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Dissertations / Theses on the topic 'Activation/tolérance des lymphocytes T'
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Bercovici, Nadège. "Activation et induction de tolérance des lymphocytes T dans des modèles de souris transgéniques." Paris 11, 1999. http://www.theses.fr/1999PA11T030.
Full textAbstract:
L'activation d'un lymphocyte T (LT) peut conduire à l'initiation d'une réponse immune adaptée où à l'établissement d'une tolérance immune. Une tolérance s'établit naturellement dans l'organisme mais peut être induite expérimentalement pour bloquer des réactions auto-immunes responsables de pathologies telles le diabète auto-immun. Ce travail porte sur l'étude des mécanismes d'activation et d'induction de tolérance spécifique d'antigène des LT CD4+ et CDS+. Des souris transgéniques exprimant un récepteur pour l'antigène des lymphocytes T (TCR) de spécificité connue à la surface de la majorité de leurs LT constituent le modèle de base de ce travail. Mes résultats montrent que des injections chroniques de peptide soluble permettent d'induire et de maintenir une tolérance des LT CD4+ spécifiques du peptide injecté, par délétion et inactivation fonctionnelle de ces cellules. L'injection de peptide soluble permet également d'induire une tolérance de LT CDS+ naïfs mais aussi de LT CDS+ effecteurs. En effet, dans un modèle de diabète auto-immun, l'injection de peptide élimine les LT CDS+ auto réactifs infiltrants le pancréas sans susciter de lésion de voisinage. D'autre part, l'utilisation de complexes solubles CMH de classe I :peptide m'a permis de montrer que l'injection de ces molécules constitue une autre stratégie pour induire in vivo une tolérance spécifique d'antigène des LT CDS+, par délétion et anergie, et retarder la survenue d'un diabète auto-immun. D'autre part, l'analyse in vitro des premières étapes d'activation de LT CD4+ naïfs montre que la reconnaissance de l'antigène entraîne une réorganisation du cytosquelette, essentielle à la génération d'un signal calcique d'activation. A nombre égal de complexes CMH de classe II : peptide spécifiques, les cellules dendritiques (DC) sont plus efficaces que les lymphocytes B (LB) pour activer des LT CD4+ naïfs, soulignant l'importance des molécules d'adhésion l costimulation dans la modulation du signal d'activation. De plus, les DC peuvent induire un signal calcique dans la cellule T en l'absence d'antigène spécifique, signal qui implique des intéractions TCR/CMH. Enfin, nous avons montré que des LT CDS+ naïfs pouvaient être activés et se différencier après reconnaissance de l'antigène en 1'absence de signaux de costimulation. Ce travail contribue à préciser les modalités d'activation et d'induction de tolérance des LT CD4+ et CDS+ et souligne l'importance de la présentation antigénique dans l'établissement d'une immunité ou d'une toléranceAntigen recognition by T cell can lead to immunity but also to antigen-specific T-cell tolerance. Immunological tolerance can be induced experimentally and may be useful for the treatment of organ-specific autoimmune diseases such as autoimmune diabetes. In this work, I have investigated the mechanisms of activation and tolerance induction in mature CD4+ and CDS+ T cells from TCR-transgenic mice. Systemic administration of soluble peptide is remarkably efficient to induce peripheral T-cell tolerance in vivo. Although one single injection induced transient T-cell tolerance, chronic intravenous (i. V. ) injections of soluble peptide is able to maintain CD4+ T-cell tolerance for more than 12 weeks. I have also shown that i. V. Injection of soluble peptide can tolerize naive CDS+ T cells but can also target effector CDS+ T cells thereby blocking the progression of an ongoing CDS-mediated autoimmune diabetes. Importantly, CDS+ T cell infiltrates are eliminated without bystander tissue damage. Furthermore, I have demonstrated that i. V. Injection of soluble MHC class I : peptide complexes represent an alternative strategy to induce CDS+ T cell tolerance in vivo. Tolerance was achieved by deletion and anergy of antigen-specific CDS+ T cells and allow to down-regulate an ongoing CDS mediated autoimmune diabetes. In experiments conducted in vitro with naïve T cells from TCR-transgenic mice, we have shown that antigen recognition by CD4+ T cells rapidly induced cytoskeletal alterations that are crucial for calcium responses and proliferation. Under conditions in which equal numbers of specific MHC class Il :peptide complexes are presented by dendritic cells (DC) and B cells, we could demonstrate that DC are always more efficient antigen presenting cells underlying the importance of adhesion/costimulatory molecules abundantly expressed by DC. Moreover, we provide evidence for the induction of small calcium signals in CD4+ T cells interacting with DC in the absence of specific antigen that involve MHC/TCR interactions. Finally, we have shown that naive CDS+ T cells can be fully activated and differentiated after antigenic stimulation in the absence of co-stimulatory signals. Altogether, these data contribute to our understanding of the mechanisms of activation and tolerance induction of CD4+ and CDS+ T cells
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Adriouch, Sahil. "Immunorégulation par le NAD extracellulaire : activation via les ADP-ribosyl transférases du récepteur cytolytique P2X7." Paris 7, 2003. https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00003698.
Full textAbstract:
De nombreux récepteurs aux purines ont été caractérisés à la surface des cellules de mammifères. Ces récepteurs sont impliqués dans la régulation de multiples fonctions biologiques mais leur participation dans la mise en place de la réponse immune reste encore à clarifier. Sur les cellules de l'immunité, il existe en plus des récepteurs purinergiques P1 sensibles à l'adénosine et P2 sensibles à l'ATP, des enzymes membranaires ayant pour substrat le NAD. Ces enzymes sont des NAD-glycohydrolases et ADP-ribose cyclases comme CD38 et CD157 et des mono ADP-ribosyl transférases (ART), apparentées à certaines toxines bactériennes, qui catalysent le transfert covalent de l'ADP-ribose, contenu dans la molécule de NAD, vers des protéines cibles. La découverte récente de la famille des ART et leur expression sur les cellules immunes nous a conduit à évaluer le rôle immunorégulateur du NAD et ses effets sur les lymphocytes T au travers des ADP-ribosyl transférases. Nous avons montré in vitro que le NAD, à des concentrations de l'ordre de 1æM, induit l'apoptose des lymphocytes T. Les premiers signes de cette apoptose sont détectables dès 5 minutes après un contact avec le NAD. Nous avons établi que ce processus rapide implique une ADP-ribosyl transférase, l'ART2. 2, présente sur la membrane des lymphocytes T. Une approche génétique nous a permis de montrer que l'ART2. 2 bien que nécessaire ne suffit pas, seule, à déclencher l'apoptose. Un second partenaire participe à ce processus. En utilisant des analogues du NAD, modifiés sur la base adénine, nous avons montré que ces analogues, bien que substrats de l'ART2. 2, ne déclenchent pas l'apoptose et inhibent l'effet du NAD. Cette observation nous a conduits à émettre l'hypothèse que les récepteurs aux purines interviennent dans la signalisation par le NAD. Le récepteur P2X7 est connu pour induire l'apoptose des cellules d'origine hématopoi͏̈étique lorsqu'elles sont incubées en présence d'ATP à des concentrations de l'ordre du millimolaire. Nous avons pu montrer par des approches pharmacologiques et génétiques que ce récepteur à l'ATP est impliqué dans l'apoptose des lymphocytes T induite par le NAD bien qu'il soit lui-même insensible au NAD. Le NAD provoque l'activation de P2X7 et l'ouverture subséquente d'un pore membranaire caractéristique perméable au YO-PRO-1 et au BET mais ce phénomène est dépendant de la présence de l'ART2. 2 et résulte donc de l'ADP-ribosylation des protéines membranaires. Il s'agit d'un mécanisme original d'activation du récepteur P2X7, intervenant à des concentrations de NAD 100 fois plus faibles que celles nécessaires pour induire la stimulation de P2X7 par l'ATP. L'étude de la sensibilité des lymphocytes T pris à différents stades de maturation montre que les effets du NAD concernent les lymphocytes T périphériques quiescents mais pas les thymocytes ni les lymphocytes activés. Globalement, ces données soulèvent la question du rôle physiologique de cette nouvelle voie de régulation de la biologie des lymphocytes T nai͏̈fs. Le NAD est normalement présent dans le sérum à des concentrations faibles de l'ordre de 0,1 æM mais peut localement être libéré en quantité plus importante au voisinage de cellules lésées. Nous proposons que le NAD extracellulaire, présent au site inflammatoire à des concentrations supérieures au micromolaire, joue un rôle dans le maintien de la tolérance en prévenant l'activation ± bystander α des cellules nai͏̈ves dans un contexte où de nombreux auto-antigènes peuvent être présentésMono ADP-ribosyl transferases (ART) catalyse a posttranslational modification of proteins by transferring the ADP-ribose moiety of NAD to targets proteins. We investigated the functions of this newly identified proteins family and the effects of they substrate, extracellular NAD, on T lymphocytes. Exposure of T cells to micromolar NAD concentrations triggers rapid induction of apoptosis. This phenomenon requires the presence of ART2. 2 and of a functional P2X7 ATP receptor. ART2. 2-catalysed cell surface protein ADP-ribosylation activates the cytolitic P2X7 purinoreceptor causing pore formation and cell death. Interestingly, much lower NAD than ATP concentration are required to activate P2X7. In vivo, NAD concentration increases in inflamed tissue as a consequence of tissue injury. Based on the results that only peripheral naive T cells are sensitive to NAD, we proposed that NAD would participate to the control of autoimmunty by killing naive T cells surrounding inflamed tissue thereby limiting the activation of bystander T lymphocytes
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Rivera, Cifuentes Claudia Andrea. "Intraepithelial dendritic cells : origin and function." Electronic Thesis or Diss., Université Paris Cité, 2021. http://www.theses.fr/2021UNIP5167.
Full textAbstract:
Les cellules dendritiques (CDs) patrouillent les tissus et transportent les antigènes vers les ganglions lymphatiques pour initier des réponses immunitaires adaptatives. Au sein des tissus, les CDs constituent une population cellulaire complexe composée de sous-types distincts pouvant présenter différents états d'activation et fonctions. La façon dont les signaux tissulaires orchestrent la diversification des CDs reste insaisissable. La Lamina Propria (LP) de l'intestin grêle (IG) est enrichie par une population particulière de cCD2 exprimant les intégrines CD103 et CD11b. Une fraction de ces cellules peut transmigrer dans l'épithélium à l'état d'équilibre et en proportion plus élevée lors d'une infection. Cependant, les conséquences d'un tel événement sur l'identité et le destin de ces cellules sont inconnues. En utilisant l'analyse de séquençage d'ARN unicellulaire, nous avons constaté que la transmigration des CDs CD103+CD11b+ dans l'épithélium modifie profondément leur profil transcriptomique caractérisé par une baisse d'expression des gènes inflammatoires et une augmentation d'expression des gènes associés à l'activité antimicrobienne. Nous avons ensuite décrit que l'intestin grêle comprend deux pools de cCD2s provenant de précurseurs de préCDs communs : (1) cCD2s CD103+CD11b+ de la LP qui sont des cellules pro-inflammatoires de type mature et (2) des cCD2s intraépithéliales qui présentent un phénotype similaire à celui des CDs immatures induisant des propriétés tolérogènes des lymphocytes T. Ce phénotype résulte de l'action de l'acide rétinoïque d'origine alimentaire (ATRA), qui améliore la contractilité de l'actomyosine et favorise la transmigration des cCD2s de la LP vers l'épithélium. Les cCD2s sont alors influencées par des indices environnementaux spécifiques à l'épithélium comprenant l'ATRA lui-même ainsi que le composant muqueux Muc2. Par conséquent, en atteignant des niches sous-tissulaires distinctes, les CDs peuvent exister sous forme de cellules immatures et matures dans le même tissu, révélant un nouveau mécanisme de diversification fonctionnelle des CDsDendritic cells (DCs) patrol tissues and transport antigens to lymph nodes to initiate adaptive immune responses. Within tissues, DCs constitute a complex cell population made of distinct subsets that can exhibit different activation states and functions. How tissue-specific cues orchestrate DC diversification remains elusive. Particularly, the small intestine (SI) Lamina Propria (LP) is enriched in a peculiar population of cDC2s expressing the integrins CD103 and CD11b. Interestingly, a fraction of these cells can transmigrate into the epithelial layer both at steady state and in higher proportion upon infection. However, the consequences of such event on the identity and fate of these cells is unknown. By using single cell RNAseq analysis, we found that their epithelial colonization deeply modifies their transcriptomic profile, downregulating inflammatory genes expression and stimulating the transcription of antimicrobial genes. We then further described that the small intestine includes two pools of cDC2s originating from common preDC precursors: (1) lamina propria CD103+CD11b+ cDC2s that are mature-like pro-inflammatory cells and (2) intraepithelial cDC2s that exhibit an immature-like phenotype and induce tolerogenic T lymphocyte properties. Intraepithelial cDC2 phenotype results from the action of food-derived retinoic acid (ATRA), which enhances actomyosin contractility and promotes LP cDC2 transmigration into the epithelium. There, cDC2s are imprinted by environmental cues including ATRA itself and the mucus component Muc2. Hence, by reaching distinct sub-tissular niches, DCs can exist as immature and mature cells within the same tissue, revealing a novel mechanism of DC functional diversification
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ADRIOUCH, Sahil. "Immunorégulation par le NAD extracellulaire : activation via les ADP-ribosyl transférases du récepteur cytolytique P2X7." Phd thesis, Université Paris-Diderot - Paris VII, 2003. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00003698.
