Dissertationen zum Thema „Troubles vestibulaires“

La surdité et les troubles vestibulaires sont des pathologies fréquentes, source de handicap et d’altération de la qualité de vie. Actuellement, il n’existe pas de traitement curatif pour ces pathologies. La thérapie génique utilisant les AAVr semble une alternative prometteuse notamment dans le traitement des surdités et troubles vestibulaires d’origine génétique. Cependant, de nombreux défis restent à relever avant d’envisager une application chez l’Homme. Dans ce travail, nous avons cherché à identifier les étapes clés à franchir pour une application clinique de la thérapie génique pour 2 surdités génétiques humaines, le syndrome USH1G et la surdité DFNB9, à l'aide des modèles murins correspondants, d'études chez le primate non-humain et d'un modèle d’explant d’organes vestibulaires humains. Nous avons pu montrer que la fenêtre thérapeutique était un facteur majeur à prendre en compte dans un objectif translationnel. Le stade de maturation de l’oreille interne influe grandement sur l’efficacité de la thérapie, d’autant plus lorsque la pathologie implique des anomalies de développement comme dans le syndrome USH1. Pourtant, nous avons pu apporter la preuve d’une extension de la fenêtre thérapeutique chez la souris Ush1g-/-, et montrer que la thérapie génique permettait une restauration à un niveau proche de la normale de la fonction vestibulaire et dans une moindre mesure de la fonction auditive après injection à un stade mature. Dans la surdité DFNB9 pour laquelle il n’existe pas d’anomalie de développement, nous avons pu montrer que la thérapie génique permettait une restauration complète de l’audition, et posé les fondements d’une future thérapie chez l’Homme
Deafness and vestibular disorders are frequent pathologies, and sources of disability and impaired quality of life. Deafness is the most common sensory disorder in humans, and 1 child is born deaf for every 700 births. Currently, there is no cure for these disorders. A promising therapeutic alternative is gene therapy using rAAV, and numerous preclinical studies have provided proof of its efficacy in the treatment of deafness and vestibular disorders of genetic origin. However, many challenges remain to be overcome before considering application in humans. In this work, we sought to identify the key steps to be taken for a clinical application of gene therapy for 2 human genetic causes of deafness, USH1G syndrome and DFNB9 deafness. We used the corresponding mouse models for this, as well as studies in non-human primates and an in vitro human vestibular organ explant model. We were able to show that the therapeutic window was a major factor to take into account in a translational objective. The stage of maturation of the inner ear greatly influences the effectiveness of therapy, especially when the pathology involves developmental abnormalities such as in USH1 syndrome. However, we were able to provide evidence of an extension of the therapeutic window in Ush1g-/- mice, and to show that viral gene therapy performed at a mature stage allowed vestibular function to be restored to a level close to normal, and to a lesser extent a restauration of hearing function. In DFNB9 deafness for which there is no developmental abnormality, we were able to show that gene therapy allowed a complete restoration of hearing, and laid the foundations for a future therapy in humans

La thematique generale de ces travaux de these est la plasticite des fonctions vestibulaires examinee par une double approche comportementale et immunohistochimique chez le chat et le rat. Le volet comportemental consiste en une etude electrophysiologique de la reorganisation des mecanismes de stabilisation du regard apres lesion unilaterale ou bilaterale du nerf vestibulaire. Les resultats obtenus chez les animaux leses testes aux stades precoce ou compense montrent l'emergence de processus de substitution sensorielle d'origine visuelle et labyrinthique ou comportementale caracterisee par l'apparition d'une nouvelle strategie motrice de coactivation des muscles antagonistes du cou. Le volet immunochistochimique decrit les modifications de l'expression fos soit apres neurectomie vestibulaire unilaterale, soit apres variation du vecteur gravitaire modifiant l'activite le systeme otolithique. Apres lesion vestibulaire, une expression fos asymetrique est detectee au sein des noyaux vestibulaires et dans des structures associees, caracterisee par une induction precoce qui refleterait des modifications cellulaires directement liees a la deafferentation des noyaux vestibulaires, et une induction retardee serait correlee a la mise en place de mecanismes de plasticite cellulaire. L'exposition prolongee de rats dans un milieu hypergravitaire n'est pas source d'expression fos, alors qu'une transition de courte duree d'un milieu hypergravitaire vers un milieu hypogravitaire, ou l'inverse, entraine une forte expression fos. Ces resultats temoignent d'une activation de voies vestibulo-corticale et vestibulo-vegetative. Par ailleurs, ce sont les memes structures du tronc cerebral qui sont fos-positives apres lesion vestibulaire ou stimulation otolithique, suggerant que ce sont les memes reseaux neuronaux qui sous-tendraient la plasticite post-lesionnelle et la plasticite adaptative du systeme vestibulaire.

