Dissertationen zum Thema „WE 344“

La physiopathologie des spondyloarthrites (SpA) est complexe et implique plusieurs acteurs cellulaires et tissulaires, dont le tissu intestinal. Ce dernier joue un rôle essentiel en permettant le passage de molécules de différents poids moléculaires, tout en limitant la translocation d'agents pathogènes. L’inflammation intestinale et la perte de fonction de la barrière intestinale ont été mises en évidence chez les patients atteints de SpA. Des données suggèrent que cette hyperperméabilité serait liée à l'augmentation de la zonuline sérique observée chez ces patients, une protéine précurseur de l'haptoglobine 2 et modulatrice physiologique des jonctions serrées épithéliales intestinales.Différentes hypothèses tentent d'expliquer l'apparition d'une perméabilité intestinale accrue et l’augmentation de la zonuline circulante chez les patients atteints de SpA, parmi lesquelles l’inflammation et la dysbiose intestinales tiennent une place centrale. La modification du microbiote intestinal a été mise en évidence chez les patients atteints de SpA, bien que son rôle dans la physiopathologie de la maladie reste encore mal compris. Il a été démontré que la présence de bactéries entéro-invasives au niveau de l'iléon chez les patients SpA entraîne une surexpression tissulaire de la zonuline et une sous-expression des protéines de structure des jonctions serrées épithéliales intestinales. La dysbiose, et l’augmentation de la perméabilité intestinale, permettraient ainsi la translocation d'antigènes bactériens de la lumière intestinale vers la muqueuse digestive, provoquant une activation du système immunitaire. Ces données soulignent le rôle physiopathologique clé de la perméabilité digestive et de la translocation bactérienne chez les patients SpA, bien qu'aucune étude ne les ait encore clairement reliées ou précisé leur moment de survenue au cours de la maladie.Les modèles animaux offrent une occasion unique de mettre en évidence les caractéristiques physiopathologiques des rhumatismes inflammatoires. Ils permettent également d'étudier les propriétés physiologiques d'organes profonds, tels que le tube digestif, chez des animaux naïfs de traitement et à différents stades de l'évolution de la maladie, y compris les stades précliniques. Notre équipe a réalisé de nombreuses études sur le modèle d'arthrite induite à l’adjuvant (AIA), un modèle d'arthrite récente. Ce modèle se caractérise par une inflammation aiguë suivie d’une phase de formation osseuse et par la polarisation de la réponse immunitaire vers la voie IL-23/Th17. Ce modèle revêt un intérêt particulier car notre équipe a mis en évidence une dysfonction endothéliale (DE) précoce au niveau mésentérique, au début du développement de l’arthrite, suggérant l’existence d’une atteinte intestinale précoce dans ce modèle.L’objectif général de cette thèse était de caractériser les anomalies digestives observées dans le modèle AIA et d'étudier l’effet de différents traitements pharmacologiques sur la barrière intestinale. La première étude avait pour objectif d’étudier la cinétique comparative des atteintes articulaires et des anomalies digestives. Cette étude s’est concentrée sur quatre aspects principaux : la perméabilité intestinale, l’inflammation intestinale et articulaire, la dysbiose et la translocation bactérienne. Elle a permis de mettre en lumière des liens potentiels entre les perturbations digestives et les symptômes articulaires, ouvrant ainsi la voie à de nouvelles options thérapeutiques. La deuxième étude a évalué l'impact de différents anti-inflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens sur la barrière intestinale dans le modèle d’arthrite induite à l’adjuvant. Cette étude a montré un effet différencié des AINS sur la barrière intestinale en fonction de la sélectivité d’inhibition de la cyclo-oxygénase. Enfin, la troisième étude s’est intéressée à l’effet du tofacitinib sur la barrière intestinale
The pathophysiology of spondyloarthritis (SpA) is complex and involves several cellular and tissue players, including the intestinal tissue. The latter plays an essential role by allowing the passage of molecules of varying molecular weights, while also limiting the translocation of pathogenic agents. Intestinal inflammation and loss of intestinal barrier function have been observed in patients with SpA. Data suggest that this hyperpermeability may be related to the increase in serum zonulin observed in these patients, a precursor protein of haptoglobin 2 and a physiological modulator of intestinal epithelial tight junctions.Various hypotheses attempt to explain the increased intestinal permeability and elevated circulating zonulin in patients with SpA, with intestinal inflammation and dysbiosis being central factors. Changes in the intestinal microbiota have been observed in patients with SpA, although its role in the disease’s pathophysiology is still poorly understood. It has been demonstrated that the presence of enteroinvasive bacteria in the ileum of SpA patients leads to tissue overexpression of zonulin and underexpression of structural proteins in intestinal epithelial tight junctions. Dysbiosis and increased intestinal permeability would thus allow the translocation of bacterial antigens from the intestinal lumen to the digestive mucosa, triggering an immune system activation. These data highlight the key pathophysiological role of digestive permeability and bacterial translocation in SpA patients, although no studies have yet clearly linked them or defined the timing of their occurrence during the course of the disease.Animal models offer a unique opportunity to highlight the pathophysiological characteristics of inflammatory rheumatic diseases. They also allow for the study of the physiological properties of deep organs, such as the digestive tract, in treatment-naive animals at different stages of disease progression, including preclinical stages. Our team has conducted numerous studies on the adjuvant-induced arthritis (AIA) model, a recent arthritis model. This model is characterized by acute inflammation followed by a phase of bone formation and by the polarization of the immune response towards the IL-23/Th17 pathway. This model is of particular interest because our team has identified early endothelial dysfunction at the mesenteric level at the onset of arthritis development, suggesting early intestinal involvement in this model.The overall objective of this thesis was to characterize the digestive abnormalities observed in the AIA model and to study the effect of different pharmacological treatments on the intestinal barrier. The first study aimed to examine the comparative kinetics of joint involvement and digestive abnormalities. This study focused on four main aspects: intestinal permeability, intestinal and joint inflammation, dysbiosis, and bacterial translocation. It shed light on potential links between digestive disturbances and joint symptoms, thus paving the way for new therapeutic options. The second study evaluated the impact of different steroidal and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) on the intestinal barrier in the adjuvant-induced arthritis model. This study showed a differentiated effect of NSAIDs on the intestinal barrier depending on the selectivity of cyclooxygenase inhibition. Finally, the third study investigated the effect of tofacitinib on the intestinal barrier

