Auswahl der wissenschaftlichen Literatur zum Thema „Troubles du métabolisme des acides aminés“

La digestion intestinale des protéines alimentaires fait intervenir des protéases d’origine pancréatique et des peptidases intestinales. Les produits de la digestion sont constitués d’acides aminés libres et de peptides relativement abondants. Acides aminés et peptides sont transportés dans l’entérocyte où ces derniers subissent une hydrolyse. Les acides aminés libres présents dans la veine porte présentent un profil bien différent de celui des protéines alimentaires. En effet, le métabolisme intestinal des acides aminés est très actif. Afin d’assurer la synthèse des protéines constitutives et sécrétées, l’intestin prélève des acides aminés à la fois dans la lumière intestinale et dans le sang artériel. Cet organe renouvelle plus de 50 % de ses protéines par jour et la synthèse de protéines bien particulières comme les mucines engendre des besoins élevés en certains acides aminés comme la thréonine. L’intestin est le principal tissu utilisant la glutamine artérielle et le glutamate alimentaire. Le catabolisme intestinal de ces acides aminés produit de l’alanine, de l’acide aspartique, de la proline et, par l’intermédiaire des enzymes du cycle de l’urée, de l’ornithine, de la citrulline et de l’arginine. Les acides aminés indispensables n’échapperaient pas non plus au catabolisme intestinal. Le rôle de l’intestin ne se limite donc pas à la digestion des protéines et à l’absorption des acides aminés. Son métabolisme modifie profondément la disponibilité des acides aminés alimentaires pour le reste de l’organisme.

Les modifications métaboliques associées aux états inflammatoires et infectieux sont susceptibles de modifier les besoins nutritionnels des animaux notamment en protéines et en acides aminés. L’organisme réoriente le flux des acides aminés vers les tissus impliqués dans la réaction inflammatoire ou la réponse immunitaire au détriment des tissus assurant la croissance. Ces acides aminés sont utilisés pour la synthèse des protéines de l’inflammation et de l’immunité dont le profil est différent de celui des protéines participant à la croissance, engendrant alors des besoins spécifiques en acides aminés. Par exemple, le besoin en acides aminés soufrés, notamment en cystéine, est fortement augmenté chez les animaux en situation de sepsis (nom donné aux états inflammatoires généralisés). La cystéine est utilisée dans la synthèse de glutathion dont la production est fortement augmentée lors des états inflammatoires. Chez le porc, on dispose encore de très peu de données expérimentales permettant d’établir les besoins spécifiques en acides aminés. La lysine n’est probablement pas un acide aminé limitant pour la réaction immunitaire alors que les concentrations sériques d’immunoglobulines sont influencés par la teneur en thréonine de l’aliment. La couverture de ces besoins spécifiques permettrait de limiter la chute des performances de croissance observées chez des animaux dont le système immunitaire est activé.

Pour assurer une croissance musculaire maximale tout en évitant de gaspiller l’azote, une possibilité consiste à diminuer l’apport alimentaire de protéines et rééquilibrer les régimes en les supplémentant en acides aminés industriels. Connaître les conséquences des variations de l’apport protéique alimentaire (quantités et composition en acides aminés) sur les activités respectives de la synthèse et de la dégradation des protéines, dont le bilan détermine le dépôt protéique, permet de rationaliser cette démarche. Les méthodes de mesure de la synthèse des protéines les plus couramment employées sont présentées en insistant particulièrement sur les hypothèses sur lesquelles elles reposent et leurs limites. Les techniques permettant d’estimer la dégradation des protéines sont également brièvement discutées. Le renouvellement des protéines tissulaires et corporelles varie en fonction de facteurs liés à l’animal : le taux de synthèse diminue avec l’âge, notamment dans les muscles squelettiques, et le taux de dégradation est très lié au type génétique du poulet. Le taux protéique de la ration modifie le métabolisme protéique par des effets propres dus aux quantités de protéines ingérées ainsi que par des effets liés aux variations de ces niveaux d’apports (restriction puis réalimentation protéique). La composition en acides aminés des protéines alimentaires joue également un rôle important. Ainsi la diminution de l’apport en protéines ou en un acide aminé produit une réduction des quantités de protéines synthétisées et, dans une moindre mesure, de celles dégradées. Les mécanismes régulant le dépôt protéique lorsque les apports quantitatifs et qualitatifs d’acides aminés varient, restent cependant mal connus. L’approfondissement de leur étude au niveau de différents tissus et organes, en intégrant les facteurs physiologiques et hormonaux, permettrait de mieux raisonner la supplémentation en acides aminés.

