Auswahl der wissenschaftlichen Literatur zum Thema „Troubles du métabolisme des glucides – Prévision“

L'hypertension artérielle et les troubles du métabolisme glucidiques partagent des comorbidités qui ont pour origine un terrain commun : le vaisseau et ses annexes. L'analyse épidémiologique des prédicteurs du risque cardiovasculaire se fait sur l'analyse de la macrocirculation avec rigidité artérielle, ondes de réflexion, pression pulsée, et de la microcirculation du fait de changements structurels des artérioles avec atteinte des organes cibles. Nous avons observé dans ces travaux que la rigidité artérielle était présente chez les hypertendus, les diabétiques. Parmi les diabétiques, ceux sous insuline avaient un index d'augmentation moindre, peut-être par les effets vasodilatateurs de l'insuline sur un terrain où les effets mitogènes au long cours de l'hyperinsulinisme ont rigidifié les vaisseaux. Le critère de trouble du métabolisme glucidique qui est responsable de cette rigidité artérielle chez les patients avec syndrome métabolique. L'étude des traitements retrouvait que les patients sous IEC et insuline les patients avaient une plus haute VOP et PP, probablement car ils étaient les plus sévèrement atteints. Enfin la question de l'onde de réflexion a été abordée en mesurant sa vitesse et sa magnitude et l'hypothèse de l'augmentation de pression nous a fait penser que l'onde de réflexion ne revenait pas plus vite mais plus tôt et de ce fait venait se surajouter au pic systolique lorsque le sites de réflexion étaient plus proches du fait de la petite taille chez la femme ou bien de l'atteinte microcirculatoire
High blood pressure and glucose metabolism disorders share common comorbidities that originate from a common ground : the vessel and its annexes. Epidemiological analysis of predictors of cardiovascular risk is based on the analysis of the macrocirculation with arterial stiffness, wave reflections, pulse pressure, and of the microcirculation due to structural changes of arterioles with target organ damage. We observed in this work that arterial stiffness was present in hypertensive diabetics. Among diabetics, those on insulin had a lower augmentation index, perhaps due to the vasodilatory effects of insulin on a ground where the mitogenic effects of long-term hyperinsulinism have stiffened the arterial wall. The criterion of disorder of glucose metabolism is probably responsible for the arterial stiffness in patients with metabolic syndrome. This study found that patients receiving ACE inhibitors and insulin patients had a higher PWV and PP, probably because they had the most advanced disease. Finally the question of wave reflection was assessed by measuring its speed and magnitude and the hypothesis of increased pressure made us think that thewave reflection does not return faster, but sooner and this had been added to the systolic peak systolic because the reflection sites were closer due to the small size in women or the microcirculatory damage

Mycobacterium kansasii et mycobacterium gastri sont deux especes mycobacteriennes considerees par certains auteurs comme identiques. Pourtant, si m. Kansasii est l'agent etiologique de tuberculoses disseminees, frequemment rencontrees chez les porteurs sains du virus hiv, m. Gastri qui n'a jamais ete associee a une maladie est consideree comme non-pathogene. Les etudes precedentes ont montre dans la paroi de m. Kansasii de deux antigenes specifiques d'espece: les glycolipides phenoliques (phe gi) et les lipooligosaccharides (los). L'objectif de cette these concerne la recherche et l'analyse structurale de ces glycolipides immunoreactifs permettant la differenciation de ces deux especes et d'autre part l'approfondissement des connaissances au niveau moleculaire de la pathogenicite de m. Kansasii. Une nouvelle structure a ete proposee pour le glycolipide phenolique majeur de m. Kansasii: k-l. Ce compose antigenique et immunogene se caracterise par un haptene tres particulier, un monosaccharide pour la premiere fois decrit dans la nature. Grace a la synthese des 2 enantiomeres d et l de ce monosaccharide, nous avons montre le caractere immunodominant de ce monosaccharide distal, l'epitope ayant ensuite ete delimite au disaccharide terminal monoacetyle. Nous avons recherche et purifie les glycolipides phenoliques plus polaires que k-i et quantitativement mineurs: k-ii, k-iii et k-iv. Ces glycolipides se sont reveles etre partages par les deux especes. Un des membres de cette famille (k-iv) a fait l'objet d'une etude rmn 2d. Aucune structure specifique a l'espece m. Kansasii n'a donc ete mise en evidence parmi les glycolipides phenoliques et nous avons alors entrepris l'analyse des los. Une nouvelle famille de molecules a ete mise en evidence chez m. Gastri. L'analyse structurale de l'un de ses composes a ete realisee et repose essentiellement sur des donnees rmn et de spectrometrie de masse. Cette etude a notamment permis de caracteriser le monosaccharide distal de structure particuliere

