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Dissertationen zum Thema „Syndrome métabolique – Génétique moléculaire“

Autor: Grafiati

Veröffentlicht am 2. November 2024

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Didiot, Marie-Cécile. „Bases moléculaires du syndrome de l’X fragile : Etude de l'implication de la protéine FMRP dans le métabolisme des ARN messagers“. Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2008. https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2008/DIDIOT_Marie-Cecile_2008.pdf.

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Mellaoui, Samia. „Rôle de la protéine FMRP dans la formation et le dynamisme des granules à ARN“. Thesis, Université Laval, 2012. http://www.theses.ulaval.ca/2012/29529/29529.pdf.

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La protéine de liaison à l’ARN, Fragile Mental Retardation Protein (FMRP) est une protéine conservée dans l'évolution et particulièrement abondante dans le cerveau en raison de sa forte expression dans les neurones. L'absence de FMRP est responsable du syndrome du X Fragile, première cause du retard mental héréditaire. Cette protéine semble jouer un rôle important dans la régulation de la traduction des ARNm, puisqu’elle se retrouve sur les polyribosomes en traduction active. Elle se retrouve également dans des structures contenant des ARNm sous forme réprimée ce qui suggère qu’elle se comporte plutôt comme une protéine ayant un rôle de répresseur traductionnel. Il a déjà été montré que la surexpression de la protéine FMRP chez les mammifères peut induire la formation de granules cytoplasmiques d'ARN qui ressemblent aux granules neuronaux et aux granules de stress. Les mécanismes de formation de ces granules FMRP et leur dynamisme sont cependant totalement inconnus. Contrairement à FMRP chez les mammifères qui a deux homologues (FXR1 et FXR2), la drosophile possède un seul gène codant pour dFMRP. L'utilisation de ce modèle simple nous a permis d’étudier la formation des granules dFMRP et le rôle de dFMRP dans la formation des granules de stress. Nous avons pu montrer que l'expression de dFMRP dans les cellules de la drosophile induit la formation de granules dynamiques. La formation de ces granules dFMRP se fait sans activation d’une réponse générale au stress et leur mécanisme de formation ne ressemble pas à celui des granules de stress. La formation de ces granules implique le domaine de dimérisation de dFMRP. Ce domaine ne semble cependant pas important pour le recrutement de la protéine dans les granules de stress. Nos expériences de FRAP montrent que le domaine de dimérisation de dFMRP est plutôt nécessaire à la mobilité de la protéine entre les granules de stress et le cytoplasme. Dans l'ensemble, nos études suggèrent que la dimérisation de dFMRP est un événement important pour l’induction des granules-dFMRP et permet le trafic de dFMRP entre les granules à ARN et le cytoplasme.

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Turcot, Valérie. „Génétique et épigénétique du syndrome métabolique“. Thesis, Université Laval, 2012. http://www.theses.ulaval.ca/2012/29169/29169.pdf.

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Vigé, Alexandre. „Epigénomique nutritionnelle du syndrome métabolique“. Paris 5, 2007. http://www.theses.fr/2007PA05P602.

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Les modifications épigénétiques - associant une méthylation de l’ADN et des modifications des histones - assurent par un remodelage adéquat de la chromatine la modulation de l’expression des gènes. Ces modifications sous-tendent la programmation, au cours du développement foetal et postnatal, aboutissant au façonnage des tissus et des organes. Outre l’héritage d’un “génotype d’épargne“, les individus avec les désordres métaboliques conduisant au syndrome métabolique, à l’obésité, au diabète de type 2 et aux maladies cardiovasculaires ont subi au cours de fenêtres critiques du développement une « programmation épigénétique » anormale en liaison avec les déséquilibres nutritionnels et les défauts métaboliques de la mère pendant la gestation et la lactation. Une programmation erronée peut avoir des effets sur la santé de l’enfant et surtout plus tard à l’âge adulte et pourrait même être transmise à la génération suivante. Les marques et processus épigénétiques et en particulier celles portées par les transposons et les gènes soumis à empreinte sont, du fait de leur labilité, hautement sensibles aux agents environnementaux et en particulier à l’alimentation et, en principe, réversibles. Elles jouent donc un rôle crucial au cours du développement et de l’évolution. Dans cette revue, nous décrivons brièvement les conséquences physiopathologiques, à l’âge adulte, des conditions nutritionnelles influençant les principales étapes de la programmation épigénétique au cours du développement foetoplacentaire et post-natal, les coadaptations évolutives des générations et les effets trans-générationnels, ainsi que les principaux objectifs actuelsde recherche
Epigenetic changes associated with DNA methylation and histone modifications leading to chromatin remodeling and regulation of gene expression underlie the developmental programming of obesity, type 2 diabetes, cardiovascular diseases and metabolic syndrome. This review focuses on converging data supporting the hypothesis that, in addition to "thrifty genotype" inheritance, individuals with obesity, type 2 diabetes, and metabolic syndrome (MetS) with an increased risk of cardiovascular diseases have suffered improper "epigenetic programming" during their fetal/postnatal development due to maternal inadequate nutrition and metabolic disturbances and also during their lifetime, that could even be transmitted to the next generation(s). We highlight the susceptibility of epigenetic mechanisms controlling gene expression to environmental influences due to their inherent malleability, emphasizing the participation of transposable elements and the potential role of imprinted genes during critical time windows in epigenetic programming, from the very beginning of development, throughout life. Increasing our understanding on epigenetic patterns significance and their role in development, evolution and adaptation and on small molecules (nutrients, drugs) that reverse epigenetic (in)activation should provide us with the means to "unlock" silenced (enhanced) genes, and to "convert" the obsolete human thrifty genotype into a "squandering" phenotype