Thesis (Ph. D.) -- University of Maryland, College Park, 2006.
Thesis research directed by: Public Affairs. Title from t.p. of PDF. Includes bibliographical references. Published by UMI Dissertation Services, Ann Arbor, Mich. Also available in paper.

Using guided inquiries in traditional classrooms yields noteworthy learning and engagement results. However, this instructional method is rarely used in non-science fields or in an online setting. Attendees will themselves experience a guided inquiry as they learn about the method’s strengths, broad online and curricular applicability, and underlying theoretical support.

In this study, the emerging methodology of linguistic ethnography is applied to the under-researched setting of the adult numeracy classroom. Students' naturally-occurring discourse is audio-recorded during mathematical collaborative groupwork, and analysed to provide privileged insights not always apparent through observing teacher-led interaction. In particular, the "funds of knowledge" brought by students to their formal learning is investigated, and findings are related to Bourdieu's concepts of cultural capital and habitus, and Bernstein' theories of pedagogic discourse. Participating students were found rarely to draw spontaneously on numeracy funds of knowledge, and tended to ignore the supposedly "reallife" contexts presented by traditional word problems. However, some alternative activities did encourage students to relate classroom learning more to out-of-classroom practices, and the implications of these for pedagogy are discussed. The students were also found to draw on a broad repertoire of linguistic resources to express uncertainty and anxiety; to enhance group cohesion; to elicit contributions from other students; and to ease interactions with humour. However, students additionally brought to the classroom a "schooled habitus" which tended to constrain their discourse and activities to curricular expectations. A categorisation of students' knowledge contributions into "disruptive" and "conformative" is proposed. The study concludes that collaborative groupwork can be highly effective for adult numeracy learners, with participating classrooms demonstrating high rates of retention and achievement, but further research is urgently needed to extend these benefits to students with disabilities, learning difficulties and English as a second language. It further suggests that traditional word problems are not effective in helping learners relate mathematical skills to everyday numeracy practices. However, in introducing innovative and potentially more effective pedagogies, it is recommended that the schooled habitus of adults be taken into account. In particular, pedagogies designed for children and young people may not transfer unproblematically to adult classrooms.

Technology has supposed a profound paradigm shift in human evolution, following Haraway’s cyborg metaphor we have forged a profound psycho-social rapport machines. This connectivity has also brought changes in crime patterns and fostered the development of cybercrime. From a criminological perspective, this work aims to explore the role of Per-Olof Wikströms Situational Action Theory in explaining cybercrime by including Syke and Matza’s neutralisation techniques in its formulation. The SAT-RI (SAT- Revised for the Internet) takes into consideration the interaction between cyber-crime propensity (based essentially in moral perceptions), the internet, neutralisation techniques (cognitive scripts used as protection against blame) and self-control. The theory was tested by using a mixed methods design that includes an online survey (N=709) and case studies (N=20) stemming from interviews with law enforcement agents. Once the data was analysed, it was demonstrated that individuals with low self-control tend to have higher cybercrime propensity and are more prone to justify their acts by using adequate neutralisations. In addition, there are differences in the perceptions of cybercriminals by law enforcement agents depending on whether they are fraudsters, child sex abusers, sex abusers or hackers. The resulting theory can be useful in terms of prevention, as it can help design programmes that focus on the different stages of the cybercrime process (self-control, propensity or neutralisation). Also, the thesis calls for a more anthropological conception of cybercriminology called cyborg criminology.

En esta tesis me pregunto si, moralmente hablando, debemos concebir el aborto como matar a alguien o, más bien, como impedir que alguien exista. En primer lugar, presento algunas distinciones preliminares acerca de valores y de razones prácticas. En segundo lugar, comparo la solidez de diferentes argumentos a favor de la posición de que abortar es como matar a alguien. Propongo seguidamente que el mejor de tales argumentos es aquél que considera que, respecto a la ética de matar, los hechos relevantes que nos dan razones son aquéllos acerca del valor que la vida de la víctima tiene para ésta, así como que la identidad diacrónica es lo que importa en la supervivencia. Finalmente, presento una serie de desafíos a las asunciones ontológicas y normativas de dicho argumento, que al cabo encuentro deficiente. De la consideración de esas objeciones concluyo que es mejor concebir el aborto, desde la razón práctica, como una decisión acerca de cuál de varios seres posibles devendrá actual, y, por ende, como parte de la ética poblacional.
In this dissertation it is asked whether we ought to conceive of abortion, morally speaking, as killing someone or, rather, as preventing someone from existing. First, some preliminary distinctions about values and practical reasons are drawn. Secondly, the merits of different arguments for the position that abortion is like killing someone are compared. It is then proposed that the best such argument must consider that the relevant reason-giving facts pertaining to the morality of killing are those about the value the victim’s life has for her and that diachronic identity is what matters in survival. Finally, a number of challenges to the ontological and normative assumptions of that argument are presented, it being ultimately found lacking. From the consideration of those objections it is concluded that abortion ought to be conceived, from the standpoint of practical reason, as deciding which of several possible beings shall become actual, and thus as a parcel of population ethics.