L'objectif de cette thèse est de prédire le risque de maladies endocriniennes à l'aide de la science des données et de l'apprentissage automatique. L'idée est d'exploiter cette identification de risque pour aider les médecins à gérer les ressources financières et personnaliser le traitement des anomalies glucidiques chez les patients atteints de bêta-thalassémie majeure, ainsi que pour le dépistage du syndrome métabolique chez les adolescents. Une étude d'explicabilité des prédictions a été développée dans cette thèse pour évaluer la fiabilité de la prédiction des anomalies glucidiques et pour réduire les coûts financiers associés au dépistage du syndrome métabolique. Enfin, en réponse aux limites constatées de l'apprentissage automatique explicable, nous proposons une approche visant à améliorer et évaluer cette explicabilité, que nous testons sur différents jeux de données
This thesis aims to predict the risk of endocrine diseases using data science and machine learning. The aim is to leverage this risk identification to assist doctors in managing financial resources, personalizing the treatment of carbohydrate anomalies in patients with beta-thalassemia major, and screening for metabolic syndrome in adolescents. An explainability study of the predictions was developed in this thesis to evaluate the reliability of predicting glucose anomalies and to reduce the financial burden associated with screening for metabolic syndrome. Finally, in response to the observed limitations of explainable machine learning, we propose an approach to improve and evaluate this explainability, which we test on several datasets

Le diabète de type 2 est désormais qualifié d'épidémie mondiale par l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) et son association aux co-morbidités que sont l'hypertension artérielle et les dyslipidémies en font une cible prioritaire des actions de prévention des prochaines décennies. La Guadeloupe, archipel caribéen de plus de 422000 habitants, a une population multiethnique, composée d'individus afro-caribéens, indo-caribéens et caucasiens. La prévalence du diabète de type 2 y est de 6,6 % en population générale et de 22,5 % parmi les indo-caribéens soit respectivement 2 et 7 fois supérieure aux chiffres métropolitains. Les sujets diabétiques représentent par ailleurs près de 30 % des sujets dyalisés avec une mortalité 3 fois plus élevée que celle des sujets non diabétiques. Nos travaux sur le diabète sont présentés dans 4 études précédées chacune d'une revue de la littérature. L'association des paramètres anthropométriques (seuils définis par l'OMS) au diabète de type 2 a été étudiée afin de déterminer leur intérêt en pratique clinique dans une population d'âge moyen supérieur à 50 ans. La distribution du syndrome métabolique, impliqué dans la survenue du diabète de type 2 et des complications cardiovasculaires, a été abordée en comparant des sujets indo-caribéens à des sujets issus de la population générale. Dans une troisième étude, nous rapportons l'association de la pression artérielle pulsée, facteur de risque non traditionnel, aux complications cardiovasculaires chez les patients diabétiques en dialyse. Enfin, la place des anomalies glucidiques et lipidiques ainsi que le rôle des cytokines de l'inflammation (adiponectine et leptine) comme facteurs de risque de survenue d'une insulino-résistance ont été étudiés au sein d'une cohorte de patients infectés par le VIH
Type 2 diabetes is now qualified as a worldwide epidemic by the World Health Organization (WHO). The links of type 2 diabetes with co morbidities such as hypertension and dyslipidemia, focuse on the need of primary health care in the next decades. Guadeloupe is a French Carobbean archipelago with more than 422 000 inhabitants including people of Indian and African descents and Caucasians. Prevalence of type 2 diabetes reaches 6,6 % in general population compared to 22,5 % in subjects of Indian descents which are respectively 2 and 7 fold higher than in mainland France. Diabetic subjects represent about 30 % of patients on hemodialysis with a mortality rate 3 fold higher than non diabetic subjects. Our works are presented in four studies preceded by a review of the literature. The association between anthropometric parameters (WHO criteria) and type 2 diabetes was studied for potential use in clinical practice in a population with a mean age over 50 years old. The distribution of metabolic syndrome, involved in type 2 diabetes and cardiovascular complications, was studied by comparing subjects of Indian descents with subjects of the general population. We report in a third study, the association of arterial pulse pressure, a non-traditional risk factor, with cardiovascular complications in type 2 diabetic patients undergoing haemodialysis. We finally study, glucose metabolism abnormalities, dyslipidemia and proinflammatory cytokines (adiponectin and leptin), as risk factors for insulin resistance in an HIV infected cohort of patients