Full textAbstract:
De nombreux récepteurs aux purines ont été caractérisés à la surface des cellules de mammifères. Ces récepteurs sont impliqués dans la régulation de multiples fonctions biologiques mais leur participation dans la mise en place de la réponse immune reste encore à clarifier. Sur les cellules de l'immunité, il existe en plus des récepteurs purinergiques P1 sensibles à l'adénosine et P2 sensibles à l'ATP, des enzymes membranaires ayant pour substrat le NAD. Ces enzymes sont des NAD-glycohydrolases et ADP-ribose cyclases comme CD38 et CD157 et des mono ADP-ribosyl transférases (ART), apparentées à certaines toxines bactériennes, qui catalysent le transfert covalent de l'ADP-ribose, contenu dans la molécule de NAD, vers des protéines cibles. La découverte récente de la famille des ART et leur expression sur les cellules immunes nous a conduit à évaluer le rôle immunorégulateur du NAD et ses effets sur les lymphocytes T au travers des ADP-ribosyl transférases. Nous avons montré in vitro que le NAD, à des concentrations de l'ordre de 1µM, induit l'apoptose des lymphocytes T. Les premiers signes de cette apoptose sont détectables dès 5 minutes après un contact avec le NAD. Nous avons établi que ce processus rapide implique une ADP-ribosyl transférase, l'ART2.2, présente sur la membrane des lymphocytes T. Une approche génétique nous a permis de montrer que l'ART2.2 bien que nécessaire ne suffit pas, seule, à déclencher l'apoptose. Un second partenaire participe à ce processus. En utilisant des analogues du NAD, modifiés sur la base adénine, nous avons montré que ces analogues, bien que substrats de l'ART2.2, ne déclenchent pas l'apoptose et inhibent l'effet du NAD. Cette observation nous a conduits à émettre l'hypothèse que les récepteurs aux purines interviennent dans la signalisation par le NAD. Le récepteur P2X7 est connu pour induire l'apoptose des cellules d'origine hématopoïétique lorsqu'elles sont incubées en présence d'ATP à des concentrations de l'ordre du millimolaire. Nous avons pu montrer par des approches pharmacologiques et génétiques que ce récepteur à l'ATP est impliqué dans l'apoptose des lymphocytes T induite par le NAD bien qu'il soit lui-même insensible au NAD. Le NAD provoque l'activation de P2X7 et l'ouverture subséquente d'un pore membranaire caractéristique perméable au YO-PRO-1 et au BET mais ce phénomène est dépendant de la présence de l'ART2.2 et résulte donc de l'ADP-ribosylation des protéines membranaires. Il s'agit d'un mécanisme original d'activation du récepteur P2X7, intervenant à des concentrations de NAD 100 fois plus faibles que celles nécessaires pour induire la stimulation de P2X7 par l'ATP. L'étude de la sensibilité des lymphocytes T pris à différents stades de maturation montre que les effets du NAD concernent les lymphocytes T périphériques quiescents mais pas les thymocytes ni les lymphocytes activés. Globalement, ces données soulèvent la question du rôle physiologique de cette nouvelle voie de régulation de la biologie des lymphocytes T naïfs. Le NAD est normalement présent dans le sérum à des concentrations faibles de l'ordre de 0,1 µM mais peut localement être libéré en quantité plus importante au voisinage de cellules lésées. Nous proposons que le NAD extracellulaire, présent au site inflammatoire à des concentrations supérieures au micromolaire, joue un rôle dans le maintien de la tolérance en prévenant l'activation « bystander » des cellules naïves dans un contexte où de nombreux auto-antigènes peuvent être présentés.
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Kakwata-Nkor, Deluce Nora. "Induction de sous-populations de cellules dendritiques humaines pro-tolérogènes par des fragments d’anticorps bispécifiques." Thesis, Tours, 2019. http://www.theses.fr/2019TOUR3805.
Full textAbstract:
L’induction de tolérance immune reste un challenge important dans le domaine de la transplantation d’organe, des maladies auto-immunes et inflammatoires. Les cellules Dendritiques (DCs), piliers de la réponse immunitaire, jouent un rôle crucial aussi bien dans l’induction d’une immunité spécifique que dans celle d’une tolérance immune. Chez l’homme, il existe au moins quatre types de DCs effectrices majeures, les DCs conventionnelles (cDC), les DCs Plasmacytoïdes (pDCs), les DCs inflammatoires (MoDCS) et les cellules de Langerhans (LCs). L'objectif du projet est de préparer différents sous-types de DCs (cDC, moDCs, pDC, moLCs) afin d’analyser leurs capacités à synthétiser de l’IL-10 et à s’orienter vers un profil pro tolérogène grâce au ciblage des PRRs avec des fragments d'anticorps. La différenciation des moDCs et moLCs est faite à partir de monocytes CD14+ isolés des PBMCs, en présence des cytokines spécifiques. La purification des pDC est faite avec des billes anti-BDCA-2 à partir des PBMC. Pour chacun des types de DCs, un anticorps bispécifique (BsAb) ciblant les PRRs est construit. L'effet des BsAb sur les DCs est analysé au niveau phénotypique par l'expression des marqueurs de co-stimulation et de maturation (CD83, CD86, HLA-DR, CD25) et la sécrétion des cytokines pro ou anti-inflammatoires (IL-10, TGF-ß, Il-12p70, IFN-/). L’induction de lymphocytes T-régulateur est étudiée par co-culture in vitro des DCs traitées par BsAb et des lymphocytes T naïfs allogéniquesDendritic cells (DCs) have a central role in immunity and induce both specific immunity and immune tolerance thanks to their surface pathogen receptors (PPRs). The immune tolerance induced by tolerant DCs (Tol-DCs) appears as an interesting way to explore in order to improve the long-term transplantation outcome. Four DC subsets, at least, have been identified including conventional DCs (BDCA-1; BDCA-3), plasmacytoid DCs (pDC), Inflammatory DCs(MoDC) and Langerhans cells (LC). For each DC subset, an array of pathogen recognition receptors (PRRs) have been identified on their surface. The PRRs profile differs between DC subsets providing an individual responsiveness to target specific pathogens as well as to trigger and modulate immunological responses. The aim is to target DC subset PRRs by bispecific antibodies (BsAb) in order to induce physiological tolerance. Monocyte derived DC (moDC) and monocyte derived Langerhans DC (moLC) were obtained from CD14+ cells. The plasmacytoïd DC (pDC) were purified from an enriched DC cells fraction obtained by Percoll® gradient of PBMCs. The moDC, pDC and moLC subsets were analyzed by phenotype labelling and FACS. A Bispecific Ab (tandem scFv) were built to target PRR on DC subsets. The tandem is made of 2 scFv of 55KDa. The BsAb were produced using insect S2 (BIC05) or CHO cell (BIC15 or BIC25) and purified by protein L column. Each scFV recognize a PRR on DC. Each BsAb have been evaluated on its DC target and on PBMC at the phenotypic and functional levels by evaluating the maturation markers (CD83, CD86, CD25 and HLA-DR), cytokine secretions (IL-10, IL-12p70 and IFN- ) and the capacity to activate naïve T-cell as well as to induce regulatory T-cell (Treg)
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De, Wit Dominique. "Tolérance immunologique induite: propriétés des lymphocytes T et des lymphocytes B." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 1991. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/213001.
Full text
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Billiard, Fabienne. "Etude de l'intéraction entre lymphocytes T régulateurs CD4+CD25+ et lymphocytes T effecteurs in vivo, chez la souris." Paris 6, 2007. http://www.theses.fr/2007PA066091.
Full textAbstract:
Les lymphocytes T régulateurs CD4+CD25+ (LTreg) régulent les réponses immunitaires, notamment les réactions auto-immunes. Notre étude porte sur les interactions entre ces cellules et les lymphocytes T effecteurs CD4+CD25- conventionnels (LTconv),in vivo chez la souris. Nos travaux montrent que les LTreg endogènes perdent le contrôle des LTconv lorsque ceux-ci sont trèsactivés. Les LTreg de même spécificité que les LTconv arrivent par contre à les contrôler, parce qu'ils se divisentactivement. La déplétion des LTreg endogènes chez des souris NOD jeunes, et non âgées, accélèrent le diabète. Nous proposonsque l'apparition du diabète chez la souris NOD est dûe à une perte de contrôle, par les LTreg endogènes, des LTconv auto-réactifs du fait de l'inflammation croissante. Nous démontrons également qu'en présence de LTconv, les LTreg prolifèrentplus que tout seuls. Cet effet "boost" des LTconv sur les LTreg peut conférer une protection long terme face à une induction de diabète.
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Van, Mechelen Marcelle. "Activation et inactivation des lymphocytes T :implications immunothérapeutiques." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 1991. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/213053.
Full text
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Boshell, Martina. "Activation and apoptosis requirements in human T lymphocytes." Thesis, University of Bath, 1996. https://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.307137.
Full text
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Poitrasson-Rivière, Maud. "Cellules T DC4+ FOXP3+ régulatrices et tolérance des lymphocytes T CD8+ à la périphérie." Paris 5, 2009. http://www.theses.fr/2009PA05T008.
Full textAbstract:
La première partie de ce travail nous a permis de montrer, dans un modèle de souris original, que les cellules T CD4+ régulatrices jouent un rôle important et direct dans la prévention de l'autoimmunité causée par les lymphocytes T CD8+ périphériques. Nous proposons que les cellules T CD4+ Foxp3+ régulatrices induisent l'apparition à la périphérie de lymphocytes T CD8+ régulateurs qui régulent à leur tour les lymphocytes T CD8+ conventionnels. La seconde partie de ce travail suggère fortement que des événements de reconnaissance du soi sont requis pour contrôler les lymphocytes T effecteurs autoréactifs et potentiellement pathogéniques. L'autoréactivité serait donc nécessaire à son propre contrôleThe first part of this work showed, in an original mice model, that regulatory CD4+ T cells play an important role in preventing peripheral CD8+ T cell-mediated autoimmunity. We suggest that regulatory CD4+ Foxp3+ T cells induce the generation at the periphery of regulatory CD8+ T cells that can then regulate conventional CD8+ T cells activity. The second part of this work suggests strongly that self-recognition events are required to control autoreactive, potentially pathogenic, conventional T cells. Autoreactivity would thus be necessary for its own control
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Berg, Nancy Nadine. "Requirements for stimulation and activation of cytotoxic T lymphocytes." Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 1998. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk2/tape17/PQDD_0001/NQ34735.pdf.
Full text
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Culley, Donald A. "Recognition of carbohydrates by T lymphocytes in lymphocyte activation." Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 1998. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk1/tape11/PQDD_0022/NQ50137.pdf.
Full text
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Culley, Donald A. "Recognition of carbohyrates by T lymphocytes in lymphocyte activation." Thesis, McGill University, 1997. http://digitool.Library.McGill.CA:80/R/?func=dbin-jump-full&object_id=35686.