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Qu, Mengdi. „Molecular mechanism underlying CaMK1D-dependent function in AgRP neurons“. Electronic Thesis or Diss., Strasbourg, 2024. http://www.theses.fr/2024STRAJ029.

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La perturbation des mécanismes de réponse au stress chez les organismes peut entraîner une dysfonction cellulaire et des maladies telles que le syndrome métabolique. L'équilibre énergétique est principalement régulé par le système nerveux central (SNC), qui intègre des signaux hormonaux, neuronaux et alimentaires provenant de divers tissus. Une dysfonction de ce système est liée à l'obésité et au syndrome métabolique, qui sont tous deux des précurseurs du diabète de type 2 (T2D). Notre laboratoire a découvert que la protéine kinase ID dépendante du calcium/calmoduline (CaMK1D), un gène associé au T2D, favorise la prise alimentaire médiée par la ghréline chez les souris. Cependant, le rôle de la signalisation de CaMK1D dans les neurones NPY/AgRP reste encore à éclaircir. Dans cette étude, nous avons réalisé un séquençage de l'ARN en utilisant la lignée cellulaire hypothalamique GT1-7. Nous avons ainsi découvert que CalHM6 est une cible potentielle en aval de la signalisation de CaMK1D. Les niveaux d'ARNm de CalHM6 sont ainsi significativement augmentés dans les cellules CaMK1D-/- et sont réduits lorsque CaMK1D est ré-exprimé. Cela a également été confirmé in vivo dans l'hypothalamus des souris CaMK1D-/-. CalHM6, probablement un canal calcique dépendant du voltage, a montré des niveaux intracellulaires de Ca2+ augmentés en réponse à la ghréline dans les cellules CaMK1D-/- par rapport aux cellules CaMK1D+/+ en utilisant la méthode jGCamps. En résumé, notre travail a montré que CalHM6 est une nouvelle cible de CaMK1D. Une expression élevée de CaMK1D, entraînant une faible expression de CalHM6, pourrait ainsi favoriser la prise alimentaire et l'obésité en modulant la signalisation dépendante du calcium dans les neurones NPY/AgRP
Disruption of stress response mechanisms in organisms can lead to cellular dysfunction and diseases like metabolic syndrome. Energy balance is mainly regulated by the central nervous system (CNS), which integrates hormonal, neuronal, and dietary signals from various tissues. Dysfunction in this system is linked to obesity and metabolic syndrome, both precursors to type 2 diabetes (T2D). Our laboratory discovered that calcium/calmodulin-dependent protein kinase ID (CaMK1D), a gene associated with T2D, promotes ghrelin-mediated food intake in mice. However, CaMK1D signaling in NPY/AgRP neurons still remains questions. In this work, we proformed RNA sequencing using the GT1-7 hypothalamic cell line. To this end, we found that CalHM6 is a downstream target of CaMK1D signaling. CalHM6 mRNA levels were significantly upregulated in CaMK1D-/- cells and downregulated when CaMK1D was re-expressed. This was confirmed in vivo in the hypothalamus of CaMK1D-/- mice. CalHM6, likely a voltage-gated calcium channel, showed increased intracellular Ca2+ levels in response to ghrelin in CaMK1D-/- cells compared to CaMK1D+/+ cells using jGCamps method. Altogether, our work showed CalHM6 is a novel target of CaMK1D. High CaMK1D, leading to low CalHM6 expression, may enhance food intake and obesity by modulating calcium-dependent signaling in NPY/AgRP neuron

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Legry, Vanessa. „Recherche de déterminants génétiques des phénotypes associés au syndrome métabolique en population“. Phd thesis, Université du Droit et de la Santé - Lille II, 2009. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00426888.

