Auswahl der wissenschaftlichen Literatur zum Thema „Thérapie cancéreuse“

L’autophagie est un processus métabolique important pour maintenir l’homéostasie cellulaire à des moments critiques du développement et/ou en réponse à un stress environnemental. Cela est particulièrement pertinent dans le cas des cancers, pour lesquels il a été montré que l’autophagie a un impact important sur leur survenue et sur la croissance tumorale. D’une part, elle limite la transformation cancéreuse des cellules précancéreuses à un stade précoce, mais, d’autre part, elle favorise la survie et la prolifération cellulaires, les métastases et la résistance aux thérapies anti-tumorales dans les tumeurs plus avancées. L’autophagie peut être induite par une grande variété de stimulus extracellulaires et intracellulaires. Les infections virales ont souvent été associées à une modulation de l’autophagie, dont l’impact sur la réplication virale ou la survie des cellules infectées diffère selon le modèle étudié. Dans un contexte tumoral, certains mécanismes moléculaires complexes par lesquels la modulation de l’autophagie par les virus peut influencer le développement des cellules précancéreuses ou cancéreuses ont été révélés. Cette revue présente les découvertes récentes concernant les répercussions d’une perturbation de l’autophagie par l’infection virale sur la survenue et la progression des tumeurs cancéreuses.

Le nombre de patients d’onco-hématologie admis en réanimation n’a cessé d’augmenter au cours des vingt dernières années. Avec la diminution de la mortalité à court terme et l’émergence des politiques d’admission élargies, la question de l’impact de la réanimation sur le projet de soins est devenue de plus en plus importante. Dans ce contexte, la reprise du traitement anti-cancéreux apparaît un élément essentiel pour l’amélioration de la survie et la qualité de vie à moyen ou long terme. En dehors de la chirurgie programmée, deux situations doivent être individualisées : les patients n’ayant pas d’indication à la poursuite ou à l’initiation d’un traitement et les patients ayant une indication formelle ou théorique à une thérapeutique. Plusieurs facteurs peuvent concourir à la modification du projet thérapeutique antérieur, tels que la maladie cancéreuse en elle-même, l’état général du patient, ses souhaits personnels et la persistance d’une ou plusieurs défaillances d’organe. Il est alors essentiel de distinguer les réelles impasses thérapeutiques de situations plus complexes où les nouveaux médicaments anti-cancéreux (immunothérapie, thérapies ciblées) pourraient modifier la trajectoire des patients. La collaboration avec est essentielle, pour cibler les patients pouvant bénéficier au mieux de la réanimation et implémenter des mesures qui permettront de préparer l’après réanimation.

De nombreux cancéreux s'intéressent aux thérapies complémentaires (TC) pour gérer leur maladie. Cependant, on sait relativement peu de choses sur les comportements des malades dans leur recherche d'information sur les TC. En conséquence, nous avons évalué : 1) les types et les sources d'information sur les TC que les cancéreux utilisent, 2) les préférences en matière d'information, et 3) ce que l'expression « preuve scientifique de l'efficacité d'une thérapie » signifie pour eux. Nous avons recueilli des données auprès de 404 patients qui fréquentaient le Tom Baker Cancer Centre à Calgary et de 303 autres qui avaient appelé le Service d'information sur le cancer (Cancer Information Service). Dans la plupart des cas, les patients voulaient obtenir de l'information sur la sécurité des TC, leur fonctionnement et leurs effets secondaires possibles. Les médecins et les centres d'oncologie conventionnels représentaient les sources de renseignements les plus recherchées sur les TC, mais un nombre relativement peu élevé de patients avaient obtenu de l'information de ces sources. Même s'ils connaissaient la définition de la preuve scientifique, ils utilisaient souvent d'autres renseignements que les preuves scientifiques, comme des témoignages de patients. La création d'un milieu de soins de soutien dans les centres conventionnels de traitement du cancer où les patients obtiendraient de l'information sur les TC peut contribuer à atténuer les préoccupations des cancéreux et le stress que pourrait avoir causé le diagnostic de leur cancer.