Full textAbstract:
The purpose of this investigation was to elucidate the role of the oligosaccharides of Class II MHC glycoproteins in allostimulation. Plasma membranes (PM) from the Daudi cell line were chemically deglycosylated using anhydrous hydrogen fluoride (HF). Subsequently, native and deglycosylated (dgl) Class II MHC molecules were affinity purified from their respective PM and inserted into the PM of peripheral blood leukocytes (PBL) which were used as stimulators in the mixed leukocyte reaction (MLR). Stimulator and responder cells were from the same donor. Both forms of the antigen were found to elicit a proliferative and cytolytic (CML) response but the dgl antigen did so to a lesser extent. Thus, it seemed as though the oligosaccharide side chains of Class II MHC molecules may not be required for allostimulation. A similar reduction in the cytolytic response was obtained when effector cells generated by the native antigen were used against targets that were stripped of N-linked oligosaccharides by tunicamycin (TM) pretreatment. Twenty-four clones were raised against the native antigen. Three clones gave proliferative responses only to the native antigen while two clones responded equally to both native and dgl antigen. In CML studies the three clones lysed normal targets but failed to lyse TM-treated target cells while the two clones did not discriminate between the two targets. Accordingly, the three clones were termed anti-MHC oligosaccharide clones while the two clones were termed anti-MHC polypeptide clones. In inhibition of CML experiments using the dgl supernatant which contained Daudi PM oligosaccharide or using a anti-MHC class II monoclonal antibody; CML reactivity of the anti-MHC oligosaccharide clones was blocked by the dgl supernatant but not by the anti-MHC MoAb. On the other hand the anti-MHC polypeptide clones were only inhibited by the anti-MHC MoAb whether against intact or TM-treated targets. These studies strongly indicate that glycoconjugates of
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Wilson, Julia Lesley. "Renal transplantation : activation of T lymphocytes by allogenic cells." Thesis, University of Newcastle Upon Tyne, 1995. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.307827.
Full text
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Laplagne, Chloé. "Activation des lymphocytes T gamma delta dans les cancers." Thesis, Toulouse 3, 2020. http://www.theses.fr/2020TOU30109.
Full textAbstract:
Les lymphocytes T (LT) gamma delta présentent une hétérogénéité structurelle et fonctionnelle et forment un pont entre l'immunité innée et adaptative. Ils comprennent notamment les LT Vgamma9Vdelta2, qui représentent 1 à 5% des LT circulants, proportion qui peut rapidement croître en réponse à un stress (inflammation, infection ou cancer). Les LT Vgamma9Vdelta2 sont très cytotoxiques et produisent de nombreuses cytokines pro-inflammatoires. Ces fonctions sont permises suite à la reconnaissance d'antigènes non peptidiques par leur TCR, appelés phosphoantigènes (PAgs), de façon indépendante des molécules du CMH. Différentes études ont montré que les LT Vgamma9Vdelta2 sont capables de tuer un large panel de cellules tumorales provenant de cancers solides et hématologiques, mais cet effet est limité par l'apparition d'anergie. Leur activation est médiée par différentes protéines, notamment les butyrophilines (BTN) BTN2A1 et BTN3A1, formant un complexe autour du TCR Vgamma9Vdelta2 et permettant la reconnaissance du PAg. D'autres acteurs interviennent également pour réguler ce mécanisme comme le transporteur ABCA-1 ou encore la protéine RhoB. Dès lors que le rôle de RhoB dans l'activation des LT Vgamma9Vdelta2 par des cancers solides n'est pas clairement défini, le premier objectif de mes travaux de thèse visait à préciser davantage ce mécanisme, grâce à un modèle in vitro de cancer du poumon. Par ailleurs, les LT Vgamma9Vdelta2 présentent la faculté originale mais peu étudiée de pouvoir s'activer en l'absence de cellule cible. Ainsi, l'objectif de la seconde partie de mes travaux de thèse était de caractériser cette "self-activation". L'ensemble de ces résultats soulignent l'importance de la compréhension du mécanisme complexe d'activation des LT Vgamma9Vdelta2 pour améliorer leur efficacité en cliniqueGamma delta T lymphocytes (TL) exhibit structural and functional heterogeneity and form a bridge between innate and adaptive immunity. They include in particular Vgamma9Vdelta2 TL, which represent 1 to 5% of circulating TL, a proportion which can quickly increase in response to stress (inflammation, infection or cancer). Vgamma9Vdelta2 TL are very cytotoxic and produce many proinflammatory cytokines. These functions are enabled following the recognition of non peptide antigens by their TCR, called phosphoantigens (PAgs), independently of the MHC molecules. Various studies have shown that Vgamma9Vdelta2 TL are capable of killing a large panel of tumor cells from solid and hematological cancers, but this effect is limited by the appearance of anergy. Their activation is mediated by various proteins, in particular the butyrophilins (BTN) BTN2A1 and BTN3A1, forming a complex around the TCR Vgamma9Vdelta2 and allowing recognition of PAg. Other actors also intervene to regulate this mechanism; like the ABCA-1 transporter or RhoB protein. Since the role of RhoB during the activation of Vgamma9Vdelta2 TL by solid cancers is not clearly defined, the first objective of my thesis was to further clarify this mechanism, using an in vitro model of lung cancer. In addition, the Vgamma9Vdelta2 TL have the original but little studied ability to be activated in the absence of target cell. Thus, the objective of the second part of my thesis was to characterize this "self activation". All of these results underline the importance of understanding the complex mechanism of activation of LT Vgamma9Vdelta2 to improve their efficacy in the clinic
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Yanagihara, Kazuhiro. "Activation of human T lymphocytes by ganglioside-containing liposomes." Kyoto University, 1999. http://hdl.handle.net/2433/181704.
Full text
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Marquez-Campos, Maria Elena. "Etude des mécanismes d'adaptation des lymphocytes T CD8+ dans la tolérance périphérique." Paris 6, 2004. http://www.theses.fr/2004PA066220.
Full text
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Van, Reyk David Marc. "Oxidative phenomena in T lymphocyte activation." Thesis, The University of Sydney, 1997. https://hdl.handle.net/2123/27622.
Full textAbstract:
Murine lymph node cells (LNC) were used as model for the assessment of a role
for reactive oxygen species (ROS) in T lymphocyte activation. When 2’7’- dichlorofluorescin (DCFHz) is oxidised it becomes the fluorescent compound dichlorofluorescein. Analysis of DCFHz-loaded LNC by flow cytometry identified an increase in DCFH2 oxidation upon stimulation with a mitogenic dose of the phorbol ester,
phorbol myristate acetate. This could also be seen, although to a lesser extent, with a mitogenic dose of the lectin concanavalin A. The phorbol ester-induced increase in DCFH2 oxidation was inhibited by chelerythrine and desferrioxamine (the latter at concentrations lower than that required for maximal inhibition of lymphoproliferation in vitro), indicating a role in DCFHZ oxidation for protein kinase C and iron, respectively. Analysis of LNC prelabelled with an antibody against a pan-T lymphocyte marker, Thy-1, established that phorbol ester treatment of LNC induces an increase in DCFHZ oxidation in murine T lymphocytes.
The inhibition of DCFH2 oxidation in LNC by superoxide dismutase, catalase and glutathione/glutathione peroxidase suggested that the source of oxidants may have been B lymphocytes and/or phagocytic cells within the population and that the oxidation in T lymphocytes essentially represented a "bystander effect". This was supported by
preliminary studies where there was little or no response to phorbol ester stimulation in DCFHz-loaded LNC from mice lacking a functional NADPH oxidase (gp91Ph0X gene knockout mice).
Studies of cell-free oxidation of DCFH2 demonstrated that the fluorogen could be oxidised by peroxyl radicals from either chemical (2,2'-azobis(2-amidinopropane) dihydrochloride) or enzymatic (soybean lipoxygenase) sources.
Finally, the role of iron in T lymphocyte activation was investigated using the iron chelators desferrioxamine and a set of novel pyridoxal-based compounds. The novel iron chelators were of comparable or greater potency compared to desferrioxamine with regard to inhibition of lymphoproliferation in vitro. Time course studies confirmed previous
reports by showing that a major target of iron chelators in activated T lymphocytes are events late in G1 or at the G1/S transition of the cell cycle.
These studies: highlight the technical difficulties of assaying oxidant production using mixed populations of cells; support the notion that DCFH2 is a general target for radical-mediated oxidation; and confirm a critical role for iron in DNA synthesis in activated T lymphocytes.
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Amiset, Laurent. "Identification de nouveaux inhibiteurs de l'activité suppressive des lymphocytes T régulateurs." Strasbourg, 2011. http://www.theses.fr/2011STRA6176.
Full textAbstract:
Mon projet de thèse a consisté à identifier de nouveaux inhibiteurs de l’activité suppressive des lymphocytes T régulateurs (Tregs) CD4+CD25+FoxP3+, qui pourraient faciliter les réponses immunes anti-tumorales et améliorer l’efficacité de traitements du cancer par immunothérapie. Après avoir mis au point un modèle cellulaire permettant le criblage in vitro de banques de molécules chimiques et biologiques, nous avons identifié à partir de 1754 molécules 56 composés candidats inhibant la suppression de la prolifération des lymphocytes CD4+ par les Tregs. Les Tregs ont été caractérisées au cours de la progression de tumeurs RMA-MUC1 dans un modèle murin d’immunothérapie du cancer. Nous avons pu montrer que des injections du ligand de TLR1/2 Pam3Cys associées à la vaccination par un vecteur viral MVA codant l’antigène tumoral MUC1 ont pour effet de prolonger la survie des animaux et de contrôler la progression tumorale. La combinaison du Pam3Cys avec le MVA-MUC1 potentialise la réponse cellulaire spécifique de MUC1 et protège les lymphocytes T effecteurs de la suppression dépendante des Tregs, tout en induisant une réponse de type Th17 qui pourrait être associée au bénéfice thérapeutique. Enfin, l’effet d’un composé candidat sélectionné lors du criblage sur la suppression induite par les Tregs a pu être confirmé in vitro. Le résultat d’une première expérience dans le modèle tumoral RMA-MUC1 suggère que ce composé potentialise l’effet thérapeutique du vaccin MVA-MUC1 et pourrait se révéler intéressant pour l’immunothérapie du cancerThe goal of my thesis project was to identify new inhibitors of CD4+ CD25+ FoxP3+ regulatory T lymphocytes (Treg) suppressive activity, which might facilitate immune responses against tumors and improve the efficacy of cancer-directed immunotherapeutic strategies. After having set up an in vitro model suitable for screening chemical and biological compound libraries, we identified out of 1754 molecules 56 candidate compounds inhibiting Treg-mediated suppression of CD4+ T cell proliferation. Treg were characterized during tumor progression in a mouse model of cancer immunotherapy. We showed that injections of the TLR1/2 ligand Pam3Cys associated with vaccination by an MVA vector encoding the tumor-associated antigen MUC1 prolong mouse survival and controls tumor progression. The combination of Pam3Cys with MVA-MUC1 enhances the MUC1-specific cellular response and protects effector T cells from Treg-mediated suppression, while inducing a Th17-type response which might be directly associated with the therapeutic benefit. Finally, the effect of a candidate compound selected from the library screening could be confirmed in vitro. Results from a first experiment in the RMA-MUC1 cancer model suggest that this compound potentiates the effect of the MVA-MUC1 vaccine and could therefore be useful for the immunotherapy of cancer
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Koscher, Virginie. "Activation des lymphocytes T dans l'asthme et la rhinite allergique." Aix-Marseille 2, 2005. http://www.theses.fr/2005AIX20662.
Full textAbstract:
Les données recueillies sur les pathologies atopiques ont démontré qu’une réponse de type Th2 prédominait. Les différents échecs des stratégies de blocage de cette réponse Th2 suggèrent l’existence d’une réaction inflammatoire non Th2 associée chez les malades. Par la suite, d’autres analyses ont rendu compte de la présence d’une activation de type Th1. Afin de déterminer la présence et le rôle de cette population Th1, nous avons observé l’activation des lymphocytes T au niveau du site même de l’inflammation chez l’asthmatique comparé à des sujets sains après expectoration induite. Puis nous avons étudié la cinétique d’apparition des différents types lymphocytaires sanguins en fonction des symptômes et du compte pollinique, au cours d’une exposition naturelle au pollen de cyprès. Ces deux études, nous ont permis de déterminer que le dogme Th2 ne suffit pas à expliquer les maladies allergiques et qu’une activation Th1 est présente après une exposition naturelle avec production d’IFN-The data collected on atopic pathologies showed that a response of theTh2 type prevailed. The various failures of the strategies of blocking of this Th2 answer suggest the existence of an inflammatory reaction not Th2 associated among patients. Thereafter, other analyses accounted for the presence of an activation of the Th1 type. In order to determine the presence and the role of this Th1 population, we observed the activation of the T cells on the inflammation in situ in the asthmatic compared to healthy subjects after induced sputum. Then we studied the kinetics of appearance of the various blood lymphocytes according to the symptoms and of the pollen counts, during a natural exposure to the pollen of cypress. These two studies show the allergic T cell activation is not limited to a Th2 profile and that a Th1 activation is present after a natural exposure with production of IFN-gamma
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Santolaria, Thibault. "Induction de tolérance aux allogreffes d'organes solides par les lymphocytes T régulateurs CD4+ CD25+ FOXP3+." Toulouse 3, 2009. http://thesesups.ups-tlse.fr/498/.