Le système vestibulaire contribue à orienter et à stabiliser la posture, à stabiliser le regard et participe à la représentation de l'espace. Des lésions du système vestibulaire induisent de profondes désorganisations de ces fonctions sensori-motrices. Nous avons analysé les conséquences d'une perte vestibulaire unilatérale (neurotomie vestibulaire unilatérale) chez des patients atteints de la maladie de Menière, ainsi que leurs liens avec les références visuelles statiques et dynamiques. Le décours de la restauration post-lésionnelle des fonctions vestibulaires a été étudié par un suivi longitudinal des patients au cours de la première année postopératoire. Des études comportementales nous ont permis de montrer l'existence d'une asymétrie des comportements moteurs (orientation posturale), oculomoteurs (réflexe optocinétique torsionnel) et perceptifs (verticale visuelle subjective) en présence d'informations visuelles dynamiques, qui n'est pas totalement compensée à long terme après la perte vestibulaire. Par ailleurs, nos résultats témoignent d'une utilisation différentielle des informations visuelles dynamiques et statiques après perte vestibulaire unilatérale et démontrent l'existence de processus vicariants idiosyncrasiques. Nos résultats montrent que la compensation vestibulaire met en jeu des processus adaptatifs de haut niveau impliquant le traitement des référentiels spatiaux. Une étude en imagerie par résonance magnétique fonctionnelle nous a permis de décrire les bases neurales de la représentation de la verticalité chez l'Homme sain. Ces bases neurales coïncident avec celles des référentiels spatiaux égocentré, allocentré et gravitaire, ainsi qu'avec les régions corticales impliquées dans le contrôle de l'orientation du corps dans l'espace
The vestibular system is involved in body stabilization and orientation, gaze stabilization, and spatial representation. Therefore, lesions of the vestibular system lead to drastic impairment of these functions. Effects of unilateral vestibular loss on Menière's patients were investigated by manipulating dynamic and static visual cues. Recovery time-course was analyzed up to one year. Behavioral approaches in patients showed asymmetry of motor (body orientation), oculomotor (torsional optokinetic nystagmus) and perceptive (subjective visual vertical) functions in the presence of dynamic visual references, that remained uncompensated long after vestibular loss. In addition, our results pointed to a reweighting of dynamic and static visual references after unilateral vestibular loss, and evidenced idiosyncratic adaptive mechanisms. These studies demonstrated that vestibular compensation involves high level adaptive processes based on the selection of spatial reference frames. Functional magnetic resonance imaging study allowed us to determine the cortical correlates of visual vertical judgment in healthy humans. They are a part of a multimodal cortical network involved in the representation of the egocentric, allocentric, and gravitational reference frames. It also overlaps regions related to control of body orientation in space

La fonction d’équilibration est une fonction pluri-modale fondée sur la co-existence de 3 systèmes : un système sensoriel fournissant des informations sur l’environnement, un système de contrôle intégrant les informations sensorielles et régulant l’activité motrice et un système effecteur permettant la mise en œuvre d’une réponse motrice adaptée. La perte brutale de l’un des systèmes sensoriels (visuel, vestibulaire ou somesthésique) retentit sur la réponse motrice du système de contrôle de la posture. En cas d’atteinte unilatérale d’un capteur vestibulaire, comme lors du développement d’un neurinome de l’acoustique et de son exérèse chirurgicale, l’orientation et la stabilisation de la tête et du corps sont altérées, ce qui se traduit par des anomalies de la posture reflétant la déafférentation vestibulaire unilatérale (DVu). Après DVu, sont progressivement observés une récupération des performances posturales globales et un amendement de la symptomatologie initiale, ce processus correspondant à la compensation vestibulaire. Une étude longitudinale a eu pour objet d’évaluer la contribution des différentes entrées sensorielles à la régulation de la posture durant le processus de récupération après exérèse chirurgicale d’un neurinome de l’acoustique. Vingt-sept patients ont bénéficié d’une exérèse tumorale par voie translabyrinthique élargie. Des évaluations vestibulaires et posturographiques ont été réalisées avant chirurgie et à différents délais (8 jours, 1 mois, 3 mois) après chirurgie. Cette étude a mis en évidence une détérioration globale des performances posturales immédiatement après la DVu. En station debout, une faible précision du contrôle postural, en particulier en cas de conflit sensoriel, a été observée. La récupération progressive d’une stabilité posturale de qualité est survenue 1 mois après chirurgie, les performances étant parfois même meilleures 3 mois après qu’avant chirurgie. Les anomalies observées en cas de perturbations de l’équilibre ou lors du mouvement ont suivi la même évolution. Un parallélisme a été constaté entre la cinétique de la dégradation et de la récupération du contrôle postural d’une part et les modifications de la fonction vestibulaire d’autre part. La compensation vestibulaire après exérèse chirurgicale permet une amélioration progressive des performances pour l’ensemble des modalités du contrôle postural, la déafférentation perturbant la compensation qui s’est graduellement mise en place durant la croissance tumorale. La DVu entraîne des perturbations dans la détection de la position de la tête et de ses déplacements par rapport au tronc. Elle interfère également avec les voies proprioceptives et visuelles. La mise en œuvre des mécanismes adaptatifs centraux, caractérisés par une substitution par les autres afférences sensorielles et de nouvelles stratégies comportementales, permet une récupération du contrôle de l’équilibre et une amélioration des performances posturales