Chez les oiseaux, comme toutes autres espèces, la nutrition et plus particulièrement le métabolisme énergétique influence la fonction de reproduction. Les modèles d’oiseaux hyperphagiques ont permis de montrer l’effet négatif dans les deux sexes d’une suralimentation, alors qu’une restriction alimentaire pendant leur croissance augmente les taux de ponte et la durée de la période fertile. Cependant les mécanismes qui sous-tendent les relations entre la nutrition, le métabolisme énergétique et la fonction de reproduction sont mal connus. Ces changements du statut nutritionnel et métabolique peuvent être transmis à l’axe de la reproduction (hypothalamus, hypophyse et gonades) aussi bien par les modifications des concentrations hormonales en insuline, adipocytokines, etc., que par celles des substrats énergétiques eux mêmes : glucose, acides gras et acides aminés. Nous rappellerons brièvement ici les effets des différents composants présents dans l’alimentation et les conséquences sur la reproduction. Les propositions d’utiliser un rationnement qualitatif seront également abordées : existe-t-il des méthodes alternatives impliquant une restriction qualitative plutôt que quantitative.

Pour équilibrer les acides aminés essentiels d’un régime, le nutritionniste dispose de tables de recommandations moyennes issues de méta-analyses bibliographiques. L’estimation du besoin en un acide aminé essentiel dépend du critère de production que l’on cherche à optimiser et de la méthodologie adoptée pour analyser les résultats expérimentaux. Les conditions d’élevage et les types d’animaux étudiés expliquent une autre part de la variabilité des recommandations. Les moyennes issues des méta-analyses de données bibliographiques sont finalement assez peu précises et d’autant plus difficiles à adapter aux conditions pratiques qu’elles concernent essentiellement les poulets de chair à croissance rapide dans des conditions optimales. L’intégration des bases du métabolisme énergétique et protéique à l’aide de modèles mécanistes peut constituer un moyen complémentaire de quantifier les effets d’une recommandation en acide aminé essentiel dans des conditions variables. La modélisation permet non seulement la synthèse des connaissances acquises par l’expérimentation, mais également la prise en compte des interactions multiples entre plusieurs facteurs de variation. Dans la pratique, les modèles commercialisés permettent de mesurer les effets des principales caractéristiques de l’aliment et des conditions d’élevage sur la croissance ou les besoins en acides aminés des poulets de chair. Leurs résultats semblent suffisamment précis pour une utilisation pratique, mais leur présentation de type «boîte noire» et la complexité de leur fonctionnement sont un frein à leur mise à jour ou à leur adaptation à de nouveaux modes de production. Le modèle INAVI, présente une structure plus ouverte à l’utilisateur qui permet une meilleure adaptation aux diverses situations d’élevage. INAVI prédit la croissance des animaux en se basant sur l’effet des conditions d’élevage et d’alimentation sur l’ajustement de l’ingestion.

L’augmentation du poids de tissus adipeux présents dans les carcasses de poulet de chair a incité à en rechercher les causes, afin de pouvoir maîtriser ce caractère défavorable, tant pour les producteurs que pour les consommateurs. La comparaison de lignées expérimentales génétiquement grasses et maigres a permis d’identifier les différences métaboliques majeures entre animaux gras et maigres. Elles sont rappelées dans cet article. Les résultats les plus récents concernant le métabolisme hépatique, analysé à différentes étapes (catabolisme des acides aminés, lipogenèse proprement dite, maturation et sécrétion des lipides) par des mesures d’activités enzymatiques ou de quantités d’ARN messagers, sont rapportés. Ils montrent que beaucoup de ces paramètres sont plus élevés chez les animaux gras comparés aux maigres. L’hypothèse d’une régulation commune pour ces différentes étapes du métabolisme est avancée. Cependant, chaque étape peut aussi être individuellement responsable des différences d’engraissement, comme cela semble être le cas pour l’enzyme glutamate déshydrogénase.