Full textAbstract:
La principale limite à la transplantation d'organe réside dans l'initiation d'une forte réponse immune dirigée contre le greffon. Si l'utilisation de drogues immunosuppressives a largement permis de contrôler l'apparition du rejet aigu, de nombreux patients souffrent d'un rejet chronique qui conduit inévitablement à la destruction de l'organe transplanté. L'induction d'une tolérance immunologique vis-à-vis des antigènes du greffon pourrait permettre de s'affranchir du rejet ainsi que de la nécessité d'un traitement à vie avec des drogues immunosuppressives. Une tolérance similaire existe déjà à l'état physiologique vis-à-vis des antigènes du soi. Elle est médiée en périphérie par une sous population lymphocytaire douée de propriétés immunosuppressives : les lymphocytes T régulateurs CD4+ CD25+. Lors de ce travail de thèse, j'ai pu montrer que, chez des souris irradiées à des doses cliniquement applicables, l'injection de cellules régulatrices CD4+CD25+Foxp3+ stimulées in vitro avec des alloantigens, induit une tolérance durable et spécifique vis-à-vis d'une greffe de moelle osseuse et, par la suite, de cœur ou de peau. Les Tregs spécifiques pour les antigènes présentés par la voie directe d'alloreconnaissance inhibent uniquement le développement du rejet aigu, en dépit de l'état de chimérisme induit. En revanche, des Tregs spécifiques pour les antigènes présentés par les voies directe et indirecte de reconnaissance préviennent l'apparition des phases de rejet aigu et chronique. Nos résultats démontrent ainsi le fort potentiel des Tregs, activés de manière appropriée, pour de futures approches de thérapie cellulaire, dans le but d'induire une tolérance durable aux greffes allogéniquesA major challenge in transplantation medicine is controlling the very strong immune responses to foreign antigens that are responsible for graft rejection. Although immunosuppressive drugs efficiently inhibit acute graft rejection, a substantial proportion of patients suffer chronic rejection that ultimately leads to functional loss of the graft. Induction of immunological tolerance to transplants would avoid rejection and the need for lifelong treatment with immunosuppressive drugs. Tolerance to self-antigens is ensured naturally by several mechanisms ; one major mechanism depends on the activity of regulatory T lymphocytes. We showed that in mice treated with clinically acceptable levels of irradiation, regulatory CD4+CD25+Foxp3+ T cells stimulated in vitro with alloantigens induced long-term tolerance to bone marrow and subsequent skin and cardiac allografts. Regulatory T cells specific for directly presented donor antigens prevented only acute rejection, despite hematopoietic chimerism. By contrast, regulatory T cells specific for both directly and indirectly presented alloantigens prevented both acute and chronic rejection. Our findings demonstrate the potential of appropriately stimulated regulatory T cells for future cell-based therapeutic approaches to induce lifelong mmunological tolerance to allogeneic transplants
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Filippi, Christophe. "Cellules dentritiques : activation et différenciation des lymphocytes T CD4+ in vivo." Nice, 2003. http://www.theses.fr/2003NICE4028.
Full textAbstract:
Au cours de ma thèse, j'ai tenté de comprendre pourquoi certains individus sont plus sensibles que d'autres à l'infection par certains pathogènes. Je me suis intéressé à la présentation de l'antigène parasitaire LACK ainsi qu'à l'activation et la différenciation des lymphocytes T (LT) CD4+ spécifiques de cet antigène chez des souris infectées par le parasite Leishmania (L. ) major. Les travaux que nous avons effectués nous ont permis de montrer que les cellules responsables de l'initiation des réponses T CD4 anti-LACK chez les souris sensibles BALB/c comme chez les souris résistantes B10. D2 sont des cellules dendritiques (DC) qui expriment la molécule CD11b. Toutefois, alors que les DC issues de souris B10. D2 infectées induisent préférentiellement des réponses de polarité Th1, les mêmes cellules issues de souris BALB/c induisent des réponses de type Th2, probablement en raison de défaillances dans leur capacité à produire de l'IL-1b. De plus, ce phénomène est une propriété intrinsèque des DC des souris BALB/c et B10. D2, indépendante de l'infection, et pouvant être observée avec d'autres antigènes que LACK indépendament de l'haplotype des souris. Ainsi, la capacité de différents individus à monter des réponses T CD4 de polarité différente serait sous le contrôle de gènes exprimés par les DC. Au cours d'une autre étude, nous avons montré que les cinétiques d'activation et d'expansion des LT CD4+ anti-LACK sélectionnés consécutivement à l'infection chez les souris sensibles et résistantes sont comparables, mais que leurs propriétés phénotypiques sont différentes. Alors que ces cellules sont de type Th1 et expriment des récepteurs T (TCR) de haute affinité chez les souris B10. D2, elles sont de type Th2 et expriment des TCR d'affinité plus faible chez les souris BALB/c. Ces résultats suggèrent l'existence d'un lien entre l'affinité des TCR exprimés par les LT CD4+ et leur capacité à se différencier en effecteurs Th1 ou Th2. Enfin, une troisième étude nous a permis de démontrer que le blocage des signaux de co-stimulation fournis par CD86 permet de renverser la polarité des LT CD4+ anti-LACK des souris BALB/c infectées par L. Major sans pour autant modifier la nature et l'affinité du TCR qu'ils expriment. L'ensemble de nos résultats nous a permis de suggérer l'existence de gènes et mécanismes des compartiments "T" et "non T" modulant de façon indépendante la polarité des réponses T CD4 in vivoDuring my Ph. D, I tried to understand why some individuals are more susceptible than others to specific infectious diseases. I focused on the presentation of the Leishmania (L. ) LACK antigen and the activation and differentiation of LACK-specific CD4+ T cells in L. Major-infected mice. The results we obtained indicated that the cells which are responsible for the initiation of LACK-specific CD4 T cell responses in both resistant and susceptible mice are dendritic cells (DCs) which express the surface molecule CD11b. However, while DCs from infected B10. D2 mice preferentially induce Th1 responses, DCs from BALB/c mice induce Th2 responses, probably due to defects in their ability to produce IL-1b. Moreover, this phenomenon is an intrinsic property of BALB/c and B10. D2 DCs, is independant of infection, and can be observed with other antigens than LACK, independently of the haplotype of the mice. Thus, the ability of different individuals to mount Th1 or Th2 responses may be governed by genes which are expressed by DCs. In another study, we showed that the kinetics of activation and expansion of LACK-specific CD4+ T cells from infected resistant and susceptible mice are similar while their phenotypic properties are different. While these cells are high-affinity T cell receptor (TCR)-expressing Th1 cells in B10. D2 mice, they are Th2 cells and express lower affinity TCR in BALB/c mice. These results suggest the existence of a linear relationship between the affinity of the TCR expressed by CD4+ T cells and theire ability to differentiate into Th1 or Th2 effectors. Finally, we showed in a third study that the blockade of the co-stimulatory signals provided by CD86 is able to reverse the polarity of LACK-sepcific CD4+ T cells without modifying the type and affinity of their TCR. The whole of our results enabled us to suggest the existence of genes and mechanisms from both "T" and non "non-T" cell compartments which independently modulate the polarity of CD4 T cell responses in vivo
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Villard, Marine. "Rôle de la profération induite par la lymphopénie dans la rupture de la tolérance périphérique des lymphocytes T CD8+." Thesis, Montpellier 2, 2013. http://www.theses.fr/2013MON20172/document.
Full textAbstract:
La tolérance des lymphocytes TCD8+ est essentielle pour empêcher l'apparition d'auto-immunité mais représente un obstacle pour le développement de réponses cytotoxiques contre les tumeurs. La lymphodéplétion est utilisée comme adjuvant pour l'immunothérapie par transfert adoptif de cellules T cytotoxiques car elle améliore leur efficacité en favorisant la rupture de la tolérance périphérique. En condition lymphopénique aiguë, les lymphocytes T naïfs prolifèrent en absence apparente de stimulation antigénique et vont acquérir un phénotype et une fonctionnalité semblable aux cellules mémoires (LIP pour Lymphopenia Induced Proliferation). Les cellules mémoires ayant un seuil d'activation inférieur cellules naïves, il a été proposé que la différentiation des cellules TCD8+ potentiellement autoréactives en cellules de type mémoire dans des conditions lymphopéniques pouvait conduire à la rupture de la tolérance. Pendant ma thèse, j'ai étudié si la LIP est nécessaire pour la rupture de la tolérance croisée des cellules TCD8+ chez des souris transgéniques irradiées exprimant un antigène modèle dans les cellules β du pancréas. De manière surprenante, nous avons constaté que le blocage de la LIP ne permet pas d'inhiber l'apparition d'auto-réactivité : les lymphocytes TCD8+ qui ne transitent pas par un stade de différenciation de type mémoire parviennent à se différencier en cellules effectrices suite à la présentation croisée de l'antigène et à migrer vers le pancréas. Néanmoins, la LIP est requise pour induire de l'auto-réactivité lorsque la fréquence de lymphocytes T CD8+ est faible ; non pas à cause du déséquilibre de la population de cellules T régulatrices, mais dû à une nette augmentation du nombre de cellules TCD8+ autoréactives. Ainsi, bien que la LIP améliore les réponses auto- réactives des cellules TCD8+, la différentiation en cellules de type mémoire n'est pas indispensable pour la rupture de la tolérance croisée en condition lymphopénique induite par irradiationThe immune system has evolved multiple mechanisms of peripheral tolerance to control CD8+ T cell responses and to prevent autoimmunity. However, they also represent a barrier for the development of cytotoxic responses against tumors. Lymphodepleting protocols are currently used as adjuvants for adoptive cytotoxic T cell immunotherapy because they enhance their potency. These protocols are thought to promote the breakdown of peripheral CD8+ T cell tolerance. Under acute lymphopenic conditions, naive T cells proliferate, in the apparent absence of antigenic stimulation at least in part due to a greater availability of the cytokine IL-7. Proliferating CD8+ T cells acquire a phenotype and functionality that is similar to memory cells and are termed memory-like cells. Since memory cells have a lower activation threshold than naïve cells, it has been proposed that differentiation of potentially autoreactive CD8+ T cells into memory-like cells under lymphopenic conditions could drive the breakdown of peripheral tolerance. Here we studied whether lymphopenia induced proliferation and differentiation are required for the breakdown of CD8+ T cell cross-tolerance in irradiated transgenic mice expressing a model antigen in the beta cells of the pancreas. Surprisingly, we found that blocking lymphopenia-induced proliferation and differentiation into memory-like cells did not prevent self-reactivity. CD8+ T cells that did not differentiate into memory-like cells still became effectors upon antigen cross-presentation and migrated to the site of antigen expression. Nonetheless, LIP did enhance CD8+ T cell mediated self-reactivity at low T cell frequencies. This effect could not be explained by a Treg imbalance but by a net increase in autoreactive CD8+ T cell numbers. Thus, although LIP enhances CD8+ T cell anti-self responses, differentiation into memory-like cells is not essential for the breakdown of cross-tolerance under the lymphopenic conditions provided by irradiation
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Thebault, Paméla. "Identification et étude de nouveaux médiateurs de la tolérance à l'allogreffe." Nantes, 2009. https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=97f09501-6100-4061-be2f-e8a6e04ef996.
