Academic literature on the topic 'Activité motrice – Cancer – Recherche'

Au cours de cet exposé nous présenterons nos activités de recherche dans plusieurs domaines. Nous commencerons par le domaine de la réalité virtuelle qui correspond à l’interaction avec des univers 3D simulés et restitués en temps réel par des ordinateurs. La réalité virtuelle permet d’envisager des applications nombreuses en médecine tels que les simulateurs chirurgicaux pour s’entraîner sur des patients virtuels ou bien, en psychiatrie, des simulateurs immersifs permettant de traiter des phobies par exposition parfaitement contrôlée des patients. Nous évoquerons ensuite le domaine des interfaces cerveau-ordinateur qui permet d’extraire et d’analyser en temps réel l’activité cérébrale d’un utilisateur équipé d’un casque EEG (électro-encéphalo-graphie) pour pouvoir par exemple piloter des prothèses ou des fauteuils roulants sans activité motrice et uniquement « par la pensée ». Ces technologies peuvent être combinées et viser des applications de Neurofeedback. Ainsi au cours d’un projet récent nous avons participé à l’élaboration d’un simulateur de classe virtuelle dans laquelle des enfants souffrant de troubles attentionnels (ADHD) peuvent être immergés virtuellement et progressivement travailler leurs rythmes cérébraux liés à l’attention et à leur pathologie.

Contexte : L’activité physique apporte des bienfaits majeurs aux personnes atteintes de cancer. Les personnes âgées atteintes de cancer ont été disproportionnellement touchées par la pandémie de COVID-19 et ses contrecoups. La présente étude examine les effets de la pandémie de COVID-19 et de ses restrictions sur l’activité physique des personnes âgées atteintes de cancer en Saskatchewan, une province située au centre du Canada. Méthodologie : Des données quantitatives ont été recueillies au moyen d’une enquête transversale en ligne pour ensuite faire l’objet d’une analyse statistique descriptive et inférentielle à l’aide de la version 27 du logiciel SPSSMD. Les réponses aux questions ouvertes ont été regroupées par thème. Résultats : L’échantillon était composé de 115 personnes âgées atteintes de cancer; plus de 46 % d’entre elles ont déclaré avoir diminué leur niveau d’activité physique au cours de la pandémie de COVID-19. En général, les participants ont été plus sédentaires et moins actifs. Ils ont également fait état des obstacles à l’activité physique, et se sont montrés ouverts à des solutions accessibles en ligne. Conclusion : La pandémie a perturbé les habitudes d’activité physique des personnes âgées atteintes de cancer. Les personnes âgées acceptent de plus en plus les interventions en ligne; des efforts devront donc être engagés pour accélérer la recherche sur ce type d’outils technologiques. Mots-clés : vieillissement, cancer, activité physique, COVID‑19, oncologie gériatrique, personnes âgées, soins infirmiers

Introduction L’adhésion aux recommandations en matière de prévention du cancer peut grandement réduire le risque de cancer colorectal. Cette étude porte sur les tendances et les déterminants de l’adhésion à ces recommandations par les participants (n = 26 074) au début d’une étude de cohorte en Colombie‑Britannique (Canada). Méthodologie Nous avons mesuré l’adhésion à cinq comportements de prévention primaire du cancer colorectal tirés des recommandations émises par la Société canadienne du cancer et le Fonds mondial de recherche contre le cancer (absence de tabagisme, indice de masse corporelle (IMC), activité physique, consommation d’alcool et consommation de fruits et légumes) et nous avons établi un score composite reposant sur la somme des mesures. La définition de l’adhésion aux comportements de prévention secondaire est fondée sur les recommandations du Groupe d’étude canadien sur les soins de santé préventifs pour le dépistage du cancer colorectal. Résultats L’adhésion aux lignes directrices en matière de prévention primaire variait entre 94,8 % (absence de tabagisme) à 44,2 % (IMC santé). Le score composite médian était de 4. Les scores composites supérieurs ont été associés au fait d’être une femme, d’être marié(e) et d’avoir un niveau de scolarité plus élevé. Le taux d’adhésion au dépistage du cancer colorectal était de 62,4 %. Un âge avancé, la présence de maladies chroniques, le fait d’avoir subi un examen médical récemment et le fait de faire partie d’un ménage à revenu élevé étaient associés à une probabilité accrue d’adhésion au dépistage. Conclusion L’adhésion à certains comportements de prévention du cancer colorectal s’est révélée élevée, ce qui concorde avec les constatations selon lesquelles la Colombie-Britannique affiche des taux faibles pour de nombreux comportements risqués pour la santé. Cependant, on a constaté une agglomération de plus faible adhésion aux comportements de prévention les uns avec les autres et en présence d’autres facteurs de risque. L’adhésion au dépistage s’est révélée élevée, mais varie en fonction de certains facteurs sociodémographiques et sanitaires. Les travaux futurs devraient porter sur des interventions ciblées visant à améliorer l’adhésion des individus faisant partie des groupes dont le statut socioéconomique et l’état de santé sont les plus précaires. Il faut également mieux comprendre les obstacles à l’accès et à la participation au dépistage du cancer colorectal, qui persistent même au sein du système de santé public canadien.