The topic of this thesis is the just distribution of the costs of children. In particular, it asks whether an ideal liberal egalitarian society owes it to the parents to ensure that the costs of children are shared between parents and non-parents. This issue has received relatively little attention from political philosophers, yet it seems pertinent to a concern that is central to any distributive justice theory: identifying the agents who are responsible for giving the new members of society what they are owed. The thesis provides a comprehensive investigation into the grounds in virtue of which parents can raise claims to have the costs of children socialized. It argues that the prospects for successfully establishing such claims are very limited. This is either because (i) they would offend against the liberal egalitarian commitment to personal responsibility for procreative choice, or against (ii) the commitment to state neutrality between different conceptions of the good. Finally, I show that a relatively widely endorsed family of arguments that support parents’ claims (iii) rest on specific versions of a controversial normative principle, namely the fairness principle, that upon examination turn out to be implausible. The thesis then develops a new account of fairness, which I call the Shared Preference View. On this account, typical parents do not have claims of fairness to parental subsidies. The account of fairness I develop has important implications beyond the debate regarding the fair distribution of the costs of children, including for environmental justice and for establishing a moral obligation to obey the law.
El tema de esta tesis es la justa distribución de los costes de los niños. En concreto, se plantea la pregunta de si una sociedad liberal igualitaria ideal debe a los padres asegurar que los costes de los niños se comparten entre los padres y los no-padres. Esta cuestión ha recibido relativamente poca atención por parte de los filósofos políticos, pero resulta pertinente a una preocupación fundamental para cualquier teoría distributiva: identificar a los agentes responsables de asegurar a los nuevos miembros de la sociedad lo que se les debe. La tesis proporciona una investigación exhaustiva sobre los motivos en virtud de los cuales los padres pueden pretender que se socialicen los costes de los niños. La tesis alega que las posibilidades de establecer con éxito tales reclamaciones son muy limitadas. Esto se debe a que estas reclamaciones (i) irían en contra del compromiso igualitario liberal con la responsabilidad personal de la elección procreativa, o (ii) en contra del compromiso con la neutralidad del estado entre diferentes concepciones del bien. Finalmente, muestra que una família de argumentos ampliamente respaldados que apoyan las reclamaciones de los padres (iii) están basados en versiones específicas de un controvertido principio normativo, a saber, el principio de equidad, que bajo escrutinio resultan inverosímiles. A continuación, la tesis desarrolla un nuevo significado del concepto de equidad, al que llamo Teoría de las Preferencias Compartidas. Según esta teoría, los padres típicos no pueden extender demandas de equidad con respecto a los subsidios genitoriales. La teoría de la equidad que desarrollo tiene implicaciones importantes más allá del debate sobre la justa distribución de los costes de los niños, incluyendo aspectos de justicia ambiental y el establecimiento de una obligación moral de obedecer la ley.