Full textAbstract:
La connaissance approfondie des mécanismes immunologiques impliqués dans la tolérance représente un enjeu capital pour améliorer le succès de la transplantation d'organes. L'objet de cette thèse a consisté en l'identification et l'étude de nouveaux médiateurs de la tolérance à l'allogreffe chez le rat. Dans un modèle de tolérance induite par un traitement avec le LF15-0195, un analogue de la déoxyspergualine, l'équipe a appliqué la technique de puces à ADN pour identifier les mécanismes associés à la tolérance et a mis en évidence l'expression d'IDO et d'IFNγ. Nous avons montré que les cellules T régulatrices CD4+CD25+ accumulées dans le greffon expriment l'IFNγ induisent l'expression d'IDO, une molécule tolérogène, dans les cellules endothéliales de la greffe et que ces deux molécules sont nécessaires à la tolérance. De plus, nous avons identifié CLEC-1, un récepteur lectine de type-C, surexprimé dans les cellules endothéliales et myéloïdes des greffons tolérés. D'autre part, nous avons montré que l'expression de CLEC-1 est diminuée par des stimuli inflammatoires et augmentée par des molécules tolérogènes. En outre, nous avons montré que CLEC-1 diminue la différenciation Th17 en modulant la suppression médiée par les cellules T régulatrices. Le rôle de lIFNγ a aussi été démontré dans un autre modèle de tolérance induite par l'administration de cellules dendritiques syngéniques immatures en combinaison avec une dose sous-optimale de LF15-0195. Nous avons montré que l'inhibition de l'IFNγ abroge l'induction de tolérance et que les cellules T double négatives étaient responsables de la production d'IFNγ dans la rate des animaux tolérants. D'une façon intéressante, cette production est dépendante de la molécule EBI3 produite par les cellules dendritiques immatures. L'ensemble de ces résultats ont contribué à l'identification de nouveaux médiateurs de la tolérance qui pourront être utilisés comme outils thérapeutiques pour permettre une tolérance à l'allogreffeThe understanding of immunological mechanisms leading to allograft tolerance represents a major issue to improve the success of organ transplantation. During my Ph. D, we have investigated news mediators of allograft tolerance in rat. In a model of tolerance induced by treatment with an analog of deoxyspergualin (LF15-0195), the team used DNA microarrays to identify mechanisms linked to tolerance and has observed a high expression of IDO and IFNγ. We have shown that CD4+CD25+ regulatory T cells accumulated in allograft expressed IFNγ and induced the expression of IDO in graft endothelial cells. So, these two molecules are necessary to tolerance. Moreover, we have identified CLEC-1, a C-type lectin receptor, as overexpressed in graft endothelial and myeloid cells of tolerated allograft. Then, we have shown that CLEC-1 expression is decreased by inflammatory stimuli and increased by tolerogenic molecules. At last, we have shown that CLEC-1 decreases Th17 differentiation, modulating suppression mediated by regulatory T cells. The role of IFNγ has also been demonstrated in another model of tolerance induced by the injection of autologous immature dendritic cells in combination with a suboptimal treatment with LF15-0195. We have demonstrated that inhibition of IFNγ abrogates induction of tolerance. Moreover, we have shown that double negative T cells are responsible of IFNγ production in the spleen of tolerant recipients. Interestingly, this production is dependent of EBI3 secreting by immature dendritic cells. All of these results contributed to identify new mediators of tolerance which will be able to be used as therapeutic tools to induce allograft tolerance
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Pasquet, Lise. "Prévention du rejet d'allogreffe par les lymphocytes T régulateurs : mécanismes de maintenance de la tolérance à long terme." Toulouse 3, 2012. http://thesesups.ups-tlse.fr/2173/.
Full textAbstract:
L'activation du système immunitaire de l'hôte conduisant au rejet d'un organe greffé est un obstacle majeur en transplantation. Les drogues immunosuppressives actuellement utilisées en clinique inhibent efficacement le rejet aigu mais pas le rejet chronique. De plus, ces drogues réduisent l'activation du système immunitaire dans sa globalité, augmentant ainsi la sensibilité des patients aux infections opportunistes et à la survenue ou la réactivation de tumeurs. Le développement de nouvelles thérapies inhibant de façon spécifique les rejets aigu et chronique avec de moindres effets secondaires est par conséquent essentiel. Notre laboratoire a développé une thérapie expérimentale innovante induisant la protection efficace et durable d'allogreffes chez la souris. Des lymphocytes T régulateurs (Treg) spécifiques pour les antigènes du donneur sont co-injectés avec une greffe de moelle osseuse dans un animal pré-conditionné assurant par la suite la pérennité d'une allogreffe de peau ou de cœur. Nous avons constaté une disparition progressive, dans le sang et les organes lymphoïdes, des Treg injectés apportant l'interrogation de la nécessité de leur persistance pour maintenir une tolérance efficace à long terme. Afin de répondre à cette question, nous avons utilisé un modèle de souris permettant la déplétion spécifique des Treg injectés. Les souris transgéniques " DEREG " expriment le récepteur à la toxine diphtérique sous le contrôle du promoteur de Foxp3 conférant aux Treg seuls une sensibilité à cette toxine. En utilisant des Treg purifiés de souris DEREG pour protéger les allogreffes de moelle osseuse, nous montrons tout d'abord que les Treg sont indispensables à l'induction de la tolérance mais pas à sa persistance. L'analyse du répertoire des lymphocytes T CD4 de l'hôte a révélé la présence d'une délétion centrale et périphérique des cellules T de l'hôte spécifiques pour des antigènes du donneur. De façon importante, nous montrons que la persistance des Treg injectés n'est pas nécessaire non plus à la maintenance des allogreffes de peau. Ceci suggère l'implication d'autres mécanismes actifs de maintien de la tolérance. Afin de tester cette dernière hypothèse, nous avons éliminé, par injection de la toxine diphtérique, les Treg injectés ainsi que les Treg de l'hôte DEREG. Alors que dans les souris ainsi traitées la greffe de moelle osseuse persiste, la greffe de peau est rapidement rejetée. Il s'avère donc que les Treg injectés aient transféré leur potentiel tolérogène aux Treg de l'hôte, maintenant ainsi la tolérance aux allogreffes de peau. En conclusion, les Treg administrés sont nécessaires à l'induction d'une protection de l'allogreffe de moelle osseuse. Des mécanismes centraux et périphériques permettent d'éliminer les cellules T de l'hôte spécifiques du donneur assurant à eux seuls la préservation de la greffe de moelle osseuse. En parallèle, les Tregs injectés transmettent leur potentiel tolérogène aux Treg de l'hôte, nécessaire au maintien de la tolérance envers une greffe de peau. L'ensemble de ces mécanismes permet une protection à long terme des allogreffes, même en l'absence de survie des Treg injectésTransplantation is frequently the only therapeutic option to replace defective organs or tissues. In the most frequent case of allogeneic transplantation, the major obstacle is activation of the host's immune system leading to allograft rejection. Immunosuppressive drugs efficiently avoid acute rejection and thereby markedly prolong graft survival, but they do not prevent chronic rejection. Moreover, these drugs globally down-modulate the host's immune system, increasing the patient's susceptibility to opportunistic infections and to cancers. Development of therapies specifically inhibiting acute and chronic rejection with limited side effects is therefore essential. We developed an innovating murine model in which bone marrow, skin and heart allograft rejection is durably prevented. Regulatory T cells (Tregs) specific for donor-antigens were injected in pre-conditioned animals that also received a bone marrow allograft. Thus generated hematopoietic chimeras were then transplanted with skin or heart allografts. Tregs of direct and indirect alloantigen-specificity entirely prevented acute and chronic rejection. In these mice, we observed progressive loss of injected Treg in blood and lymphoid organs eliciting the question if Treg survival is important for long-term transplantation persistence. To provide an answer, we used a murine model allowing the specific elimination of injected Tregs. By in vivo depleting injected Treg, we demonstrated that these cells are essential for induction of tolerance to allogeneic bone marrow, but not for its maintenance. We showed that at later time-points host T cells specific for donor-antigens were deleted in the thymus and in the periphery. Central tolerance mechanisms therefore appear to assure maintenance of the bone-marrow allograft. The same results were observed with skin allografts irrespectively of whether the cells were depleted before or after placing the skin allograft. This observation suggests the implication of active tolerance mechanisms. The depletion of injected and endogenous Treg before skin graft indeed revealed that host Treg are essential for survival of skin but not of bone marrow allografts. In conclusion, injected Tregs are essential during the induction-phase of tolerance to bone marrow allografts. Central and peripheral mechanisms then ensure deletion of donor specific T cells. In the same time, injected Treg induce the emergence of host Treg which become fully capable of protecting skin allografts. These mechanisms allow for long-term protection of allografts even after injected Tregs have waned away
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Brochu, Sylvie. "Tolérance et réponse des lymphocytes T aux antigènes mineurs d'histocompatibilité post-transplantation médullaire allogénique." Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 1995. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk2/ftp02/NQ32594.pdf.
Full text
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Oruganti, Sreenivasa Rao. "Regulation of activation of NF-κB by Calmodulin in T-lymphocytes." Doctoral thesis, Umeå universitet, Institutionen för molekylärbiologi (Medicinska fakulteten), 2011. http://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:umu:diva-46561.
Full textAbstract:
Nuclear factor kappa B (NF-kB) is a widely expressed family of transcription factors that are involved in a diverse number of processes. These include inflammation or differentiation, survival or apoptosis, and proliferation or cell cycle arrest. NF-kB is usually associated with inhibitory kB proteins (IkB), which mask the nuclear localisation sequence (NLS) of NF-kB and renders it in the cytoplasm. Various stimuli result in the activation of the I kappa B kinase (IKK) protein complex, which phosphorylates IκB proteins and thereby marks them for degradation by the ubiquitin-proteasome pathway. Thereby NF-kB enters the nucleus and acts on its target genes. The study of T- and B-lymphocyte antigen receptor signalling to NF-kB is a field of intense investigation, with much attention being focused on the molecular scaffolding proteins Carma1, Bcl10 and MALT1 and their post-translational modifications. These have been shown to be crucial for the organization of the immunological synapse structure under the activated receptor, to which IKK is recruited and becomes activated, which subsequently leads to the activation of NF-kB. T cell receptor (TCR) activation results in a rapid increase in the intracellular Ca2+ level and NF-kB activation is known to be regulated by those increases, but the mechanisms have remained unclear. Calmodulin (CaM) is a calcium sensory protein that responds to increases in intracellular Ca2+ levels. When CaM binds Ca2+ ions, it leads to structural changes that directly as well as indirectly, through CaM dependent kinases (CaMKs), phosphatases and other enzymes, alters a variety of cellular processes, among them transcriptional regulation. Here CaM is shown to interact directly with Bcl10 in a Ca2+ dependent manner. Increases in the intracellular Ca2+ level are shown to induce the proximity of Bcl10 and CaM in vivo. Carma1 associates with Bcl10 through a CARD-CARD domain interaction that is known to be crucial for TCR signalling to NF-kB. The interaction of CaM with Bcl10 was mapped to the CARD domain and was shown to be a negative regulator for the Bcl10-Carma1 interaction. Inhibition of the CaM interaction by a point mutation within the CaM binding site of Bcl10 results in decreased binding of CaM to Bcl10 in vivo, as well as an increased ability of Bcl10 to induce NF-kB transcriptional activity, which is further enhanced by TCR activating stimuli. NF-kB activation is also shown here to be regulated by CaM indirectly through actions of CaMKII. The CaMKII is recruited to the immunological synapse where it interacts with Bcl10 in an inducible fashion and phosphorylates Bcl10. Phosphorylations of Bcl10 by CaMKII are shown to be important for the ability of Bcl10 to induce NF-κB transcriptional activity. Upon mutation of its most important CaMKII site, Bcl10 fails to activate an NF-kB reporter and an NF-kB target gene (IL-2). This mutated Bcl10 also fails to induce activating phosphorylations of IKKa/b and the kinase JNK2 but not JNK1. Furthermore, phosphorylation of Bcl10 by CaMKII regulates the interactions within the important Carma1, Bcl10, Malt1 signaling complex and the essential signal induced ubiquitinations of Bcl10 and IKKg. Phosphorylation of IKK by TAK1 is also regulated by CaMKII, and serine 82 is a putative CaMKII target site of TAK1 that appears to be important for IκBα degradation. In summary, this thesis explores that not only NF-kB but also CaM is a double-edged sword, since the multi-functional NF-kB family of transcription factors is regulated by CaM both negatively and positively.
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Fenton-May, Angharad. "The Structural, Kinetic and Activation Properties of gamma delta T lymphocytes." Thesis, University of Oxford, 2006. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.491444.
Full text
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Degauque, Nicolas. "Contribution à l'étude des cellules régulatrices dans deux modèles d'induction de tolérance." Nantes, 2004. http://www.theses.fr/2004NANT18VS.
Full textAbstract:
La tolérance correspond à l'acceptation d'une greffe chez un receveur non immunodéprimé. Dans cette thèse, les mécanismes de maintien et de transfert de la tolérance induite dans deux modèles de greffe entre rats incompatibles pour les molécules du CMH ont été étudiés. La présentation des antigènes du donneur avant greffe cardiaque par transfusion de sang entraîne la différentiation de cellules régulatrices T CD25- agissant in vitro et in vivo. Cette étude constitue la première démonstration de l'existence de cellules régulatrices T CD25- capables de transférer la tolérance entre individus incompatibles pour les molécules du CMH. L'injection le jour de la greffe de rein d'un anticorps anti-CMH de classe II du donneur permet d'obtenir une tolérance complète. Le maintien et le transfert de la tolérance ne sont pas ici contrôlés par les lymphocytes T seuls mais font intervenir des mécanismes complexes de régulation nécessitant une coopération entre les cellules T et les cellules non-TTolerance corresponds to the acceptation of a graft by an immunocompetent recipient. In this thesis, the mechanisms of maintenance and transfer of tolerance have been studied in two models of graft transplantation between MHC incompatible rats. Donor antigens presentation by blood transfusion before heart graft induces the differentiation of regulatory CD25- T cells acting both in vitro and in vivo. This study constitutes the first demonstration of the existence of regulatory CD25- T cells able to transfer tolerance in a fully MHC mismatch model. Injection of a donor anti-class II MHC antibody the day of transplantation allowed to obtain a fully tolerant state. Maintenance and transfer of tolerance are here not controlled by T lymphocytes alone but required complex mechanisms of regulation with the need of T cells/non-T cells cooperation
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Halbout, Philippe. "Rôle de l'insuline dans la rupture de tolérance chez la souris NOD." Paris 6, 2002. http://www.theses.fr/2002PA066173.
