Academic literature on the topic 'Activation C−H pallado-catalysée'

Depuis de nombreuses années, les réactions de couplage pallado-catalysées ont profondément révolutionné le domaine de la synthèse organique. Plus récemment, de nouvelles méthodes reposant sur la fonctionnalisation directe de liaisons C-H de noyaux aromatiques ont suscité un intérêt tout particulier. Cette méthodologie permet désormais la formation régiosélective de liaisons C-C, C-N, C-O et C-X (X : halogène) à partir de matières premières faciles d'accès ne nécessitant pas de fonctionnalisation préalable. Dans le cadre de ces travaux de thèse, nous avons développé des méthodes de fonctionnalisation C-H pallado-catalysées de benzamides en mettant en jeu un nouveau groupement ortho-directeur : le N-acylsulfonamide. Ce dernier s'est révélé très efficace et peut également subir diverses transformations chimiques à l'issue de la réaction de fonctionnalisation C-H. Dans un premier temps, une méthode d'arylation de N-tosylbenzamides a été mise au point. La transformation fonctionnelle du groupement directeur a ensuite été étudiée et a notamment permis d'accéder, par amination C-H, à la structure phénanthridinone précurseur de ligands des récepteurs sérotoninergiques 5-HT4 synthétisés au laboratoire. Dans un second temps, des méthodes d'alkoxylation et d'halogénation C-H à température ambiante ont été développées, avec ce même groupement directeur, et ont permis la synthèse de N-tosylbenzamides diversement ortho-fonctionnalisés. La dernière partie de ces travaux a été consacrée à la conception et à l'évaluation de nouveaux ligands fluorés des récepteurs sérotoninergiques 5-HT4. Cette étude a permis de mettre en évidence l'influence de l'introduction d'un atome de fluor sur l'affinité de ces ligands
Over the past four decades, palladium-catalyzed cross-coupling reactions have profoundly revolutionized organic chemistry. More recently, transition-metal-catalyzed C-H bond functionalization of arenes has emerged as a new and promising methodology. This process allows the regioselective formation of C-C, C-N, C-O and C-X (X : halogen) bonds from more easily accessible starting materials precluding prior activation. As part of this PhD project, we used the N-tosylcarboxamide group as a versatile and transformable ortho-directing group to achieve palladium-catalyzed C-H bond functionalizations of arenes. In the first part, we developed C(sp2)-H arylation method of benzamides. The functional transformations of the N-tosylcarboxamide group were then accomplished including the synthesis of phenanthridinone structure, by C-H amination, which is a precursor of serotoninergic 5-HT4 receptors ligands synthesized in the laboratory. In the second part, the room temperature ortho-alkoxylation and -halogenation were performed using this directing group leading to the preparation of a wide variety of diversely ortho-functionalized N-tosylbenzamides. The last part of this project focused on the design and biological evaluation of new fluorinated 5-HT4 receptors ligands. This study highlighted the influence of the introduction of fluorine atom on the affinity of these ligands towards 5-HT4 receptors

La fonctionnalisation directe des liaisons Carbone-hydrogène (C-H) a pris, au cours des deux dernières décennies, une place de plus en plus importante en synthèse organique. En particulier, la fonctionnalisation CH catalysée par un métal de transition (TM) a connu une amélioration croissante de ses performances, permettant ainsi d'élargir la palette d'outils disponibles pour la synthèse de matériaux organiques, de produits naturels et de principes actifs. Néanmoins, le développement de nouvelles transformations de liaisons C-H fonctionnant efficacement en conditions douces avec une large tolérance aux groupements fonctionnels et une sélectivité élevée reste un enjeu majeur. Parallèlement, les carbènes N-hétérocycliques (NHCs) sont devenus des ligands de choix en chimie de coordination et en catalyse. Leurs propriétés uniques sont a l’origine de catalyseurs robustes de métaux de transition permettant des stratégies de synthèse plus