Les tumeurs cérébelleuses sont fréquentes chez les enfants et les déficits rencontrés au moment du diagnostic ou après le traitement sont hétérogènes. Les bases anatomiques et fonctionnelles des fonctions cérébelleuses sont de plus en plus étudiées, offrant de nouvelles perspectives sur l'implication du cervelet dans le développement des fonctions motrices et cognitives chez l'homme. Cependant ces études, utilisant diverses techniques (neuro-imagerie, stimulation électrique directe), ne sont pas parvenues à un consensus sur l'implication des différentes régions du cervelet dans ces fonctions. En effet, alors que certaines études soutenaient la dissociation entre cervelet antérieur et postérieur, impliqués respectivement dans la motricité et la cognition, d'autres soutenaient l'idée qu'une dichotomie stricte n'était pas si claire (activité motrice également présente dans le cervelet postérieur par exemple). Les études réalisées dans cette thèse sont basées sur des données anatomiques obtenues par imagerie par résonance magnétique (volume de la lésion et localisation anatomique), des données cliniques (type histologique de la tumeur et type de traitement), et des données neuropsychologiques (tests moteurs et cognitifs) d'enfants ayant bénéficié de l’exérèse d’une tumeur du cervelet. L'objectif était, pour l'étude 1, d'étudier les corrélats entre les lésions tumorales cérébelleuses et les capacités motrices et cognitives et, pour l'étude 2, de comprendre comment les performances cognitives d’un enfant au moment du diagnostic peuvent influencer les performances post-traitement chez ces enfants. Pour la première étude, nous avons utilisé la cartographie des lésions basée sur le voxel (VLSM) pour évaluer les relations de cause à effet entre la localisation des lésions tumorales cérébelleuses et les performances motrices et cognitives postopératoires. À cette fin, nous avons effectué un traçage des lésions sur des IRM préopératoires de 45 patients présentant des lésions cérébelleuses, et des tests neuropsychologiques postopératoires pour évaluer les capacités motrices (dextérité manuelle, ataxie) et la cognition (efficience intellectuelle) 4 ans après l’opération. Les résultats ont montré des déficits moteurs et cognitifs plus importants chez les enfants présentant des lésions du cervelet postérieur (lobules VIIIa et IX pour la motricité ; VIIIa et VIIIb pour la cognition). Cela suggère que l'ensemble du cervelet est impliqué dans les fonctions motrices et cognitives. La seconde étude, longitudinale, met en évidence l'évolution des capacités ou des déficits moteurs et cognitifs au cours du temps. Des enfants présentant des lésions tumorales cérébelleuses ont été évalués au moment de leur diagnostic (n=15) et 6 mois (n=9) et 18 mois (n=5) après leurs traitements chirurgical et/ou médicamenteux avec des tests neuropsychologiques (évaluation de la motricité, de l’intelligence, des fonctions exécutives et de la qualité de vie). Selon l'hypothèse de la réserve cognitive (capacité du cerveau à compenser grâce à ses ressources pour maintenir ses fonctions), nous avons voulu tester si la cognition avant la chirurgie pouvait prédire les déficits post-chirurgicaux. Les résultats ont montré que les enfants ayant une intelligence préopératoire plus élevée avaient de meilleures performances postopératoires, et que cet effet était médié par l'âge. Dans l'ensemble, ces études ont permis de tester les hypothèses selon lesquelles les parties antérieure et postérieure du cervelet sont toutes deux impliquées dans les fonctions motrices et cognitives, mais aussi que la cognition préopératoire est prédictive de la récupération postopératoire. Ces résultats sont importants au niveau fondamental mais sont également essentiels pour améliorer la prise en charge de ces enfants, notamment par une intervention précoce avec des protocoles de rééducation précis et ciblés