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Chen, Ting. "Similarities and differences of the early immune responses to tumor or embryo implantation." Paris 6, 2011. http://www.theses.fr/2011PA066127.
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Les lymphocytes T régulateurs naturels (Treg) établissent la tolérance à l’émergence de la tumeur. Les tumeurs entraînent la réponse rapide des Treg déjà activés/en mémoire (amTreg), qui domine la réponse des cellules T effecteurs naïves (Teff). Nous faisons l’hypothèse que des mécanismes similaires mènent à la tolérance des fœtus. Cette thèse se concentre sur l’analyse des parallèles entre les réponses immunitaires aux tumeurs et à l’implantation de l’embryon. Nous avons identifié une sous-population de Treg qui apparait comme un régulateur dans l’implantation de la tumeur/embryon, les similarités étant frappantes. Comme les tumeurs, les amTreg spécifiques aux autoantigènes sont rapidement recrutés et activés au niveau des ganglions drainant l’embryon, ceci peu après l’implantation. Mais à l’inverse, la seule élimination des Treg n’est pas toujours suffisante pour entraîner l’avortement ; en parallèle, la pré immunisation maternelle contre les antigènes du fœtus n’est pas assez puissante pour induire la perte des fœtus, sauf si la délétion des Treg est imposée au même moment – contrairement aux tumeurs, puisque la pré-immunisation contre les antigènes des tumeurs conduit au rejet complet de la tumeur même quand les Treg sont présents. Ceci révèle un réseau protecteur robuste qui assure le succès de la grossesse. Les fonctionnalités partagées par les réponses immunitaires dans les grossesses et cancers peuvent avoir des implications réciproques dans des applications thérapeutiques. Nous avons aussi testé sur des souris les effets d’injections d’IL2 à faible dose sur de courtes périodes sur la régression des avortements spontanés, qui a montré des résultats prometteurs.
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Gérard, Audrey. "Implication des protéines Dok dans l'activation lymphocytaire T." Aix-Marseille 2, 2004. http://www.theses.fr/2004AIX22059.
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Bonello, Grégory Barthélémy Michael. "Etude de la dynamique de recrutement de la protéine adaptatrice LAT dans la synapse immunologique au cours de l'activation lymphocytaire T." Aix-Marseille 2, 2004. http://www.theses.fr/2004AIX22018.
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Hansson, Johan. "Activation and differentiation of cytotoxic T lymphocytes identification of district CTL subsets in the rat /." Lund : Dept. of Tumor Immunology, the Wallenberg Laboratory, 1994. http://catalog.hathitrust.org/api/volumes/oclc/39158589.html.
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Kared, Hassen. "Facteurs de croissance et progéniteurs hématopoïetiques autologues : de nouveaux outils pour la restauration de la tolérance au soi dans le diabète auto-immun." Paris 5, 2006. http://www.theses.fr/2006PA05D036.
Full textAbstract:
La rupture de la tolérance au soi s'accompagne d'un déséquilibre fonctionnel entre cellules T régulatrices et pathogènes. Les stratégies thérapeutiques visent soit à limiter la progression des cellules T effectrices soit à expandre les Treg. Nous avons fait l'hypothèse que la stimulation de l'hematopoïèse favoriserait l'émergence de Treg. Un traitement par le G-CSF prévient en effet la survenue du diabète de type 1 chez la souris NOD par l'émergence de cellules dendritiques tolérogènes semi-matures qui recrutent des Treg. En outre, associé au Flt-3ligand, le G-CSF engendre le développement de progéniteurs hématopoïetiques tolérogènes dont l'expression de Jagged-2 favorise l'expansion directe des Treg en augmentant leur expression membranaire du récepteur Notch3. L'émergence de cellules T régulatrices par la greffe de cellules souches hématopoïétiques mobilisées autologue pourrait jouer un rôle crucial dans les rémissions observées dans les maladies auto-immunesExpansion of regulatory T cells in vivo is a promising strategy to cure auto-immune diseases. Here we demonstrate that stimulation of hematopoiesis either by the growth factor G-CSF or by transplantation of mobilised hematopoietic progenitors (HPC), but not of medullary hematopoietic stem cells, increases CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cell (Treg) numbers in peripancreatic lymph nodes and provides protection against type 1 diabetes in the NOD mouse. Protection is based on the following mechanisms : G-CSF promotes the differentiation of semi-mature plasmacytoid dendritic cells which in turn recruit Treg whereas HPC directly expand Treg. The HPC-Treg interaction requires cell contact and activates the Notch signalling pathway via Jagged2, selectively expressed on HPC, which increases Notch3 expression on Treg. This selective expression of jagged2 on mobilised progenitors needs to be confirmed in human and could represent a novel way to distinguish immunogenic from tolerogenic progenitors
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Le, Saout Cécile. "Rupture de la tolérance périphérique en conditions de lymphopénie : coopération entre les cellules T CD8+ et CD4+." Montpellier 2, 2009. http://www.theses.fr/2009MON20097.
Full textAbstract:
Le déclenchement de l'auto-immunité corrèle fréquemment avec un état lymphopénique dans des modèles murins expérimentaux, mais aussi chez des patients. Dans ces conditions, le système immunitaire a développé des mécanismes homéostatiques de compensation qui induisent la prolifération des cellules T naïves et leur différenciation en lymphocytes de type mémoire, en absence apparente de stimulation antigénique. Comme les conditions d'activation requises par les cellules T mémoires sont moins stringentes que celles des cellules T naïves, nous avons posé l'hypothèse que les cellules T auto-réactives, qui atteignent les organes lymphoïdes secondaires dans un environnement lymphopénique, pourraient se différencier et contourner les mécanismes de tolérance périphérique. L'utilisation d'un système murin transgénique spécifique pour un antigène modèle exprimé dans le pancréas, nous a permis de montrer que les cellules T CD8+ de type mémoire potentiellement auto-réactives, générées en conditions de lymphopénie, ne sont pas suffisantes pour induire de l'auto-immunité. Elles sont tolérisées dans les ganglions drainant le pancréas. L'induction de l'auto-réactivité nécessite l'aide des cellules T CD4+ antigène-spécifiques. Ces cellules « helper » entraînent la différenciation des cellules T CD8+ de type mémoire en cellules effectrices suite à la cross-présentation antigénique, et leur migration dans le pancréas où s'ensuit l'auto-immunité. De plus, nous avons trouvé que l'IL-2, une cytokine principalement produite par les cellules T CD4+ « helper », joue un rôle majeur dans cet effet. Ainsi, en conditions de lymphopénie, la coopération des cellules T CD4+ et CD8+ de type mémoire auto-réactives contourne la cross-tolérance et aboutit au déclenchement de l'auto-immunité. Ces études ouvrent de nouvelles perspectives, notamment pour le traitement des cancers par immunothérapie et le développement de nouvelles stratégies optimisant les réponses immunes anti-tumoralesThe onset of autoimmunity in patients as well as experimental rodent models frequently correlates with a lymphopenic state. In this condition, the immune system has evolved compensatory homeostatic mechanisms that induce quiescent naive T cells to proliferate and differentiate into memory-like lymphocytes even in the apparent absence of antigenic stimulation. Since memory T cells have less stringent requirements for activation than naïve cells, we hypothesized that auto-reactive T cells that arrive to secondary lymphoid organs in a lymphopenic environment could differentiate and bypass the mechanisms of peripheral tolerance. Utilizing a transgenic mouse system in which a model antigen is expressed in the pancreas, we have shown that potentially auto-reactive memory-like CD8+ T cells, generated under lymphopenic conditions, are not sufficient to induce auto-immunity because they are tolerized in the draining lymph nodes of the pancreas. Induction of self-reactivity required antigen-specific CD4+ T cell help. These helper cells promoted the further differentiation of memory-like CD8+ T cells into effectors in response to antigen cross-presentation with subsequent migration to the tissue of antigen expression where autoimmunity ensued. We also found that this effect is mediated by IL-2, a cytokine mainly produced by CD4 helper T cells. Thus, the cooperation between self-reactive memory-like CD4+ and CD8+ T cells under lymphopenic conditions overcomes cross-tolerance resulting in autoimmunity. These studies raise new perspectives, notably on cancer immunotherapy and the development of promising strategies optimizing anti-tumor T cell responses
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HABTI, NORDDINE. "Interactions cellulaires et activation des lymphocytes t : etude a l'aide d'anticorps monoclonaux." Rennes 1, 1992. http://www.theses.fr/1992REN10045.
Full textAbstract:
Pour etudier les interactions et l'activation des lymphocytes t, la technique des hybridomes a ete appliquee a la production d'anticorps monoclonaux diriges contre les marqueurs de differenciation de cellules sanguines. Apres avoir analyse certains parametres pour assurer une production de qualite, la selection et la caracterisation des anticorps ont ete decrites. Un anticorps anti-cd3/tcr de classe igm non mitogenique et des anticorps anti-cd2, anti-cd4 et anti-cd8 ont ete obtenus et leurs reactivites ont ete comparees en cytometrie en flux. Des tests fonctionnels: modulation antigenique, transformation lymphoblastique, inhibition de culture lymphocytaire mixte et mobilisation du calcium, ont ensuite ete realises afin d'etudier les effets des anticorps produits et des anticorps de reference sur les lymphocytes t. Il a ete montre qu'il y avait une competition de fixation entre un anti-cd3 et un anti-cd2 et une absence de synergie entre un anti-cd3 mitogenique et les anticorps produits qu'ils soient solubles ou fixes sur un meme surface solide. L'anti-dcd4 (177f27) obtenu inhibe la proliferation allogenique et la proliferation induite par un anti-cd3 sans inhiber la cytotoxicite, alors que l'anti-cd4 (bl4) inhibe faiblement la cytotoxicite mais n'inhibe pas la proliferation allogenique. L'anti-cd8 (302f27), a l'inverse des anti-cd8 (278f24) et (bl15) inhibe la proliferation allogenique. L'ensemble des resultats, discutes et compares aux donnees actuelles publiees, permet de confirmer le role des molecules cd2, cd3, cd4 et cd8 dans l'adhesion des lymphocytes t aux autres leucocytes, dans la reconnaissance de l'antigene et dans la regulation de l'activation cellulaire, probablement par emission d'un signal
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Vigouroux, Stéphane Moullier Philippe. "Induction de lymphocytes T régulateurs humains par activation de la voie Notch." [S.l.] : [s.n.], 2007. http://castore.univ-nantes.fr/castore/GetOAIRef?idDoc=26016.
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Gehring, Torben [Verfasser], and Daniel [Akademischer Betreuer] Krappmann. "MALT1 phosphorylation controls activation of T lymphocytes / Torben Gehring ; Betreuer: Daniel Krappmann." München : Universitätsbibliothek der Ludwig-Maximilians-Universität, 2019. http://d-nb.info/1210424320/34.
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Vigouroux, Stéphane. "Induction de lymphocytes T régulateurs humains par activation de la voie Notch." Nantes, 2007. https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=46a7d1f8-10e8-424c-91c3-4e9b9233a009.
Full textAbstract:
Les lymphocytes T régulateurs (LTR) sont des cellules immunosuppressives régulant la tolérance périphérique. Notch est une famille de récepteurs transmembranaires exprimés à la surface des lymphocytes jouant un rôle important dans la lymphopoïèse. L'activation de Notch est secondaire à la liaison avec son ligand Jagged1. Nous avons démontré dans 2 modèles de stimulation antigénique in vitro (virale et allogénique) que la surexpression de Jagged1 sur des lymphocytes B humains transformés par l'Epstein Barr virus (EBV) utilisées comme cellules présentatrices d'antigènes et mises en culture avec des lymphocytes T humains permettait l'induction de LTR spécifiques de l'EBV dans le premier modèle et des alloantigènes dans le second. Ces résultats démontrent que l'activation forcée de Notch lors d'une présentation antigénique permet l'induction de LTR spécifiques d antigènes et ajoutent à Notch un rôle possible dans la régulation du système immunitaire périphériqueRegulatory T lymphocytes (Tr) are immunosuppressive cells that regulate the peripheral tolerance. Notch is a family of transmembrane receptors expressed at the surface of lymphocytes. Notch plays a important role in the lymphopoiesis. The ligation of the ligand Jaggedl induces the activation of Notch. We have demonstrated in two models of antigenic stimulation in vitro (viral and allogeneic) that overexpression of Jagged1 on human B cells transformed by the Epstein Barr Virus (EBV) used as antigen presenting cells and cultured with human T lymphocytes induced EBV specific Tr in the first model and allogeneic specific Tr in the second one. These results demonstrate that forced activation of Notch during an antigenic stimulation induce antigen specific Tr and add to Notch a possible role in the regulation of the peripheral immune system
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Lemoine, Sébastien. "Étude du rôle du lymphocyte B dans la tolérance périphérique." Brest, 2011. http://www.theses.fr/2011BRES2308.