efficaces. Cependant, l'utilisation des ligands NHCs dans des procédés métallo-catalysés de fonctionnalisation C-H reste a ce jour limitée. Par ailleurs, les composes organoborés sont des intermédiaires polyvalents en chimie de synthèse. Les stratégies mettant en jeu la fonctionnalisation C-H représentent sans nul doute l’approche la plus simple pour accéder a ces blocs de synthèse. Cette Thèse décrit une stratégie efficace et simple pour la préparation de complexes de métaux de transition portant des ligands chélates de type NHC-carboxylate sans précédent dans la littérature. Ces complexes, présentent une efficacité et une sélectivité élevée en tant que catalyseurs dans des réactions de borylation regiosélective de liaisons C-H dites ≪ inertes ≫ en conditions douces, et notamment photochimiques
The direct functionalization of inert CH bonds has emerged over the past two decades as an increasingly important synthetic tool. In particular, transition metal (TM)-catalyzed C-H functionalization has witnessed continuing improvements in performance, allowing expansion of the toolbox available for organic material synthesis, natural products synthesis, and drug-discovery programs. In spite of this success, there is still a need for the development of methodologies to efficiently enable C-H bond transformation under mild conditions. During the past two decades, N-heterocyclic carbenes (NHCs) have become ubiquitous ligands in coordination chemistry and catalysis. Their unique properties, including strong σ- donation, are responsible for forming robust TM catalysts that allow for the development of more efficient synthetic procedures. Nevertheless, the use of NHC ligands in transition metal-catalyzed C-H functionalization has remained limited. Because organoboron compounds are versatile intermediates in synthetic chemistry, the development of new catalytic systems for selective borylation of unactivated C-H bonds would afford new perspectives in organometallic and catalysis. Herein, this Thesis discloses an efficient and straightforward strategy to access various types of transition metal complexes bearing bidentate NHC-carboxylate ligands which were fully characterized including solid-state structures. These unprecedented complexes possessing chelating-NHC ligands exhibited high efficiency and selectivity in site selective borylation of inert C-H bonds under mild conditions including a photosensitizer-free photocatalytic conditions

La synthèse de produits complexes se doit de prendre en compte de nouvelles méthodes desynthèse plus efficaces, dont la fonctionnalisation de liaisons carbone-hydrogène. Dans cecontexte, la catalyse homogène par les métaux de transition s'est avérée performante, tout encontrôlant la régio- et la chimiosélectivité de la réaction. Les travaux de thèse présentés dansce manuscrit témoignent de l'efficacité de cette stratégie pour la construction rapide decomplexité moléculaire.Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés à l'utilisation de précurseurs chlorés, cequi a permis d'étendre significativement le champ d'application de l'arylation C(sp3)-Hintramoléculaire pallado-catalysée. Ces travaux ont conduit à la synthèse de nombreuxhétérocycles, difficilement accessibles par d'autres voies de synthèse plus traditionnelles.Dans un deuxième temps, le développement d'une méthodologie de double arylation C-Hnous a permis de synthétiser des molécules polycycliques aux squelettes originaux. Une seuleet même espèce catalytique permet dans ce cas de réaliser les deux opérations d'activation CHavec succès.Par la suite, nous avons montré qu'il était possible de synthétiser des composés énantioenrichispar arylation C(sp3)-H intramoléculaire asymétrique. Pour cela, les ligands chiraux detype phosphépine se sont avérés particulièrement performants, et induisent desénantiosélectivités prometteuses.Enfin, notre attention s'est portée vers la synthèse de polycycles par arylation C(sp3)-Hintramoléculaire deshydrogénante. Les résultats encourageants obtenus apparaissent commeune preuve de concept dans ce domaine, où très peu de travaux de recherche ont été rapportés.