This thesis is a comprehensive study and defence of parental licensing, i.e. the proposal of making the right to parent one’s biological conditional to the successful completion of a series of checks and tests that aim to establish whether an adult, or a group of adults, can adequately raise a child. Although this proposal has been object of deep controversy in the public debate and between philosophers working on parent-child relationships, it has not received a careful and detailed philosophical analysis: this thesis aims to fill this gap. More specifically I aim to show that we can build a defence of this rather controversial proposal starting from uncontroversial premises on justice between children and parent, which I spell out in Chapter 1. In Chapter 2, I provide an overview of the existing debate on parental licensing and I show that the main argument in its favour is based on symmetry between adoptive parents, who are currently licensed, and biological ones who are not; opponents of parental licensing, in turn, subscribe to what I call the Asymmetry View on parental licensing. Although advocates of parental licensing can convincingly reply to these objections, the existing debate fails to address some important fundamental issues. Chapter 3 argues that parental licensing is one among different possible systems according to which the state decides how to assign a specific child to the parental custody of a specific adult; moreover each child-assigning system determines a different distribution of harms and risks to children and adults. In Chapter 4, I argue that while defenders of the status quo may defend it only by invoking aggregativist views on the justification of harm and risk imposition, which are deeply implausible, a family of more plausible views on social risk supports parental licensing. Chapter 5 considers a series of questions related to the actual implementation of parental licensing and in particular addresses concerns about the presence of mistakes in the screening procedure and the justifiability of the policy under unjust social circumstances; this chapter also concludes my main defence of parental licensing. The last two chapters consider moral requirements that parents have beyond the ones that my licensing scheme aim to implement. Chapter 6 analyses and challenges the so called “Dual Interest View” on justice between parents and children and defends a controversial principle according to which the overall best interest of the child always takes priority over adults’ interest in parenting. Chapter 7 argues that children have a right to be loved unconditionally and that adults who are unable to love their children unconditionally lack a moral right to parent any child.
Esta tesis es un estudio sistemático y una defensa del parental licensing (es decir, la condicionalización del derecho a criar a un hijo biológico a la aprobación de una serie de tests y controles orientados a establecer si un adulto, o un grupo de adultos, es capaz de criar adecuadamente un niño). Pese a que esta propuesta ha sido objeto de una profunda controversia, tanto en el debate público como entre los filósofos que trabajan sobre las relaciones entre padres e hijos, no ha recibido un análisis detallado y meticuloso: esta tesis se propone llenar este vacío. En concreto, mi objetivo es mostrar que podemos defender esta polémica propuesta apelando únicamente a premisas no controvertidas sobre la justicia entre padres e hijos, que detallo en el Capítulo 1. En el Capítulo 2, ofrezco una visión panorámica del debate sobre el parental licensing, mostrando que el principal argumento a favor de la propuesta apela a una simetría entre padres adoptivos, quienes actualmente deben obtener un carné, y padres biológicos, que no lo necesitan; quienes se oponen al parental licensing, por otro lado, subscriben lo que yo denomino la Posición de la Asimetría (Asymmetry View) sobre el parental licensing. Aunque los defensores del parental licensing pueden responder con éxito a estas objeciones, el debate, tal y como se ha desarrollado hasta ahora, ha descuidado cuestiones fundamentales que una defensa robusta del parental licensing – o, igualmente, una crítica a la propuesta – debería tener en cuenta. En el Capítulo 3 argumento que el parental licensing es uno de los diversos sistemas mediante los cuáles el estado decide cómo asignar un hijo específico bajo la custodia de un adulto en particular; además, muestro que cada uno de estos sistemas produce una distribución distinta de los daños y los riesgos, tanto para los adultos como para los niños. En el Capítulo 4, argumento que, mientras que los defensores del statu quo sólo pueden apelar a posiciones agregativistas acerca de la justificación de la imposición de daños y riesgos, que son profundamente implausibles; otras posiciones más plausibles apoyan el parental licensing. El Capítulo 5 considera una serie de cuestiones relacionadas con la implementación de la propuesta; en particular, la posibilidad de que se produzcan errores durante el proceso de cribaje y la justificación de la propuesta en condiciones sociales injustas. Este capítulo concluye también mi defensa del parental licensing. Los dos últimos capítulos discuten los requisitos morales de los padres, más allá de los que mi propuesta particular pretende implementar. El Capítulo 6 analiza y pone en duda la llamada Posición del Interés Dual (Dual Interest View) acerca de la justicia entre padres e hijos, asumida a lo largo de la tesis. Frente a dicha posición, se defiende un principio controvertido según los mejores intereses del niño siempre gozan de prioridad sobre el interés que los adultos puedan tener en la crianza. En el Capítulo 7 se argumenta que los niños tienen un derecho a ser amados incondicionalmente y que los adultos que sean incapaces de amar a sus hijos carecen del derecho moral a criar ningún hijo.

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie inflammatoire, auto-immune, chronique et systémique avec la présence d’arthrites et synovites périphériques. Une autre conséquence sévère de la maladie et de ses traitements est la présence d’une rigidité artérielle élevée précoce, par conséquent une haute incidence de problèmes cardiovasculaires pour les sujets atteints. La pratique d'exercices physiques (EP) est reconnue comme une des thérapies non-pharmacologiques les plus efficaces pour lutter contre le risque cardiovasculaire. Cependant la population PR présente un bas niveau de pratique d’activité physique et les programmes d’EP sont rarement proposés dans la prise en charge thérapeutique de ces patients. Pour dépasser cette problématique l’association de la cryothérapie à un programme d’EP adapté semble être une stratégie intéressante. L’objectif de ce travail était de concevoir et de tester un programme d’EP associé à de la cryothérapie adapté aux patients PR afin de lutter contre le risque cardiovasculaire.A partir d’une revue systématique, nous avons montré le caractère lacunaire de la littérature en termes de programme d’EP associé à de la cryothérapie pour des patients PR, le manque de consensus sur les méthodes utilisées aussi bien pour le type d’EP à proposer que pour les méthodes de cryothérapie et les températures employées. Face à cette situation, nous avons proposé plusieurs études préliminaires afin de déterminer les modalités d’exercice et de cryothérapie les plus appropriées pour définir un programme simple, efficace et adapté aux patients PR. Ces travaux ont été réalisés d’une part avec des sujets sains et d’autre part avec des patients PR. Nous avons également entrepris de mieux définir les conditions d’utilisation de la vitesse de propagation de l’onde de pression pour traduire la rigidité artérielle, afin d’utiliser cette dernière comme un marqueur des effets de nos propositions de programme d’EP sur le risque cardiovasculaire. Enfin nous avons tenté d’évaluer quels pouvaient être les freins à la pratique d’EP pour ces patients afin de pouvoir les prendre en compte et les contourner dans la mise en place de nos propositions. Les principaux résultats de nos travaux nous ont permis de définir les caractéristiques d’un programme d’EP associé à de la cryothérapie pour des patients PR afin d’agir sur leur rigidité artérielle.Ce programme, intitulé Prexcrim, a été mise en œuvre avec un groupe de patients atteints de PR. Les premiers résultats que nous avons obtenus confirment la faisabilité de nos propositions et la bonne tolérance des patients. Aucune sortie de l’étude ou effet secondaire a été observé. A ce stade des inclusions et de l’analyse des résultats, il semble que le programme d’EP proposé permette de modifier la rigidité artérielle en particulier des patients qui présentaient une rigidité artérielle élevée au départ. Il n’a pas été observé d’aggravation de la maladie ou du syndrome inflammatoire ce qui semble renforcer l’intérêt de la méthode de cryothérapie proposée. Les inclusions qui se poursuivent permettront sans doute d’affiner ces premières interprétations.En conclusion, notre travail a permis de combler une partie des lacunes constatées dans la littérature en termes de lutte contre le risque cardiovasculaires accru constaté chez les patients PR. Notre approche a permis la réalisation d’un programme simple et facile d’EP associé à de la cryothérapie, dont les premiers résultats répondent aux attentes fixées. Les premières analyses que nous avons réalisées montrent que les principes d’individualisation et de progressivité seront certainement à améliorer pour optimiser les effets du programme
Rheumatoid arthritis (RA) is an inflammatory, autoimmune, chronic and systemic disease with the presence of arthritis and peripheral synovitis. Another severe consequence of the disease and its treatments is the presence of early high arterial stiffness, hence a high incidence of cardiovascular problems for the subjects with RA. The practice of physical exercises (PE) is recognized as one of the most effective non-pharmacological therapies against the cardiovascular risk. However, the RA population has a low level of physical activity and PE programs are rarely offered in the therapeutic management of these patients. To overcome this problem, the association of cryotherapy to an appropriate PE program seems to be an interesting strategy. The objective of this work was to design and test a PE program associated with cryotherapy adapted to patients with RA in order to fight against the cardiovascular risk.From a systematic review, we have shown the lack of the literature in terms of PE program associated with cryotherapy for patients with RA, the lack of consensus on the methods used for both the type of PE to be proposed and the cryotherapy methods and temperatures employed. Consequently, we have proposed several preliminary studies to determine the most appropriate exercise and cryotherapy modalities for defining a simple, effective and suitable program. These works were carried out firstly in healthy subjects and after in patients with RA. We have also undertaken to better define the used conditions of the pulse wave velocity to interpret arterial stiffness and use it as a marker of effects of our PE program on cardiovascular risk. Finally, we tried to evaluate what could be the obstacles to the practice of PE for these patients, to consider and overcome them in the implementation of our proposals. The main results of our works allowed us to define the characteristics of a PE program associated with cryotherapy for patients with RA to act on their arterial stiffness.This program, entitled Prexcrim, was implemented with a group of patients with RA. The first results confirmed the feasibility of our proposals and the good tolerance of patients. No study output or side effect was observed in the patients. At this stage of inclusion and analysis of the results, it appears that the proposed PE program allows for changes in arterial stiffness, particularly for patients with high arterial stiffness. It was not observed exacerbation of the disease or inflammatory syndrome, which seems to reinforce the interest of the proposed cryotherapy method. The inclusions that continue will undoubtedly refine these first interpretations.In conclusion, our work proposes some responses about the lack in terms of the fight against the increased cardiovascular risk observed in patients with RA. Our approach allowed the realization of a simple and easy PE program associated with cryotherapy. The first results meet our expectations. The first analyzes shown that the principles of individualization and progressivity need to be improved to optimize the effects of the program

