Auswahl der wissenschaftlichen Literatur zum Thema „Virulence du paludisme“

Protozoarios parasíticos del género Plasmodium viven en las células de tres grupos de vertebrados, incluyendo los reptiles, aves y mamíferos. Algunas especies del género Plasmodium son sumamente virulentes, pero la mayoría producen enfermedades leves. Tres especies viven en el hombre, donde causan en Colombia entre 20.000 hasta 40.000 casos de paludismo cada año. Migraciones de la especie humana han convertido la malaria en una epidemia en casi todo el mundo, presentando aspectos muy distintos a los existentes en los focos originales de la enfermedad en el viejo mundo. Las aves también pueden transportar sus infecciones de un continente a otro en pocas semanas. Un análisis de la asociación Plasmodium vertebrado en su estado original resulta más factible utilizando como sistema-modelo las poblaciones de reptiles silvestres.

El Setecientos es conocido como el siglo de las fiebres, distinguiéndose, en la primera mitad, las endémicas, especialmente catarrales y pútridas (tifus), mientras que a partir de 1750 reinan las tercianas o palúdicas. Más allá de esta diferenciación, nuestro objetivo se centra en exponer, de forma cronológica, a través de los fondos documentales del Archivo Histórico Municipal de Antequera, cada una de las crisis epidémicas sufridas en la localidad y su conexión con las zonas más próximas –el puerto de Málaga y otros términos andaluces–, las razones de su desencadenamiento y la valoración de su virulencia en el genuino marco del siglo XVIII.

Se revisa el estado actual del conocimiento en aspectos fundamentales de la malaria en niños: sus generalidades, suevolución epidemiológica, sus factores de virulencia y la fisiopatología del paludismo complicado, las nuevas drogasantimaláricas y los recientes avances en el desarrollo de vacunas.

Les mécanismes de la pathogenèse des formes graves du paludisme restent à ce jour largement incompris. Il est cependant généralement admis que la séquestration des érythrocytes infectés par Plasmodium falciparum (EI) dans la microvascularisation de certains organes, est l'élément déclencheur de pathologies telles que le neuropaludisme, l'oedème pulmonaire, ou le paludisme de la femme enceinte. L'étude de cette séquestration s'est essentiellement focalisée sur l'identification des ligands parasitaires et des récepteurs endothéliaux, qui permettent la cytoadhérence des EI aux cellules endothéliales microvasculaires, avec l'idée que chaque forme grave du paludisme serait due à la présence d'un phénotype de cytoadhérence particulier. Malgré les nombreux récepteurs endothéliaux identifiés, cette hypothèse ne s'est vue confirmée que dans le cas du paludisme de la femme enceinte, lié à la présence d'EI cytoadhérant via la chondroitine-4-sulfate présente à la surface des syncytiotrophoblastes. L'une des hypothèses qui permet d'expliquer ce peu de succès est que les phénotypes parasitaires de cytoadhérence impliqués dans les autres formes graves du paludisme n'ont pas encore été identifiés. Il est également possible que d'autres mécanismes résultant de la cytoadhérence soient en jeu, tels que l'induction d'apoptose, la perméabilisation de la barrière hématoencéphalique ou la modification des cellules endothéliales. Mon travail de thèse s'est focalisé sur ces deux axes, en utilisant comme bases des observations précédemment réalisées au laboratoire, qui montraient d'une part l'existence d'une cytoadhérence des EI sur les cellules CHO745, qui n'expriment aucun récepteur connu de la cytoadhérence, et d'autre part un phénomène de régulation de la cytoadhérence de certains EI. J'ai participé à la mise en évidence d'un nouveau phénotype de cytoadhérence, utilisant la molécule NCAM (neural cell adhesion molecule), sous sa forme faiblement polysialilée, comme récepteur de cytoadhérence. J'ai également démontré l'existence d'un deuxième nouveau phénotype, dont le récepteur de cytoadhérence pourrait être le NCAM sous sa forme hautement polysialilée, déduction qui reste à démontrer. Les parasites de ces deux nouveaux phénotypes sont capables d'interagir avec plusieurs récepteurs, caractéristique ayant précédemment été associée à la gravité de l'infection palustre. La caractérisation de la cytoadérence de ces deux phénotypes en conditions de flux m'a permis de mettre en évidence l'existence d'une nouvelle forme de cytoadhérence, optimale pour l'obstruction des microvaisseaux, que nous avons appelée macroagrégats cytoadhérents. J’ai pu montrer que des parasites d’un phénotype de cytoadhérence minoritaire (CSA) pouvait induire la mise en place de signaux via le CD44, les Src-kinases et les MAP kinases, qui aboutissaient à l’inhibition de la cytoadhérence de parasites d’un phénotype de cytoadhérence majoritaire (CD36). Cette inhibition, qui pourrait passer par un remaniement de la répartition du CD36 à la surface des cellules, pourrait être considérée comme un facteur de virulence puisqu’elle favorise la cytoadhérence d'EI d’un phénotype minoritaire plus apte à induire l'obstruction des microvaisseaux et à créer des conditions favorables à la séquestration d'EI de phénotypes moins performants. Ces travaux ouvrent un certain nombre de pistes pour mieux comprendre la pathogenèse des formes graves, ainsi que pour développer des moyens de contrôle de la cytoadhérence et donc de la parasitémie.