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Le concept de syndrome métabolique correspond à une association non fortuite chez un individu d'une obésité abdominale, d'une hyperglycémie, d'une hypertriglycéridémie, d'une hypoalphalipoproteinémie (faible taux de HDL-cholestérol) et d'une hypertension artérielle. La détection de sujets présentant ce syndrome permet d'identifier des individus à haut risque cardiovasculaire. Le syndrome métabolique est un désordre complexe et multifactoriel dont l'origine est due à l'interaction entre facteurs génétiques et environnementaux. Dans le but d'identifier de nouveaux facteurs de susceptibilité génétique aux phénotypes du syndrome métabolique, nous nous sommes intéressés à la variabilité génétique commune des gènes codant les récepteurs nucléaires LXRs (liver X receptor) ainsi qu'à la famille de protéines plasmatiques ANGPTLs (angiopoietin-like proteins) dans des études de population d'adultes (MONICA) et d'adolescents (HELENA) (n=1200 chacune). Nous avons mis en évidence une association entre le polymorphisme rs11039155 du gène codant LXRalpha et une diminution de 30% du risque de syndrome métabolique dans les échantillons MONICA Lille et Toulouse. De plus, ce polymorphisme est associé à une augmentation de la concentration plasmatique en HDL-cholestérol (Legry et al 2008). Nous n'avons pas détecté d'impact significatif de ce polymorphisme sur l'expression du gène codant LXRa ou de son gène cible ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1) dans des cultures primaires de macrophages humains. Cependant, l'impact de ce polymorphisme sur la concentration plasmatique en HDL-cholestérol a été confirmé dans l'étude HELENA. Concernant le gène codant LXRbeta, le polymorphisme rs17373080 est associé à une augmentation de 26% du risque d'obésité dans les études MONICA Lille et Toulouse et de 59% du risque de surpoids dans HELENA. Des études fonctionnelles de transfection cellulaire suggèrent que ce polymorphisme pourrait moduler l'expression de LXRbeta in vitro. Nous avons également étudié la variabilité génétique commune de ANGPTL3, 4 et 6, protéines impliquées dans la régulation du métabolisme énergétique. Le polymorphisme rs11207997 de ANGPTL3 est associé à une diminution des taux de HDL-cholestérol et d'ApoA1 dans les études MONICA Lille et HELENA. Par ailleurs, le polymorphisme rs4076317 de ANGPTL4 est associé à une augmentation de l'adiposité dans les études MONICA Lille et HELENA (Legry et al, soumis). De plus, nous avons analysé la variabilité génétique de ANGPTL6. Après avoir évalué la fréquence de 17 polymorphismes génétiques dans une centaine d'individus pris au hasard, nous avons montré que 4 polymorphismes (rs6511435, rs8112063, rs11671983 et rs15723) couvrent plus de 95% de la variabilité génétique connue de ANGPTL6. Le polymorphisme rs8112063 est associé à une diminution de la glycémie dans les études MONICA Lille, Toulouse et Strasbourg combinées. De plus, le polymorphisme rs6511435 est associé à une légère augmentation (20%) du risque de syndrome métabolique dans ces populations (Legry et al 2009, sous presse). Enfin, nous avons confirmé l'impact du polymorphisme rs9939609 du gène FTO (fat-mass and obesity-associated) sur le risque d'obésité (+29%) et de diabète de type 2 (+45%) dans les études MONICA Lille, Toulouse et Strasbourg (Legry et al, sous presse). En conclusion, ces résultats suggèrent un impact non négligeable de la variabilité génétique des gènes codant les LXRs et les ANGPTLs dans la détermination du profil gluco-lipidique et de la masse grasse ainsi que le risque de syndrome métabolique chez l'Homme

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Maumus, Sandy. „Approche de la complexité du syndrome métabolique et de ses indicateurs de risuqe par la mise en œuvre de méthodes numériques et symboliques de fouille de données“. Nancy 1, 2005. http://www.theses.fr/2005NAN12506.