La mise au point de nouvelles méthodes de synthèse flexibles, robustes et polyvalentes pour la formation régiosélective de liaisons carbone-carbone ou carbone-hétéroatome représente un défi perpétuel en chimie organique. Dans le cadre de nos travaux, nous avons développé des protocoles efficaces et faciles à mettre en œuvre portant sur l’activation de liaisons C-O catalysée par le nickel et la sulfénylation de liaisons C-H sans métal. Nous avons démontré que l’utilisation d’un système catalytique simple à base d’acétate de nickel(II) et d’oxyde de triphénylphosphine dans des conditions douces (40 °C) permettait de réaliser le couplage croisé entre un éther d’énol méthylique et un réactif de Grignard via l’insertion du Ni dans la liaison C OMe. Une réaction de sulfénylation électrophile de composés (hétéro)aromatiques a également été développée. L’emploi de N-thiosuccinimides comme partenaires soufrés, en présence d’acide trifluoroacétique, nous a permis de réaliser avec une très bonne régiosélectivité la sulfénylation d’aromatiques électro-enrichis. Cette méthode a également été appliquée à des indoles non protégés afin d’accéder à des 2-thioindoles fonctionnalisés
The development of new flexible synthetic methods for the regioselective formation of carbon carbon or carbon-heteroatom represents an ongoing challenge in organic chemistry. The work presented in this manuscript concerns the development of efficient and easy to implement protocols on nickel-catalyzed C-O bond activation and metal-free C-H sulfenylation.It was demonstrated that the use of a single catalytic system based on nickel(II) acetate and triphenylphosphine oxide under mild conditions (40 ° C) could perform the cross-coupling between an alkenyl methyl ether and a Grignard reagent via the insertion of the Ni catalyst into the C-OMe bond. An electrophilic sulfenylation reaction of (hetero)aromatics has also been developed. The use of N thiosuccinimides as sulfenylating partners, in the presence of trifluoroacetic acid, allowed us to achieve with a very good regioselectivity the sulfenylation of electron-rich aromatics. This method was also applied to unprotected indoles in order to access functionalized 2 thioindoles

Les réactions de C-H activation représentent aujourd’hui une approche attrayante pour l’élaboration de nouveaux systèmes hétérocycliques pouvant avoir des applications dans divers domaines notamment en biologie et en pharmacie. L’objectif de cette thèse est le développement de nouvelles stratégies permettant de fonctionnaliser sélectivement des hétérocycles azotés par des réactions de C-H activation au moyen de la catalyse à base de métaux de transition.Dans la première partie, nous avons mis au point une méthodologie de synthèse, permettant la fonctionnalisation régiosélective en ortho de la fonction N-oxyde des dérivés de 7-azaindazole par une réaction d’arylation oxydative, en utilisant divers arènes et hétéroarènes comme partenaires de couplage. Cette stratégie permet de contrôler la position de la fonctionnalisation, en utilisant des conditions réactionnelles optimisées, ce qui est essentiel pour la conception de nouveaux composésavec des propriétés améliorées quelque soit les domaines d'application.Dans la deuxième partie, nous avons réalisé une série d'expériences visant à effectuer une alcénylationoxydative régiosélective sur le cycle pyridinique des 4-azaindazoles et 7-azaindazoles, en utilisant la fonction N-oxyde comme groupe ortho-directeur, permettant ainsi de contrôler la position de la fonctionnalisation.Dans la dernière partie, une réaction d'arylation directe sur divers analogues du noyau 7-azaindazolea été étudiée. L’utilisation de la fonction N-oxyde associé à l’optimisation des conditions réactionnelles a permis une régiosélectivité de la réaction vers la position C6
The activation of C-H bonds has emerged as an attractive approach for advancing the synthesis of novel heterocyclic systems with potential applications across diverse fields, particularly in biology and pharmacy.The primary aim of this PhD thesis was to develop innovative strategies for the selective functionalization of nitrogen-containing heterocycles through C-H activation reactions, employing transition metal catalysis.In the first part, we developed a synthesis methodology enabling the regioselective functionalization at the ortho position of the N-oxide function in 7-azaindazole derivatives. The reaction goes through anoxidative arylation reaction, with various arenes and heteroarenes as coupling partners. This