Le développement de la spectrométrie de masse en tandem (MS/MS) dans les laboratoires de biologie clinique a permis d'envisager le remplacement des analyseurs d'acides aiminés (AA) par une méthode MS/MS, plus sensible , plus spécifique et avec une cadence d'analyse améliorée. Le développement de cette méthode a comporté plusieurs étapes : [1] sélection des molécules à analyser, étude de leur fragmentation en MS/MS, optimisation [2] adaptation d'une technique de chromatographie liquide compatible avec la détection MS/MS (chromatographie à polarité de phases inversée avec appariement d'ions, l'agent d'appariement est l'acide tridécafluoroheptanoïque), [3] application à des échantillons (plasma, urine) de patients atteints de diverses aminoacidopathies (validation qualitative) [4] quantification en utilisant 16 AA marqués avec un isotope stable comme standard interne, [5] utilisation en routine pendant 2 ans. La validation quantitative a été obtenue pour de nombreux AA. La méthode est utilisée en routine depuis janvier 2004 en remplacement de l'analyseur d'AA. Elle a permis le diagnostic et le suivi thérapeutique de nombreuses aminoacidopathies

La schizophrénie est une psychose grave de l'adulte jeune qui est préoccupante en terme de santé publique puisqu'elle atteint près de 1% de la population générale. Dans la mesure où la schizophrénie recouvre une grande hétérogénéité clinique et un déterminisme multifactoriel, il a été difficile, jusqu'à ce jour, d'identifier un facteur de risque pour la maladie. L'observation d'une fréquence accrue de traits schizophrènes chez des patients 22q11DS, porteurs d'une délétion hétérozygote de la région 22q11, et d'une incidence élevée de la délétion chez des patients schizophrènes nous a conduit à rechercher des remaniements de la région 22q11 chez des patients schizophrènes. Un criblage exhaustif de cette région par QMPSF chez 63 patients schizophrènes DSMIII et 68 sujets témoins nous a permis de mettre en évidence une délétion hétérozygote sélective du gène PRODH chez deux apparentés schizophrènes. Le gène PRODH code une proline deshydrogenase impliquée dans la première étape de la conversion de la proline en glutamate. Le dosage de la prolinémie chez les patients a révélé une élévation modérée du taux de proline sanguin. Par la suite, le séquençage du gène chez les individus sans remaniements nous a permis d'identifier des mutations faux-sens hétérozygotes chez des patients, associées à des hyperprolinémies modérées. De façon très intéressante, nous avons retrouvé la même délétion et mutation faux-sens de PRODH, mais cette fois ci à l'état homozygote, chez des enfants souffrant d'une forme sévère hyperprolinémie de type I associée à des manifestations neurologiques (retard mental et épilepsie). Pour déterminer l'implication de l'hyperprolinémie dans les psychoses appartenant au spectre de la schizophrénie, nous avons entrepris une étude cas-témoin (incluant 320 patients et 114 témoins), basée sur des critères de diagnostic DSMIIIR permettant la distinction entre les patients schizophrènes, les patients présentant un trouble schizoaffectif et ceux présentant un trouble bipolaire. Cette étude nous a permis de mettre en évidence, d'une part, une association entre l'hyperprolinémie et les troubles schizoaffectifs, et d'autre part, d'associer 5 variations rares de PRODH à l'hyperprolinémie. Nos travaux montrent que l'hyperprolinémie sévère peut conduire à un retard mental souvent associé à une épilepsie, et que l'hyperprolinémie plus modérée semble constituer un facteur de risque pour certaines formes de psychoses
Schizophrenia is a psychotic disorder of the young adult, which is a major proplem for public health because of its prevalence of 1% in the general population. Because schizophrenia presents a clinical heterogeneity and a multifactorial determinism, it is difficult to identify a risk factor for this disease. The comorbidity between schizophrenia and the 22q11 deletion syndrome (22q11DS) suggested a putative rearrangement of the 22q11 region in schizophrenic patients. Screening for genomic rearrangements of 23 genes within or at the boundaries of the deletion 22q11 in 63 unrelated schizophrenic patients DSMIII and 68 controls, using QMPSF, led us to identify, in a family including two schizophrenic subjects, a selective heterozygous deletion of the entire PRODH gene. PRODH gene encodes a proline dehydrogenase enzyme, which is involved in the first step of the conversion of proline to glutamate. The measure of prolinemia in the two patients revealed a moderate elevated plasma proline level. We then detected, by sequencing, in a subset of schizophrenic patients, without rearrangements, several heterozygous PRODH missense mutations, which were also associated with increased plasma proline levels. Interestingly, we subsequently found the same PRODH deletion or missense mutations, at the homozygous state, in children suffering from a severe form of type I hyperprolinemia associated with neurological manifestations (mental retardation and seizure). To determine the involvement of hyperprolinemia disorders in psychotic disease including in the schizophrenic spectrum, we conducted a case-control study (including 320 patients with 114 controls), based on DSMIIIR criteria to distinguish schizophrenic patients, patients with a schizoaffective disorder and patients with a bipolar disorder. We found that hyperprolinemia was a risk factor for schizoaffective disorder and that five rare PRODH alterations were associated with hyperprolinemia. Altogether these results show that the severe form of type I hyperprolinemia results into mental retardation whereas the moderate form may constitute a risk factor for certain forms of psychosis