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Le syndrome métabolique (SM) est un concept complexe caractérisé par un ensemble de facteurs de risque cardiovasculaire dont l'origine est la résultante d'interactions mettant en jeu des facteurs génétiques et environnementaux. Le travail présenté dans cette thèse a porté sur l'étude du SM dans une population de familles supposées saines: la cohorte STANISLAS. Pour appréhender la complexité du SM nous avons utilisé les méthodes statistiques et la fouille de données, soit séparément, soit en combinaison. Nous avons mis au point une méthodologie pour la fouille de cohortes qui, à partir de l'extraction de motifs fréquents et de règles d'associations, permet à l'expert du domaine de générer de nouvelles hypothèses de recherche à valider par des tests statistiques ou par de nouvelles expériences en biologie. Par ailleurs, étant donné que les connaissances intéressantes pour l'expert concernent le SM, un état qui reste peu fréquent ( ou exceptionnel) chez les individus apparemment sains de la cohorte STANISLAS, nous avons posé les prémisses d'un nouvel algorithme qui recherche les motifs rares. Ainsi, les principaux résultats de cette thèse ont été obtenus par la mise en oeuvre d'études épidémiologiques et/ou de méthodes de fouille de données, en considérant l' entité SM dans son ensemble ou en prenant ses facteurs associés(insulino-résistance, dyslipidémie, inflammation) séparément. Après avoir mené une analyse descriptive du SM dans la cohorte STANISLAS, nous avons réalisé une étude longitudinale tenant compte de deux visites. Nos résultats font état d'un pourcentage non négligeable d'individus présentant un SM de la cohorte STANISLAS. La prévalence du SM (définition NCEP-ATPIII) est de 5,9% et 2,1% à l'inclusion et atteint 7,2% et 5,4% cinq ans plus tard, chez les hommes et chez les femmes respectivement. Par ailleurs, chez un enfant, la présence d'un SM chez un des parents semble être prédictive de valeurs plus importantes pour les concentrations en TNF-a et moins importantes pour les concentrations en HDL-C, deux indicateurs majeurs du risque cardiovasculaire. Partant du constat que les définitions disponibles du SM ne sont pas adaptées à l'étude de la cohorte STANISLAS, nous avons cherché les paramètres qui séparent le mieux les individus selon leur statut SM, pour les définitions EGIR, NCEP-ATPIII et OMS grâce à une série d'analyses discriminantes. De plus, une analyse factorielle a permis de donner une vue globale des facteurs associés au SM. La suite des expérimentations a considéré l'étude séparée des processus d'insulinorésistance (IR), de dyslipidémie et d'inflammation. L'IR a été abordée à travers l'étude de la concentration en insuline à jeun. Nous avons déterminé les facteurs biologiques et génétiques influençant la concentration en insuline chez les individus de la cohorte STANISLAS et établi des valeurs de référence de l'insulinémie dans cette population. Nos résultats suggèrent un rôle important pour le polymorphisme -455G/A du gène du fibrinogène dans l'insulinémie chez les hommes et les femmes, soit directement soit par l'intermédiaire d'interactions avec l'environnement. Les résultats concernant le processus de dyslipidémie ont été obtenus grâce à des hypothèses générées à l'aide de la fouille de données et validées par les statistiques. Des interactions impliquant des polymorphismes génétiques du métabolisme lipidique (APOE codons 112/158 et APOB Thr71Ile) et l' environnement ont été mises en évidence. Par ailleurs, nous avons trouvé une association entre le polymorphisme APOB Thr71Ile et le risque de développer un SM. Enfin, nous avons considéré l'état pro-inflammatoire existant dans le SM par l'étude du TNF-a et de l'IL-6. Nous avons recherché les facteurs de variation biologiques de ces deux cytokines, établi leur ressemblance familiale et analysé les associations potentielles entre les polymorphismes génétiques de ces deux cytokines et les concentrations de leurs protéines correspondantes. En conclusion, nous avons montré que même les individus d'une population apparemment saine peuvent être atteints d'un SM. Nous avons essayé d'apporter des premiers éléments de réponse concernant la complexité du SM et de ses facteurs associés grâce à l'utilisation combinée de méthodes de fouille de données et de statistiques. La méthodologie proposée pour la fouille de cohortes et pour la découverte de motifs rares se veut ouverte et applicable à d'autres cadres d'étude, que ce soit en biologie ou dans d'autres domaines.

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Issa, Sarah. „Améliorer la comprehension moléculaire du syndrome de Waardenburg“. Thesis, Paris Est, 2017. http://www.theses.fr/2017PESC0012.

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Le syndrome de Waardenburg (WS) est une neurocristopathie englobant des anomalies auditives et pigmentaires et est due à l'absence de mélanocytes dans les cheveux, la peau, les yeux et la cochlée. D'autres signes cliniques comme les anomalies musculo-squelettiques ou craniofaciales, la maladie de Hirschsprung ou des anomalies neurologiques caractérisent les différents sous-types de ce syndrome (WS1-WS4).Depuis la mise en évidence de PAX3 en 1992, cinq gènes majeurs ont été liés au WS. Néanmoins, un grand nombre de cas restent inexpliqués, particulièrement dans le WS2 qui est le sous-type le plus difficile à diagnostiquer cliniquement, du fait de l’absence d’autre signe caractéristique. Les cinq principaux gènes, PAX3, MITF, SOX10, EDNRB et EDN3, semblent faire partie d'un réseau de régulation génique.Le but de mon projet de doctorat portait sur l’amélioration de la compréhension moléculaire et génétique du WS2. Ainsi, un séquençage d’exome a été réalisé sur des trios et des familles atteints de WS2.Après l'identification d'une mutation de EDNRB (précédemment impliqué dans le WS4) chez un patient présentant un WS2, le criblage d'autres cas a révélé des variations supplémentaires dans ce gène. Des investigations cliniques complémentaires, des études moléculaires et des tests fonctionnels in vitro ont révélé un mode d'hérédité dominant avec une pénétrance incomplète. Nous avons estimé que les mutations du gène EDNRB étaient responsables de 5-6% des cas de WS2. Cette découverte contribue à une meilleure compréhension des voies de signalisation moléculaires de ce syndrome et confirme sa complexité génétique
Waardenburg Syndrome (WS) is a neurocristopathy that encompasses both auditory and pigmentary abnormalities and is usually due to an absence of melanocytes from the hair, skin, eyes and cochlea. Additional clinical findings such as musculoskeletal or craniofacial abnormalities, Hirschsprung disease or neurological deficiencies characterize the different subtypes of this syndrome (WS1-WS4).Starting with PAX3 in 1992, five major genes have been linked to WS. Nevertheless, a lot of cases remain unexplained, especially in WS2, which is the most difficult subtype to diagnose on the clinical point of view as it lacks any other feature. The five main genes; PAX3, MITF, SOX10, EDNRB and EDN3, seem to be part of a gene regulatory network.My PhD project was to enhance the molecular and genetic understanding of WS2. To do so, whole exome sequencing was performed on trios and families with WS2. After the identification of a mutation in EDNRB (previously involved in WS4) in a WS2 patient, screening of other cases revealed additional variations in this gene. Complementary clinical investigations, molecular studies and in vitro functional tests unraveled a dominant mode of inheritance with incomplete penetrance. We evaluated EDNRB mutations to be responsible for 5-6% of WS2 cases. This discovery helps in better understanding the molecular pathways of this syndrome and further confirms its genetic complexity