La cryothérapie est utilisée de manière large et empirique à visée adjuvante dans les rhumatismes inflammatoires, avec un niveau de preuve faible. Dans une revue systématique de la littérature, en poolant les données de 6 études non contrôlées, nous avons pu démontrer que la cryothérapie (locale ou corps entier) appliquée deux fois par jour pendant 7 à 15 jours réduisait significativement l'EVA douleur et le score d'activité DAS25 dans la polyarthrite rhumatoïde. La cryothérapie locale (glace ou gaz froide) montrait par ailleurs des effets taille intra-classes supérieurs à ceux obtenus en utilisant la cryothérapie corps entier. L'objectif de ce travail était de mesurer les effets de la cryothérapie locale sur al douleur, l'inflammation synoviale et systémique chez les patients arthritiques et dans le modèle murin d'arthrite à l'adjuvant. Dans les études randomisées CDRI et ALGGAR, nous avons évalué les effets de deux applications locales de froid (glace versus gaz froid) sur la douleur, l'activité Doppler et les taux protéiques de cytokines intra-articulaires controlatéraux non souffrant d'arthrites de genou non septiques. Les genoux arthritiques controlatéraux non traités étaient utilisés comme contrôles. Nous avons par ailleurs étudié in vitro les effets de l'hypothermie modérée (30°C pendant 2heures) sur l'expression protéique des cytokines dans un modèle de culture de rotules de rats arthritiques. Nous avons enfin étudié in vitro dans l'arthrite à l'adjuvant les effets de l'application sub-chronique de glace ou de gaz froid (2 fois par jour pendant 14 jours versus contrôles arthritiques non traités) sur le score d'arthrite, le diamètre de cheville, la transcription des gènes codant pour les cytokines pro-inflammatoires dans les pattes arrières (Q-RT-PCR) et l'expression protéique des cytokines dans le plasma (Multiplex et ELISA) après 14 jours de traitement. Dans l'étude CDRI, la cryothérapie locale (glace et gaz froid) réduisait significativement l'EVA douleur ainsi que le score Doppler dans les genoux traités, ces effets persistant le lendemain des deux applications. Dans une analyse intermédiaire des résultats de l'étude ALGGAR, en combinant les deux groupes de traitement (glace et gaz de froid), nous avons observé une baisse des taux d'IL-6, d'IL-1β et de VEGF dans le liquide articulaire arès deux applications. dans les cultures d'explants de rotules de rats arthritiques, l'hypothermie ponctuelle réduisait significativement les taux d'IL-6, IL-17A et IL-1β dans les pattes arrières après 14 jours de traitement. Les deux modalités réduisaient significativement les niveaux plasmatiques d'IL-17A et la glace réduisait en outre les taux d'IL-6 et de VEGF. Nous n'avons observé aucun effet de la cryothérapie locale sur le voie du TNF-α chez l'homme ni chez l'animal. Nos résultats démontrent pour la première fois un effet thérapeutique et anti-inflammatoire de la cryothérapie locale dans l'arthrite. Les effets biologiques était IL-6/IL-147 dépendants et TNF-α indépendants. Des études complémentaires permettront de mieux caractériser les mécanismes moléculaires sous-jacents et de déterminer su la cryothérapie locale pourrait être une alternative aux AINS et corticoïdes dans les rhumatismes inflammatoires
Cryotheapy i widely and empirically used in an adjuvant setting in inflammatory rheumatic diseases, with a low level of evidence. We performed a systematic review of the literature and, by pooling data from 6 non-controlled studies, we could show that local cryotherapy (local or whole-body cryotherapy) applaied twice a day for 7-15 days significantly reduced the pain VAS and the DAS28 activity score in rheumatoid arthritis. Furthermore, local cryotherapy (ice packs or cold gas) showed significantly greater intra)class effect-sizes compared to whole-body cryotherapy. The aim of this work was to measure the effects of local cryotherapy on pain, synovial and systemic inflammation in arthrici patients and in the murine model of adjuvant-induced arthritis. First, in the CDRI and ALGGAR randomized studies, we evaluated the effects of 2 local cold applications (ice versus cold gas) on pain, power Doppler activity and intra-joint cytokine protein levels in 46 patients suffering from non-septic knee arthritides. Contralateral arthritic knee were used as control. Secondly, we studied the in vitro effects of mild hypothermia (30°C for 2 hours) on cytokine protein expression in a model of cultured arthritic rat patellae. Thidly, we studied the in vitro effects of sub-chronically applied ice or cold gas (twice a day for 14 days versus non-treated arthritic controls) on the arthritis score, the ankle diameter, pro-inflammatory cytokine gene transcription levelsin hind paws (Q-RT-PCR) and cytokine plasma protein levelx (Multiplex and ELISA) after 14 days of treatment. In the CDRI study, local cryotherapy (ice and cold gas) significantly reduced the pain VAS and the power Doppler score in treated kness, and these effects remained significant the day afetr 2 cold applicaitions. In an intermediate analysis of the ALGGAR study results, by pooling the 2 treatment groups, we could show significant decreases in IL-6 protein, IL-1β and VEGF synovial fluid protein levels after 2 cold applicatios. In arthritic rat patella explangt culture experiments, punctual hypothermia significantly reduced IL-6 protein levels. In vivon ice was more efficient on the clinical parameters and better tolerated compared to cold gas. Both techniques significantly reduced IL-6, IL-17A ans IL-1β gene transcription levels in hind paws after 14 days of treatment. Both techniques redcued IL-17A plasma protein levles, while ice also reduced IL-6 and VEGF plasma protein levels. Conversely, we observed no effect of local cryotherapy on the TNF-α pathway, neither in patients nor in our animal model. Here we demonstrate for the first time therapeutic and anti-inflammatory effet-cts of local cryothepary in arthritis. The biological effects were IL-6/IL-17-driven and TNF-α independent. Further studies will help elucidate the underlying molecular mlechanisms involved and detemrine whether local cryotherapy might be a safer alternative to NSAIDs ans corticosteroids in inflammatory rheumatic diseases