Postural control is a multidetermined system based on central integration of visual, somesthesic and vestibular peripheral information. This complex integration permits a context-specific motor response to maintain equilibrium. Damage to any of these balance regulation systems influences the common output of the postural system resulting in postural instability. In case of vestibular lesion, as acoustic neuroma and its surgical removal, initial vertigo and gaze and postural control disturbances occur, corresponding to unilateral vestibular deafferentation (uVD). After uVD, a process called vestibular compensation leads to decrease of symptoms and improvement of global balance functions. A prospective study aimed to assess the differential contribution of sensory inputs to the regulation of posture during the recovery process after acoustic neuroma removal. Twenty-seven patients with acoustic neuroma underwent vestibular and posturographic testings, shortly before and eight days, one month and three months after surgical removal of the tumour. This study showed, immediately after vestibular deafferentation, deterioration in postural performances. In quiet stance, postural performances were altered, especially in eyes closed conditions and in sensory challenged situations. One month, and more particularly three months after surgery, restoration and even improvement of balance performances occurred, associated with a lower number of falls, development of more appropriate sensorimotor strategies and better resolution of sensorial conflicts. Balance disturbances and movement situations followed the same time-course. The time-course of the perturbation and the recovery of postural control was similar to the changes occurring in vestibular function. The three modalities of postural control regulation are perturbed just after surgical removal of acoustic neuroma, wich alters the compensation gradually developed during growth of neuroma. UVD leads to perturbations in head positions detection and its displacements relative to trunk, but also interferes with the somatosensory and visual pathways. The time-course implementation of central adaptive mechanisms, characterized by substitution by other sensory afferences and new behavioural strategies, leads to a recovery of balance control with an improvement of balance performance of all the modalities of postural control

La surdité est le déficit sensoriel le plus fréquent chez l'Homme et touche plus de 360 millions de personnes dans le monde. En France, un enfant sur 700 naît avec une surdité sévère ou profonde, et un enfant sur 1000 deviendra malentendant avant l'âge adulte. Environ 80% des cas de surdité neurosensorielle ont une cause génétique. La surdité peut être associée à des troubles de l'équilibre rendant difficile l'exécution de simples taches quotidiennes. La cause la plus fréquente de déficience auditive et vestibulaire, sont l'atteinte de, respectivement, la cochlée, organe sensoriel de l'audition, et du vestibule, organe sensoriel de l'équilibre, localisés dans l'oreille interne.Face à l'inexistence de traitement curatif, la thérapie génique semble être une alternative afin de traiter les patients atteints de surdités et/ou de troubles vestibulaires héréditaires. L'objectif de mon projet de thèse est de restaurer l'audition et l'équilibre dans des souris modèles des surdités et troubles vestibulaires humains (DFNB9, DFNB59, syndrome de Usher de type 1G et 3A), en utilisant la thérapie génique virale.Les résultats obtenus ont apporté une preuve de principe que le transfert intracochléaire de gènes thérapeutiques contenus dans un adénovirus associé in vivo, permet de restaurer la structure et la fonction des cellules ciliées sensorielles de l'oreille interne, au niveau de l'appareil mécano-sensitif et de la synapse. Ainsi, nous avons restauré de manière significative l'audition, et corriger complètement le trouble vestibulaire. Ce projet ouvre la voie à de nouvelles approches thérapeutiques pour des patients atteints de formes génétiques d'atteinte de l'oreille interne
Hearing loss is one of the most common human sensory deficits affecting over 360 millions people worldwide. In France, over one child out of 700 suffers from profound deafness at birth, and 1/1000 will be affected by hearing impairment prior to adulthood. The early-onset forms of severe, nonsyndromic deafness are mostly genetic in origin. Deafness can be associated with vestibular impairments which can complicate daily simple tasks. In most cases, hearing and vestibular impairments are due to defects in, respectively, the cochlea, the hearing organ, and the vestibule, the balance organ.In front of the non-existence of curative treatment, gene transfer technology is an alternative therapeutic approach to rescue hereditary deafness and vestibular impairments. The aim of my project is the use of viral gene therapy to restore hearing and balance in mice established as model for human deafness (DFNB9, DFNB59, Usher syndrome type IG and 3A). Our results provide a proof-of-principle that in vivo intracochlear delivery of therapeutic genes using adeno-associated virus can restore the structure and the function of inner ear sensory hair cells, at the mecano-sensitive apparatus and at the synapse. Thus, we restore significantly the hearing, and completely the vestibular impairment. This project open the way to new methods for restoring hearing in patients with genetic forms of deafness

La surdité est le déficit sensoriel le plus fréquent chez l'Homme et touche plus de 360 millions de personnes dans le monde. En France, un enfant sur 700 naît avec une surdité sévère ou profonde, et un enfant sur 1000 deviendra malentendant avant l'âge adulte. Environ 80% des cas de surdité neurosensorielle ont une cause génétique. La surdité peut être associée à des troubles de l'équilibre rendant difficile l'exécution de simples taches quotidiennes. La cause la plus fréquente de déficience auditive et vestibulaire, sont l'atteinte de, respectivement, la cochlée, organe sensoriel de l'audition, et du vestibule, organe sensoriel de l'équilibre, localisés dans l'oreille interne.Face à l'inexistence de traitement curatif, la thérapie génique semble être une alternative afin de traiter les patients atteints de surdités et/ou de troubles vestibulaires héréditaires. L'objectif de mon projet de thèse est de restaurer l'audition et l'équilibre dans des souris modèles des surdités et troubles vestibulaires humains (DFNB9, DFNB59, syndrome de Usher de type 1G et 3A), en utilisant la thérapie génique virale.Les résultats obtenus ont apporté une preuve de principe que le transfert intracochléaire de gènes thérapeutiques contenus dans un adénovirus associé in vivo, permet de restaurer la structure et la fonction des cellules ciliées sensorielles de l'oreille interne, au niveau de l'appareil mécano-sensitif et de la synapse. Ainsi, nous avons restauré de manière significative l'audition, et corriger complètement le trouble vestibulaire. Ce projet ouvre la voie à de nouvelles approches thérapeutiques pour des patients atteints de formes génétiques d'atteinte de l'oreille interne
Hearing loss is one of the most common human sensory deficits affecting over 360 millions people worldwide. In France, over one child out of 700 suffers from profound deafness at birth, and 1/1000 will be affected by hearing impairment prior to adulthood. The early-onset forms of severe, nonsyndromic deafness are mostly genetic in origin. Deafness can be associated with vestibular impairments which can complicate daily simple tasks. In most cases, hearing and vestibular impairments are due to defects in, respectively, the cochlea, the hearing organ, and the vestibule, the balance organ.In front of the non-existence of curative treatment, gene transfer technology is an alternative therapeutic approach to rescue hereditary deafness and vestibular impairments. The aim of my project is the use of viral gene therapy to restore hearing and balance in mice established as model for human deafness (DFNB9, DFNB59, Usher syndrome type IG and 3A). Our results provide a proof-of-principle that in vivo intracochlear delivery of therapeutic genes using adeno-associated virus can restore the structure and the function of inner ear sensory hair cells, at the mecano-sensitive apparatus and at the synapse. Thus, we restore significantly the hearing, and completely the vestibular impairment. This project open the way to new methods for restoring hearing in patients with genetic forms of deafness