Les adénocarcinomes pulmonaires font partie des cancers bronchiques non à petites cellules qui représentent 85% des diagnostics de cancers pulmonaires. En fonction du stade du cancer déterminé, l’espérance de vie à 5 ans est autour de 68% pour les stades précoces et proche de 0% pour les stades les plus avancés. Ces cancers présentent diverses caractéristiques mutationnelles qui peuvent expliquer les différents degrés de gravité. La Liver Kinase B, connue sous l’acronyme LKB1, est mutée dans 8 à 21% des adénocarcinomes pulmonaires. Bien que n’étant pas initiatrice de la tumorigenèse pulmonaire, la perte de cette protéine entraine une aggravation notable du pronostic des patients.LKB1 est une sérine thréonine kinase codée par le gène STK11 qui joue un rôle clé au cours du développement et du maintien de nombreux organes. Notre équipe a mis en évidence des régulations métaboliques par LKB1 essentielles pour divers lignages d’une population particulière de cellules souches embryonnaires, les cellules de crêtes neurales (CCNs). Au cours de ma thèse, j’ai participé à l’exploration des contributions de LKB1 lors de la mise en place du système nerveux entérique, un réseau de ganglions qui contrôle la motricité digestive et dérive intégralement des CCNs. Nous avons montré le rôle crucial de LKB1 pour la différenciation des neurones entériques et le maintien des cellules gliales entériques via la limitation du stress oxydant et l’activité du facteur de transcription p53.Dans ce contexte, mes travaux de thèse ont également exploré si les régulations métaboliques exercées par LKB1 lors de la formation des CCNs contribueraient également à l’activité suppresseur de tumeur de LKB1. Par l’analyse in silico de données transcriptomiques de patients mutés pour LKB1 (en association avec les mutations oncogéniques KRAS) et porteurs d’adénocarcinomes pulmonaires, j’ai montré que la perte de fonction de LKB1 est associée à une modulation importante du métabolisme des acides aminés. En particulier, l’expression de nombreuses enzymes du métabolisme de l’alanine est augmentée en absence de LKB1 dans les adénocarcinomes pulmonaires. Cette augmentation est corrélée à des données obtenues en culture de cellules tumorales pulmonaires qui montrent des taux d’alanine plus importants en absence de Lkb1. De plus, les mutations de LKB1 s’associent avec une dérégulation de métabolites et enzymes de l’homéostasie rédox, ainsi qu’une stabilisation de p53 et des modifications d’expression de ces gènes cibles.Ainsi, mes résultats mettent en lumière des régulations communes entre l’activité développementale de LKB1 dans les CCNs et son activité suppresseur de tumeur dans les adénocarcinomes pulmonaires. Ces analyses obtenues chez les patients LUAD renforcent la contribution potentielle de la signalisation LKB1 dans des syndromes développementaux chez l’homme bien que des mutations de cette voie ne soient pas connues dans les neurocristopathies, les pathologies dues à une malformation des CCNs. Enfin, l’identification d’autres dérégulations dans les LUAD (régulation du stress oxydant par la voie NRF2-KEAP1, dérégulation du facteur de transcription et régulateur de la chromatine BRG1 par exemple) constituent une source d’inspiration réciproque pour mieux comprendre les fonctions de LKB1 développementales. Dans leur ensemble, ces données ouvrent un nouveau regard sur la recherche de pistes thérapeutiques des pathologies liées à une réduction de la signalisation LKB1