Cerebellar tumors are common in children, and the deficits encountered at diagnosis or after treatment are heterogeneous. The anatomical and functional bases of cerebellar functions are being increasingly studied, offering new insights into the cerebellum’s involvement in the developing motor and cognitive functions in humans. However, these studies, employing various techniques (neuroimaging, direct electrical stimulation), failed to reach a consensus regarding the involvement of different cerebellum regions in these functions. Whereas a few studies supported the dissociation between anterior and posterior cerebellum, involved in motor and cognition respectively, others supported the idea that a strict (anterior/posterior) dichotomy was not so clear (e.g. motor activity associated with both anterior and posterior cerebellum). The studies carried out in this thesis were based on anatomical data obtained by magnetic resonance imaging, clinical data (histological type of tumor, type of treatment, lesion volume), and neuropsychological data (motor and cognitive tests) from children who underwent cerebellum tumor resection. The aim was, for study 1; to investigate the cerebellum's correlates between cerebellar tumor lesions and motor and cognitive abilities and, for study 2; to understand how a child's cognitive performance at the time of diagnosis may influence post-treatment performance in these children. For the first study, we used voxel-based lesion-symptom mapping (VLSM) of the cerebellum to assess the causal relationships between tumor lesion location and post-operative motor and cognitive performance. To this end, we performed lesion tracing on preoperative MRI scans of 45 patients with cerebellar lesions, and postoperative neuropsychological tests to measure motricity (manual dexterity, ataxia) and cognition (general intelligence efficiency) at 4 years post-surgery. The results showed greater motor and cognitive deficits in children with lesions of the posterior cerebellum (such as lobules VIIIa and IX for motricity; VIIIa and VIIIb for cognition). This suggests that the entire cerebellum is involved in motor and cognitive functions. The second, longitudinal, study highlights the evolution of motor and cognitive abilities or deficits over time. Children with cerebellar tumor lesions were evaluated at the time of diagnosis (n=15) and 6 months (n=9) and 18 months (n=5) after surgical and/or drug treatment, using neuropsychological tests (motor skills, intelligence, executive functions and quality of life). According to the cognitive reserve hypothesis (the brain's ability to use its resources to compensate and maintain its functions), we wanted to test whether cognition before surgery could predict post-surgery deficits. The results showed that children with higher preoperative intelligence performed better postoperatively, and that this effect was mediated by age. Taken together, these studies allowed to test the hypotheses that the anterior and posterior part of the cerebellum are both involved in motor and cognitive functions, but also that the pre-surgery cognition is predictive of post-operative recovery. These results are not only important at the fundamental level but are also essential for improving the care of these children, particularly through early intervention with precise and targeted rehabilitation protocols

L'activité physique (AP) constitue un espoir important pour soulager les patientes des effets indésirables liés aux traitements du cancer du sein. L'objectif de cette thèse est d'analyser l'efficacité des interventions en AP chez des patientes traitées par chimiothérapie et radiothérapie. Une méta-analyse incluant 33 études randomisées contrôlées a montré une efficacité des interventions en AP sur la fatigue, l'anxiété, la dépression, et la qualité de vie. Toutefois, ces bénéfices reposaient plutôt sur des études présentant des faiblesses méthodologiques. La réalisation d'un essai randomisé contrôlé (nommé APAD1) de bonne qualité testant une intervention couplant AP adaptée et conseil diététique a montré des bénéfices sur les critères subjectifs, i. E. , fatigue, anxiété, dépression, et qualité de vie, en fin de chimiothérapie et radiothérapie. Cependant, aucun impact n'a été constaté sur les critères objectifs, i. E. , poids, masse grasse, fatigue cognitive et musculaire. Notons que les améliorations des critères subjectifs dans le groupe intervention vs contrôle étaient observées quel que soit le niveau d'AP des patientes, et préférentiellement chez les femmes de poids normal et socialement favorisées. L'ensemble des résultats suggère que l'effet d'une intervention en AP pendant les traitements adjuvants du cancer du sein reposerait plutôt sur des mécanismes psychologiques liés aux croyances et attentes des patientes vis-à-vis de l'intervention et à l'accompagnement qu'elle leur procure. Le biais d'efficacité mis en évidence en faveur des études de moins bonne qualité interroge les limites de la méthodologie expérimentale dans le champ des interventions non médicamenteuses