Il est bien établi que la vasopressine (AVP) est élevée dans le diabète tant humain qu'expérimental. Chez l'homme, plusieurs études récentes ont montré une association entre la copeptine (biomarqueur de la sécrétion d'AVP), et la survenue d'un diabète ou d'une hyperglycémie, le syndrome métabolique et l'obésité. Dans l'équipe, nous avons montré une association inverse entre la consommation d'eau (diminue la sécrétion AVP) et le risque de survenue d'hyperglycémie dans la cohorte D.E.S.I.R. Le but de mon projet de thèse a été de déterminer le rôle de l'AVP et de la prise hydrique dans l'homéostasie glucidique chez le rat sain et dans un modèle de rat présentant un syndrome métabolique. L'administration aigüe ou chronique d'AVP augmente la glycémie et cet effet est réversé par un antagoniste des récepteurs V1a. L'activation des récepteurs V1b ne modifie pas l'insulino-sécrétion mais stimule en permanence et de façon modérée la glucagonémie. Ces effets ont été observés sur deux souches différentes de rats sains. Chez le rat Zucker obèse, l'AVP aggrave l'hyperinsulinémie à jeun et l'intolérance au glucose alors que le régime hydraté ne modifie pas la tolérance au glucose mais réduit très fortement la stéatose hépatique ainsi que le contenu hépatique en cholestérol et triglycérides et l'expression des gènes impliqués dans la lipogenèse. En conclusion, ces travaux montrent pour la première fois, que l'AVP dégrade à long terme la tolérance au glucose ; a contrario, un régime fortement hydraté est protecteur. Ces résultats, en accord avec nos données épidémiologiques, démontrent un lien de causalité entre vasopressine/hydratation et désordre du métabolisme glucidique
It is well established that vasopressin (AVP) level is high in both human and experimental diabetes. In humans, several recent studies have shown an association between copeptin (biomarker of AVP secretion) and the occurrence of diabetes mellitus or hyperglycemia, metabolic syndrome and obesity. Our team has shown a reverse association between water consumption (decrease AVP secretion) and the risk of hyperglycemia in the general population (D.E.S.I.R cohort). The aim of my thesis was to determine the role of AVP and fluid intake in glucose homeostasis in healthy rats and in a rat model of metabolic syndrome. AVP, administered acutely or chronically in healthy rats, increases glycaemia and this effect is reversed by a V1a receptor antagonist. V1b receptor activation does not influence insulin secretion but stimulates moderately basal glucagon production by the pancreas. These effects were observed in two different healthy strains of rats. In obese Zucker rats, a high AVP level worsens fasting hyperinsulinaemia and glucose intolerance whereas hydration does not affect glucose tolerance but drastically reduces hepatic steatosis, the content of cholesterol and triglycerides in liver and expression of genes involved in hepatic lipogenesis. In conclusion, these studies show for the first time, that AVP aggravates glucose tolerance whereas a highly hydrated diet is protective. These results, in agreement with our epidemiological data, demonstrate a causal link between vasopressin and/or hydration and glucose metabolism disorders

Le diabète de type 2 représente aujourd'hui 90 à 95% des cas de diabète. Il est caractérisé par une insulino-resistance et une altération de la fonction sécrétrice des cellules β-pancréatiques, responsables d'une hyperglycérrùe chronique. Les mécanismes mis en cause dans cette atteinte pancréatique restent actuellement mal compris. Dans une étude préliminaire nous avons démontré que le dysfonctionnement de la cellule β-pancréatique est partiellement dû à une action délétère des acides gras sur le système nerveux sympathique. L'objectif de cette thèse a été de déterminer les mécanismes cellules et moléculaires mis en jeu par les lipides pour altérer la régulation nerveuse de l'homéostasie glucidique. Grâce à un modèle de rat