Lorsqu’elles vieillissent, les cellules se reprogramment profondément pour entrer dans un état appelé sénescence. Si le lien entre sénescence et cancer ne fait plus de doute, la nature de ce lien reste ambiguë et controversée. Nous décrirons dans cette revue, les propriétés des cellules sénescentes et examinerons en quoi elles pourraient favoriser ou, au contraire, défavoriser l’initiation des cancers et leur progression. Nous verrons également dans quelle mesure la sénescence intervient dans la réponse aux thérapies anti-cancéreuses classiques et comment en tirer parti pour augmenter l’efficacité de ces thérapies tout en diminuant leurs effets secondaires.

l’article présente le parcours d’une jeune femme, arrivée en thérapie sur le conseil du chirurgien qui a diagnostiqué des cellules cancéreuses. Il s’agit de mettre en lumière l’articulation entre le fonctionnement pathologique d’une famille apparemment « normale », père éducateur sportif, mère institutrice, et l’itinéraire douloureux d’une jeune femme, étudiante en réussite scolaire. Dans un premier temps l’analyse porte sur les symptômes, somatisations, conduites addictives, et les processus cliniques mis en jeu, répétitions des traumatismes, troubles narcissiques de l’identité. Dans un deuxième temps, la réflexion aborde l’oscillation entre les impasses et les solutions mises en œuvre par la patiente.

Gene therapy is an exciting new field of personalized medicine, allowing for medical procedures that can target diseases such as cancer in novel ways. Technologies that involve gene transfer treatments allow for the insertion of foreign DNA into tumour cells, resulting in restored protein expression or altered function. Gene therapy can also be used as a form of immunotherapy, either by modifying cancer cells to make them better targeted by the immune system, or by modifying the body’s immune cells to make them more ag­gressive towards tumours. Additionally, oncolytic virotherapy uses classes of genetically modified viruses that can specifically target and interfere with tumour cells. The ongoing development of the CRISPR/Cas9 gene editing tool may also have promise in future therapeutic applications, with the tool being capable of removing cancer-causing, latent viral infections, such as HPV, from afflicted cells. Nonetheless, there are still many questions of safety, efficacy, and commercial viability which remain to be resolved with many gene therapy procedures. There is also emerging controversy over the ethical, legal, and moral implications that modifying the genetic content of human beings will have on society. These concerns must be confronted and addressed if the benefits promised by gene therapy are to be properly realized. La thérapie génétique est un nouveau domaine d’étude médicale personnalisée qui permet de cibler des maladies spécifiques comme le cancer de façon innovatrice. Cette thérapie utilise le transfert de gènes avec une insertion d’ADN étrangère dans les cellules can­céreuses dans le but de restaurer l’expression des protéines et de retrouver la fonction cellulaire. La thérapie génétique peut aussi être utilisée comme une forme d’immunothérapie, soit en modifiant les cellules cancéreuses pour qu’elles soient mieux ciblées par le système immunitaire ou en modifiant les cellules immunitaires du corps pour les rendre plus agressives envers les tumeurs. De plus, une virothérapie oncolytique utilise des virus génétiquement modifiés qui peuvent cibler spécifiquement et interférer avec des cellules cancéreuses. Le développement du système d’édition génétique CRISPR/Cas9 s’avère prometteur pour les applications thérapeutiques futures. Cet outil est capable d’enlever les infections virales latentes dans les cellules affectées qui peuvent causer le cancer, tel que l’HPV. Malgré ces découvertes, plusieurs questions importantes demeurent quant à la sécurité et à l’efficacité de leur application. Il s’agit d’un domaine controversé avec des implications éthiques, légales, et morales, car le tout implique une modification du contenu génétique humain. Ces inquiétudes doivent être adressées afin de pouvoir continuer à explorer les bienfaits de cette thérapie géné­tique. En poursuivant la recherche dans ce domaine, il serait possible de valider cette thérapie et optimiser ses bienfaits.

La nétrine-1, une molécule sécrétée mise en évidence pour son rôle de guidage au cours de l’embryogenèse, a été également décrite pour être surexprimée dans de nombreux cancers agressifs. Elle est le ligand de récepteurs dits « à dépendance », à l’origine, chez l’adulte, de la survie, de la prolifération et de la migration de différents types cellulaires, ce qui confère aux cellules cancéreuses des propriétés avantageuses leur permettant de se développer sous forme de tumeurs agressives. Une stratégie thérapeutique consiste à inhiber l’interaction de la nétrine-1 avec son récepteur, ce qui déclenche la mort des cellules par apoptose. Cet article présente une revue des caractéristiques fonctionnelles de cette molécule et les effets potentiels d’une nouvelle thérapie ciblée sur la nétrine-1, dont la combinaison avec les traitements conventionnels pourrait être des plus prometteurs.