Full textAbstract:
Le système immunitaire est équipé de nombreux points de contrôle pour maintenir la tolérance et prévenir l'autoimmunité. Les mécanismes opérant en périphérie sont principalement médiés par les lymphocytes T régulateurs. Dans le contexte de l’autoimmunité, les lymphocytes B sont généralement considérés pathogéniques car produisant des anticorps pouvant causer des dommages aux tissus ciblés. Cependant leur déplétion dans plusieurs modèles murins de maladies autoimmunes induit une pathologie plus sévère, donnant ainsi aux lymphocytes B un rôle régulateur insoupçonné. Des pistes ont été découvertes chez la souris quant au mécanisme d’action et au phénotype de ces cellules B régulatrices et deux sous populations de lymphocytes B sécrétant de l'interleukine 10 ont été décrites. Cependant malgré un intérêt croissant pour la biologie des lymphocytes B régulateurs, l’existence d’une population équivalente chez l’homme est toujours controversée. Cette étude montre que les lymphocytes T activés peuvent induire leur propre régulation par un mécanisme qui dépend des lymphocytes B. Les lymphocytes B régulateurs identifiés comme CD19high IgD+ CD24high CD38high CD5high, inhibent la prolifération et la sécrétion des cytokines pro-inflammatoires des lymphocytes TH1. Deux mécanismes distincts sont requis. L’inhibition des sécrétions des lymphocytes T fait intervenir l’interleukine 10 sécrétée par les lymphocytes B et l’inhibition de la prolifération des lymphocytes T fait appel à l’induction de lymphocytes T régulateurs. L’évaluation de cette nouvelle fonction régulatrice dans les maladies autoimmunes montre que la régulation médiée par les lymphocytes B est déficiente dans le Lupus Erythémateux DisséminéNature has provided the immune system with numerous checkpoints controlling the maintenance of tolerance and the prevention of autoimmunity. The regulatory mechanisms operating in the periphery of the immune system are mediated mainly by a specific population of regulatory T cells considered as the main contributor to peripheral tolerance. In auto immunity, B cells are generally considered pathogenic since they release autoantibodies, that can cause damages to target tissues. However B cell depletion in several murine models of autoimmune diseases leads to a more severe pathology, giving B cells an unexpected regulatory role. Insights have been realized concerning the mechanism of action and the phenotype of this particular subset of regulatory B cells in mice and two subsets of IL-10 secreting B cells have been endowed with regulatory properties. However, despite increasing interest in regulatory B cell biology, the existence of an equivalent population in human is still a matter of controversy. The current study indicates that activated T cells can induce their own regulation by promoting the development of a B-cell dependent regulatory process. Regulatory B cells, identified by their expression of CD19high IgD+ CD24high CD38high CD5high, inhibit the proliferation and cytokine secretion of proinflammatory TH1 cells with the contribution of regulatory T cells, placing B cells at the center of immunosuppressive reactions. The assessment of this new regulatory function in autoimmune diseases shows that B-cell mediated immune regulation is deficient in Systemic Lupus Erythematosus
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Safya, Hanaa. "Modulation des activités du récepteur purinergique P2X7 au cours de l’activation des lymphocytes T." Thesis, Paris 11, 2014. http://www.theses.fr/2014PA11T083/document.
Full textAbstract:
L’ATP extracellulaire, à travers l’activation du récepteur P2X7, joue un rôle important dans l’immunité inné comme signal de danger responsable de l’assemblage de l’inflammasome, de la migration des cellules immunitaires et de la mort cellulaire. Bien que le rôle de la voie ATP/P2X7 dans l’immunité adaptative reste sous-estimé, il a été rapporté que le récepteur P2X7 participe aux mécanismes de signalisation impliqués dans l’activation des lymphocytes T, leur prolifération et leur différentiation. Notre laboratoire a récemment montré que les lymphocytes T effecteurs (CD4+ ou CD8+) en fin de réponse immunitaire secondaire, exprimant à la membrane la tyrosine phosphatase de membrane B220, sont totalement résistant à l’activation du récepteur P2X7 à cause d’une perte d’adressage de ce récepteur à la membrane. Le but de ce travail de thèse est d’étudier la sensibilité des lymphocytes T, à différents stades d’activation, aux activités cellulaires induites par l’ATP, notamment le clivage de la molécule de homing CD62L ou L-sélectine, l’ouverture du canal ionique, la formation du pore et l’externalisation de la PS. Mes principaux résultats montrent que les activités cellulaires dépendantes du récepteur P2X7 sont dissociées. Les lymphocytes T au stade effecteur/mémoire sont moins sensibles au clivage de la molécule CD62L que les lymphocytes T au stade naïf et récemment activé. Les lymphocytes naïfs T récemment activé en réponse immunitaire primaire sont les plus sensibles à la formation du pore. De plus, les lymphocytes T récemment activés, aussi bien en réponse immunitaire primaire que secondaire, sont les plus sensibles à l’externalisation de la PS. Enfin, dans les lymphocytes T récemment activé, les activités de pore et d’externalisation de PS, mais pas le clivage de CD62L, sont dépendantes du taux de calciumExtracellular ATP through the receptor P2X7 (P2X7R) plays a key role in innate immunity as a danger signal that causes the activation of the inflammasome, enhancement of immune cell migration and cell death. Although the role of the ATP/P2X7R pathway in adaptative immunity remains underestimated, it has been reported that P2X7R regulates signaling events involved in T-cell activation, proliferation, and differentiation into effector lineages. Moreover, we have previously shown that effector T lymphocytes (either CD4+ or CD8+) that express the B220 isoform of CD45 at the plasma membrane at the end of the secondary immune response are totally resistant to ATP stimulation due to loss of P2X7R membrane expression. In the present study, we compared the sensitivity of T lymphocytes to cellular activities trigerred by P2X7R according to their stage of activation. Interestingly, our results showed that P2X7-dependent cellular activities are dissociated. T lymphocytes at effector/memory stage are less sensitive to CD62L shedding than naïve or recently activated T lymphocyte during primary immune response. Naive T lymphocytes recently activated during primary immune response are the most sensitive to pore formation. Furthermore, recently activated T lymphocytes at both primary and secondary immune responses are the most sensitive to PS externalization. Finally, pore formation, PS externalization but not CD62L shedding, are dependent on calcium signaling
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Joffre, Olivier. "Utilisation du potentiel immunosupresseur des lymphocytes T CD4+ CD25+ dans l'induction de tolérance aux allogreffes de tissus ou d'organes solides." Toulouse 3, 2005. http://www.theses.fr/2005TOU30085.
Full textAbstract:
L'immense potentiel immunosuppresseur des lymphocytes T régulateurs CD4+CD25+ (Tregs) a amené différentes équipes a développer des protocoles de thérapie cellulaire, notamment en transplantation. Cependant, après activation, les Tregs agissent de façon non spécifique in vitro. Si elle était confirmée in vivo, l'absence de spécificité dans la phase effectrice limiterait l'utilisation de ces cellules en clinique. Durant ma thèse, j'ai évalué le potentiel thérapeutique des Tregs en transplantation. Dans un modèle murin d'allogreffe de moelle osseuse nous avons montré que les Tregs, isolés à partir d'un individu non manipulé et stimulés ex vivo par des alloantigènes, inhibent durablement, et surtout de façon spécifique des alloantigènes, le rejet du greffon. Cette inhibition est indépendante de l'IL-10 mais nécessite une production de TGF-b. En utilisant ce conditionnement, nous avons aussi réussi à induire un état de tolérance à une allogreffe cardiaque.
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Bergot, Anne-Sophie. "Les lymphocytes T régulateurs spécifiques du soi : clés de l’immunité des tumeurs." Paris 6, 2008. http://www.theses.fr/2008PA066399.
Full textAbstract:
En présence de tumeur, des lymphocytes T régulateurs (Tregs) et effecteurs (Teffs) sont recrutés dans le ganglion drainant et la tumeur. Les Teffs ne mènent au rejet tumoral qu’en l’absence de Tregs : les Tregs infiltrant la tumeur inhibent les Teffs CD8+ cytotoxiques via l’inhibition des CD4+ auxiliaires. Le recrutement des Tregs au niveau du ganglion drainant est un évènement précoce, à l’émergence de la tumeur : les Tregs, et surtout les Tregs mémoires, ont une cinétique de réponse mémoire contre les antigènes partagés par les cellules normales et tumorales, alors que les Teffs ont une cinétique de réponse primaire contre les néoantigènes tumoraux. Si les Teffs ont un phénotype mémoire contre la tumeur, ils ne sont alors plus sensibles à la suppression par les Tregs. En l’absence de Tregs, une bonne réponse effectrice nécessite la présence d’un bon antigène tumoral (rejet tumoral). Mais un antigène trop immunodominant peut restreindre la réponse effectrice et mener à l’échappement des tumeurs (nouveau variant)
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Goubier, Anne. "Foie et tolérance périphérique : rôle des cellules dendritiques plasmacytoïdes et des cellules NK-T." Lyon 1, 2006. http://tel.archives-ouvertes.fr/docs/00/30/57/53/PDF/these.pdf.
Full textAbstract:
Le foie est un organe connu empiriquement pour sa capacité à induire une tolérance immunologique des lymphocytes T (LT). Cette propriété pourrait s’exercer en particulier visà- vis d’antigènes alimentaires drainés de l’intestin dans le foie via la veine porte. L’objectif de ce travail de thèse était d’étudier l’implication du foie dans la tolérance périphérique et en particulier la tolérance induite par voie orale, en utilisant un modèle murin d’hypersensibilité retardée de contact (HSRC) spécifique d’haptène (DNFB), induit par des LT CD8+ spécifiques. Nous avons identifié deux types cellulaires enrichis dans le foie et doués de propriétés régulatrices/tolérogènes : i) Les cellules dendritiques plasmacytoïdes, capables d’induire une tolérance des LT CD8+ in vivo et jouant un rôle clef dans l’induction de la tolérance orale, et ii) les cellules NKT capables de réguler la réponse T CD8+ aussi bien au cours de la phase afférente que de la phase efférente de la réponse immunitaireThe liver is thought to contribute to systemic T cell tolerance, although the precise mechanism of its tolerogenic effect is unclear. This function could be particularely important to induce T cell tolerance to orally absorbed antigen circulating to the liver from the intestine via the portal vein. The aim of our study was to precise the role of the liver in peripheral tolerance and notably in oral tolerance by using a murine model of contact sensitivity to the hapten DNFB, induced by cytotoxic CD8+ effector cells. We have identified two subsets of cells enriched in the liver and involved in the regulation and tolerance of the immune response : i) the plasmacytoid dendritic cells which inhibit the CD8+ T cells response in vivo and play an important role in the induction of oral tolerance and ii) the NK-T cells able to regulate the CD8+ T cells response during the afferent and the efferent phase of the immune response
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Dallanegra, Anne. "Étude de l'activation lymphocytaire dans l'environnement épidermique : régulation de l'expression de surface du complexe CD3/TCR et implications biologiques : rôle des cytokines dans les interactions entre les lymphocytes et les cellules épidermiques." Lyon 1, 1992. http://www.theses.fr/1992LYO1T182.
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Mesel-Lemoine, Mariana. "Les lymphocytes T suppresseurs : caractérisation et utilisation thérapeutique." Paris 6, 2005. http://www.theses.fr/2005PA066633.
Full text
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Hua, Stéphane. "Caractérisation des lymphocytes T CD8+ spécifiques du VIH chez les « HIV controllers »." Thesis, Paris 11, 2014. http://www.theses.fr/2014PA114817/document.