Wistar perfusé par voie intracérébroventriculaire d'une émulsion de triglycérides et d'héparine, nous avons démontré que les lipides peuvent agir sur le système nerveux central pour induire une hyperréponse insulino-sécrétoire au glucose. L'effet des lipides pourrait être relayé par une diminution du tonus sympathique pancréatique, comme en témoigne la mesure du renouvellement pancréatique de la noradrénaline. La sensibilité hépatique à l'insuline est également altérée chez ces rats, associés à une hypercorticostéronémie. Notre objectif a ensuite été de déterminer les mécanismes moléculaires mis en jeu par les lipides au niveau central. L'analyse du transcriptome de l'hypothalamus de ces rats nous a permis de montrer que les lipides induisent des modifications d'expression de certains gènes pouvant être impliqués dans ces altérations métaboliques, notamment le récepteur de la leptine. Nous nous sommes également intéressés à l'effet de l'augmentation des taux d'acides gras circulants sur les caractéristiques de liaison des récepteurs α2A adrénergiques des cellules β pancréatiques, responsables de l'inhibition de la réponse insulino-sécrétoire au glucose par la noradrénaline. Nous avons observé une diminution du nombre de ces récepteurs et une augmentation de leur affinité qui pourrait être liée à des remaniements de la composition membranaire en phospholipides des îlots de Langerhans. Pour conclure, toutes ces données indiquent que l'effet diabétogène des acides gras n'est pas seulement dû à des modifications du métabolisme du glucose, mais aussi à des altérations de la transmission de l'influx nerveux vers le pancréas, et à des modifications neurophysiologiques, probablement via un effet sur l'hypothalamus
Type 2 diabetes represents 90 to 95% of all cases of diabetes and is characterised by insulin­resistance along with an alteration pancreatic β-cell insulin secretion, resulting in chronic hyperglycemia. The mechanisms responsible for such alterations are not fully understood. In a preliminary study, we found that β-cell dysfunction partly results from a deleterious effect of free fatty acids (FFA) on the sympathetic nervous system. The aim of this work was to determine the molecular and cellular mechanisms implicated in the alteration of nervous regulation of glucose homeostasis by lipids. In Wistar rats infused intracerebroventricularly with a triglyceride emulsion and heparin, we found that lipids may act on the central nervous system (CNS) to induce an increase in glucose-induced insulin­secretion (GIIS). As shown by the pancreatic turnover of norepinephrine, the effect of lipids is probably mediated by a decrease in the sympathetic output to the pancreas. We also found a decreased liver insulin sensitivity in these rats, associated with a hypercorticosteronernia. Consequently, our aim was to determine the molecular mechanisms les mécanismes cellulaires implicated in the action of lipids on the CNS. Microarray studies of the hypothalamic RNA of these rats showed that lipids induce transcriptional changes of specifie genes, which could account for the metabolic alterations, such as the leptine receptor. We then focused on the binding characteristics of pancreatic β-cell α2A adrenergic receptors in response to elevated circulating FFA levels. These receptors have been shown to mediate inhibition of GIIS by norepinephrine. We found a decreased number and an increased affinity of these receptors. We also found that FFA induce changes in islet membrane phospholipidic composition, which may account for the increased affinity of the receptors. We conclude that these data suggest that the diabetogenic effect of FFA may not only result from changes in glucose metabolisme, but also from alterations in the sympathetic nervous output to the pancreas, and to neurophysiologie modifications, probably mediated by changes in hypothalamic activity

Les phénomènes métaboliques postprandiaux sont primordiaux à la fois pour caractériser le statut glycémique (normal, prédiabète ou diabète, diagnostiqués au mieux par la charge orale de 75g en glucose (HGPO)) mais aussi en raison de modifications cardiovasculaires induites par la prise alimentaire. Un petit-déjeuner standardisé comprenant 75g de glucides (PDJ) pourrait être une alternative. Les holters glycémiques nous ont permis de montrer une grande concordance de l'amplitude/cinétique de la réponse métabolique (glycémies, index d’insulinorésistance, variabilité glycémique) à l’HGPO vs PDJ chez des sujets obèses sans diabète connu. Le PDJ offrait de bonnes performances diagnostiques. Nous l’avons également utilisé chez des patients obèses présentant une