Les patients atteints de polyarthrite rhumatoide (PR) ont une diminution de l'espérance de vie de 10 à 15 ans. Cette augmentation de la mortalité semble liée à un processus athéromateux accéléré. La dysfonction endothéliale (DE) joue un rôle clé dans ce processus. L'arginase est une enzyme qui régule le niveau de NO par compétition avec la NO Synthase (NOS) pour leur substrat commun, la L-arginine.Nous avons montré que la vasodilatation Acétylcholine (ACh) dépendante était altérée dans le modèle d'Arthrite Induite à Adjuvant (AIA) chez le rat Lewis, témoignant d'une DE. L'incubation des anneaux aortiques avec la nor-NOHA un inhibiteur sélectif d'arginase a amélioré la réponse vasculaire à l'ACh chez les rats AIA. L'activité et l'expression vasculaire de l'arginase se sont révélées augmentées chez les rats AIA et corrélées positivement à la sévérité de l'arthrite.Nous avons caractérisé les mécanismes impliqués dans la DE du rat AIA. Nos résultats ont montré que la DE mettait enjeu une diminution de l'activité de la NO synthase, un déficit en EDHF, une suractivité de la COX-2, ainsi qu'une production excessive des anions superoxydes. Le traitement curatif des rats AIA par la nor-NOHA pendant 3 semaines, a permis de restaurer la fonction endothéliale. L'inhibition de l'arginase n'a pas modifié l'atteinte articulaire des rats AIA.Nos travaux ont permis de mieux comprendre la physiopathologie de la DE associée à la PR et ont déterminé pour la première fois le rôle délétère de l'arginase dans cette anomalie. Ils ouvrent des perspectives quant à l'utilisation des inhibiteurs d'arginase comme futurs traitements pharmacologiques de l'atteinte vasculaire du patient PR
Patients with RA are characterized by a decrease in life expectancy of 10 to 15 years. This increase in mortality seems to be related to an accelerated atheroma process. Endothelial dysfunction (ED) has a key role in these processes. The arginase is an enzyme which regulates the level of NO by competing with the NO synthase (NOS) to their common substrate, L-arginine.We showed that acetylcholine (ACh) dependent vasodilation was altered in the model of Adjuvant Induced Arthritis (AIA) in Lewis rats, indicating a endothelial dysfunction. The incubation of aortic rings with nor-NOHA has improved the vascular response to ACh in AIA rats. The activity and expression of vascular arginase are increased in AIA rats and positively correlated with the severity of arthritis.We characterized the mechanisms involved in DE in AIA rats. Our results showed that ED involved a decrease of activity of NO synthase, a decrease of EDHF, overactiviry of COX-2, thromboxane synthase and prostacyclin synthase, as well as excessive superoxide anions. The cure of AIA rats by a selective inhibitor of arginase, nor-NOHA for 3 weeks, has restored endothelial function. In contrast, inhibition of arginase activity did not change the weight, the diameter of ankles, radiological or histological articular damage in AIA rats.Our work has led to a better understanding of pathophysiology of ED associated with rheumatoid arthritis and determined for the first time the deleterious role of arginase in this vascular anomaly. These results open prospects for the use of arginase inhibitors as future pharmacological treatment of vascular patient PR