Lung adenocarcinomas (LUAD) are a subset of non-small-cell lung cancers, comprising approximately 85% of diagnosed lung cancer cases. The 5-year survival rate varies depending on the tumor stage, with approximately 68% survival for early-stage cases and nearly 0% survival for the most advanced stages. These cancers exhibit a range of mutational characteristics that may account for the varying degrees of severity. Liver Kinase B, abbreviated as LKB1, is found to be mutated in 8 to 21% of LUAD cases. While it is not the initiating factor in lung tumorigenesis, the loss of this protein significantly worsens the prognosis for affected patients.LKB1 is a serine-threonine kinase encoded by the STK11 gene, and it plays a pivotal role in the development and maintenance of various organs. Our team has uncovered essential metabolic regulations governed by LKB1 in distinct lineages of a specific embryonic stem cell population known as neural crest cells (NCCs). During my PhD, I contributed to investigating the significance of LKB1 in the establishment of the enteric nervous system—a complex network of ganglia responsible for regulating digestive motility and entirely derived from NCCs. Our research demonstrated the critical role of LKB1 in the differentiation of enteric neurons and the maintenance of enteric glial cells by limiting oxidative stress and modulating the activity of the p53 transcription factor.In this context, my doctoral research also delved into whether the metabolic regulations governed by LKB1 during NCC formation could also contribute to LKB1's tumor-suppressive activity. By conducting in silico analysis of transcriptomic data from LUAD patients with LKB1 mutations (in conjunction with oncogenic KRAS mutations), I have demonstrated that the loss of LKB1 function is linked to significant alterations in amino acid metabolism. Specifically, the expression of numerous enzymes involved in alanine metabolism is increased in the absence of LKB1 in lung adenocarcinomas. This increase aligns with data obtained from lung tumor cell cultures, which indicate higher levels of alanine in the absence of LKB1. Furthermore, LKB1 mutations are associated with dysregulation of metabolites and enzymes related to redox homeostasis, global epigenetic changes, as well as the stabilization of p53 and alterations in the expression of its target genes.Hence, my findings underscore the shared regulatory mechanisms between LKB1's developmental role in NCCs and its tumor-suppressive function in lung adenocarcinomas. These analyses, conducted in LUAD patients, further underscore the potential significance of LKB1 signaling in human developmental syndromes, even though mutations in this pathway are not currently associated with neurocristopathies—pathologies stemming from NCC malformations. Additionally, the identification of other dysregulations in LUADs, such as the regulation of oxidative stress via the NRF2-KEAP1 pathway and the deregulation of the transcription factor and chromatin regulator BRG1, reciprocally inspire a deeper understanding of LKB1's developmental functions. Collectively, these findings pave the way for exploring novel therapeutic strategies for conditions linked to diminished LKB1 signaling