Full textAbstract:
Lors de l’infection par le VIH, les réponses T CD8+ présentent de nombreux défauts fonctionnels d’ordre qualitatif et quantitatif. Les « HIV controllers » (HIC) constituent un rare groupe de patients (0,5%) qui contrôle spontanément in vivo la réplication virale. Des études ont montré que les fortes réponses T CD8+ observées chez les HIC jouent probablement un rôle majeur dans ce contrôle. Par ailleurs, l’activation immunitaire joue un rôle clé dans la déplétion T CD4+ et la progression. En effet, les patients virémiques présentent une forte activation mesurée par la fréquence de lymphocytes T CD8+ CD38+/HLA-DR+ alors que l’activation observée chez les HIC est faible, similaire à celle des patients sous traitements anti-rétroviraux ce qui pourrait expliquer l’absence fréquente de progression chez ces patients. De plus, les HIC sont caractérisés par une activation paradoxale avec une forte proportion de lymphocytes T CD8+ présentant une forte expression de HLA-DR contrastant avec une faible expression de CD38 et donc une fréquence plus importante de lymphocytes T CD8+ exprimant le phénotype particulier CD38-/HLA-DR+ que les lymphocytes T CD8+ des patients ne contrôlant pas le VIH.L’objectif de mon projet de thèse a été de caractériser les réponses T optimales pour le contrôle de la réplication virale chez les patients HIC. En étudiant la sous population CD38-/HLA-DR+, nous avons démontré que cette sous population exprime un phénotype particulier avec l’expression seule de HLA-DR comme marqueur d’activation mais aussi qu’elle possède de très bonnes fonctions effectrices (cytotoxicité) et mémoires (survie, polyfonctionnalité et prolifération). Nous avons par la suite étudié le mécanisme responsable de l’induction de ce phénotype particulier et démontré qu’une activation par de faibles doses d’antigènes induit préférentiellement le phénotype d’intérêt CD38-/HLA-DR+ alors qu’une activation par de fortes doses d’antigènes induit préférentiellement le phénotype CD38+/HLA-DR+.Nous avons par la suite caractérisé les lymphocytes T CD8+ des HIC à l’aide de marqueurs associés à une activité cytotoxique : les facteurs de transcription de la « boîte T », T-bet et Eomes et le marqueur CD57. Nous avons ainsi montré qu’il existe une hétérogénéité de l’expression d’Eomes et que seules les sous populations CD57+/Eomeshi et CD57+/Eomesint présentent ex vivo des capacités cytotoxiques. Il s’avère que les lymphocytes T CD8+ spécifiques du VIH des HIC expriment préférentiellement le phénotype CD57+/Eomeshi qui démontre de bonnes fonctionnalités (prolifération, survie). De plus la fréquence de cette sous population corrèle avec une faible charge virale suggérant que ces cellules CD57+/Eomeshi participent au contrôle de la réplication virale. Cependant, les fortes réponses T CD8+ ne sont pas retrouvées chez tous les patients HIC et il existe un certain nombre de patients, authentiquement contrôleurs in vivo mais dont les lymphocytes T CD8+ ne possèdent pas une activité inhibitrice ex vivo et que l’on a appelé « Weak Responders » par opposition aux « Strong Responders » qui présentent une forte capacité antivirale. Notre étude a permis de montrer que les réponses T CD8+ sont corrélés aux réponses T CD4+ : les « Weak Responders » présentent de faibles réponses T CD4+ et T CD8+ et les « Strong Responders » présentent de fortes réponses T CD4+ et T CD8+. Ces résultats ont permis de définir deux sous populations T CD8+ probablement impliquées dans le contrôle de la réplication virale in vivo. La faible dose d’antigène et la faible activation des lymphocytes pourraient être impliquées dans l’induction et la persistance de fortes réponses T CD8+ anti-VIH. L’utilisation de faibles doses d’antigènes permettant d’induire des lymphocytes T CD8+ avec une forte capacité d’inhibition de la réplication virale pourrait être envisagée dans de futurs essais cliniques vaccinauxSeveral defects of the immune response have been evidenced during HIV infection, especially CD8+ T cell response. A rare group of patients (0.5%) called HIV controllers (HIC) can spontaneously control HIV infection and studies showed that these patients present high HIV-specific CD8+ T cell responses. Moreover excessive activation of CD8+ T cells seems to play a major role since this parameter correlates strongly with disease progression. Indeed, immune activation observed in HIC is lower than in viremic patients and similar as in HAART-treated patients. Furthermore HIC exhibit a peculiar activation phenotype with low CD38 expression and high HLA-DR expression and characterized by a higher frequency of CD38-/HLA-DR+ expressing cells. The aim of these works was to characterize optimal HIV-specific T cells which are implicated in the control of viral replication in HIC. We first studied this subpopulation CD38-/HLA-DR+ and showed that it is characterized by an absence of activation marker expression except for HLA-DR and by efficient effector functions (high cytotoxicity) and good memory functions (better survival, proliferation and higher frequency of polyfunctional cells). We then deciphered the mechanism responsible for the induction of this phenotype and demonstrated that low dose of antigen induce preferentially CD38-/HLA-DR+ phenotype while high dose of antigen induce preferentially CD38+/HLA-DR+. We next characterized HIV-specific CD8+ T cells from HIC by markers associated with cytotoxicity: T-box transcription factor T-bet and Eomes and CD57. We demonstrated heterogeneity of Eomes expression and only CD57+/Eomeshi and CD57+/Eomesint subpopulation exhibit cytotoxic capacity ex vivo. We then showed that HIC exhibited higher frequency of CD57+/Eomeshi expressing HIV specific CD8+ T cells with high functionalities (proliferation, survival). Furthermore frequency of this subpopulation correlated with low viral load suggesting a role of CD57+/Eomeshi in the control of viral replication. Nevertheless, the high CD8+ T cell responses are not found in all HIC and some patients who control viral replication in vivo exhibit low inhibition by CD8+ T cells ex vivo and are called Weak Responders by opposition to Strong Responders who exhibit high inhibition by CD8+ T cells. Our study demonstrated that the CD8+ T cell response is associated with the CD4+ T cells: Weak Responders showed low CD4+ and CD8+ T cell responses especially low CD38-/HLA-DR+ frequency and Strong Responders showed high CD4+ and CD8+ T cell response especially high CD38-/HLA-DR+ frequency. We therefore defined two subpopulations which are overrepresented in HIC and which are probably implicated in control of HIV. The low dose and low immune activation could be involved in the induction and persistence of high anti-HIV CD8+ T cell response and might have implications for HIV vaccine strategies
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Chabod, Marianne. "Rôle de Themis dans l'homéostasie du système immunitaire et intestinale." Toulouse 3, 2011. http://thesesups.ups-tlse.fr/1410/.
Full textAbstract:
Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin sont des désordres chroniques inflammatoires dont l'étiologie est complexe et multifactorielle (facteurs environnementaux et génétiques). Le défi actuel est l'identification de variants alléliques responsables du développement de ces pathologies et l'analyse de leur contribution dans la physiopathologie. De façon intéressante, nous avons identifié une mutation spontanée dans la souche de rat Brown-Norway (BN) responsable d'une lymphopénie restreinte au compartiment T CD4, prenant origine dans le thymus et intrinsèque aux cellules T. Cette mutation a été fixée et une nouvelle lignée générée a été appelée BNm pour "BN muté". Les rats BNm développent spontanément des lésions inflammatoires affectant toutes les parties de l'intestin. Macroscopiquement, elles se caractérisent par la présence d'oedèmes et d'érythèmes associée à un épaississement de la paroi intestinale. Les analyses histologiques ont révélé des infiltrations multifocales de la paroi intestinale, composés de cellules polynucléaires, de macrophages et de quelques cellules T ; et la présence de granulomes. Cette infiltration cellulaire a été confirmée par une augmentation de l'activité de la myéloperoxidase et de l'expression de cytokines pro-inflammatoires au sein des tissus lésés. Ainsi, les caractéristiques de l'inflammation intestinale développée par les rats BNm sont similaires à celles décrites chez les patients atteints de la Maladie de Crohn. Cette pathologie est associée à une hyperactivation des lymphocytes T CD4 en périphérie. Les lymphocytes T CD4 issus de rats BNm présentent un profil de sécrétion de cytokines altéré caractérisé par une sécrétion augmentée d'IL-4, d'IL-5, d'IL-13 et d'IL-17A. De plus, les lymphocytes T régulateurs CD4+ CD25+ des rats BNm présentent un défaut fonctionnel in vitro qui est associé avec le développement de l'inflammation intestinale. En effet, la prévalence et la sévérité du désordre intestinal peuvent être fortement réduites par le transfert de lymphocytes T régulateurs sauvages. Enfin, une analyse de liaison suivie d'une dissection génétique nous a permis d'identifier Themis comme le gène muté chez les rats BNm. Ainsi, Themis peut être considéré comme un gène candidat de susceptibilité aux pathologies inflammatoires chroniques compte tenu de son rôle dans l'homéostasie de l'intestinInflammatory bowel diseases (IBD) are chronic inflammatory disorders caused by multifactorial factors in a genetically predisposed host. The current challenge lies on the identification of the causal gene variants and on the analysis of their contribution to disease physiopathology. We identified a spontaneous mutation in Brown-Norway rats responsible for a lymphopenia restricted to the CD4 T cell compartment that originates from the thymus and is T cell autonomous. This mutation was fixed and named BNm for "BN mutated". Interestingly, BNm rats spontaneously develop inflammatory lesions on all sections of the intestine. Oedema and erythema associated with a shortening of the intestine and thickening of the intestinal wall were evidenced. Histological analysis revealed intestine wall multifocal infiltration composed of polynucleated cells, macrophages with few T cells. Granuloma were often observed. This infiltration was confirmed by an increased myeloperoxidase activity and high levels of proinflammatory cytokines in injured tissus. Thus, the intestinal inflammation developed by BNm rat shares many features with Crohn's disease. This disease is concomitant with CD4 T cell hyperactivation in secondary lymphoid organs. CD4 T cells from BNm rat present an altered cytokine profile with an increased secretion of IL-4, IL-5, IL-13 and IL-17A, compared to control rats. Furthermore, BNm deficiency leads to impaired regulatory T cell function in vitro and is associated with IBD development. Indeed, the occurrence of the pathology can be prevented by transfer of wild type regulatory T lymphocytes. Linkage analysis and a genetic dissection led us to identify Themis as the mutated gene. Thus, Themis should be considered henceforth as a candidate susceptibility gene for chronic inflammatory diseases through its effects on CD4 T cell polarization and regulatory T cell suppressive functions
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Terrada, Céline. "Approche de thérapie cellulaire par les lymphocytes T régulateurs CD4+CD25+ dans l'uvéite chez la souris." Paris 7, 2009. http://www.theses.fr/2009PA077180.
Full textAbstract:
L'ensemble de ce travail a pour but d'établir les bases d'une approche alternative thérapeutique des uvéites postérieures non infectieuses par l'injection intra-vitréenne de lymphocytes T régulateurs CD4+CD25+Foxp3+ (Tregs). Nous avons mis au point un modèle pré-clinique d'uvéite chez la souris Balb/c basé sur l'expression rétinienne stable d'un vecteur recombinant adéno-associé codant pour l'hémagglutinine du virus influenza (HA). L'uvéite est induite par le transfert adoptif de cellules T spécifiques de HA pré-activées in vitro. Les premiers signes d'inflammation intra oculaire sont observés chez tous les animaux 3 jours plus tard et perdurent dans le temps. L'infîltrat oculaire est composé majoritairement de macrophages et de cellules T spécifiques de HA montrant un profil cytokinique proinflammatoire. Dans ce modèle la déplétion des Tregs exacerbe la maladie. A l'inverse, l'injection de Tregs spécifiques de HA contrôle l'inflammation. C'est pourquoi, dans la deuxième partie de cette étude, nous avons étudié si des Tregs polyclonaux pré-activés in vitro, et ré-injectés dans le vitré, sont capables de réguler une uvéite établie chez la souris. L'administration de Tregs polyclonaux, pré-activés lors d'une phase de culture de 24 heures, sont capables d'induire une rémission de la maladie lorsqu'ils sont injectés dans le vitré. Sur la base de ces données pré-cliniques, nous proposons de faire un essai clinique de phase I/II chez des patients souffrants d'uvéite sévère bilatérale, réfractaire aux traitements usuels, et présentant une très faible acuité visuelleUveitis are potentially blinding ocular pathologies affecting young patients in the lndustrialized countries. Current treatments involve systemic or local administration of corticosteroids and immunosuppressive agents for steroid-sparing. The side effects and sometimes inefficiency of those treatments led us to propose an alternative local cellular therapy using CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells (Tregs) in patients with severe bilateral uveitis. First of all a pre-clinical murin model of experimental uveo-retinitis has been reported. Innovated Tregs cellular approach in auto-immune diseases is very hopeful and can be test using this model. Nevertheless, efficacy of this strategy is correlate to the suppressive bystander effect of activated Tregs in the target tissu. Intra-vitreal injection of in vitro pre-activated polyclonal Tregs have been tested and controlled the ocular inflammation. Our results are very interesting and agree with the Tregs therapeutic approach