La polyarthrite rhumatoïde (PR) représente le plus fréquent des rhumatismes inflammatoires chroniques. En plus d’une atteinte ostéo-articulaire responsable de l’invalidité fonctionnelle, la PR est associée à une surmortalité d’origine cardiovasculaire (CV). Les données récentes de la littérature identifient la dysfonction endothéliale (DE) comme la pierre angulaire du processus athéromateux et des complications CV au cours de la PR. Cependant, la physiopathologie et les possibilités thérapeutiques de cette DE sont mal connues. L’objectif de mon travail a été d’étudier la cinétique de la DE au cours de la PR, la différence de sa survenue entre les lits macrovasculaire et microvasculaire, le lien entre la DE et des marqueurs circulants d’inflammation ou d’activation endothéliale, et l’impact de l’Etanercept, un anti-TNFα utilisé comme traitement de fond de la PR, sur la DE. Les expériences ont été réalisées sur le modèle d’Arthrite Induite à l’Adjuvant (AIA) chez le rat Lewis, la fonction endothéliale étant étudiée sur des anneaux aortiques isolés (macrocirculation) ou des artères mésentériques isolées (microcirculation).Dans la première étude, nous avons montré que la DE microvasculaire est d’apparition plus précoce que la DE macrovasculaire (premiers symptômes d’arthrite versus inflammation maximale), et plus durable. Les taux circulants de CRP, ICAM-1 et VCAM-1 ne peuvent pas être utilisés comme marqueurs de DE dans l’arthrite.Dans la deuxième étude, nos résultats ont montré que, malgré l’absence de DE aortique au stade précoce de l’arthrite (premiers symptômes d’arthrite), les anomalies endothéliales sont déjà présentes mais initialement compensées par une augmentation de l’activité de la NOS. Nous avons identifié l’IL-1β, le TNF-α et le MIP-1α plasmatiques comme des marqueurs circulants potentiels de la DE macrovasculaire dans la PR.Notre troisième étude a démontré la capacité d’un traitement curatif par Etanercept : un anti TNF-α, à améliorer la fonction endothéliale dans le modèle AIA, indépendamment de son impact sur les facteurs traditionnels de risque CV et sur la sévérité de la maladie.En conclusion, nos travaux ont permis de mieux comprendre la DE en cas d’arthrite, et ont apporté des éléments qui ouvrent des perspectives diagnostiques et thérapeutiques pour une meilleure prise en charge du risque CV du patient PR
Rheumatoid arthritis (RA) is the most common systemic autoimmune disease which is associated with excessive cardiovascular (CV) mortality and morbidity. Endothelial dysfunction (ED) has been identified as a key element in the development of atherosclerosis and CV complications in RA. However, both pathophysiology and therapeutic options of ED are still ill-defined. In this work we aimed to determine the time-course of ED in RA, the differences of ED between macro- and microvasculature, the link between ED and circulating markers of inflammation or endothelial activation, and the effect of an anti-TNFα agent, Etanercept, for reversing ED. Experiments have been conducted on the model of adjuvant-induced arthritis (AIA) in Lewis rats. Endothelial function was assessed in isolated aortic rings (macrovasculature) and in isolated mesenteric arteries (microvasculature). In a first study, we showed that ED occurred earlier in microvascular bed (first symptoms of arthritis) than in macrovascular bed (at maximal inflammation), and is more sustainable. Circulating levels of CRP, ICAM-1 and VCAM-1 cannot be used as markers of ED in arthritis.In a second study, we characterized the mechanisms involved in ED in AIA rats. Our results showed that despite the absence of aortic ED in the early stage of arthritis (first symptoms of arthritis), endothelial abnormalities are already present but initially compensated by an increase in NOS activity. We identified plasma levels of IL-1β, TNF-α and MIP-1α as potential circulating markers of macrovascular ED in RA.Our third study demonstrated the ability of a curative treatment with Etanercept, an anti-TNFα, to improve endothelial function in the AIA model, regardless its impact on traditional CV risk factors and on the severity of the diseaseIn conclusion, our results led to improve the understanding of ED in case of arthritis. They provide diagnostic and therapeutic perspectives to enhance the management of CV risk in RA patients