Physical activity represents an important hope to relieve patients from the side effects related to breast cancer therapy. The objective of this PhD thesis is to analyze the efficacy of exercise interventions in breast cancer patients receiving chemotherapy and radiotherapy. By pooling 33 randomized controlled studies, a meta-analysis showed that exercise interventions resulted in significant improvements of fatigue, anxiety, depression, and quality of life. However, these benefits were rather based on studies with methodological weaknesses. The realization of a randomized controlled trial (named APAD1) respecting good quality standards and testing an intervention of exercise associated with dietary counseling showed benefits on self-declared subjective outcomes, i. E. , fatigue, anxiety, depression, and quality of life, at the end of chemotherapy and radiotherapy. However, no effect was observed on objective outcomes such as body weight, fat mass, and cognitive and muscle fatigue. It should be noted that improvements of subjective outcomes in intervention vs. Control group were observed whatever the patients' physical activity level, and also, primarily in normal weight and socially favored women. The overall results suggest that the efficacy of an exercise intervention during breast cancer adjuvant therapy to be rather based on psychological mechanisms related to beliefs and expectations of patients regarding the intervention and the care effect it provides them. The efficacy bias seen in studies of lower methodological quality calls the limitations of the experimental design for testing non-pharmacological interventions into questions

Les accidents vasculaires cérébraux (AVC) constituent la 1ère cause de mortalité chez les femmes et la 3ème chez les hommes ainsi que la 1ère cause de dépendance chez les personnes qui survivent puisqu'ils gardent des séquelles neurologiques majeures. Les déficiences sont majoritairement fonctionnelles et seulement 5 à 25 % des patients vont récupérer un membre supérieur fonctionnel. La récupération fonctionnelle spontanée, maximale dans les 3 mois après la survenue de l'AVC est principalement sous-tendue par des mécanismes de plasticité cérébrale. Mécanismes qui peuvent être boostés par les différentes techniques de réhabilitation parmi lesquelles les substances pharmacologiques ou les techniques de stimulation cérébrale qui sont développées. Quantifier les capacités de chaque patient est indispensable pour déterminer les fonctions perdues et ainsi proposer des protocoles de rééducation adéquats. De nombreuses techniques ont démontré ce potentiel d'évaluation. Notamment, l'imagerie par résonnance magnétique fonctionnelle (IRMf) d'activation (i.e. lors de la réalisation de tâches motrices) de patients AVC, qui a permis de mieux préciser le décours temporel de la réorganisation cérébrale associée à la récupération motrice et des mesures obtenues en IRMf sont proposées comme facteurs pronostics. L'IRMf au repos est de plus en plus utilisée pour étudier les changements de connectivité cérébrale induits par la lésion ou par une intervention donnée. Les techniques de stimulation cérébrale non invasives (SCNI) dont font parties la Stimulation Magnétique Transcrânienne (TMS) et la Paired Associative Stimulation (PAS), en plus d'être utilisées comme outil de rééducation, sont également utilisées comme outils d'évaluation pour étudier la récupération et l'efficacité de thérapeutiques. De plus, depuis quelques années, de plus en plus d'auteurs recommandent l'utilisation de mesures cinématiques pour une évaluation plus objective et automatique des patients après un AVC. Cette évaluation cinématique qui peut être réalisée grâce-à des robots de rééducation permettrait également de différencier les stratégies mises en place lors de la récupération post-AVC. Afin que les changements mesurés par TMS ou par les outils robotiques puissent correctement révéler cette efficacité, il faut que les paramètres obtenus soient reproductibles, valides et fiables. Ainsi, l'objectif de ma thèse est d'étudier l'efficacité de stratégies thérapeutiques sur la plasticité cérébrale et dans la récupération motrice du membre supérieur après un AVC en parallèle de trouver les mesures adaptées pour évaluer au mieux ces effets. Au travers de données obtenues dans le cadre de six protocoles cliniques impliquant des sujets sains ou des patients AVC, il a été possible de mettre en évidence le potentiel d'un outil de mesure et/ou d'une technique interventionnelle à mesurer voire à stimuler les mécanismes à l'origine de la récupération motrice dans l'AVC