La surdité est le déficit sensoriel le plus fréquent chez l'Homme et touche plus de 466 millions de personnes dans le monde. En France, un enfant sur 1000 naît avec une surdité sévère ou profonde. La surdité peut être associée à des troubles de l'équilibre. Face à l'absence de traitement curatif, la thérapie génique apparaît comme une alternative prometteuse pour le traitement des surdités et des troubles vestibulaires d’origine génétique. Les études de thérapie génique chez les modèles murins reposent notamment sur l’utilisation des virus adéno-associés (AAV) comme vecteurs de gènes. Dans le cadre de cette thèse, nous avons utilisé les AAV pour la thérapie génique des surdités et troubles vestibulaires et pour l’étude physiologique de la fonction des gènes. Plus précisément, nous nous sommes intéressés à trois protéines dont le dysfonctionnement entraine une atteinte neurosensorielle : l’OTOFERLINE, la SNAP-25 et SANS. Les résultats obtenus chez la souris montrent qu’il est possible de restaurer la structure et la fonction des cellules ciliées sensorielles de l'oreille interne, au niveau synaptique et stéréociliaire grâce au transfert in vivo de gènes thérapeutiques contenus dans un AAV. L’utilisation d’AAV exprimant Snap-25 a également permis de mettre en évidence le rôle de cette protéine dans la survie et l’exocytose de la cellule ciliée interne. Ainsi, nous avons restauré l'audition et l’équilibre dans différents modèles de synaptopathies auditives et vestibulaires. Ce projet ouvre la voie à de nouvelles approches thérapeutiques des formes génétiques de surdités et troubles vestibulaires chez l’Homme
Hearing loss is the most common sensory deficit, affecting more than 466 million people worldwide. In France, one in 1,000 children is born with severe to profound deafness, Hearing loss is often associated with balance impairments. Currently, there is no curative treatment available, however the possibility of gene therapy is a promising alternative treatment for deafness and vestibular disorders of genetic origin. Gene therapy studies in mouse models particularly rely on the use of adeno-associated viruses (AAVs) for gene delivery. In this thesis, we used AAVs for both gene therapy of hearing loss and vestibular disorders and to study physiological gene function. Specifically, we looked at three proteins whose dysfunction leads to neurosensory impairment: OTOFERLINE, SNAP-25 and SANS.Our results obtained in mice show that it is possible to restore the structure and function of inner ear sensory hair cells, at the synaptic and stereociliary levels, by in vivo transfer of therapeutic genes contained in an AAV. The use of AAV expressing Snap-25 demonstrated the role of this protein in both the survival and exocytosis of inner hair cells. Thus, we restored hearing and balance in different models of auditory and vestibular synaptopathies. This project opens up new perspectives for the treatment of genetic forms of deafness and vestibular disorders in humans

La lesion unilaterale du systeme vestibulaire entraine une profonde alteration des fonctions de stabilisation oculomotrice et posturo-cinetique. L'evolution post-lesionnelle aboutit a une regression quasi totale des deficits fonctionnels. Il est maintenant bien etabli que la restauration post-lesionnelle met en jeu des processus de substitution multisensorielle dans lesquels la vision joue un role primordial. Notre objectif principal a ete de mettre en evidence, chez l'animal vigile, les indices neurophysiologiques d'un processus de substitution visuelle. Nous avons enregistre, avant et apres une desafferentation vestibulaire unilaterale l'activite des neurones des noyaux vestibulaires de deiters au cours du deplacement vertical de l'environnement visuel. Nos resultats montrent un accroissement de l'amplitude des reponses des neurones desafferentes, lors des mouvements rapides de l'environnement visuel, qui, tres probablement, contribue a compenser l'absence de signaux vestibulaires. Ce processus de substitution neuronal ne se manifeste qu'au cours des 3 premieres semaines post-lesionnelles. La privation d'informations visuelles de mouvement, realisees au cours des 2 premieres semaines apres la lesion previent la mise en place du processus neuronal de substitution visuelle. Il constitue la premiere confirmation, au plan neurophysiologique de l'existence d'une periode sensible dans la compensation vestibulaire. Ce resultat est confirme par une etude de l'equilibration posturo-cinetique. De meme, une experience visuelle passive empeche la mise en place du processus neuronal de substitution visuelle. L'ensemble de ces resultats indiquent que le processus de substitution visuelle ne se manifeste que si l'animal beneficie d'une experience visuelle precoce, dans un contexte d'interactions comportementalement signifiantes

L’instabilité posturale est fréquente chez les séniors et peut entrainer la chute. La chute chez les séniors est un problème majeur de santé publique. Les chiffres épidémiologiques sont éloquents : une personne sur trois âgées de plus de 70 ans fera une chute dans l’année. Les causes sont multifactorielles : ostéo-articulaire, visuelle, cognitive, vestibulaire…. Dans cette étude, nous nous sommes intéressés à l’évolution de la fonction des récepteurs vestibulaires périphériques avec l’âge et à la perception de rotation à partir des entrées canalaires horizontales (système vestibulaire central et projections vestibulaires corticales). Notre but est d’essayer de comprendre l’implication du vieillissement du système vestibulaire dans l’instabilité posturale des séniors. Au niveau périphérique, nous avons quantifié la fonction des canaux semi-circulaires horizontaux par le test calorique et le vidéo-head impulse test. La fonction des récepteurs otolithiques (utriculaire et sacculaire) a été évaluée par les potentiels évoqués myogéniques recueillis au niveau cervical (voies sacculo-spinales) et oculaire (voies utriculo-oculaires). Au niveau central, la perception de l’entrée vestibulaire canalaire horizontale a été appréciée après irrigation à l’eau chaude du conduit auditif externe en appliquant un score de perception (présence ou absence de sensation rotatoire). Finalement, l’équilibre a été quantifié grâce au test d’organisation sensorielle sur l’Equitest et grâce à un système que nous avons récemment mis au point en collaboration avec le Professeur Curthoys à Sydney, comprenant une Wii Balance Board, un tapis mousse et un masque de réalité virtuelle (Oculus Rift). Les résultats ont montré une diminution des réponses oculaires au test calorique