intolérance au glucose(étude ACCES) pour explorer les modifications métaboliques et cardiovasculaires (fonction endothéliale, microcirculation, système nerveux autonome, rigidité artérielle, fonction myocardique) avant et après PDJ selon que les patients avaient été randomisés pour un traitement de 12 semaines par saxagliptine, un inhibiteur de la dipeptidyl 4 (iDPP4), ou son placebo. Nous avons montré que ce traitement permettait la régression de l’intolérance au glucose pour 9 patients sur 10 dans le bras saxagliptine contre 4 sur 9 dans le bras placebo. Nous n’avons pas observé de modifications de nos paramètres cardiovasculaires d’intérêt sous iDPP4 vs placebo, à la fois à jeun et après le PDJ, après une seule prise et après les 12 semaines de traitement. Seule la diminution postprandiale de l’activité vagale était plus soutenue sous saxagliptine. Ces résultats sont en faveur de la sécurité cardiovasculaire de la saxagliptine. Au total, le PDJ standardisé apparaît être un test diagnostique de dysglycémie prometteur car de réalisation simple avec une bonne tolérance. Il peut également être utilisé pour explorer les modifications cardiovasculaires après un repas mixte, de façon plus physiologique qu’après HGPO
Postprandial metabolic changes are essential both to characterize glycemic status (normal, prediabetes or diabetes, best diagnosed by oral 75g glucose tolerance test of (OGTT)) but also because of cardiovascular changes induced by food intake. A standardized breakfast with 75g carbohydrates (SB) could be an alternative. The continuous glucose monitoring allowed us to show a great concordance of the amplitude / kinetics of the metabolic response (glycemia, insulin resistance indexes, glucose variability) after OGTT vs after SB in obese subjects without known diabetes. The SB also offered good diagnostic performance. We also used the SB to explore fasting and postprandial metabolic and cardiovascular changes (endothelial function, microcirculation, autonomic nervous system, arterial stiffness, myocardial function) in obese patients with impaired glucose tolerance (ACCES study), according to randomiziation to a 12-week treatment with Saxagliptin, a dipeptidyl 4 inhibitor (iDPP4), or its placebo. We showed that this treatment allowed the regression of glucose intolerance for 9 patients out of 10 in the saxagliptin arm against 4 out of 9 in the placebo arm. We did not observe any change in our cardiovascular parameters according to iDPP4 vs placebo, both at fasting and after the SB, after a single dose and after 12 weeks of treatment. Only the decrease in postprandial vagal activity was more sustained in the saxagliptin group.These results support the cardiovascular safety of saxagliptin.To conclude, the SB appears to be a promising diagnostic test for dysglycemia, as it is simple and well tolerated. It can also be used to explore cardiovascular changes after a mixed meal,with more physiological modifications than after OGTT

Ces travaux de thèse sont focalisés sur l’étude de trois adipocytokines (adiponectine, visfatine et chémérine) chez des espèces dont les anomalies du métabolisme énergétique sont associées à des désordres de la fonction de reproduction. Nos résultats montrent des effets du régime alimentaire sur le métabolisme lipidique et glucidique et de manière moins prononcée sur les fonctions de reproduction chez la vache laitière et la poule reproductrice de souche chair. Ces effets ont en partie été associés aux profils d’expression de l’adiponectine, la visfatine et la chémérine. De plus, nous avons mis en évidence une surexpression du système chémérine/CMKLR1 dans le liquide folliculaire et dans les cellules ovariennes de patientes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques associé ou non à une obésité. D’une part, ces découvertes révèlent la possibilité de considérer ces adipocytokines comme de potentiels biomarqueurs de l’évaluation de la croissance, de l’état d’engraissement et de fertilité dans les élevages agricoles. D’autre part, elles suggèrent une potentielle implication de la chémérine dans la régulation des fonctions ovariennes chez la femme
This thesis is focused on the study of three adipokines (adiponectin, visfatin and chemerin) in species that develop abnormalities of energy metabolism associated with reproductive disorders. Our results have shown some diet effects on the lipid and carbohydrate metabolisms and in a less extend, on the reproductive functions in dairy cows and broiler hens. These effects were partly associated with the expression profiles of adiponectin, visfatin and chemerin. In addition, we have demonstrated overexpression of the chemerin/CMKLR1 system in follicular fluid and in ovarian cells of patients with polycystic ovarian syndrome, with or without obesity. First, these findings reveal the possibility of considering these adipokines as potential biomarkers for evaluating growth, fattening status and fertility in agricultural farms. On the other hand, they suggest a potential involvement of chemerin in the regulation of ovarian functions in women