L’immunothérapie à base d’anticorps monoclonaux (AcM) connaît un plein essor en cancérologie. En 2020, plus de 40% des anticorps approuvés par la FDA (Food and Drug Administration) (34 sur 84 anticorps, selon The Antibody Society) ont une indication pour les thérapies anti-cancéreuses. Contrairement à la chimiothérapie standard, ils démontrent un bien meilleur profil de tolérance pour les patients. Malgré cela, des effets indésirables néfastes peuvent survenir en raison du ciblage de l’antigène qui est également exprimé au niveau des tissus sains. C’est pourquoi des stratégies émergentes visent à optimiser le format des anticorps et à tenir compte des particularités du microenvironnement tumoral pour conférer une action encore plus spécifique de l’anticorps au niveau tumoral.

HSP70 est une protéine de choc thermique surexprimée dans les cellules cancéreuses. Elle inhibe le processus apoptotique permettant la survie des cellules exposées à divers stress. Cette fonction protectrice d’HSP70 implique l’interaction et la neutralisation des protéines Apaf-1 et AIF. Nous avons montré qu’ADD70, un peptide contenant la séquence d’AIF nécessaire à son interaction avec HSP70, se lie et neutralise HSP70 dans le cytosol. Il sensibilise les cellules cancéreuses à la mort induite par une grande variété de stimuli apoptotique. In vivo, l’expression, de ce peptide par les cellules tumorales diminue leur tumorigénicité chez des animaux syngéniques immunocompétents sans affecter leur croissance chez des animaux immunodéficients. De plus, ADD70 sensibilise les cellules cancéreuses coliques de rat et les cellules de mélanome de souris au cisplatine, un agent anti-cancéreux. Ces données nous montrent l’intérêt de cibler l’interaction AIF/HSP70 dans la thérapie anti-cancéreuse
HSP70 is a heat shock protein overexpressed in several cancer cells. It prevents apoptosis, thereby increasing the survival of cells exposed to a wide range of lethal stimuli. These protective functions of HSP70 involve its interaction with and neutralization of Apaf-1, implicated in caspase activation, and AIF, involved in caspase-independent cell death. We have shown that a peptide containing the AIF sequence involved in its interaction with HSP70, binds to and neutralizes HSP70 in the cytosol, thereby sensitizing cancer cells to apoptosis induced by a variety of death stimuli. The expression of ADD70 in tumor cells decreases their tumorigenicity in syngeneic animals without affecting their growth in immunodeficient animals. In addition, ADD70 sensitizes rat colon cancer cells and mouse melanoma cells to the chemotherapeutic agent cisplatin. Altogether, these data indicate the potential interest of targeting the HSP70 interaction with AIF for cancer therapy

L’IL-­15 est une cytokine particulièrement intéressante dans le domaine de l’immunothérapie puisqu’elle participe à la régulation de l’activation et de la prolifération des cellules NK et des lymphocytes T CD8 nécessaires à l’éradication tumorale. Dans une première partie nous avons évalué le potentiel thérapeutique d’un agoniste de l’IL-­15, le RLI, lui-­‐même fusionné au fragment Fc d’une IgG1 humaine afin d’augmenter sa demi-­‐vie in vivo (Fc-­RLI). Nous avons montré que cette prolongation du temps de présence dans l’organisme engendrait une expansion amplifiée des cellules immunitaires. Par ailleurs, nous avons mis en évidence que cette augmentation quantitative du nombre de cellules immunitaires ne permettait pas d’accroitre le potentiel antitumoral du RLI. Ensuite, nous avons indiqué la nécessité de l’adaptation de la posologie en fonction du modèle tumoral utilisé. Dans une seconde partie, nous avons évalué la réponse des cellules NK et des LT CD8 dans un modèle de re-­stimulation utilisant de l’IL-­2, de l’IL‐15 ou les agonistes de l’IL-­15. Nous avons mis en évidence une absence de réponse des cellules NK lors de la seconde stimulation et avons établi les lymphocytes T CD8 comme responsable de cette altération
IL-­15 is an of interest cytokine in the immunotherapy field as it participates to the regulation of the activation and the proliferation of NK and CD8 T cells that are essential for tumor eradication. In this study, we first investigated the anti-­‐tumor potential of an IL­15 agonist called RLI, fused to the Fc fragment of a human IgG1 in order to improve its half-­‐life in vivo (Fc-‐RLI). We have shown that, this prolonged half-­life allows an amplified proliferation of the immune cells. Moreover, we have shown that this quantitative augmentation of immune cells didn’t improve the therapeutic outcome of the RLI alone. We have also indicated that the dosing regimen needs to be adapted to the used tumor model. In a second part we have evaluated the NK and CD8 T cells response to a re-­‐stimulation model using IL-2, IL-­15 or IL-­15’s agonist. We have exposed a hypo-‐responsive state of NK cells during the second stimulation and have established CD8 T cells as responsible for this defect