La dysfonction endothéliale vasculaire, processus majeur initiant l’athérosclérose, est étroitement liée à l’altération de la synthèse et/ou biodisponibilité du monoxyde d’azote (NO), dont l’arginine est le précurseur. Elle apparait aussi dès la phase postprandiale après un repas gras et sucré. Chez des sujets avec des facteurs de risque cardiométabolique, une supplémentation orale en arginine a un effet bénéfique sur des fonctions associées au NO. Aucune donnée ne permet cependant de lier la mise à disposition de l’arginine et la synthèse de NO, en situation normale ou de risque cardiométabolique. De plus, peu d’études ont étudié l’effet d’une supplémentation en arginine, dans un contexte nutritionnel (faible dose et libération lente) chez des sujets avec des facteurs de risque cardiométabolique. Ce travail vise donc à évaluer l’effet d’une supplémentation nutritionnelle en arginine, sur le métabolisme de l’arginine et la fonction endothéliale (FE), chez des sujets sains présentant des facteurs de risque cardiométabolique. Dans une première étude clinique, nous avons ainsi comparé la biodisponibilité de l’arginine ingérée et son utilisation pour la synthèse de NO, selon la présence de facteurs de risque cardiométabolique, et selon qu’elle était consommée sous une forme à libération immédiate (LI) ou sous une forme à libération prolongée (LP), mimant la mise à disposition naturelle de l’arginine alimentaire. Puis, dans une deuxième étude clinique, nous avons étudié l’effet de la supplémentation en arginine LP sur la FE à jeun et sur son altération postprandiale, chez des sujets sains présentant des facteurs de risque cardiométabolique; et si cet effet pourrait varier selon leur argininémie basale. Ce travail de thèse a ainsi mis en évidence une utilisation de l’arginine ingérée plus élevée pour la synthèse de NO chez les sujets avec des facteurs de risque cardiométabolique, et plus élevée avec la forme LP qu’avec la forme LI, en particulier chez ces sujets à risque. La deuxième étude, quant à elle, a révélé que les effets de la supplémentation en arginine-LP variaient selon l’argininémie basale des sujets présentant des facteurs de risque cardiométabolique. Chez les sujets avec une argininémie basale relativement plus faible, l’arginine-LP a atténué la diminution postprandiale de la FE et a conduit à une FE significativement meilleure à la fin de la période postprandiale
Vascular endothelial dysfunction, the hallmark of early atherosclerosis, results from an impairment of the synthesis and/or bioavailability of nitric oxide (NO), the precursor of which is arginine. Endothelial dysfunction is also known to be induced transiently by a high-fat meal. In subject with cardiometabolic risk factors, oral arginine supplementation has a beneficial effect on NO-related physiological functions. However, no data relates the availability of arginine to the synthesis of NO in normal or cardiometabolic risk condition. In addition, few studies only have investigated the effect of arginine supplementation in a nutritional context (low dose and slow release) in subjects with cardiometabolic risk factors. This work aims to evaluate the effect of a nutritional arginine supplementation, on the arginine metabolism and endothelial function in healthy subjects with cardiometabolic risk factors. In a first clinical study, we have compared the bioavailability of oral arginine and its utilization for NO synthesis, as a function of the presence of cardiometabolic risk factors, and as a function of the form of release (immediate release, IR, as free arginine, or sustained release, SR, which mimics the slow release of dietary arginine). Then, in a second clinical study, we studied the effect of SR-arginine supplementation on fasting endothelial function and its postprandial alteration in healthy subjects with cardiometabolic factors. A further aim was to investigate whether this effect may vary according to the baseline arginine status of subjects. This thesis work has demonstrated a higher utilization of oral arginine for NO synthesis in subjects with cardiometabolic risk factors, and a higher utilization with the SR form, particularly in these subjects at risk. As to the second study, it showed that the SRarginine supplementation effects largely varied with baseline fasting arginine concentration of subjects with cardiometabolic risk factors. In subjects with a relatively lower baseline arginine concentration, SR-arginine attenuated the decrease in postprandial endothelial function and led to a significantly higher endothelial function at the end of the postprandial period

La production avicole intensive est aujourd'hui montrée du doigt car elle est partiellement responsable des importants rejets azotes qui polluent notre environnement. Au cours de cette thèse, nous nous sommes efforcés, grâce à un modèle d'étude adapté (les poulets génétiquement maigres ou gras, connus pour présenter des différences d'excrétion azotée) de mieux comprendre les mécanismes biochimiques a l'origine de ces rejets. Ainsi, nous avons montre que chez les poulets génétiquement gras (ceux dont les rejets azotes sont plus importants), les activités de plusieurs enzymes impliquées dans les métabolismes énergétique et azote étaient augmentées. De plus nous montrons qu'il existe plusieurs isoformes de la gdh (glutamate déshydrogénase), une enzyme tres impliquées dans les transferts d'azote dans l'organisme et dont la répartition intracellulaire diffère entre les deux lignées étudiées. Enfin, ces deux lignées expérimentales nous ont permis de mieux comprendre l'origine des différences de besoins en acides amines observées entre animaux (notion indispensable pour pouvoir formuler un aliment non - polluant), en particulier le rôle très probable du potentiel métabolique de chacun (capacité à cataboliser un excédent de nutriments).