Les moustiques An. coluzzii sont des vecteurs du paludisme humain en Afrique sub- saharienne (Fontenille et al., 2003). Ils s’infectent après une prise de repas de sang chez un l’hôte humain porteur de gamétocytes. Les études sur la résistance/sensibilité d’An. coluzzii au parasite P. falciparum définissent sa compétence vectorielle (Ndiath et al., 2011 ; Fryxell et al., 2012 ; Gnémé et al., 2013 ; Boissière et al., 2013). La compétence vectorielle d’An. coluzzii au parasite P. falciparum est déterminée par des gènes pro/antiparasitaires, dont TEP1 qui montre un polymorphisme à l’origine de la résistance/sensibilité des moustiques vis-à-vis de P. berghei, parasite de rongeur (Baxter et al., 2007 ; Blandin et al., 2009). Dans nos travaux nous montrons que TEP1 est un facteur antiparasitaire majeur dans la réponse contre P. falciparum, mais n’explique pas seul la résistance/sensibilité des moustiques vis-à-vis du parasite. D’autres facteurs génétiques pro/antiparasitaires non encore déterminés seraient impliqués dans la compétence vectorielle chez les moustiques An. coluzzii. Pour identifier les gènes pro/antiparasitaires impliqués dans les interactions An. coluzzii – P. falciparum, et étudier l’effet de leur polymorphisme sur la résistance/sensibilité des moustiques vis-à-vis du parasite, nous avons réalisé sur le terrain, à Mfou au Cameroun, des infections expérimentales avec des isolats naturels de P. falciparum chez les moustiques L3-5, S1low et S1high sélectionnés pour leur résistance/sensibilité à P. berghei. Les moustiques Ngousso sont utilisés ici comme contrôle de l’infectivité des parasites
Anopheles coluzzii mosquitoes are vectors of human malaria in sub-Saharan Africa. Still, even within a vector species, the ability of mosquitoes to carry malaria parasites varies extensively between individuals, with some mosquitoes that eliminate all parasites, and are therefore unable to transmit the disease. Polymorphism in the complement-like protein TEP1 was shown to contribute to determine mosquito susceptibility to the murine malaria parasite P. berghei (Blandin et al., 2009) as well as to the human malaria parasite P. falciparum (White et al., 2010). Still, we demonstrated that TEP1 alone could not fully explain mosquito resistance and we set up to identify additional genetic factors that determine mosquito vector competence in the Ngousso line that was recently colonised in Cameroon and whose phenotype range varies extensively when exposed to P. berghei infection. To be independent from variations in the TEP1 locus, we first selected a parental line homozygous for a single TEP1 allele, TEP1*S1, that was previously linked to mosquito susceptibility. We then created isofemale families and selected them according to their phenotype upon infection with the murine malaria parasite P. berghei over several generations to create two lines carrying either many (S1high) or few (S1low) parasites. To identify the regions of the genomes that are linked to this phenotypic difference, we performed crosses and QTL mapping. To test whether the phenotypic difference selected upon P. berghei infections was conserved for P. falciparum, we subjected our two lines to blood meals infected with natural isolates of the human parasite collected in Cameroon. Results of the selection process and field infections will be presented

L'étude des interactions hôtes/parasites est actuellement un thème de recherche incontournable des sciences de l'évolution. Une des questions majeures soulevée par ces études est de comprendre pourquoi certains parasites provoquent des maladies mortelles, alors que d'autres restent relativement bénins pour leurs hôtes. Dans ce défi que tentent de relever les biologistes de l'évolution mais également les sciences médicales, nous avons choisi de nous intéresser à la malaria aviaire, et plus précisément à son représentant le plus commun dans les populations naturelles d'oiseaux : Plasmodium relictum. En procédant à des infections expérimentales de canaris domestiques (Serinus canaria), nous avons voulu comprendre quels facteurs liés aux caractéristiques du parasite et de l'oiseau (au niveau de l'individu ou de la population) pouvaient influencer la virulence de Plasmodium relictum. Nous avons ainsi pu mettre en évidence que des facteurs, tels que le passé infectieux de l'hôte, la dose de parasites reçue, la prévalence de ces derniers dans la population d'oiseaux ou bien encore les interactions sociales entre individus, pouvaient moduler les coûts d'une telle infection. La virulence est un trait composite qui dépend, certes, de l'exploitation de l'hôte par les parasites mais également de la réponse immunitaire de ce dernier contre l'infection. Nous avons pu le vérifier dans notre système expérimental en utilisant une approche immuno-écologique. Nous nous sommes enfin intéressée aux conditions favorisant l'évolution de la virulence : ce qui est essentiel pour comprendre l'émergence ou la réémergence de maladies infectieuses et pour développer des stratégies de contrôle de ces maladies.