L’exposition à des polluants environnementaux est considérée comme l’un des facteurs pouvant expliquer l’augmentation exponentielle des maladies métaboliques dans le monde. Parmi ces polluants, plusieurs études épidémiologiques suggèrent une association entre exposition au cadmium (Cd) et incidence et sévérité des cas de diabète, mais le sujet reste controversé. Des travaux expérimentaux sur des modèles animaux montrent qu’une exposition au Cd induit des effets divers sur le métabolisme du glucose. Toutefois, ces études ont été réalisées avec des doses de Cd relativement fortes et avec des modèles d’exposition peu réalistes. De plus, très peu de données sont disponibles sur l’effet de l’exposition maternelle sur la descendance. L’objectif de ces travaux était donc d’étudier les possibles altérations du métabolisme du glucose après une exposition orale à des doses faibles de Cd, chez des rats adultes ainsi que sur des jeunes rats exposés via leur mère. Nos résultats montrent qu’à des niveaux de Cd proche des doses de références sans effets chez le rat, les femelles adultes présentent des perturbations du niveau d’insuline plasmatique ainsi qu’une légère diminution de la sensibilité à l’insuline. Ces effets diabétogènes ne sont pas retrouvés chez les mâles. Les résultats de notre seconde étude indiquent que l’exposition maternelle au Cd, pendant la gestation et la lactation, induit des modifications métaboliques précoces chez les descendance, 21, 26 et 60 jours après la naissance. A 21 jours, la tolérance au glucose est altérée. A 26 jours, la sensibilité périphérique à l’insuline est transitoirement restaurée mais la fonction pancréatique est impactée. Enfin, à 60 jours, le défaut de sensibilité à l’insuline est compensé par une sécrétion accrue. Ces travaux mettent en évidence les effets d’une exposition à doses faibles de Cd sur le métabolisme du glucose et renforcent l’idée que l’environnement périnatal, en particulier l’exposition aux polluants, impacte la santé de la descendance, à plus ou moins long terme. Au-delà de ces résultats, ces travaux portent une réflexion sur l’intérêt et la difficulté à mettre en place des modèles animaux d’exposition pertinents, pour répondre à l’enjeu de l’évaluation des risques de l’exposition chronique au Cd
The exposure to environmental pollutants is considered one of the factors that could explain the exponential increase in metabolic illnesses worldwide. Among these pollutants, many epidemiological studies suggest a link between Cadmium (Cd) exposure and the occurrence and severity of diabetes, although the subject remains controversial. Experimental work on animals shows that exposure to Cd induces various effects on glucose metabolism. However, these studies were performed with relatively high doses of Cd and with unrealistic exposure models. In addition, very little data are available on the effect of maternal exposure and effect on descendants. The aim of this work was to study possible alterations in glucose metabolism after oral exposure to low doses of Cd in adult rats as well as in young rats exposed via their mothers. Results show that when exposed to Cd levels close to no-observed-effect reference values in rats, female rats show disturbances in plasma insulin level and a slight decrease in insulin sensitivity. These diabetogenic effects are not found in male rats. The results of the second study indicate that maternal exposure to Cd during pregnancy and lactation induces early metabolic changes in the offspring, 21, 26 and 60 days after birth. At 21 days, glucose tolerance is altered. At 26 days, the peripheral insulin sensitivity is transiently restored but the pancreatic function is impacted. Finally, at 60 days, the lack of insulin sensitivity is compensated by increased secretion. This work demonstrates the effects of low doses of Cd on glucose metabolism and reinforces the idea that the perinatal environment, in particular exposure to pollutants, affects the health of offspring in the long term. Beyond these results, this work allows the reader to reflect on the interest and difficulty of setting up relevant experimental animal models, in order to tackle the issue of risk assessment of chronic Cd exposure