Auswahl der wissenschaftlichen Literatur zum Thema „Thioglycal“

In the present study, a theoretical analysis of hydrogen bond formation of ethylene glycol, thioglycol, dithioglycol with single water molecule has been performed based on structural parameters of optimized geometries, interaction energies, deformation energies, orbital analysis and charge transfer. ab initio molecular orbital theory (MP2) method in conjunction with 6-31+G* basis set has been employed. Twelve aggregates of the selected molecules with water have been optimized at MP2/6-31+G* level and analyzed for intramolecular and intermolecular hydrogen bond interactions. The evaluated interaction energies suggest aggregates have hydrogen bonds of weak to moderate strength. Although the aggregates are primarily stabilized by conventional hydrogen bond donors and acceptors, yet C-H···O, S-H···O, O-H···S, etc. untraditional hydrogen bonds also contribute to stabilize many aggregates. The hydrogen bonding involving sulfur in the aggregates of thioglycol and dithioglycol is disfavoured electrostatically but favoured by charge transfer. Natural bond orbital (NBO) analysis has been employed to understand the role of electron delocalizations, bond polarizations, charge transfer, etc. as contributors to stabilization energy.

The kinetics and mechanism of reduction of N-(2-hydroxyethyl) ethylenediaminetriacetatoiron (III) complex (hereafter [Fe(III)HEDTAOH2]) by thioglycol (hereafter RSH) has been studied spectrophotometrically in a bicarbonate buffer medium. The study was carried out under pseudo-first order conditions of an excess of thioglycol concentration at 28 ± 1℃, I = 0.44 mol dm-3 (KNO3) and λmax = 490 nm. The reaction is first order in [Fe(III)HEDTAOH2] and half order in [RSH] and a stoichiometric mole ratio of [Fe(III)HEDTAOH2]: RSH is 2:1. Reaction rates increased with increase in ionic strength (I) and dielectric constant (D) of the reaction medium of the reaction. The reaction displayed positive primary salt effect, which suggests the composition of activated complex are likely charged reactants ions. Test for possibility of an intermediate complex formation shows negative as Michaelis-Menten plot was linear with very negligible intercept. Based on the findings, outer-sphere mechanism is proposed for the reaction. The experimental rate law obtained is; - = k2 [Fe(III)HEDTAOH2][RSH]½

A series of diazides and dithiols were prepared in a one-pot protocol from commercially available alcohols by a modified Appel reaction. Selected dithiols were converted into α,ω-dipropargyl sulfides and combined with thioglycol-derived diazides under Huisgen–Sharpless–Meldal reaction conditions to give a new class of 1,2,3-triazole-linked sulfur-rich crown ethers.

La neuraminidase humaine 1 (hNEU1) est une glycosidase impliquée dans de nombreux processus physiologiques majeurs tel que la signalisation cellulaire ou la régulation de certains récepteurs membranaires. Son inhibition sélective constitue actuellement un challenge qui pourrait conduire à des avancées pharmacologiques importantes avec de potentielles applications thérapeutiques. En partenariat avec l’unité MEDyC (UMR URCA/CNRS 7369), nous avons initié un projet de recherche dédié à la conception, la synthèse et l’évaluation biologique de nouveaux inhibiteurs sélectifs de la hNEU1.Après avoir validé la structure des molécules cibles et un schéma rétrosynthétique, la première partie du travail de thèse a été consacrée à la synthèse d’un aldofuranose convenablement fonctionnalisé et protégé. Puis, à l’aide d’une séquence réactionnelle en deux étapes utilisant les compétences spécifiques développées au sein de notre laboratoire, l’aldofuranose a été transformé en un dithioacétal de cétène cyclique possédant la structure de la molécule cible. Dans une seconde partie, une étude méthodologique visant à déterminer les conditions expérimentales optimales pour l’introduction de divers électrophiles sur la position 1 de l’hétérocycle soufré a été effectuée. Les résultats expérimentaux obtenus montrent que cette transformation est dépendante des substituants présents dans la structure de l’hétérocycle soufré. Une étude théorique originale a été réalisée pour mieux comprendre les mécanismes réactionnels sous-jacents. En conclusion, le travail de synthèse effectué ouvre des perspectives encourageantes pour l’obtention des molécules cibles et leur évaluation
Human neuraminidase 1 (hNEU1) is a glycosidase involved in a number of major physiological processes, such as cell signaling and the regulation of membrane receptors. Its selective inhibition currently represents a challenge that could lead to major pharmacological advances with potential therapeutic applications. In partnership with the MEDyC unit (UMR URCA/CNRS 7369), we have initiated a research project dedicated to the design, synthesis and biological evaluation of new selective hNEU1 inhibitors.After validating the structure of the target molecules and a retrosynthetic scheme, the first part of the thesis work was dedicated to the synthesis of a suitably functionalized and protected aldofuranose. Then, using a two-step reaction sequence based on the specific skills developed in our laboratory, the aldofuranose was transformed into a cyclic ketene dithioacetal with the structure of the target molecule. In the second part, a methodological study was carried out to determine the optimum experimental conditions for the introduction of various electrophiles on position 1 of the sulfur heterocycle. The experimental results obtained show that this transformation is dependent on the substituents present in the structure of the sulfur heterocycle. An original theoretical study was then achieved to provide a better understanding of the reaction mechanism. In conclusion, the synthetic work accomplished has led to encouraging prospects for obtaining and evaluating the target molecule