Stroke is the leading cause of death in women and the 3rd in men, as well as the leading cause of dependency in surviving people because they have major neurological sequelae. The deficiencies are mainly functional and only 5 to 25% of patients will recover a functional upper limb. Spontaneous functional recovery, which is maximal within 3 months after the onset of stroke, is mainly underpinned by brain plasticity mechanisms. Mechanisms that can be boosted by different rehabilitation techniques, including pharmacological substances or brain stimulation techniques that are developed for this purpose. Quantifying the capacities of each patient is essential to determine the lost functions and thus propose appropriate rehabilitation protocols. Many techniques have demonstrated their evaluation potential. In particular, functional magnetic resonance imaging (fMRI) of stroke patients performing a motor task, has made it possible to better define the temporal course of brain reorganization associated with motor recovery. In fact, fMRI measures are proposed as prognostic factors. Resting-state fMRI is increasingly being used to study changes in brain connectivity induced by the lesion or by a given therapeutic intervention. Non-invasive brain stimulation (NIBS) techniques, including Transcranial Magnetic Stimulation (TMS) and Paired Associative Stimulation (PAS), in addition to being used as a rehabilitation tool, are also used as assessment tools to study the recovery and efficacy of therapies. In addition, in recent years, more and more authors have recommended the use of kinematic measurements for more objective and automatic patient assessment after stroke. This kinematic assessment, which can be carried out using rehabilitation robots, would also make it possible to differentiate the strategies implemented during post-stroke recovery. In order for the changes measured by TMS or robotic tools to correctly reveal this effectiveness, the parameters obtained must be reproducible, valid and reliable. Thus, the objective of my thesis is to study the effectiveness of therapeutic strategies on brain plasticity and in the motor recovery of the upper limb after a stroke in parallel to find the appropriate measures to best evaluate these effects. Through data obtained from six clinical protocols involving healthy subjects or stroke patients, it was possible to highlight the potential of a measurement tool and/or intervention technique to measure or even stimulate the mechanisms underlying motor recovery in stroke

Le cancer, première cause de mortalité dans les pays développés, est une maladie aux origines diverses, caractérisée par une prolifération anarchique de cellules anormales. Celle-ci est principalement causée par un déréglement du cycle cellulaire, qui assure en temps normal le renouvellement des cellules de l?organisme. De nombreuses thérapies sont actuellement utilisées afin de lutter contre cette maladie, mais leurs effets secondaires importants incitent à développer de nouveaux composés antitumoraux. Parmi ceux-ci, les dérivés de thiazolidinones apparaissent comme particulièrement intéressants, notamment du fait de la variété des cibles qu?ils semblent pouvoir atteindre. Nous avons donc réalisé la conception, la synthèse et l?évaluation biologique de nouvelles séries de 2-iminothiazolidinones fonctionnalisées, à partir de composés hétérocycliques dont nous avons l?expérience au laboratoire (thiophène, sélénophène, thiazole), mais aussi de nouveaux précurseurs dont nous avons mis au point la synthèse au cours de nos travaux. La détermination du potentiel antiprolifératif de ces composés a permis d'isoler plusieurs structures prometteuses, présentant des IC50 de l?ordre du micromolaire sur les lignées cellulaires étudiées, et dont l'activité pourrait être liée à une capacité inhibitrice des phosphatases CDC25, principales régulatrices de la progression du cycle cellulaire
Cancer, which is the first cause of death care in developed countries, is a disease from various origins, and characterized by an uncontrolled proliferation of abnormal cells. This proliferation is mainly caused by a deregulation of the cell cycle, which usually provides the renewal of the organism cells. Many treatments are currently used to fight this disease, but showing important adverse effects. For this reason, the development of new antitumor compounds appears as a major challenge in medicinal chemistry. Among the investigated compounds, thiazolidinone derivatives appear as particularly interesting, especially due to the variety of targets they are described to interact with.Thus, we performed the design, synthesis and biological evaluation of new series of variously functionalized 2-iminothiazolidinones, starting from heterocycles already investigated in the laboratory (thiophene, selenophene, thiazole), but also from new precursors developed during our investigations. Determination of the antiproliferative activity of those compounds allowed to isolate some promising structures, showing IC50 values in micromolar range on investigated cell lines, maybe due to the inhibition of CDC25 phosphatases, which are responsible of the cell cycle regulation