après 70 ans mais une absence de baisse du gain du réflexe vestibulo-oculaire horizontal au vidéo-head impulse test. La fonction otolithique, sacculaire et utriculaire, est altérée avec l’âge quelle que soit la stimulation utilisée (aérienne ou osseuse). La perception de l’entrée vestibulaire canalaire horizontale induite par une stimulation calorique nous a permis de montrer pour la première fois que certains séniors ne percevaient pas la sensation de rotation malgré une réponse oculaire normale (vitesse maximale de la phase lente du nystagmus oculaire supérieure à 15°/s). Dans notre population, nous avons pu ainsi définir deux types de séniors : un groupe présentant une perception de vertige rotatoire et un groupe « négligeant » ne pouvant pas reconstruire une sensation rotatoire à partir des entrées vestibulaires canalaires horizontales. La comparaison de ces deux groupes de séniors appariés sur l’âge ne montre aucune différence de la fonction canalaire horizontale ni de la fonction otolithique sacculaire et utriculaire. Néanmoins, les séniors négligents présentent en majorité des performances anormales (chute ou score diminué) à l’Equitest notamment en conditions 5 et 6. De plus, leur score au DHI est plus élevé relevant ainsi le handicape ressenti par ces séniors à cause de leur instabilité. En conclusion, les troubles de l’équilibre chez certains seniors pourraient résulter en partie d’une dysfonction vestibulaire centrale. Des études ultérieures permettront de déterminer si l’augmentation du seuil de perception rotatoire est un bon facteur prédictif du risque de chute
Postural instability is common in seniors and can lead to falls which seniors are a major problem for Public Health. Epidemiological studies clearly show the magnitude of this problem: one in three people aged than more 70 years will fall in a year. This is caused by multiple factors including: musculoskeletal, visual, cognition, vestibular… The present study concerns the effect of age on the vestibular peripheral receptors function and on the perception of rotation from horizontal canal inputs (central vestibular processing and vestibular cortical projection). The aim is to try to understand the vestibular mechanisms involved in postural instability and mobility with age. At the peripheral level, the horizontal canal function was assessed using caloric test and video-Head Impulse Test. Otolith function (saccular and utricular) was assessed using vestibular evoked myogenic potentials recorded at cervical level (sacculo-spinal pathways) and at ocular level (utriculo-ocular pathways). At the central level, perception of motion from vestibular horizontal canal inputs was studied after caloric stimulation with warm water using a subjective perceptual score (presence or absence of rotatory vertigo). Finally, postural equilibrium was assessed with the Sensory Organization Test on the Equitest machine and also with a new system developed in collaboration with Prof. Curthoys (Sydney) using a Wii Balance Board, a foam rubber pad and a virtual reality headset (Oculus Rift DK2). Results showed decreased ocular responses induced by caloric stimulation after 70 years of age but healthy horizontal gain of the vestibulo-ocular reflex assessed by video-head impulse testing. The otolithic (saccular and utricular) function is impaired with age for all the stimuli used (air or bone conducted). Perception of motion induced by caloric stimulation (vestibular horizontal canal inputs) allowed us to show for the first time that some seniors are unable to feel the induced rotatory vertigo even with normal ocular responses (peak of the slow phase eye velocity higher than 15°/s). We defined two types of seniors: one senior group having a normal feeling of vertigo and one senior ‘neglect’ group who did not feel any sensation of rotation from horizontal canal inputs. The comparison of these two age-matched groups showed no difference in horizontal canal function, or otolithic function. The majority of the ‘neglect’ seniors with an absence of perception exhibited falls or a decreased score in conditions 5 and 6 during the Equitest. Moreover, their DHI scores were higher, showing the handicap induced by postural instability in these seniors. In conclusion, postural instability and falls in seniors may result from central vestibular impairment (inadequate central processing). A prospective study is needed to determine whether the increase perceptual threshold of rotation could be a good predictor of fall risk in seniors

La scoliose est la pathologie déformante du rachis la plus courante de l'adolescence. Dans 80 % des cas, elle est idiopathique, signifiant qu'aucune cause n'a été associée. Les scolioses idiopathiques répondent à un modèle multifactoriel incluant des facteurs génétiques, environnementaux, neurologiques, hormonaux, biomécaniques et de croissance squelettique. Comme hypothèse neurologique, une anomalie vestibulaire provoquerait une asymétrie d'activation des voies vestibulospinales et des muscles paravertébraux commandés par cette voie, engendrant la déformation scoliotique. Certains modèles animaux permettent de reproduire ce mécanisme. De plus, des anomalies liées au système vestibulaire, comme des troubles de l'équilibre, sont observées chez les patients avec une scoliose. La stimulation vestibulaire galvanique permet d'explorer le contrôle sensorimoteur de l'équilibre puisqu'elle permet d'altérer les afférences vestibulaires. L'objectif de cette thèse est d'explorer le contrôle sensorimoteur en évaluant la réaction posturale provoquée par cette stimulation chez les patients et les participants contrôle. Dans la première étude, les patients sont plus déstabilisés que les contrôles et il n'y a pas de lien entre l'ampleur de l'instabilité et la sévérité de la scoliose. Dans la deuxième étude, à l’aide d’un modèle neuromécanique, un poids plus grand aux signaux vestibulaires a été attribué aux patients. Dans la troisième étude, un problème sensorimoteur est également observé chez les jeunes adultes ayant une scoliose, excluant ainsi que le problème soit dû à la maturation du système nerveux. Dans une étude subséquente, des patients opérés pour réduire leur déformation du rachis, montrent également une réaction posturale de plus grande amplitude à la stimulation comparativement à des participants contrôle. Ces résultats suggèrent que l’anomalie sensorimotrice ne serait pas secondaire à la déformation. Finalement, un algorithme a été développé pour identifier les patients ayant un problème sensorimoteur. Les patients montrant un contrôle sensorimoteur anormal ont également une réponse vestibulomotrice plus grande et attribuent plus de poids aux informations vestibulaires. Globalement, les résultats de cette thèse montrent qu’un déficit sensorimoteur expliquerait l’apparition de la scoliose mais pas sa progression. Le dysfonctionnement sensorimoteur n’est pas présent chez tous les patients. L’algorithme permettant une classification de la performance sensorimotrice pourrait être utile pour de futures études cliniques.