Un nouveau système hybride résultant de l'encapsulation de nanoparticules d'oxyde de fer superparamagnétiques dans des vésicules phospholipidiques stabilisées stériquement par des chaînes de poly(éthylène glycol) (PEG) a été mis au point et caractérisé. Ces magnétoliposomes, stables et biocompatibles sont d'excellents agents de contraste pour l'imagerie par résonance magnétique (IRM) qui, par application d'un gradient de champ magnétique externe, peuvent être guidés in vivo dans le tissu tumoral ou un hémisphère cérébral. In vitro, la présence de chaînes de PEG réduit fortement l'association magnétoliposome/macrophages (lignée J774) sans pour autant modifier la cinétique d'endocytose des magnétoliposomes une fois ceux-ci liés à la surface des cellules. Dans le cas de cellules d'adénocarcinome prostatique humain, il a été montré que l'internalisation cellulaire des magnétoliposomes pouvait être nettement favorisée en présence d'un gradient de champ magnétique
A novel hybrid nanosystem, resulting from the encapsulation of iron oxid nanoparticles into stercally stabilised phospholipidic vesicles, has been realised and characterised. These socalled magnetoliposomes, revealed as excellent MRI contrast agents, could be guided towards a tumor tissue or a cerebral hemisphere thanks to an external magnetic gradient

Dans le cadre de cette thèse, des nanoparticules intelligentes superparamagnétiques (SPIONs) ont été développées en vue d’être utilisées comme une plateforme médicamenteuse pour la thérapie cancéreuse. Ces nanoparticules du type cœur/coquille sont obtenues à partir de la fonctionnalisation d’un cœur à la base des Fe3-δO4 par un copolymère obtenu à l’aide de la polymérisation initiée à partir de la surface d’un mélange x MEO2MA et y OEGMA (x+y=1). Une fois que leurs structures et leur comportement colloïdal dans l’eau et in-vitro sont parfaitement caractérisés ainsi que la mise en évidence de leurs propriétés thermo-répondantes, des études d’encapsulation et du relargage d’un médicament anticancer, la doxorubicine (DOX) à des températures physiologiques ont été réalisées. Des études in-vitro ont montré la non-cytotoxicité des nanoparticules seules mais lorsque les cellules cancéreuses étaient en contact avec ces mêmes systèmes chargés en DOX, la cytotoxicité était accrue. En vue du ciblage du cancer de l’ovaire et d’internalisation des nanoparticules dans les cellules, nous avons vectorisé les précédentes avec l’acide folique, ces dernières cellules sur-exprimant des récepteurs qui fixent le α du folate (FR-α). La combinaison de différentes techniques de la caractérisation à des échelles macroscopiques et nanométriques nous ont permis de conclure que nos systèmes sont capables d’encapsuler la DOX, de la relarguer d’une manière spécifique et à une température contrôlée. Par ailleurs, elles présentent des propriétés d’hyperthermie prometteuses. Dans la cadre de cette thèse, nous avons donc développé de nouveaux vecteurs de quatrième génération pour la thérapie cancéreuse
In the frame of this PhD project, smart superparamagnetic nanoparticles (SPIONs) have been developed for a further use as a drug platform for cancer therapy. These nanoparticles of core / shell type are obtained from the functionalization of a core based on Fe3-δO4 by a co- polymer obtained from the surface-initiated polymerization of a mixture xMEO2MA and yOEGMA (x + y = 1). Once their structures and their colloidal behavior in water and in-vitro perfectly characterized as well as the demonstration of their thermo-responsive properties, studies of encapsulation and release of an anti-cancer drug, the doxorubicin (DOX) at physiological temperatures were successfully obtained. In-vitro studies showed the non- cytotoxicity of the nanoparticles, but when the cancer cells were in contact the DOX-loaded NPs, the cytotoxicity was increased. To induce the targeting of ovarian cancer (SKOV3 cells) and the enhancement of the internalization of nanoparticles in cells, we have functionalized the previous nanoparticles with folic acid as these last cells over-express receptors that bind folate α (FR-α ). The combination of different macroscopic and nanometric scale characterization techniques allowed us to conclude that our systems are capable of encapsulating DOX, releasing it in a specific manner and at a controlled rate and that they exhibit hyperthermia properties. We have then contributed to successfully develop new third generation vectors for cancer therapy