Le présent travail concerne l'étude de la réactivité du di(dichlorophosphoryl)imide, HN(POCl2)2, vis-à-vis de la N,N-bis(chloro-2 éthyl)amine (bCEA), avec comme objectif la synthèse de molécules présentant une activité antitumorale. Nous avons pu mettre en évidence la formation des dérivés de mono, di et tétrasubstitution, ainsi que l'existence de diastéréoisomères pour les dérivés mono et bismonosubstitués. L'utilisation conjointe de la RMN (31P, 13C, 1H) et de la spectrométrie de masse a permis de montrer l'instabilité du dérivé tétrasubstitué qui se transforme en dérivé O-alkylé avec perte de HCl. Nous avons ensuite étudié les réactions de cosubstitution de HN(POCl2)2 par la bCEA et l'ammoniac d'une part, la bCEA et la glycine éthyl ester (NH2CH2COOEt) d'autre part. Les études spectroscopiques des produits formés montrent dans ce cas l'intervention de réactions de N-alkylation. Tirant parti de l'expérience acquise par le laboratoire dans le domaine des polyorganophosphazènes, nous avons enfin synthétisé et caractérisé un copolymère de type [NP(NHCH2COOEt)2-x(N(CH2CH2Cl)2)x]n (x=0,6). L'efficacité antitumorale de cinq composés ou mélanges de composés préparés au cours de ce travail a été évaluée. Cette évaluation a permis de montrer que seul le dérivé ayant conservé la structure d'un agent alkylant bifonctionnel présentait une activité antitumorale

La méthylation anormale de l'ADN est l'une des principales caractéristiques du cancer. La nature dynamique et réversible de cette modification épigénétique en a fait une cible potentielle pour le traitement du cancer. UHRF1, une protéine essentielle dans la maintenance de la méthylation de l'ADN, est également impliquée dans la tumorogenèse. UHRF1 est surexprimée dans une variété de cancers et est liée à l’inhibition des TSGs et à la prolifération cellulaire. Dans ce contexte, le but de ma thèse est d’identifier de potentiels inhibiteurs d’UHRF1 qui pourront être efficaces en clinique comme thérapie anti-cancéreuse. Pour atteindre cet objectif, une approche diversifiée a été adoptée qui inclue le criblage virtuel, des techniques biophysiques et biologiques qui permettent à caractériser l'activité inhibitrice des molécules actives et à comprendre leur mécanisme d'action. Nous avons identifié un composé positif de la famille des anthraquinones qui inhibe UHRF1 en se liant à son domaine SRA et perturbe son interaction avec DNMT1, l'enzyme responsable du maintien de la méthylation de l'ADN. Ce composé présente une activité antiproliférative dans différentes lignées cancéreuses
Abnormal DNA methylation is one of the major hallmarks of cancer. The dynamic and reversible nature of this epigenetic modification has made it a potential target for cancer treatment. UHRF1, a pivotal DNA methylation maintenance protein, is also strongly involved in tumorogenesis. It isoverexpressed in a wide array of cancers and leads to silencing of TSGs and tumor growth. In this context, the aim of the thesis is to develop potential UHRF1 inhibitors that may be clinically effective for anti-cancer therapy. To reach this objective, a diverse approach was adopted including virtual screening, biophysical and biological techniques that helped to characterize the inhibitory activity of active molecules and understand their mechanism of action. The tests revealed one positive compound from the anthraquinone family that inhibited UHRF1 by binding to its SRA domain and impairing its interaction with DNMT1, the enzyme responsible for DNA methylation maintenance. This compound showed an anti-proliferative activity in various cancer cells