Scoliosis is the most frequent spinal deformity in adolescence. In 80% of the cases, it is idiopathic, meaning that no cause has been associated with the patient's case. Idiopathic scoliosis seems to respond to a multifactorial model including genetic, environmental, neurological, hormonal, biomechanical and skeletal growth factors. A neurological assumption is that an anomaly of the vestibular system would cause asymmetrical activation of the vestibulospinal pathway and of paraspinal muscles. This cascade would generate the scoliotic deformity. Animal models have demonstrated this possibility. In addition, many vestibular related anomalies are observed in adolescents with scoliosis as vestibulo-ocular reflex abnormalities or balance control disorders. Galvanic vestibular stimulation allows exploring sensorimotor control by faltering the vestibular afferents. The objective of this thesis is to explore the sensorimotor control through vestibular-evoked postural response in patients with scoliosis and healthy controls. The results of the first study show that the vestibular-evoked postural response is larger in patients compared to controls. Moreover, the amplitude of the postural response is not scaled to the spinal deformation amplitude. In a second study, through a neuromechanical feedback control model, we demonstrate that patients assigned a larger weight to vestibular signal compared to controls. Results of the third study reveal that young adults with idiopathic scoliosis, compared to controls, have a larger postural response. This observation excludes a transient response due to the maturation of the nervous system. Then, balance control impairment seems secondary to a neurosensory phenomenon as balance control dysfunction is observed in patients who had surgery reducing spine deformation. Ultimately, an algorithm has been developed to distinguish patients with or without sensorimotor control problems compared to healthy adolescents. Remarkably, the amplitude of the feedforward vestibular response of these patients is larger and they assign a larger weight to vestibular than proprioceptive information. Overall, this thesis proposes a procedure to identify patients with scoliosis having sensorimotor control impairment. In the end, it is believed that the classification procedure may help future clinical studies as patients with sensorimotor dysfunction could be identified. Hopefully, future research will enhance this procedure and lead to an efficient biomarker.

Le mal du transport a pour origine une mauvaise stabilisation du regard souvent liée à un déficit fonctionnel des réflexes visuo-vestibulaires. Sur un modèle animal, de tels troubles ont d'abord été simulés par des extraits végétaux (teintures mères de Cocculus et de Tabacum, et le principe actif de Cocculus-TM : la picrotoxine). Ils ont ensuite été supprimés par des dilutions centésimales de ces extraits (Cocculus-4CH, Tabacum-4-7-15CH). Cet effet opposé a été quantifié en enregistrant les mouvements des yeux du rat lors de stimulations optocinétiques et vestibulaires par une méthode électromagnétique. Une investigation des mécanismes d'actions, révèle que les teintures mères et la picrotoxine engendrent une diminution de l'activité de l'acétylcholinestérase dans les structures visuo-vestibulaires et un déficit spécifique en GABA dans le tronc cérébral ou le cervelet. Par contre, ces changements ne sont pas inversés systématiquement après l'administration des hautes dilutions. L'amélioration des performances réflexes suggèrent néanmoins que les cibles des hautes dilutions seraient les mêmes que celles des fortes concentrations. Les hautes dilutions pourraient engendrer une suite de réactions, avant que des modifications biochimiques ne soient observées.

La gravité terrestre est une contrainte mécanique fondamentale exercée sur les organismes vivants et contre laquelle nous avons adapté nos stratégies de posture et de locomotion ainsi que toutes les régulations métaboliques et cardiovasculaires. Outre le stimulus mécanique direct, la gravité est mesurée par l'organe vestibulaire, premier système sensoriel à émerger chez les protochordés il y a environ 500 millions d'années, aussi précocement que le système visuel. Le système vestibulaire a alors été asservi aux fonctions d'équilibre et de stabilisation du regard, par des réflexes posturaux et oculaires, fonctions récemment enrichies d’un rôle clé dans la cognition spatiale et sociale chez l’adulte. Ses capacités d’encodage des mouvements de la tête, des accélérations du corps et de la gravité terrestre font de ce système un acteur majeur dans la perception de la verticalité, la navigation, l’orientation et la mémorisation spatiale. Nous avons émis l'hypothèse que la perception sensorielle vestibulaire de la gravité via les otolithes pourrait jouer un rôle crucial non seulement chez l’adulte mais également dans les premières étapes du développement des fonctions sensorimotrices et cognitives. Pour la première fois, nous avons étudié un modèle de souris original (souris Head-tilt, B6Ei.GL-Nox3Het / J) présentant une absence congénitale sélective de gravisenseurs vestibulaires. Les souris présentaient un retard dans l'acquisition des réflexes sensorimoteurs, des capacités d’orientation spatiale par guidage olfactif, d'une communication mère-petits par ultrasons alors que les soins maternels étaient normaux. Un retard dans la locomotion et des troubles hyperactifs avec stéréotypies ont également été montré. Nous démontrons ainsi que le développement des individus sur Terre possède une période critique dépendante de la perception sensorielle vestibulaire de la gravité, au moins entre les jours post-nataux 6 à 10 chez les rongeurs. Les informations otolithiques jouent également un rôle clé chez l’adulte dans les fonctions motrices, les processus mnésiques spatiaux et non spatiaux et dans la régulation émotionnelle. Une corrélation entre ces troubles et le retard développemental a été mis en évidence. Nous travaillons actuellement sur les effets de stimulations sensorielles précoces sur le développement et les fonctions adultes chez la souris Het ainsi que sur la caractérisation structurale et fonctionnelle au niveau cérébral des atteintes développementales et comportementales observées. Les observations chez les souris Het corroborent les symptômes rapportés chez les enfants vestibulo-déficients, soutenant le besoin d'un meilleur dépistage des maladies vestibulaires pendant l'enfance. De manière intéressante, les symptômes de ces souris correspondent à ceux présentés par des modèles murins validés d'autisme et réactualiseraient l’importance de la graviception vestibulaire dans la physiopathologie et la thérapie des troubles du spectre autistique (TSA) et autres maladies neurodégénératives au cours du développement