Hsp27 appartient à la famille des protéines dites de survie comme Bcl2 ou la survivine. C'est une protéine anti-apoptotique qui subit une dérégulation de son expression dans de nombreux types tumoraux. Elle est caractérisée comme étant une cible thérapeutique majeure. Au cours de ma thèse, j'ai isolé des peptides stabilisés, dit aptamères, capables d'inhiber fonctionnellement les activités anti-apoptotiques et tumorigènes d'Hsp27. Ces aptamères perturbent la biochimie structurale de Hsp27 et induisent le blocage du cycle cellulaire in vivo. Parallèlement à cette étude, j'ai caractérisé les effets de la déplétion de Hsp27 sur la formation de métastases et de tumeurs osseuses. J'ai aussi montré que la modification du taux de Hsp27 induisait la dégradation de différentes protéines, dites clientes, comme la caspase3, HDAC6 et STAT2.

Les thérapies anticancéreuses (radiothérapie, chimiothérapie, etc.), bien que très performantes, présentent des effets secondaires. Aujourd'hui, la thérapie photodynamique (PDT) représente une véritable option dans le monde de la thérapie contre le cancer. Sous action de la lumière, une molécule photo-activable nommée photosensibilisateur va pouvoir transférer son énergie à l'oxygène environnant pour induire la formation d'espèces réactions de l'oxygène, capables de détruire les cellules cancéreuses. Le traitement par PDT de certaines tumeurs primaires et métastatiques a montré des résultats très encourageants. Les limitations de la PDT sont la faible pénétration de la lumière dans les tissus et le manque de sélectivité de la plupart des photosensibilisateurs actuellement utilisés en clinique.Une approche relativement nouvelle, appelée X-PDT, consiste à utiliser des rayons X au lieu de la lumière UV-visible pour surmonter la faible profondeur de pénétration de la lumière visible dans les tissus. Lors de l'exposition aux rayons X ionisants, les nanoscintillateurs transfèrent leur énergie aux PS, qui sont alors activés et peuvent engendrer une action PDT. Dans cette thèse, nous avons développé des nanoscintillateurs à base de nanoparticules AGuIX contenant des chélates de Gadolinium ou de Terbium. Le Rose Bengale (RB) a été couplé de façon covalente aux AGuIX. Pour cibler spécifiquement NRP-1, récepteur membranaire surexprimé sur les cellules endothéliales, un peptide a également été couplé (DKPPR ou autre séquence).L'étude photophysique de ces nouvelles nanoparticules nous a permis de confirmer qu'il existe un transfert d'énergie entre le lanthanide chélaté et le Rose Bengal sous illumination ou excitation par rayons X. Nous avons montré que le Rose Bengale produit de l'oxygène singulet capable de détruire les cellules cancéreuses. Le peptide, même couplé aux nanoparticules, conserve sa capacité à cibler NRP-1
Cancer therapies (radiotherapy, chemotherapy, etc.), although very effective, have side effects. Today, photodynamic therapy (PDT) represents a real option in the world of cancer therapy. Under the action of light, a photo-activatable molecule called a photosensitizer is able to transfer its energy to the surrounding oxygen to induce the formation of reactive oxygen species capable of destroying cancer cells. PDT treatment of some primary and metastatic tumors has shown very encouraging results. The limitations of PDT are the low penetration of light into the tissues and the lack of selectivity of most photosensitizers currently used in the clinic.A relatively new approach, called X-PDT, is to use X-rays instead of UV-visible light to overcome the shallow penetration depth of visible light into tissue. Upon exposure to ionizing X-rays, nanoscintillators transfer their energy to PSs, which are then activated and can initiate PDT action. In this thesis, we have developed nanoscintillators based on AGuIX nanoparticles containing Gadolinium or Terbium chelates. Rose Bengal (RB) was covalently coupled to AGuIX. To specifically target NRP-1, a membrane receptor overexpressed on endothelial cells, a peptide was also coupled (DKPPR or another sequence).The photophysical study of these new nanoparticles allowed us to confirm that there is an energy transfer between the chelated lanthanide and the Rose Bengal under illumination or excitation by X-rays. We have shown that the Rose Bengal produces oxygen singlet capable of destroying cancer cells. The peptide, even coupled to the nanoparticles, retains its ability to target NRP-1