Ces travaux de thèse portent sur la conception, la synthèse et l'étude biologique de vecteurs peptidiques pour des applications en diagnostic et/ou thérapie du cancer.Nous avons utilisé des châssis cyclodécapeptidiques fonctionnalisés de façon chimiosélective par des éléments de ciblage et des effecteurs. Ces châssis, dotés de quatre ligands c[RGDfK], possèdent une forte affinité pour les récepteurs intégrine avB3 qui sont surexprimés dans de nombreux cancers et par les cellules endothéliales de l'environnement tumoral. Ils sont en revanche peu exprimés par les tissus sain. La présentation multivalente des ligands -RGD- permet également au châssis d'être internalisé par les cellules tumorales.Nous avons donc mis au point des molécules composées du châssis peptidique, de quatre ligands -RGD- pour le ciblage tumoral, et de différents effecteurs pour plusieurs applications. A travers de multiples collaborations, nous avons relié ce vecteur à un agent hautement toxique (cryptophycine), un photosensibilisateur (DHP), un peptide pro-apoptotique (BAX), un complexe de Gallium 68 (pour une étude clinique de phase I pour une application en imagerie TEP). Nous avons également greffé ces châssis présentant quatre motifs -RGD- à des polymères ou à des nanoparticules de silice, tous deux fluorescents.Le projet principal de cette thèse était la conception de vecteurs ciblant deux récepteurs tumoraux de manière simultanée. En plus de cibler l'intégrine avB3, nous avons ciblé le récepteur NRP1 qui est lui aussi surexprimé lors de l'angiogenèse tumorale. Nous avons exploité divers réactions chimiosélectives (oxime, cycloaddition de Huisgen, amidation) pour concevoir des vecteurs fluorescents ciblant l'un des deux récepteurs ou les deux à la fois. Des tests biologiques in vitro et in vivo ont été réalisés. Il s'avère que les composés à double ciblage permettent une très bonne détection de la tumeur, mais non supérieure à des composés à mono ciblage. En revanche, la réponse cellulaire déclenchée par les composés à double ciblage est unique, et totalement différente d'une co-injection. Nous avons plusieurs éléments qui tendent à prouver qu'un complexe NRP1-vecteur-Intégrine se formerait et resterait ancré au niveau de la membrane cellulaire, bloquant son internalisation
This thesis work is about conception, synthesis and biological activities of peptide vectors for diagnostic and/or therapeutic applications against cancer.We used cyclodecapeptidic scaffolds chemoselectively handled with targeting elements and effectors. Those scaffolds presenting four c[RGDfK] ligands have a strong affinity for integrin avB3 receptors, wich are overexpressed in various cancers and by endothelial cells from the tumor surrounding. They are poorly expressed in healthy tissues. The multivalent presentation of -RGD- motifs higly increases the internalisation of the scaffold by tumor cells. Thus we developed molecules composed by four -RGD- motifs for tumor targeting, and different effectors for various applications. Thanks to multiple collaborations, we linked the vector to a highly cytotoxic compound (cryptophycine), a photosensitiser (DHP), a pro-apoptotic peptide (BAX), a DOTA complex (for 68-Ga complexation, for PET applications). We also grafted the cyclodecapeptide bearing four -RGD- motifs to polymers or silica nanoparticles, both fluorescent.The main project of this thesis was the conception of dual targeting vectors. Our objective was to simultaneously target two receptors overexpressed in the tumor periphery. Beside the targeting of avB3, we decided to target the NRP1 receptor, which is also overexpressed during tumor angiogenesis. We exploited various chemoselective reactions (oxime, huisgen cycloaddition, peptide coupling) to synthesise fluorescent vectors targeting one of the two receptors, or both. In vitro and in vivo biological experiments were realised. We discovered that dual targeting compounds allow a really good tumor detection, but inferior to mono targeting ones. Nevertheless, the cellular answer triggered by dual targeting compounds is totally different from those obtained with other compounds, including co-injection. We found different elements that tend to show that a NRP1-vector-integrin could be formed, and would be blocked inside the cellular membrane, resulting in its internalisation's blocking