approachenables precise control over the position of functionalization through optimized reaction conditions, which is crucial to design new compounds with enhanced properties whatever the domains of application.In the second part of our research, we conducted a series of experiments to perform a regioselectiveoxidative alkenylation on the pyridine moiety of 4-azaindazole and 7-azaindazole. Using the N-oxidefunction as an ortho directing group allowed us to exert control over the position of functionalization.In the last part, we presented our work aimed at establishing optimal conditions for a direct arylation reaction on various 7-azaindazole analogues. The use of the N-oxide function favoured the regioselectivity of the reaction towards the C6 position

Certaines phycotoxines marines de la famille des spiroimines, comme la gymnodimine et les spirolides sont produites par des dinoflagellés et se concentrent dans les mollusques filtreurs. Puis, par transport vectoriel, elles peuvent atteindre les animaux marins et les êtres humains. Des études biologiques ont montré que ces toxines sont de puissants antagonistes des récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine (nAChRs) et qu’elles présentent une spécificité modérée pour des sous-types de récepteurs. Au laboratoire, nous nous intéressons à la synthèse totale du 13-desméthyle spirolide C, dans le but de produire une plus grande quantité de cette molécule (que par extraction) afin d'étudier plus en détail son activité biologique. Afin d’atteindre ce but, deux stratégies seront présentées. La première faisant intervenir une réaction-clef de décarboxylation allylante asymétrique, permettant la formation stéréosélective d’un centre quaternaire. La seconde approche utilise une réaction de Diels-Alder intermoléculaire pour construire le même motif. Au cours de ces dernières années, les récents développements dans le domaine des couplages organométalliques ont permis de s’affranchir de la préfonctionnalisation d’une liaison C_H avant sa transformation en liaison C_C ou C_hétéroatome, par l’utilisation de catalyseurs à base de métaux de transition. Afin de pallier ce problème, une approche généralement employée, consiste à utiliser la proximité spatiale d’un hétéroatome chélatant (N, O, etc.), appelé groupement directeur (GD), qui permet de diriger la réaction vers une liaison C_H spécifique. Nous avons étudié l’application d’une réaction de type Heck dans la synthèse de squelettes de molécules biologiquement actives. Dans un second chapitre de ce manuscrit seront détaillés les récents avancements dans la synthèse d’hétérocycles par activation C_H, catalysée au rhodium (III). Ainsi, la synthèse de spirocycles carbonés, de spiropipéridines et d’azépinones seront présentés, accompagnées des considérations mécanistiques de ces réactions
Some marine shellfish toxins in the spiroimine family like gymnodimine and spirolides are produced by dinoflagellates and can be transferred and concentrated in seafood then by vectorial transport they can reach marine animals and humans. Biological studies have shown that these toxins are potent antagonists of the nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) and have a moderate selectivity for subtypes receptor. In the laboratory, we are interested in the total synthesis of gymnodimine and 13-desmethyl spirolide C in order to produce a larger quantity of these molecules (compared to isolation from dinoflagellates) to further investigate their biological activities. In this regard, we developed two complementary approaches to access the spiroimine pattern of these molecules. The first one is based on a decarboxylative asymmetric allylic alkylation reaction. The second uses an intermolecular Diels-Alder reaction.With the need of more sophisticated scaffolds for medicinal chemistry or total synthesis, the development of appropriate ortho-directed C_H activation reactions have proven recently to be crucial. Herein, we propose two simple and efficient intramolecular cyclisation reactions, involving a methoxy-amide directing group and a Rh(III)-catalysis. Synthesis of spiropiperidines and azepinones are presented