Mon travail a concerné l’angiogenèse physiopathologique et sa régulation par des drogues pharmacologiques et par la thérapie génique. L’angiogenèse est la formation de néovaisseaux à partir de vaisseaux préexistants. C’est un processus physiologique finement régulé, qui intervient notamment lors de la cicatrisation. Cependant, l’angiogenèse est également impliquée dans de nombreuses pathologies, comme le cancer où elle participe à la croissance tumoral et à la dissémination métastatique. En outre, il est bien établi que l’angiogenèse participe également au développent et à la fragilisation de la plaque d’athérosclérose, cause d’accidents vasculaires ischémiques aigus. La première partie de mon travail a concerné l’étude de l’effet de deux molécules pharmacologiques, sur l’angiogenèse. Le Fenofibrate est un agent hypotriglycéridémiant, couramment utilisé chez les patients souffrant d’athérosclérose. Son efficacité en clinique semble supérieure à celle attendue par son seul effet sur le métabolisme lipidique. Nous avons alors étudié l’effet du Fenofibrate sur l’angiogenèse. La déhydroépiandrostérone (DHEA) est une hormone stéroïde synthétisée par la glande surrénale, qui circule dans le sang essentiellement sous sa forme sulfatée : la DHEAS. Son taux plasmatique décroît au cours du vieillissement, la supplémentation hormonale en DHEA a ainsi suscité l’espoir de limiter les désagréments liés à l’âge. Cependant, peu d’études ont été effectué concernant ses réels bénéfices et ses effets délétères. Nous nous sommes donc intéressés aux effets directs de ce stéroïde sur les cellules endothéliales et ses conséquences sur l’angiogenèse. La deuxième partie de mon travail a concerné le développement de stratégies anti-angiogénique, dans le cadre de la thérapie génique. La thérapie génique permet la délivrance continue et prolongée de peptides, ce qui apparaît intéressant pour la thérapie anti-angiogénique. Cependant, les vecteurs viraux posent plusieurs problèmes d’utilisation. Nous avons donc analysé l’efficacité d’un vecteur non viral, de type Dendrimère, pour le transfert de gènes codant pour des protéines anti-angiogéniques : l’inhibiteur tissulaire des métalloprotéinases de type-2 (TIMP-2) et l’angiostatine. Nous avons également testé une nouvelle stratégie d’inhibition de l’agressivité des cellules cancéreuses et de l’angiogenèse tumorale, en utilisant le principe de l’interférence ARN, pour cibler spécifiquement des petites protéines G : RhoA et RhoC, impliquées dans la prolifération et l’invasivité cellulaire. Ce travail est donc un travail fondamental et physiopathologique concernant la régulation pharmacologique de l’angiogenèse, dans le domaine thérapeutique classique ainsi que dans celui de la thérapie génique, particulièrement au cours des pathologies vasculaires et cancéreuses
The aim of my study was about physio-pathological angiogenesis and its pharmacological regulation by chemicals drugs or by gene therapy. Angiogenesis is the formation of new blood vessels from pre-existing ones. It is a physiological process tightly regulated, which occurs for example during healing. However, angiogenesis is also critically involved in several pathologies, such as cancer. Indeed, angiogenesis is implicated in tumor growth as well as dissemination of metastases. In addition, angiogenesis is also involved in atherosclerotic plaque development and weakening, responsible for acute vascular ischemic events. The first part of my work was a study of the effects of two pharmacological drugs on angiogenesis. Fenofibrate is a drug currently used in atherosclerotic patients to reduce triglycerides levels. Its clinical benefits seem to be higher than those expected for its activity on lipid mefer genes coding for anti-angiogenic molecules : tissue inhibitor of matrix metalloproteinase type-2 (TIMP-2) and angiostatin. We have also tested a new strategy to inhibit the aggressiveness of cancerous cells and tumoral angiogenesis, using RNA interference, to specifically inhibit GTPases RhoA and RhoC, involved in cellular proliferation and invasivity. This study shows the interest to use SiRNA in therapy in vivo and the importance of the specificity in the inhibition of a therapeutic target. This is a fundamental and physiopathologic work on angiogenesis and its pharmacological regulation, in classical therapeutic and in gene therapy, particularly in vascular and cancerous pathologies

