenue pour une cocktail vaccinal.Ces données in silico vont dans une prochaine phase être confirmées in vitro via des tests d’immunologie fonctionnelle, puis in vivo chez le macaqueHIV (Human Immunodeficiency Virus) cure is the major challenge of the future but latent reservoir and inefficient immune response do not allow virus elimination. The immune response against HIV infection depends on host cells ability to correctly present viral epitopes to induce specific cytotoxic CD8+ T lymphocytes (CTL) response. This presentation of viral epitopes which could be improved by vaccination depends on the HLA (Human Leukocyte Antigen) system of the patient which is extremely variable. Accurately pre-stimulated, CTL would target and destroy efficiently virus-producing cells. Previous vaccine trials stimulating CTL response haven’t shown efficient virological response, presumably because epitopes used are generic without taking into account HIV-1 or patient’ immunogenetic variability.The aim of this work is to identify epitopes archived in the proviral DNA, considered to induce CTL response according to the HIV-1 and immunogenetic variability of the patients at therapeutic success. The goal is to use these peptides for a therapeutic vaccine and educate the immune system to control the viral replication without any antiretroviral treatment.One hundred and forty patients infected with HIV-1, followed at the University Hospital of Bordeaux, at therapeutic success for more than 6 months have been included in the Provir/Latitude 45 project between 2012 and 2017. A mapping of the distribution of viral subtypes of HIV-1 in Aquitaine was first performed. Analysis of more than 3200 HIV-1 genotypes conducted from 2012 to 2016 determined that the major viral subtype infecting patients living with HIV in the region is subtype B, followed by CRF02_AG which is predominant among the non-B viral subtypes. Focusing on the patients included in this project led us to find similar distributions. Following this initial analysis, a new recombinant virus composed of CRF06_cpx and subtype B could be identified. It is now referenced as CRF98_cpx. One of the patients included in the project is infected with this virus. In order to identify candidate epitopes that can serve as a therapeutic vaccine for the entire population or for a population group based on their immunogenetic characteristics, we combined the viral sequence data with the HLA typing of patients to predict the affinity in silico between an HLA and a peptide via IEDB algorithms. To automate data analysis, a software package, TutuGenetics, has been developed. This software exploits IEDB algorithms and makes it possible to study the variability of the presentation of epitopes by the different HLAs of the patient thanks to an MHC IC50 score determined for each HLA-viral sequence pair. This software has been validated by comparing the analysis of data from Next Generation Sequencing (NGS) with Sanger sequencing. Finally, for 140 patients included in the Provir project, TutuGenetics sliced the viral sequences in steps of 8 to 10 amino acids and MHC IC50 values were defined for all HLA-epitope combinations. A finer analysis allowed us to determine a list of 15 epitopes with high in silico affinity for major HLAs. These epitopes were selected by applying different filters and only HLA-peptide couples with more than 10 patients sequenced per position and by HLA were kept in this "Optimal_Provir" list.These in silico data will in a next phase be confirmed in vitro via functional immunology tests, then in vivo in macaques
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Lee, Stella Yu-Chien. "Localization and targeting of B2-1, a guanine-nucleotide exchange factor for ADP-ribosylation factors." Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 2000. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk1/tape2/PQDD_0018/NQ57353.pdf.
Full text
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Edmonds, Yvette M. "Toward a Quantitative Analysis of PARP-1 and Poly(ADP-ribosyl)ation in Cellular Senescence." Diss., Virginia Tech, 2010. http://hdl.handle.net/10919/39180.
Full textAbstract:
Aging is a complicated and multifactorial phenomenon. Model systems involving the induction of replicative senescence in cultured cells have been indispensable in elucidating some of the mechanisms underlying this complex process. An understanding of how and why cellular senescence occurs is thus critical to the field of aging research. While there is much correlative evidence to suggest a connection between poly(ADP-ribose) (PAR) and mammalian longevity, no studies have been done to explore a possible role for PARP-1 â the enzyme responsible for synthesis of 90% of cellular PAR â in mechanisms of senescence. Furthermore, many techniques currently used for analysis of protein poly(ADP-ribosyl)ation are fraught with imprecision. We therefore sought to address these issues both by developing methods for the unambiguous analysis of poly(ADP-ribosyl)ation by mass spectrometry, and by exploring the role of PARP-1 in nicotinamide-mediated cellular lifespan extension.
Due to the challenges introduced by PARâ s biochemical characteristics, successful mass spectrometric analysis of poly(ADP-ribosylation) will require the use of techniques to reduce the mass, charge, and heterogeneity of the polymer, as well as methods to enrich for poly(ADP- ribosyl)ated protein. To this end, we evaluated the effectiveness of several approaches, including ammonium sulfate fractionation, boronate affinity chromatography, snake venom phosphodiesterase digestion, manipulation of PARP-1 reaction conditions, and immobilized metal affinity chromatography (IMAC) for the preparation of poly(ADP-ribosyl)ated protein samples prior to MS analysis using both MALDI-TOF and Q-TRAP LC-MS. Based on this work, we developed a three-tiered scheme that may provide the first ever identification of poly(ADP- ribosyl)ated peptides from full-length wild-type PARP-1 by mass spectrometry.
Past work in our laboratory has demonstrated that nicotinamide (NAM), a component of vitamin B3, significantly extends the replicative lifespan of human fibroblasts. In order to help elucidate the role of PARP-1 in cellular senescence, we then analyzed the poly(ADP-ribosyl)ation response of aging cells undergoing NAM-mediated lifespan extension. While NAM is a known PARP-1 inhibitor, we found that oxidative stress-induced poly(ADP- ribosyl)ation is increased, not decreased, in NAM-treated cells. We propose that supplemented NAM is taken up by the NAD salvage pathway, ultimately leading to increased cellular NAD and extending replicative lifespan by both preventing PARP-mediated NAD depletion and upregulating SIRT1. We further propose that the demonstrated protective effects of NAM treatment in a number of disease models are due not to PARP-1 inhibition as is commonly assumed, but to upregulation of NAD salvage.Ph. D.
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Al-Dosari, Ali Salem Al-Naseef. "Military organization in early Islam (AH 1 - 40 / AD 622- 661)." Thesis, University of Manchester, 1998. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.496371.
Full text