Earth’s gravity is a fundamental mechanical constraint for living organisms against which we have adapted our strategies of posture and locomotion as well as all metabolic and cardiovascular regulations. Beyond the mechanical stimulus, the vestibular organ is the first sensory system to emerge in protochordates about 500 million years ago, as early as the visual system, encoding the gravity strength into the brain. The vestibular system has since then been devoted to balance and gaze stabilization supported by postural and ocular reflexes, recently fortified with a key role in spatial and social cognition in adults. Its encoding abilities of head movements, body accelerations and Earth's gravity make this system a major player in the perception of verticality, navigation, orientation and spatial memorization. We have hypothesized that vestibular sensory perception of gravity might play a crucial role not only in adults, but also during the first stages of development in both sensorimotor and cognitive functions. For the first time, we have investigated an original mouse model (Head-Tilt mice, B6Ei.GL-Nox3Het/J) with selective congenital absence of vestibular gravisensors. Our data highlights that mouse pups suffered from a delay in the acquisition of sensorimotor reflexes, spatial olfactive guidance, path integration and ultrasonic communication while maternal care remained normal. In addition, a delay in locomotor development and the appearance of were observed during the late stage of development. We demonstrate that development on Earth has a critical period dependent on the vestibular sensory perception of gravity, at least between postnatal days 6 to 10 in rodents. We have shown that otolithic information plays a key role in the adult motor functions, spatial and non-spatial memory processes, reference frames choice but also in emotional regulation. These disorders have been correlated with early developmental delay. We are currently working on the effects of early sensory stimulation on development and adult functions in our Het mouse model as well as on the structural and functional characterization at the cerebral level of observed developmental and behavioral impairments. Observations in Het mice corroborate with symptoms reported in vestibulo-deficient children, supporting the need for better screening of vestibular diseases during childhood. Remarkably, the symptoms of our vestibulo-congenital deficient mice investigated here matched with the profile of validated mouse models of autism and re-update the significance of vestibular graviception in the physiopathology and therapy of autism spectrum disorders during its development

Objectifs : Analyse protéomique du neurinome de l’acoustique (NA), du neurinome non acoustique (NNA) et du nerf sain (nf s), à l’aide de la spectrométrie de masse et de l’imagerie MALDI-TOF (Matrix Assisted Laser Desorption Ionization-Time Of Flight)Matériels et Méthodes : Nous avons mené une étude prospective et qualitative sur des NA, des NNA et des nf s. Les prélèvements provenaient de la Tumorothèque du service d’Anatomopathologie de notre établissement, après consentement signé des patients donneurs. Les échantillons congelés ont été découpés, analysés histologiquement, puis collés sur une lame conductrice et recouverts de matrice acide. Par la suite, le faisceau laser du MALDI a fait subir à l’échantillon une désorption puis une ionisation. Un spectrogramme de masse a été tracé en fonction du temps de vol des biomolécules protéiques ionisées. Les résultats ont été traités par un logiciel afin d’obtenir une imagerie MALDI avec un spectre de couleur dont l’intensité dépendait du contenu protéique de l’échantillon. La lame a été ré-analysée histologiquement et les résultats comparés à ceux de l’imagerie.Résultats : Cinquante neurinomes ont été prélevés, parmi lesquels 27 étaient exploitables : 22 NA et 5 NNA. Onze nerfs normaux ont été analysés. Sur les 22 NA analysés, une corrélation imagerie-anatomopathologie quasi totale était présente dans seulement 2 cas (9,1%), une corrélation partielle dans 4 (18,2%) et pas de corrélation dans 16 (72,7%). Le spectrogramme de masse montrait un pic peptidique à 2000 m/z dans 7 cas (31,8%) et à 5000 m/z dans 21 cas (95,5%). Sur les 5 NNA, une corrélation quasi totale était présente dans 3 cas (60%), une corrélation partielle dans 1 (20%) et pas de corrélation dans 1 (20%). Le spectrogramme de masse montrait un pic peptidique à 2000 m/z dans 2 cas (40%) et à 5000 m/z dans tous les cas (100%). Sur les 11 nf s, une corrélation quasi totale était présente dans 9 cas (81,8%), une corrélation partielle dans 1 (9,1%) et pas de corrélation dans 1 (9,1%). Le spectrogramme de masse ne montrait en aucun cas de pic peptidique à 2000 ou à 5000 m/z. Derrière des zones homogènes en histologie, il existait une grande hétérogénéité en imagerie MALDI et en spectrométrie de masse pour les NA et NNA mais non pour les nf s.Conclusions : Le manque de corrélation dans le neurinome de l’acoustique proviendrait du manque de croissance relativement aux autres neurinomes et aux nerfs sains qui présentaient une meilleure corrélation. La présence de deux pics peptidiques détectés uniquement dans le neurinome et non dans le nerf sain ouvre la perspective de possibles biomarqueurs tumoraux et acteurs physiopathologiques qu’il faudra purifier et identifier par séquençage. En cas de présence d’une corrélation imagerie-anatomopathologie, les zones d’intérêt histologique montraient des aspects morphologiques reproductibles sur l’ensemble des échantillons analysés. Il s’agit d’un premier travail sur l’imagerie protéomique MALDI dans le neurinome de l’acoustique et le neurinome en général et d’une première comparaison entre l’imagerie protéomique du neurinome et celle du nerf normal. Par ailleurs, et pour la première fois aussi, il a été constaté un polymorphisme protéomique dans le neurinome de l’acoustique et le neurinome non acoustique, qui était absent dans le tissu nerveux normal, suggérant ainsi la présence de biomarqueurs protéiques pour le neurinome
Objectives: Proteomic analysis of acoustic neuroma (AN), non-acoustic neuroma (NAN), and healthy nerve (hn) using the mass spectrometry and imaging of the MALDI-TOF (Matrix Assisted Laser Desorption Ionization-Time Of Flight).Materials and Methods: Prospective and qualitative study on AN, NAN, and hn. Samples were provided by the Bank of Tumor of the Pathology department of our institution, after signed consent from donor patients. Frozen samples were sectioned, analyzed histologically, then glued on a conductive slide and sprayed by an acid matrix. Thereafter, the laser beam of the MALDI performed desorption and then ionization of the sample. A mass spectrogram was drawn as a function of the time of flight of ionized protein biomolecules. Results has been transferred to a software to obtain a MALDI imaging with a color spectrum which depends on the protein content of the sample. The slide has been reexamined histologically and the results compared to those of the imaging.Results: Fifty neuromas have been sampled, of which 27 were exploitable. Eleven normal nerves were analyzed. Among the 22 analyzed AN, an almost total imaging-pathology correlation was seen in