Les récepteurs à dépendance ont la particularité d'induire deux types de signalisation selon la disponibilité de leur ligand. En présence de leur ligand, ils initient une signalisation positive favorisant notamment la survie cellulaire tandis qu'en son absence, ils induisent la mort de la cellule par apoptose.Ils créent donc un état de dépendance de la cellule vis-à-vis du ligand pour survivre. La dualité fonctionnelle des récepteurs à dépendance leur confère un rôle central à la fois au cours du développement embryonnaire et dans le maintien de l'homéostasie tissulaire chez l'adulte. En ce sens, l'apoptose induite par les récepteurs à dépendance serait un mécanisme de sauvegarde limitant l'échappement tumoral en permettant l'élimination des cellules proliférant ou migrant dans un environnement où le ligand est présent en quantité limitante. Un avantage sélectif potentiel pour une cellule tumorale serait donc de perdre ce signal apoptotique, soit via l'altération de la fonction apoptotique des récepteurs soit via un gain excessif d'expression du ligand. Ainsi, les récepteurs à dépendance DCC (Deleted in Colorectal Cancer) et UNC5 (Uncoordinated-5 homolog) fixant le ligand nétrine-1 agissent comme des suppresseurs de tumeur et leur expression est fréquemment diminuée dans un grand nombre de cancers. Les travaux présentés montrent qu'un gain d'expression du ligand nétrine-1 caractérise une fraction importante des carcinomes pulmonaires non à petites cellules, des neuroblastomes agressifs et des tumeurs colorectales dérivées de pathologies inflammatoires et constitue un avantage sélectif pour les cellules tumorales en bloquant constitutivement l'apoptose induite par les récepteurs DCC et UNC5. Au cours de l'angiogenèse développementale, la nétrine-1 promeut également la survie des cellules endothéliales en inhibant l'apoptose induite par le récepteur UNC5B. L'inhibition de l'interaction entre la nétrine-1 et ses récepteurs pourrait donc constituer une stratégie thérapeutique anti-tumorale innovante, permettant de rétablir l'apoptose au sein des cellules tumorales et des vaisseaux alimentant la tumeur. Pour cela, nous nous sommes également intéressés au ligand Sonic Hedgehog (SHH), surexprimé dans différents types de cancers et liant le récepteur à dépendance Patched 1 (PTC1) mais aussi d'autres récepteurs transmembranaires dont CDO (Cell adhesion molecule Downregulated by Oncogenes). Les travaux présentés montrent que CDO est un nouveau récepteur à dépendance de SHH, une interaction ayant à la fois un rôle au cours du développement embryonnaire et de la tumorigenèse. Ainsi, l'ensemble de ces données apporte une vision plus précise du concept des récepteurs à dépendance et ouvre le champ à la conception de nouvelles thérapies anti-tumorales, ciblant l'interaction entre les récepteurs à dépendance et leurs ligands
Dependence receptors share the common property of inducing two types of signaling according to their ligand availability. In presence of their ligand, they induce a positive signal allowing cell survival whereas in its absence, they induce cell death by apoptosis. These receptors thus create cellular states of dependence on the ligands. Dependence receptors dual functionality plays a major role both during the embryonic development and in the regulation of tissue homeostasis in adult. Indeed, apoptosis induced by dependence receptors would be a safeguard mechanism that restricts tumor escape by eliminating cells that would proliferate or migrate in settings of ligand limited availability. A potential selective advantage for a tumor cell would then be to loose this apoptotic signaling, either through a loss of the receptor apoptotic function or through an autocrine gain of the ligand expression. Dependence receptors DCC (Deleted in Colorectal Cancer) and UNC5 (Uncoordinated-5 homolog) that share the same ligand, netrin-1, thus behave as tumor suppressors which expression is frequently decreased in many types of cancers. Here we show that netrin-1 is overexpressed in a significant fraction of Non Small Cell Lung Cancers, aggressive neuroblastoma, and colorectal cancers associated with inflammatory diseases which confers tumor cells a selective advantage by blocking DCC and UNC5-induced apoptosis. During developmental angiogenesis, we also show that netrin-1 promotes endothelial cells survival by blocking UNC5B-induced cell death. Thus, inhibiting the interaction between netrin-1 and its receptors could represent an innovative anti-tumor therapeutic strategy that would restore apoptosis both in tumor cells and in vessels that feed the tumor. This is the reason why we also got interested in Sonic Hedgehog (SHH) ligand, that is overexpressed in many different types of cancers, and that binds the dependence receptor Patched1 (PTC1) but also other transmembrane receptors such as CDO (Cell adhesion molecule Downregulated by Oncogenes). We show here that CDO is a new dependence receptor of SHH, and that this relationship is involved in both developmental and tumorigenic processes. Thus, this work gives a more precise view of the dependence receptors concept and opens the way on the conception of new anti-tumor therapies that would target the interaction between dependence receptors and their ligands