W lipcu 2007 r. uchwalona została dyrektywa o prawach akcjonariuszy, wprowadzająca rewolucyjne zmiany do sposobu organizacji walnych zgromadzeń spółek publicznych. Można się było zatem spodziewać, że wdrożenie jej do polskiego prawa będzie bardzo trudne, tymczasem Polska jako pierwsze państwo członkowskie Unii Europejskiej zgłosiła pełną transpozycję wszystkich przepisów dyrektywy. Autor w swojej pracy wyjaśnia ten pozorny paradoks, pokazując, że tworzenie prawa w sposób uporządkowany, dobrze zaplanowany i we współpracy z jego przyszłymi „użytkownikami” umożliwia skuteczną realizację założonych celów, wspomagając także proces stopniowego ujednolicania krajowych systemów prawnych w ramach wspólnego rynku na poziomie Unii Europejskiej. Autor przedstawia cały proces tworzenia dyrektywy, począwszy od pierwszych analiz i konsultacji unijnych, poprzez szczegółowe przedstawienie procesu jej negocjacji, aż po wyczerpującą analizę sposobu jej implementacji do Kodeksu spółek handlowych. Przez całą pracę przewija się motyw ścisłej współpracy legislatorów z uczestnikami rynku, dzięki której możliwe było opracowanie dobrych regulacji, możliwych do zaakceptowania i zrozumiałych dla wszystkich zainteresowanych. Autor przedstawia też propozycje de lege ferenda, dotyczące kompleksowego uregulowania spółki publicznej jako modelowej postaci spółki akcyjnej. Autor przeprowadził też badania ankietowe wśród emitentów akcji notowanych na giełdzie, inwestorów indywidualnych i finansowych oraz wśród pośredników finansowych. Z uzyskanych odpowiedzi jednoznacznie wynika, że cały ten proces projektowania nowych regulacji został bardzo pozytywnie oceniony przez wszystkich uczestników rynku. Tym samym zostały potwierdzone tezy badawcze postawione w pracy: 1) Tworzenie prawa w sposób uporządkowany, dobrze zaplanowany i we współpracy z jego „użytkownikami” umożliwia skuteczną realizację założonych celów. 2) Dyrektywa o prawach akcjonariuszy jest jednym z ważnych elementów budowy jednolitego standardu funkcjonowania walnych zgromadzeń w Unii Europejskiej oraz skutecznie przyczynia się do budowania i rozwoju ładu korporacyjnego nie tylko postulatywnie, lecz także przez promowanie praktycznych rozwiązań. 3) Dobrze przeprowadzona implementacja dyrektywy usprawniła proces organizacji walnych zgromadzeń oraz doprowadziła do oczekiwanego wzrostu aktywności akcjonariuszy (w szczególności inwestorów finansowych) na walnych zgromadzeniach.

The purpose of this study was to explore how having Mexican American friends influences a person?s perception to racial/ethnic (Mexican American) specific teasing. This study sought to extend the research on friendships and prejudice by investigating how friendship influences a person rating of ethnic specific teasing. This study is significant because promoting interracial friendships could be an avenue to alleviate some of the negative effects of racial teasing. Moreover, it may help facilitate and create a more comfortable social environment that might help ethnic minorities in school. Participants were asked to rate vignettes, including characters that were identified as Mexican American, which contained racial/ethnic specific teasing. They were asked to rate the vignettes according to adjectives that were either positive or negative, such as: humorous, friendly, mean, and cruel. Additionally, measures of empathy, social desirability, prejudice, and white racial consciousness were administered. Participants were asked to think of a Mexican American friend and complete a questionnaire, the Acquaintance Description Form F-2, as a way of measuring the intensity and closeness of this friendship. The major hypothesis was that participants who indicated a greater and more intense friendship with their Mexican American friend would rate the teasing as less positive and more disapproving. Analysis found that people have a more disapproving attitude toward teasing to the extent that they have, respectively, at least one Mexican American friend or a higher level of exposure to African Americans. Statuses of white racial consciousness were also found to be strong predictors for how participants rated vignettes. Findings somewhat supported both the Extended Contact Theory and the Intergroup Contact Theory, adding to the literature that finds when groups spend not only time together but quality time together benefits can be expected. Some of these benefits may help to reduce the positive perception of racial teasing and presumably less racial teasing. Future research should explore the relationship between white racial consciousness and attitudes and perceptions of racial specific teasing as a strong associate between the two emerged in this study. Additionally future research may explore whether less positive feelings of racial teasing is related to less racial teasing behaviors.

My thesis explores the knowledge, subjectivities and work performances that activist social workers bring to their practice in Ontario, Canada during a period of workplace restructuring that includes cuts to services, work intensification, increased surveillance and the evolving discourses of neoliberalism. A key aspect of my dissertation is the exploration of tensions between the attachments, desires and aspirations of the activist social work self and what that self must do every day to get by. I am interested in how it is that social workers produce and maintain their sense of identities – their integrity, ethics and responsibilities as activists – while also managing to navigate the contradictions of restructured workplaces. My aim is to understand not how power in the form of restructuring policies is imposed on people, but rather, how power acts through subjects who find themselves both implicated in, and struggling to resist neoliberal restructuring. My research lens draws on Michel Foucault’s ideas about governmentality and on feminist poststructural, critical race, and postcolonial theories. I use these theories to see neoliberal strategies of rule as working in diffuse ways through social and health service workplaces, encouraging service providers to see themselves as individualized and active subjects responsible for particular performances that enact specific types of change. My research findings reveal that activist social workers respond to neoliberal strategies of rule in multiple ways while constituting themselves through a variety of competing discourses that exist in their lives. Social workers subjectivities appear to be produced through a range of discourses drawn from their family histories, unique biographies and the intersections of socially produced distinctions that are based on gender, race, class, sexuality, age and nationalism. My dissertation traces some of the many ways that social workers position themselves within and beyond the changing context of neoliberalism. In doing so, my research reveals tentative pathways for building critical resistance practices and suggests future social welfare measures that are based on social justice and equity.