Les systèmes de complexes récifaux de l’archipel de la Nouvelle-Calédonie sont explorés depuis près de quarante années pour leur exceptionnelle biodiversité. En effet, de part une position sous-tropicale unique, proche de zones tectoniques actives et du sous-continent Australien, les récifs et lagons néo-calédoniens abritent une importante faune et flore marine relativement protégée des perturbations climatiques. Ces organismes marins se sont avérés être un réservoir considérable de molécules des plus originales et ayant une forte propension à présenter un intérêt thérapeutique notamment dans le cadre du traitement du cancer. L’objectif de cette thèse était de poursuivre cette quête en puisant les substances naturelles dans des macroalgues de Nouvelle-Calédonie. La modulation de la mort cellulaire programmée a notamment été ciblée. Ainsi, les travaux réalisés sur sept espèces de macroalgues rouges (Rhodophyceae) et brunes (Phaeophyceae) collectées dans le lagon Sud de la Nouvelle-Calédonie (arrêté N°197-2016/ARR/DENV) ont permis de révéler leur potentiel dans l’inhibition de la prolifération de cellules cancéreuses en culture. Une espèce de macroalgue rouge a plus particulièrement été travaillée et a conduit à la caractérisation de deux molécules bioactives, dont une n’avait pas été décrite auparavant. L’étude de leur mécanisme d’action cellulaire a révélé que celles-ci pouvaient constituer de nouvelles pistes thérapeutiques intéressantes dans la recherche de nouveaux traitements en chimiothérapie en tant qu’agents antimitotiques inhibiteurs de kinase. Des activités biologiques très intéressantes ont également été révélées pour des fractions issues de deux espèces de macroalgues brunes démontrant une sélectivité significative pour les cellules cancéreuses. Inscrite dans la continuité de multiples bioprospections menées dans les lagons de Nouvelle-Calédonie à la recherche de produits naturels marins d’intérêt thérapeutique, cette thèse de doctorat témoigne du potentiel de plusieurs espèces de Rhodophyceae et Phaeophyceae jusqu’alors très peu explorées chimiquement
Marine zones associated with coral reef systems of the New Caledonia archipelago have been investigated for almost forty years with respect to their plant and invertebrate biodiversity and chemodiversity. In particular, thanks to their unique subtropical position close to tectonically active zones and to the Australian subcontinent, the complex reef systems of New Caledonia’s lagoons are home to a highly diverse marine fauna that is relatively protected from climatic disturbances. This is reflected by the score of novel bioactive molecules that have been discovered and characterized, several of which have been actively investigated for their antineoplastic and antitumoral potential activities. We paid particular attention to macroalgal species that induce programmed cell death, as an approach to detecting original anticancer bioactivities. Seven species of red (Rhodophyceae) and brown (Phaeophyceae) macroalgae collected in the South lagoon of New Caledonia (decree N°197-2016/ARR/DENV) have demonstrated interesting in vitro anticancer activity. In particular, one red macroalgal species led to the characterization of two bioactive natural products, the structure of one of which has not been described to date. Biological tests have shown that these two compounds could be promising candidates as antimitotic kinase inhibitors agents for the development of targeted anticancer chemotherapies. Interesting biological activities have also been revealed from several molecular isolates from two species of brown macroalgae, showing high selectivity towards non-cancerous cells. In the continuing investigations of the therapeutic potential of natural products isolated from New Caledonian marine organisms, this doctoral thesis has highlighted the therapeutic potential of several species of Rhodophyceae and Phaeophyceae which has hitherto been largely unexplored

Depuis l'émergence du concept de cellules souches cancéreuses (CSC), de telles cellules ont été isolées à partir de diverses tumeurs solides, dont les glioblastomes. Les CSC et les propriétés qui les caractérisent permettent de mieux comprendre l'hétérogénéité tumorale, ainsi que l'agressivité de certaines tumeurs et les récidives après traitement. Avec la mise en évidence des CSC, un nouveau paradigme est apparu dans le domaine de la thérapie anticancéreuse visant à cibler non seulement les cellules de la masse tumorale, mais également les CSC, plus résistantes aux chimio- et radiothérapies, mais aussi capables d'entrer en quiescence et de reformer la tumeur d'origine. L'isolement de CSC à partir des tumeurs, leur physiopathologie et la recherche de molécules capables de les détruire ou de les différencier afin de les rendre plus sensibles aux traitements mobilisent un nombre croissant d'équipes de recherche et certaines industries pharmaceutiques. Cette thèse présente un travail sur des CSC isolées de glioblastomes humains et s'inscrit dans la démarche énoncée ci-dessus.