only 2 cases (9.1%), a partial correlation in 4 (18.2%), and no correlation in 16 (72.7%). The mass spectrogram showed a peptide spike at 2000 m/z in 7 cases (31.8%) and at 5000 m/z in all cases (100%). Among the 5 NAN, an almost total correlation was seen in 3 cases (60%), a partial correlation in 1 (20%), and no correlation in 1 (20%). The mass spectrogram showed a peptide spike at 2000 m/z in 2 cases (40%) and at 5000 m/z in 21 cases (95.5%). Among the 11 hn, an almost total correlation was seen in 9 cases (81.8%), a partial correlation in 1 (9.1%), and no correlation in 1 (9.1%).The mass spectrogram showed in no case a peptide spike at 2000 or at 5000 m/z. Behind homogeneous areas on histology, there was a great heterogeneity in MALDI imaging and on mass spectrometry, regarding AN and NAN, but not hn.Conclusions: the lack of correlation in acoustic neuroma could be due to its lack of growth and evolution compared to other neuromas and healthy nerves which presented a better correlation. The presence of two peptide spikes detected only in neuroma and not in healthy nerve opens up the prospect of tumor biomarkers and pathophysiological actors that should be purified and identified by sequencing. In the case of presence of an imaging-pathology correlation, histological areas of interest showed morphological aspects that were reproducible in the whole analyzed samples. This is the first work on proteomic imaging using the MALDI in acoustic neuroma and in neuromas in general. This is also a first comparison between proteomic imaging of the neuroma and that of normal nerve. Besides, and also for the first time, we found a proteomic polymorphism in acoustic neuroma and non-acoustic neuroma which were absent in normal nerve tissue thereby suggesting the presence de proteic biomarkers for the neuroma

La détresse consécutive aux attaques de panique (AP) est principalement liée à l'interprétation faite de ces manifestations. En outre, il est fréquent qu'un individu qui vit des AP pense être en proie à un trouble physique. Ainsi, il est commun que ces individus recourent aux services de santé en raison des AP (Roy-Byrne et coll., 1999). Par ailleurs, 1,1% des sujets aux prises avec un trouble panique adoptent des conduites d'évitement agoraphobique, une condition qui est associée à un niveau de morbidité (sévérité, handicap et comorbidité) plus élevé (Kessler et coll., 2006). Le trouble panique accompagné ou non d'agoraphobie (TP/A) présente une forte comorbidité avec des conditions psychiatriques (p. ex. dépression, maladie bipolaire, autres troubles anxieux) et médicales (p. ex. dysfonctions vestibulaires, asthme, maladie de ménière, prolapsus de la valve mitrale) (Birchall, Brandon et Taub, 2000; Morris et coll., 1997; Spinhoven, 1994). En outre, certains dysfonctionnements corporels impliquent une symptomatologie similaire à celle des AP, ce qui complique la reconnaissance et te traitement du TP/A (Rosenbaum, 1997). II apparaît dès lors important de mieux définir (1) les relations entre le TP/A et les conditions, physiques et psychiatriques, qui y sont comorbides, et (2) les composantes cognitives et comportementales susceptibles de maintenir le trouble. La présente recherche doctorale s'inscrit dans cette visée, car elle s'attarde à mieux comprendre les liens entre le TP/A et certaines variables associées soit: les dysfonctions vestibulaires et l'attitude envers la pratique d'activités physiques. Elle comporte un relevé des écrits scientifiques et deux articles empiriques. L'échantillon clinique est constitué de 141 sujets d'origine canadienne française aux prises avec un TP/A actuel ou en rémission. Ces diagnostics sont établis à l'aide d'entrevues semi-structurées. Ils sont recrutés à partir d'une vaste étude menée sur le territoire québécois qui s'intéresse aux marqueurs génétiques du TP/A. Les données cliniques sont comparées à un échantillon contrôle de 235 sujets recrutés au sein de classes de premier cycle universitaire en psychologie. Le chapitre I constitue une mise en contexte générale. Il situe la problématique du TP/A en lien avec les troubles du système de l'équilibre et il comporte un bref survol de l'étude de la pratique d'activités physiques chez les sujets TP/A. Les liens établis entre les dysfonctions du système vestibulaire (DV) et le TP/A sont revus. Des informations pertinentes à la compréhension des pathologies qui caractérisent les DV sont introduites. Le chapitre II présente une recension des écrits scientifiques portant sur le TP/A et les DV. Cet article situe ces problématiques en termes de prévalence et de comorbidité et il revoit les modèles explicatifs qui peuvent rendre compte de cette comorbidité TP/A. Les caractéristiques pouvant être des indicateurs des sujets aux prises avec cette comorbidité sont relevées. Cette revue, intitulée Comorbidité du trouble panique et des troubles de l'équilibre: État de la question, a été publiée dans la revue L'Encéphale. Le chapitre IIl présente la première recherche empirique de la thèse qui étudie l'inconfort spatio-moteur (ISM) auprès de sujets aux prises avec un TP/A. L'ISM, qui réfère aux symptômes ressentis lors de situations où les informations sont inadéquates pour être bien orienté dans l'espace, pourrait constituer un marqueur des individus susceptibles de présenter une DV. Une validation de la version française de l'instrument qui mesure l'ISM et les principaux résultats comparatifs obtenus sur le niveau d'ISM des sujets sont rapportés. Cette étude, intitulée L'inconfort spatio-moteur: Un marqueur des dysfonctions vestibulaires chez les sujets avec un trouble panique, est en voie d'être soumise pour publication à la Revue Francophone de Clinique Comportementale et Cognitive. Le chapitre IV explore la conduite des sujets aux prises avec un TP/A en regard de la pratique d'activités physiques. Les résultats indiquent que les sujets TP/A, actuels et en rémission, sont davantage portés à craindre certaines sensations physiques issues de telles activités. Cela incite à se questionner sur les particularités du style cognitif des sujets en rémission qui pourraient les rendre plus vulnérables à la rechute. Cette étude, intitulée Une étude exploratoire des attitudes en regard de l'activité physique dans le trouble panique, est en révision pour publication à la Revue Canadienne des Sciences du Comportement. Finalement, le chapitre V constitue une réflexion sur l'intégration des résultats obtenus. Il fait le point sur les conclusions en regard de l'inconfort spatio-moteur comme marqueur possible des dysfonctions vestibulaires chez les sujets TP/A. Les éléments principaux de l'étude qui porte sur l'attitude des sujets TP/A envers la pratique d'activités physiques sont aussi mis en lumière. Les considérations d'ordre méthodologique de la recherche et des pistes pour l'élaboration des recherches futures sont suggérées. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Trouble panique, Agoraphobie, Dysfonctions vestibulaires, Inconfort spatiomoteur, Activités physiques, Évitement.