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Bossé, Yohan. „Genetic Susceptibility to the Metabolic Syndrome“. Thesis, Université Laval, 2004. http://www.theses.ulaval.ca/2004/22151/22151.pdf.

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Le syndrome métabolique est caractérisé par un regroupement de facteurs de risque présents chez un même individu et augmentant ainsi ses chances de développer le diabète de type 2 et les maladies cardiovasculaires. Il est donc important de comprendre l’étiologie génétique de ce trait. Dans cette thèse, une multitude d’approches génétiques ont été utilisées afin d’apporter un brin de connaissance sur l’architecture génétique du syndrome métabolique et de ses composantes individuelles. Trois gènes candidats ont été testés incluant le récepteur activé par les proliférateurs de péroxisomes (PPAR) α et PPARγ ainsi que la protéine de transfert des phospholipides (PLTP). Les gènes PPARα et PLTP ont tous deux été associés significativement avec plusieurs variables d’adiposité. Des effets significatifs d’interaction entre les gènes PPARα et PPARγ ont été obtenus pour les paramètres de glucose et d’insuline. Il a aussi été démontré que le polymorphisme PPARα L162V influence les changements de cholestérol-HDL2 suite à un traitement au gemfibrozil. Par la suite, des criblages génomiques ont été effectués sur les concentrations de lipides et de lipoprotéines plasmatiques. Plusieurs régions chromosomiques ont été identifiées incluant 1q43, 11q13 q24, 15q26.1, et 19q13.32 pour le cholestérol-LDL, 12q14.1 pour le cholestérol-HDL, 2p14, 11p13, et 11q24.1 pour les triglycérides, 18q21.32 pour l’apolipoprotéine (apo) B-LDL, et 3p25.2 pour l’apoAI. La contribution génétique à la variation du diamètre principal des particules LDL (DP-LDL) a aussi été étudiée. Les résultats démontrent une forte ressemblance familiale avec des coefficients d’héritabilité de plus de 50%, la présence d’un gène à effet majeur, et une forte évidence de liaison sur le chromosome 17q. Le gène de l’apoH, localisé à cet endroit, a par la suite été significativement associé au DP-LDL, suggérant que ce gène est responsable du signal de liaison observé sur le chromosome 17. Finalement, une variable quantitative du syndrome métabolique a été construite à l’aide d’une analyse factorielle. Un criblage génomique effectué sur cette variable a démontré une évidence de liaison sur le chromosome 15q, suggérant la présence d’un gène à cet endroit contribuant au regroupement des facteurs de risques caractérisant le syndrome métabolique. Plusieurs de ces résultats devront être répliqués, alors que d’autres méritent d’être suivis.
The metabolic syndrome is a cluster of interrelated cardiovascular risk factors co-occurring in the same individual. People with this syndrome are at increased risk for developing diabetes mellitus and cardiovascular diseases. Accordingly, it is important to elucidate the genetic aetiology governing this trait in order to better comprehend its pathogenesis. In the present thesis, heritability and complex segregation analyses as well as candidate gene and genome-wide scan approaches have been applied to shed some lights on the genetic architecture of the metabolic syndrome and its individual components. A total of three candidate genes have been investigated including peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) α and PPARγ as well as phospholipid transfer protein (PLTP). It has been shown that polymorphisms in both PPARα and PLTP genes are significantly associated with several indices of adiposity. In addition, significant gene-gene interactions have been observed between PPARα and PPARγ on glucose/insulin parameters. It has also been shown that the HDL2-cholesterol response to gemfibrozil therapy is modulated by the PPARα L162V polymorphism. Genome-wide linkage scans have been performed on lipid and lipoprotein concentrations. Many chromosome regions harbouring lipoprotein/lipid genes have been identified including 1q43, 11q13 q24, 15q26.1, and 19q13.32 for LDL-cholesterol, 12q14.1 for HDL-cholesterol, 2p14, 11p13, and 11q24.1 for triglycerides, 18q21.32 for LDL-apolipoprotein (apo) B, and 3p25.2 for apoAI. The genetic contribution of the variation in LDL peak particle diameter (LDL-PPD) has been also investigated. Overall, the results indicate: 1) that LDL-PPD strongly aggregates within families with heritability estimate above 50%; 2) the existence of a major gene effect affecting the phenotype; and 3) the presence of a major quantitative trait locus located on chromosome 17q. The apo H gene, a positional candidate gene, was then significantly associated with LDL-PPD, suggesting that this gene is responsible for the linkage signal observed on 17q. Finally, factor analyses have been used to construct a quantitative metabolic syndrome variable and a genome-wide linkage scan has been conducted to identify the genomic regions underlying this trait. A major quantitative trait locus has been observed on chromosome 15q suggesting a gene within this region contributing to the clustering of the metabolic syndrome-related phenotypes. Many of these findings must go through independent replication, while others produced new leads that deserve follow-up.
Inscrit au Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures

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Haydar, Sara. „Rôle des aminoacides ramifiés dans le déterminisme génétique de la résistance à l’insuline“. Thesis, Montpellier, 2018. http://www.theses.fr/2018MONTT054.

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La résistance à l’insuline (RI) est un processus biologique fondamental impliqué dans la plupart des maladies complexes avec un important impact dans la mortalité des populations humaines et qui reconnaît une composante génétique en interaction avec les facteurs nutritionnels. Les aminoacides ramifiés (BCAA) sont des composantes essentielles de notre diète et ont été reconnus comme de nouveaux acteurs dans la pathogénie de l’obésité et du diabète sucré soit comme des bio-marqueurs soit comme des régulateurs au niveau périphérique ou dans le système nerveux central. Ce travail a été proposé dans le cadre du projet Européen MEDIGENE (FP7-279171) visant le syndrome métabolique dans les populations Méditerranéennes. Dans ce contexte, nous avons utilisé une approche génétique combinant les SNP (single nucleotide polymorphism) et la cartographie dense des haplotypes. Nous avons mis en évidence de nouveaux gènes dans les phases tardives du catabolisme des BCAA, bien que le signal d’association ait été en relation complexe avec les taux plasmatiques de BCAA et la mesure in vivo de la RI. Dans une approche similaire, nous avons identifié sur le chromosome 4p14 un nouveau locus en relation avec la RI et le système de récompense cérébral impliquant le fibroblast growth factor (FGF) 21. Ces données ont soulevé l’intérêt pour une estimation rapide et efficace de l’apport en BCAA dans la diète nous emmenant à développer une nouvelle base de données du contenu des aliments en BCAA. Cette base est intégrée dans un nouveau logiciel pour le recueil des enquêtes alimentaires (rappels de 24h) et qui pourra être utilisée par des praticiens d’une manière sécurisée dans les pays de la Méditerranée, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives en nutrigénomique
Insulin resistance (IR) is a fundamental biological process involved in majority of complex disorders with high impact on mortality of human populations and with a strong genetic component in interaction with nutritional factors. Branched chain amino acids (BCAA) are essential components of human diet and recognized as new actors in pathogenesis of obesity and diabetes mellitus either as biomarkers or regulators at the peripheral systemic and nervous system. This work was proposed in the frame of the European project MEDIGENE (FP7-279171) studying the metabolic syndrome in several Mediterranean populations. In this context, we have used a genetic approach combining SNP (single nucleotide polymorphism) and fine scale haplotype mapping. We identified new genes in the later steps of BCAA catabolism responsible for IR, albeit displaying a complex signal in relation with BCAA plasma levels and in vivo IR measured by minimal model. With a similar approach, we identified equally a new locus of Chromosome 4p14 for IR in cooperation with the cerebral rewarding system involving fibroblast growth factor (FGF) 21 regulation. These data roused particular interest in estimating BCAA intake leading to the development of a novel database of BCAA content in food. This database is embedded in a new computer program for collecting dietary records (24HDR) and can be used securely by practitioners around Mediterranean countries and opening new perspectives in the nutrigenomic field

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Besnard, Thomas. „Syndrome de Usher : outils innovants pour une exploration moléculaire exhaustive“. Thesis, Montpellier 1, 2012. http://www.theses.fr/2012MON13512/document.