Le développement de nouveaux inhibiteurs de glycosidases est un sujet très étudié depuis plusieurs décennies pour des applications dans le domaine de la conception de médicaments. Parmi les inhibiteurs, les thiosucres et leurs dérivés sulfoniums intéressent les chercheurs depuis la découverte du salacinol. Mes travaux ont consisté à mettre au point une méthode d’accès simple et rapide à des thioglycals, et, par extension, à une série de sulfoniums insaturés. Ces molécules ont été synthétisées en vue d’inhiber des mannosidases, et plus particulièrement l’α-mannosidase de type II de l’appareil de Golgi (GMII), dont l’inhibition spécifique peut présenter une activité anti-cancer. A partir d’un aldofuranose simple, une synthèse comprenant deux étapes clés (oléfination de Peterson et substitution nucléophile intramoléculaire) a mené à la synthèse d’un dithioacétal de cétène cyclique. Sa fonctionnalisation et l’élimination du groupement thiométhyle conduisent alors à la synthèse de 5-thioglycals fonctionnalisés, qui ne sont que rarement décrits dans la littérature. La fonctionnalisation sur le soufre de ces 5-thioglycals mène à des composés originaux de type sulfoniums insaturés, très prometteurs dans l’inhibition de la GMII d’après des études in silico utilisant des outils quantiques menées en parallèle. L’évaluation biologique de ces composés envers l’α-mannosidase de Canavalia ensiformis a permis de montrer que les sulfoniums insaturés peuvent être des inhibiteurs de mannosidases et pourraient ainsi être utilisés pour créer de nouveaux principes actifs
The development of novel glycosidase inhibitors represents a challenging task since decades for therapeutic applications and drug design. Among the reported inhibitors, thiosugars and their derivative sulfoniums drew the searcher’s interest since the discovery of salacinol. My work consisted in the development of a simple and efficient method to synthesize thioglycals, and, by extension, a series of unsaturated sulfoniums. These molecules were synthesized in order to inhibit mannosidases, and more specifically the Golgi α-mannosidase II (GMII) since its inhibition could lead to anti-cancer activities. A cyclic ketene dithioacetal has been prepared from a simple aldofuranose through two key steps (Peterson olefination and intramolecular nucleophilic substitution). Its functionalization and the elimination of the thiomethyl moiety lead to functionalized 5-thioglycals, which are poorly described in literature. Functionalization of these molecules at the sulfur atom leads to original compounds: unsaturated sulfoniums. These molecules showed a promising activity towards GMII in in silico studies using quantum docking. The biological evaluation of these compounds towards Canavalia ensiformis α-mannosidase showed these unsaturated sulfoniums could be mannosidase inhibitors for the development of new bioactive molecules