Les travaux de thèse présentés dans ce mémoire portent sur l'étude d'une réaction, catalysée par le palladium, de fonctionnalisation intramoléculaire de liaisons C(sp3)-H au sein de groupements alkyles benzyliques. Ces investigations concernent à la fois les aspects méthodologiques de cette réaction et son potentiel synthétique. Ainsi, disposant d'un système catalytique élaboré spécifiquement, la réactivité de substrats variés a été étudiée de manière à évaluer l'intérêt en synthèse de la méthodologie, son champ d'application et ses limites. La réaction conduit régiosélectivement à des oléfines adjacentes à un carbone quaternaire par déshydrogénation ou à des polycycles par arylation intramoléculaire de liaisons C(sp3)-H. La méthodologie de déshydrogénation a notamment été illustrée par la synthèse d'un médicament antihypertenseur, le vérapamil. D'une manière générale, le mécanisme impliquerait la formation de palladacycles à 5 ou à 6 chaînons : la coupure de la liaison C-H se déroule de façon intramoléculaire. Par ailleurs, bien que la formation de nanoparticules de palladium ait été mise en évidence, le véritable catalyseur est probablement une espèce homogène. Enfin, la fonctionnalisation intramoléculaire de liaisons C(sp3)-H a été étendue à des cascades de réactions pallado catalysées. Elles conduisent à des benzocarbocycles variés à 4 ou à 5 chaînons, en combinant une étape de déshydrogénation avec une cyclisation de Heck originale, éventuellement suivie d'une réaction de Heck intermoléculaire et/ou d'une réaction d'hydrogénation
A palladium-catalyzed intramolecular C(sp3)-H functionalization reaction of benzylic alkyl groups was studied. Both methodological and synthetic aspects were investigated. Thus, in order to determine the scope and the limitations of this new methodology and to emphasize its synthetic value, the reactivity of a variety of substrates was studied using a specifically designed catalyst. This transformation afforded either olefins adjacent to a quaternary carbon atom by dehydrogenation or polycycles by intramolecular arylation of C(sp3)-H bonds. The dehydrogenation methodology was illustrated in the synthesis of the antihypertensive drug verapamil. The mechanism of the new reaction involves 5- and 6-membered palladacycles: the C-H bond cleavage is an intramolecular process. Moreover, the catalytically active species is most probably a molecular complex though the formation of palladium nanoparticles was evidenced. Finally, selective palladium-catalyzed cascade reactions were designed. They combined C(sp3)-H functionalization, Heck cyclization, Heck arylation or olefin hydrogenation to afford valuable 4- and 5-membered carbocycles

Nous avons étudié les oxydations aérobies catalytiques de phénols par les complexes cuivre-amines. Le nouveau catalyseur PEI-cuivre s’est révélé être plus actif que les catalyseurs amine-cuivre précédemment décrits mais moins efficace que le complexe CuCl(OH) TMEDA. Pour la première fois nous avons trouvé une oxydation catalytique fournissant la cétone de Pummerer. L’oxydation catalytique du pyrogallol en Purpurogalline (benzotropolone) est aussi possible sans utiliser d’enzyme. Nous avons oxydé les 2-naphtols en binaphtols. La réaction a été étendue à la synthèse de la bisdihydroxycoumarine composé naturel antiviral. Quelques réactions biomimétiques (coumestane, alcaloïde tétracyclique) ont été obtenues par oxydation aérobie
We have studied the aerobic oxidations of phenols catalyzed by copper-amines complexes. The new catalyst PEI-copper was found more active than the amine-copper catalysts previously described, but less effective than the complexe CuCl(OH)TMEDA. For the first time, we have found a catalytic oxidation providing the Pummerer's ketone. The catalytic oxidation of pyrogallol in Purpurogalline (benzotropolone) was also possible without using enzyme. We have oxidized 2-naphthols in bi-naphthols. The coupling reaction was extended to the synthesis of dihydroxycoumarine, a natural antiviral compound. Some biomimetic reactions (coumestane, alkaloid tetracyclic synthesis) were obtained by catalytic aerobic oxidation

Les travaux de thèse présentés dans ce manuscrit s’inscrivent dans le domaine de la méthodologie de synthèse. Dans un premier temps, nous avons évalué l’étendue du champ d’application ainsi que les limites de la réaction d’activation C(sp3)-H de groupements méthyles pour la formation de benzocyclobutènes. Cette étude a été réalisée à l’aide d’un nouveau jeu de conditions élaboré spécifiquement. D’une manière générale, la réaction conduit régiosélectivement à l’activation du groupement méthyle au départ des substrats dialkyles et la transformation tolère la présence de substituants variés sur le noyau aromatique ou en position benzylique. Enfin, le mécanisme de la réaction a été étudié en détail et il ressort de cette étude que l’étape d’activation C-H met en