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Le syndrome de Usher est une maladie génétique associant surdité congénitale et rétinopathie pigmentaire (RP), auxquelles peuvent s'ajouter des troubles vestibulaires. Les différences phénotypiques, distinguées en 3 types cliniques, s'accompagnent d'une hétérogénéité génétique impliquant au moins 10 gènes. Identifier et caractériser les causes moléculaires grâce aux outils d'analyses génétiques disponibles permet d'améliorer la compréhension des mécanismes physiopathologiques à l'origine des symptômes du syndrome de Usher. Dans ce cadre, nous nous sommes inscrits dans une recherche d'exhaustivité des études moléculaires. Dans un premier temps, nous avons ainsi mis en place l'analyse et défini le spectre mutationnel des gènes minoritairement impliqués dans le type II (GPR98 et DFNB31). Nous avons également développé différents outils, notamment pour l'analyse de variants altérant le mécanisme d'épissage ou touchant les régions promotrices des gènes USH2.Ces travaux permettent d'obtenir un taux de détection des altérations conduisant au syndrome de Usher type 2 de 90 %. Ce taux est maintenant similaire à celui observé pour le type 1, qui constituait jusqu'ici la référence.Nous avons, dans un second temps, développé le séquençage nouvelle génération (NGS) appliqué à l'exome Usher. L'objectif de cette analyse était de tester la faisabilité et l'efficacité de cette approche, en vue de son éventuelle utilisation en diagnostic moléculaire. La définition des critères de qualité et la mise en place de la priorisation des variants ont été réalisées sur un groupe contrôle. L'étude a ensuite été étendue sur une cohorte de patients. Les résultats obtenus montrent qu'une utilisation en diagnostic est possible mais restera dépendante de l'amélioration de la technique du séquençage, de son analyse et des outils bioinformatiques pour interpréter le volume de données ainsi généré
Usher syndrome is a genetic disorder combining sensorineural hearing loss (HL) and retinitis pigmentosa (RP). Some patients will also exhibit vestibular areflexia (VA). Clinical and genetic heterogeneity is recognized as the 3 clinical subgroups, defined mainly on the degree of HL and VA, can be caused by mutations in one of the 10 known genes. It is important to use all accessible genetic tools to identify and characterize molecular origin in order to improve the knowledge of the physiopathological mechanisms causing Usher Syndrome.In this context, we have developed an exhaustive approach. In a first step, we have implemented the analysis and established the mutational spectrum of the 2 minor USH2 genes (GPR98 and DFNB31). In addition, we have developed several tools, in particular to study variants susceptible to alter splicing or lying in the promoter regions of the USH2 genes.Thanks to this work, the USH2 mutation detection rate has now been raised to 90%, similar to that of USH1.We have then designed a targeted exome of the Usher genes to be sequenced using the GS Junior system (Roche 454). The aim of the study was to test the feasibility of this new technics for a possible transfer to diagnostic facilities. Quality criteria and variant priorization were set up on a control cohort (previously studied in one of the USH gene). The study has then been extended on a patient cohort. Our results indicate that NGS Usher-exome can be used in molecular diagnostics but improvement of the reliability of the sequencing technology, bioinformatics tools and dedicated databases is essential

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Legendre, Marine. „Le syndrome CHARGE : étude clinique et moléculaire“. Thesis, Poitiers, 2016. http://www.theses.fr/2016POIT1406/document.

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Le syndrome CHARGE est une association malformative rare due à une mutation du gène CHD7 dans 60 à 90% des cas. L'objectif de ce travail était d'en décrire les éléments cliniques et moléculaires afin d'optimiser la prise en charge de patients atteints d'un handicap multisensoriel lourd.Le diagnostic anténatal en est difficile et l'étude de 40 fœtus a permis d'affiner la description du phénotype, de décrire de nouveaux éléments cliniques et finalement de proposer un ajustement des critères diagnostiques chez le fœtus.L'étude endocrinienne de 42 patients confirme la présence d'un hypogonadisme hypogonadotrope dans 97% des cas. Souvent méconnu et non traité il peut avoir des conséquences délétères sur la qualité de vie. Nous proposons qu'il soit reconnu comme critère majeur du syndrome.L'étude clinique d'une cohorte française de 119 patients a montré que la surdité et l'atteinte des canaux semi circulaires sont les éléments les plus fréquents du syndrome (suivis de l'atteinte hypophysaire, de l'arhinencéphalie et des anomalies de l'oreille externe), et les seuls significativement associés à la présence d'une mutation dans CHD7. Une étude approfondie des données issues de cette étude est en cours.Sur le plan moléculaire, alors que la plupart des mutations identifiées sont des mutations tronquantes privées apparues de novo, nous avons identifié 4 variants au niveau de l'intron 25, récurrents pour certains, dont l'interprétation était délicate. Leur étude in silico puis par une technique de minigène a permis de mettre en évidence une configuration particulière des séquences impliquées dans l'épissage de l'exon 26 (point de branchement distant) et de démontrer leur pathogénicité
CHARGE syndrome is a rare disorder of multiple congenital anomalies ascribed to a CHD7 gene mutation in 60% to 90% of cases. The aim of this study was to improve the knowledge regarding molecular and clinical aspects of the syndrome in order to optimize the management of these patients with severe disability. Antenatal diagnosis remains challenging in many instances and a detailed clinicopathological survey in a series of 40 fetuses allowed us to refine the clinical description of CHARGE syndrome in fetuses, describe some novel features and set up diagnostic criteria. An endocrinologic study of 42 patients showed a hypogonadotrophic hypogonadism in 97% of cases. For this reason, it should be considered as a major symptom of the syndrome. An early screening should lead to a hormonal replacement therapy which dramatically impacts the condition.A study of a French cohort of 119 patients found that deafness and semi-circular canals hypoplasia were the most frequent symptoms (followed by hypogonadotrophic hypogonadism, arhinencephaly and external ears anomalies) and the only features statistically associated with a mutation in the CHD7 gene. A detailed study of the data is still going on.The syndrome is mainly due to de novo and private truncating mutations of the CHD7 gene but we report an intriguing hot spot of intronic mutations located in IVS25. Combining computational in silico analysis and ex vivo minigene assays, we explained this mutation hot spot by a particular genomic context, including a distant branch point, and confirmed the pathogenicity of these mutations

