Academic literature on the topic 'Acide étacrynique – usage thérapeutique'

De nos jours, le cancer représente la deuxième cause de mortalité dans l’ensemble des pays développés après les maladies cardiovasculaires. Pour cette raison, nous nous sommes intéressés à la synthèse de nouvelles molécules à visée thérapeutique comme agents anticancéreux. D’un point de vue chimique, nous avons réalisé des modifications au niveau de la fonction acide carboxylique et au niveau de la partie aromatique de l’acide éthacrynique (AE). Les différentes modifications structurales ont permis de concevoir une librairie diversifiée d’analogues originaux de l’AE. Dans la première partie, nous avons préparé une nouvelle série de dérivés de l’AE, possédant des motifs sulfonamides, urées ou thiourées via une réaction de couplage peptidique de l’AE avec des aminosulfonamides, des uréoamines ou des thiouréoamines préalablement synthétisées. La deuxième partie a été réservée à la préparation d’autres familles d'analogues de l’AE possédant un motif triazole, en faisant appel à des réactions de cycloaddition de Huisgen. Parallèlement, des dérivés fluorescents de l’AE ont été préparés. La dernière partie de ce mémoire a été consacrée à la modification de la partie aromatique de l’AE, dans le but d’augmenter la réactivité de l'accepteur de Michael en utilisant de nouvelle méthode de synthèse. D’un point de vue pharmacologique, l’ensemble des résultats obtenus montrent que la plupart des dérivés de l’AE synthétisés présentent des activités antiprolifératives significatives avec des valeurs d'IC₅₀ qui vont du micromolaire (µM) jusqu’au nanomolaire (nM) sur un panel de lignées cellulaires cancéreuses et ce, avec des excellentes sélectivités (>80%)
Nowadays, cancer is the second leading cause of death in the developed countries after cardiovascular disease. Basing on these statistics, we are interested in the design and synthesis of new molecules as new potent anticancer agents. From a chemical point of view, we carried out the modifications of the carboxylic acid function and the aromatic part of the ethacrynic acid (EA). The different structural modifications were made to design a diverse library of original EA analogs. In the first part of this manuscript, we prepared a new series of EA derivatives, carrying sulfonamide, urea or thiourea moieties via a peptide coupling reaction between the EA and aminosulfonamides, ureoamines or thioureamines, previously synthesized. The second part was reserved for the preparation of other families of EA bearing triazole moiety, using Huisgen cycloaddition reactions. Simultaneously, fluorescent EA derivatives have also been synthesized. In order to increase the reactivity of the Michael acceptor, the last part of this thesis was devoted to the modification of the aromatic ring of EA using new synthesis method. From a pharmacological aspect, all the obtained results showed that most of the synthesized EA derivatives exhibited significant antiproliferative activities with IC₅₀ values ranging from micromolar (µM) to nanomolar (nM) on a panel of cancer cell lines, with excellent selectivities (> 80%)

L’émergence des bactéries résistantes aux béta-lactamines et aux carbapénèmes, a abouti à la réintroduction de la colistine comme agent de dernier recours pour traiter les infections dues à ces germes. Cependant, les résistances chromosomique et plus récemment plasmidique à la colistine ont apparu. Ce problème de bactéries multi-résistantes a par la suite déclenché la publication d’articles alarmants sur les dangers de ces germes. Pour répondre à la dramatisation médiatique liée à ce problème, mon projet de thèse vise à proposer des stratégies thérapeutiques pour traiter les infections dues aux bactéries multi-résistantes. Dans un premier temps, nous avons testé l’activité d’un large panel comprenant des anciens antibiotiques contre les bactéries résistantes aux carbapénèmes et d’autres résistantes à la colistine. Plusieurs familles d’antibiotiques ont été efficaces contre ces 2 types de bactéries résistantes.Dans un deuxième temps, nous avons évalué l’activité d’antibiotiques combinés en vue de détecter une synergie d’action. Deux combinaisons synergiques ont été retenues : colistine + sulfadiazine et colistine + acide fusidique. Ces associations d’antibiotiques ont démontré un effet bactéricide sur une collection de bactéries Gram négatives résistantes à la colistine, et ceci indépendamment du mécanisme de résistance
The emergence of beta-lactam and carbapenem resistant bacteria, resulted in the reintroduction of colistin as an agent of last resort to treat infections caused by these bacteria. However, chromosomal resistances and more recently plasmidic to colistin appeared. This problem of multidrug-resistant bacteria subsequently triggered the publication of alarming articles on the dangers of these germs. To answer the media dramatization related to this problem, my thesis project aims to propose therapeutic strategies to treat infections due to multiresistant bacteria.Initially, we tested the activity of a large panel including old antibiotics against carbapenem resistant bacteria and others resistant to colistin. Several families of antibiotics have been effective against these two types of resistant bacteria.In a second step, we evaluated the activity of combined antibiotics in order to detect a synergistic action. Two synergistic combinations were retained: colistin + sulfadiazine and colistin + fusidic acid. These combinations of antibiotics have shown a bactericidal effect on a collection of Gram-negative colistin-resistant bacteria, independent of the resistance mechanism