jeu une cyclopalladation et une abstraction de proton par la base qui se déroulent vraisemblablement de façon concertée. Dans un second temps, les benzocyclobutènes synthétisés au laboratoire ont été engagés dans des réactions péricycliques. La réactivité des benzocyclobutènes a pu être exploitée dans des réactions de Diels-Alder intermoléculaires. Des cycloadditions très rapides et hautement diastéréosélectives ont ainsi été réalisées par chauffage aux micro-ondes. De plus, une nouvelle méthode de synthèse de 1 alkyl-3-aryl-3,4-dihydroisoquinoléines a été mise au point. Elle fait intervenir une réaction tandem ouverture électrocyclique/électrocyclisation au départ d’un iminobenzocyclobutène. Enfin, cette méthodologie a été illustrée par les synthèses d’un analogue d’inhibiteurs connus de la DPP-IV et de la (±)-coralydine, un alcaloïde de la famille des tétrahydroprotoberbérines
An efficient catalytic system has been developed for the synthesis of benzocyclobutenes (BCB) by C–H activation of methyl groups. A variety of substituted BCB were obtained under these conditions with yields in the 44-92% range, including molecules that are hardly accessible by other methods. The reaction was found limited to substrates bearing a quaternary benzylic carbon, but benzocyclobutenes bearing a tertiary benzylic carbon could be obtained indirectly from diesters by decarboxylation. Reaction substrates bearing a small substituent para to bromine gave an unexpected regioisomer that likely arouse from a 1,4-palladium migration process. The formation of this ‘abnormal’ regioisomer could be suppressed by introducing a larger subsituent para to bromine. DFT calculations showed the critical influence of the coordination mode of the base to induce both an easy C–H activation and to allow for a pathway for 1,4-palladium migration. Then, an efficient synthesis of polycyclic molecules has been performed by a sequence involving palladium-catalyzed C–H activation and [4+2] cycloaddition. The intermediate benzocyclobutenes underwent a microwave-enhanced electrocyclic ring-opening / cycloaddition process with complete torquoselectivity and diastereoselectivity. Finally, 3-aryl-3,4-dihydroisoquinolines were synthesized from bromobenzenes by a sequence comprising a C(sp3)–H activation, a Curtius rearrangement and a tandem electrocyclic ring-opening / 6π- electrocyclization. This method was applied to the synthesis of various isoquinoline containing molecules, including the tetrahydroberberine alkaloid coralydine

Les composés fluorés sont primordiaux dans les domaines pharmaceutique, agrochimique et de la science des matériaux. Dernièrement, de nouveaux motifs fluorés contenant un hétéroatome tel que le soufre ou l'oxygène ont suscité l’intérêt de la communauté scientifique pour leurs propriétés originales. Nous nous sommes donc intéressés à la conception de méthodologies permettant la formation de liaisons C(sp³)−SCF₃, C(sp²)−SCF₂CO₂Et et C(sp³)−OCH₂CF₃. Pour cela, la photocatalyse et l'activation C−H catalysée par un métal de transition, qui représentent aujourd’hui des outils puissants en chimie organique et en accord avec les principes de la chimie verte, ont été mis à profit. Premièrement, une méthode inédite de a-trifluorométhylthiolation d'amides utilisant un photocatalyseur organique a été développée. Puis, une réaction de di-fonctionnalisation radicalaire d'alcènes, permettant pour la première fois l'addition du radical •OCH₂CF₃, a été étudiée. Finalement, la fonctionnalisation régiosélective de composés aromatiques et oléfiniques par activation C−H pallado-catalysée avec le groupement polyvalent SCF₂CO₂Et a été développée
Fluorinated compounds are essential in the pharmaceutical, agrochemical and materials science fields. Recently, new fluorinated units containing a heteroatom as sulfur or oxygen have attracted the interest of the scientific community for their original properties. We have therefore turned our attention to the design of methodologies enabling the formation of C(sp³)−SCF₃, C(sp²)−SCF₂CO₂Et and C(sp³)−OCH₂CF₃ bonds. Photocatalysis and transition metal-catalyzed C−H bond activation were used to this end. Firstly, a novel method of a-trifluoromethylthiolation of amides using an organic photocatalyst was developed. Then, a radical difunctionalization of alkenes, allowing for the first time the addition of the •OCH₂CF₃ radical, was studied. Finally, the regioselective palladium-catalyzed directed functionalization of aromatic and olefinic compounds with the SCF₂CO₂Et group was developed