Chez l'homme, les lymphocytes T-Vgamma9Vdelta2 stimulés par les phosphoantigènes (PAg), exercent une puissante activité cytolytique anti-tumorale. L'activité de ces lymphocytes est actuellement évaluée dans plusieurs essais cliniques d'immunothérapie anti-cancéreuse. Cependant, certaines tumeurs et leur microenvironnement produisent des molécules immunosuppressives susceptibles de contribuer à l'échappement tumoral. Cette thèse décrit notamment la contribution du TGF-beta dans l'échappement tumoral à ce type d'immunothérapie. Cependant, nous montrons que la combinaison des anticorps monoclonaux thérapeutiques aux lymphocytes T-Vgamma9Vdelta2 activés améliore la cytotoxicité anti-tumorale, et peut également contrecarrer l'effet inhibiteur du TGF-beta. Nous illustrons ce concept de combinaison thérapeutique ciblée avec un modèle de xénogreffe de carcinome mammaire Her2/neu. L'ensemble de ces résultats démontre l'intérêt de telles stratégies thérapeutiques en cancérologie
Phosphoantigen-stimulated human TCR-Vgamma9Vdelta2 gamma eltaT lymphocytes exert a potent antitumor cytolysis. Their activity is currently assessed in several clinical trials of cancer immunotherapies. Some cancers and their microenvironment produce suppressive molecules however, which might contribute to tumor escape. This PhD thesis deals with the contribution of TGF-beta to cancer immunoevasion, and means to avoid it. We show that the combination of therapeutic monoclonal antibodies to lymphocytes activated TCR-Vgamma9Vdelta2 gamma delta T cells improves anti-tumoral immunologically-mediated killing and may counter TGF-beta-mediated immunosuppression. We illustrate this concept of targeted therapeutic combination in a murine model of Her2/neu mammary carcinoma xenografts. Together, our results demonstrate the potential of such therapeutic strategies in cancer

Introduction : Le plasma atmosphérique froid est un gaz ionisé produit à pression atmosphérique. Plusieurs applications médicales sont étudiées, notamment la cicatrisation des plaies chroniques et l’effet antimicrobien. En effet, le traitement par plasma permet de générer de nombreuses espèces réactives de l’oxygène et de l’azote. L’application d’un tel traitement in-vitro sur des cellules eucaryotes a montré de nombreux effets cellulaires tel que l’apoptose. Les applications dans le domaine de l’oncologie ont par conséquent été étudiées. Objectif : L’objectif de cette revue systématique est d’analyser l’utilisation du plasma atmosphérique froid en oncologie ainsi que les méthodologies (lignées cellulaires ciblées, paramètres physiques, thérapies directes ou indirectes) mises en oeuvre jusqu’à ce jour. Matériels et méthodes : Les bases de données Pubmed, ICTRP et Google Scholar ont été explorées jusqu’au 17/01/2017 afin de recenser les études traitant de l’utilisation du plasma en oncologie, que ce soit des études in-vitro, in-vivo ou des essais cliniques. Résultats : 150 articles originaux ont été inclus. Les Jets de plasma sont les systèmes de production de plasma les plus utilisés (73,3%). L’hélium est le gaz le plus utilisé (34%) suivi par l’air (28%) et l’argon (19,3%). Les études sont principalement in-vitro (94%). L’application directe du plasma est la plus représentée (84,2%). Les lignées cellulaires ciblées sont la plupart dérivées de lignées cancéreuses humaines (82%), en particulier des lignées issues de cancer du cerveau (16,6%). Conclusions : Cette étude met en évidence la multiplicité de moyens de production et d’applications clinques du plasma atmosphérique froid en oncologie. Alors que certains dispositifs peuvent être utilisés directement sur les patients, d’autres ouvrent la voie au développement de nouveaux produits pharmaceutiques qui pourraient être produits à échelle industrielle. L’utilisation clinique du plasma nécessite la mise au point de protocoles fiables et standardisés afin de déterminer le plasma le plus adapté à chaque type de cancers et d’envisager son association avec les traitements conventionnels.