Le traitement du diabète de type 1 en boucle fermée représente un enjeu majeur tant sur le plan sociétal que thérapeutique. L’une des solutions consiste en une formulation thérapeutique basée sur des microvéhicules capables de délivrer la bonne dose d’insuline selon une cinétique adaptée aux variations de la glycémie. Les microgels sont des particules de polymère réticulé formant des édifices submicrométriques tridimensionnels gonflés par un solvant, dont le taux de gonflement dépend des conditions environnementales. Leur porosité permet à la fois l’encapsulation d’espèces et leur libération à une vitesse dépendant de leur diffusion à travers le réseau. Nous avons synthétisé des microgels à base de poly(N-alkylacrylamide) fonctionnalisés par des récepteurs du glucose dérivés de l’acide phénylboronique. Ces microgels, à la base thermosensibles, présentent la propriété de changer de volume en fonction de la concentration en glucose et se présentent comme d’excellents candidats pour la délivrance auto-régulée d’insuline dans le cadre du traitement du diabète. Ils permettent la délivrance répétée de doses d’insuline modulée par la glycémie. La quantité d’insuline encapsulée a pu être améliorée en structurant les microgels en architecture cœur-écorce ou capsule.En outre, nous avons utilisé ces microgels pour développer des capteurs au glucose, sélectifs vis-à-vis des autres saccharides et quelques études de cytotoxicité ont été amorcées et ont permis d’établir avec satisfaction que certains de nos objets n’étaient pas toxiques.Les résultats obtenus ont donc permis d’affirmer que la technologie des microgels sensibles au glucose peut répondre de manière conceptuelle aux attentes des patients diabétiques pour permettre la délivrance d’insuline en boucle fermée
Bioresponsive hydrogels can change many of their physical properties in response to the recognition of a target in the solution. In particular, changes in hydrogel swelling lead in turn to controllable changes in shape, volume, pore size, mechanical and optical properties. We focus our research on the development of glucose-responsive microgels which hold promising interest in the field of both sensing and drug delivery. These cross-linked polymer particles, made of highly swollen networks, can swell proportionally to the concentration of glucose in the surrounding medium. Since they are porous, they can entrap a drug and release it a rate dependent on their swelling degree, which is of particular interest in the case of insulin as a drug. Such systems could be used as self-regulated insulin delivery systems for diabetes treatment. With that aim, we have designed microgels able to sense glucose concentrations in the patho-physiological range, under physiological conditions. Insulin was successfully loaded into the nanogels and was shown to be released at a rate dependent on glucose concentration. Furthermore, microgels with a controlled internal structure were synthesized, such as core-shell microgels and capsules. These latter developments led to improvements in terms of insulin encapsulation efficiency and glucose-triggered delivery. Besides, other nanogel formulations were investigated, in order to improve both their biocompatibility as well as the selectivity of their response to glucose compared to other saccharides

L’adénosine (ADO) est un nucléoside ubiquitaire issu de l’ATP et du cycle de la méthionine. Via les récepteurs A1 (A1R), elle favorise la fibrillation atriale (FA). Via les récepteurs A2A (A2AR), elle induit une dilatation coronaire. L’ADO est donc un intermédiaire métabolique et un neurotransmetteur du système cardiovasculaire.La 1ère étude montre que, chez les patients coronariens, l’ADO est corrélée à l’homocystéine (Hcy) et l’uricémie. De plus, l’ADO et l’Hcy sont corrélées au score évaluant l’étendue de l’athérosclérose (score SYNTAX). Enfin, sur un modèle d’hépatocyte, l’ADO induit la production d’Hcy selon un effet dose et un effet temps. L’hyperadénosinémie semble ainsi participer à l’augmentation de l’homocystéinémie et de l’uricémie. Ces données apportent un nouvel éclairage sur la physiopathologie de la maladie coronarienne.Dans le 2nd travail, l’ADO augmente significativement uniquement chez les patients coronariens à test d’effort positif. De plus, leur expression des A2AR est plus faible que les patients à test négatif. Ainsi, la faible expression A2AR chez les coronariens à test d’effort positif participe au défaut d’adaptation coronaire durant le test. Un faible niveau d’A2AR pourrait être alors un biomarqueur de coronaropathie.Dans la 3ème étude, les patients avec FA sans cardiopathie sous-jacente ont une adénosinémie normale et une surexpression des A2AR. Sachant que l’ADO peut favoriser la FA, la surexpression des A2AR pourrait donc participer au déclenchement de FA en augmentant la sensibilité à l’adénosine.En conclusion, les médicaments modulant le système adénosinergique pourraient être utiles au traitement de la coronaropathie ou de la FA
Adenosine (ADO) is an ubiquitous nucleoside that comes from ATP and from the methionine cycle. Via A1 receptors (A1R), it promotes atrial fibrillation (AF). Via A2A receptors (A2AR), it leads to coronary vasodilatation. Thus, adenosine is a metabolic intermediate and a neurotransmitter of the cardiovascular system.The first study showed that adenosine plasma level (APL) is correlated with homocystein (Hcy) and uric acid in coronary artery disease (CAD) patients. Furthermore, APL and Hcy are correlated with the SYNTAX score which evaluate CAD severity. Finally, in cellulo, ADO induced a dose and time dependant increase of HCY production by human hepatocytes. We concluded that high APL may participate into the high HCY and uric acid levels. These data bring new highlight on the physiopathology of CAD.In the second work, APL increased significantly only in patients with positive exercise stress testing (EST). Furthermore, A2AR expression was lower in positive EST patients compared with those with negative EST. Then, we concluded that the low expression of A2AR in CAD patients with positive EST, participates in the lack of adaptive response (coronary vasodilatation) to the EST. This result suggests that low A2AR expression may be a biological marker of CAD.In the third study, patients with AF and no structural heart disease have a normal APL but an increase in A2AR expression. Because adenosine promotes AF, we concluded that high A2AR expression may participate into the triggering of AF by increasing the sensitivity to adenosine.In conclusion, drugs that modulate the purinergic system should be useful tools for the treatment of CAD or AF