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Touzot, Fabien. „Caractérisation phénotypique et moléculaire du syndrome de Hoyeraal-Hreidarsson“. Paris 7, 2011. http://www.theses.fr/2011PA077057.

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Les télomères sont les extrémités des chromosomes linéaires. Leur longueur, structure et intégrité sont régulés par le complexe de la télomérase, les shelterins, et différents facteurs impliqués dans la réponse aux dommages de l'ADN. Chez l'homme, les défauts de maintenance télomérique sont responsables du phénotype de dyskératose congénitale (DC), une maladie génétique rare caractérisée par une insuffisance médullaire progressive, un vieillissement accéléré, et une prédisposition au cancer. Le syndrome de Hoyeraal-Hreidarsson (HH) est une variante sévère de DC avec une insuffisance médullaire précoce responsable d'un déficit immunitaire combiné, une microcéphalie, une hypoplasie du cervelet, et un retard de croissance. Nous avons étudié les fibroblastes de cinq patients atteints de syndrome HH, trois d'entre eux n'ayant pas de diagnostic moléculaire. Si les cellules des patients présentent des stigmates biologiques communs de dysfonction télomérique, nous avons pu noter de fortes différences concernant les aberrations télomériques et la longueur des télomères chez ces patients. Dans les fibroblastes de trois patients, nous avons mis en évidence un phénotype télomérique as sociant des télomères de tailles normales et des aberrations t élomériques évocatrices de télomères fragiles. Collectivement, nos observations montrent que: (i) des dysfonctions télomériques d'étiologies différentes conduisent à des caractéristiques cliniques similaires, (ii) un dysfonctionnement des télomères dans les cellules de DC/HH n'est pas toujours associée à des télomères courts et, (iii) d'autres facteurs, probablement impliqué dans la protection des télomères plutôt que dans la régulation de longueur, sont responsables de ces formes de PC / syndrome HH
Telomeres represent the tips of linear chromosome. Their length, structure, and integrity are regulated by the telomerase complex, the shelterin telomeric factors, and components of the DNA damage response. In humans, telomere maintenance deficiency leads to dyskeratosis congenita (DC), a rare genetic disorder characterized by a progressive bonemarrow failure, accelerated ageing, and cancer predisposition. Hoyeraal-Hreidarsson syndrome (HH) is a severe variant of DC in which an early onset of BMF leading to combined immunodeficiency is associated with microcephaly, cerebellar hypoplasia, and growth retardation. We analyzed fibroblasts from five patients with HH, three of them with uncharacterized molecular origin. Although patients cells exhibit dysfunctional telomeres, sharp differences in the telomeric aberrations and telomere lengths where noted among these patients. In flbroblasts from three patients, we founc a dysfunctional telomere phenotype that associated normal telomere length with telomeric aberrations akin to fragile telomeres. Collectively, our observations provide the notions that: (i) différent telomere defects lead to similar clinical features, (ii) telomere dysfunction in cells from DC/HH is not always associated with short telomeres and, (iii) additional factors, likely involved in telomere protection rather than in length regulation, are responsible for these forms of DC/HH syndrome

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Haquet, Emmanuelle. „Recombinaison entre chromosomes non-disjoints dans la Trisomie 21 et correlations génotypes/phénotypes dans le syndrome de Down“. Montpellier 2, 2006. http://www.theses.fr/2006MON20070.

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Le syndrome de Down (SD), dont l'origine génétique est majoritairement une trisomie 21, se caractérise par un grand nombre de traits phénotypiques dont la plupart présente une variabilité élevée de sévérité. Une partie de cette variabilité pourrait être due à certaines combinaisons tri-alléliques de polymorphismes nucléotidiques (SNP). Par ailleurs, un événement unique de recombinaison dans la région télomérique des chromosomes 21 homologues augmenterait de 5 fois le risque de non-disjonction. Néanmoins, la distribution fine de ces événements n'est pas connue. Nous avons entrepris d'aborder ces deux types de questions en typant une centaine de SNP du chromosome 21 sur lame de verre chez des patients SD. Nous avons mis au point le typage de deux groupes de cinquante SNP permettant chacun de répondre à l'une des questions énoncées ci-dessus. Le premier groupe couvre 2 mégabases de la région critique du syndrome de Down (21q22. 13-q22. 2). Nous avons génotypé ces SNP chez 81 patients et étudié les répartitions des génotypes entre patients avec et sans un trait phénotypique donné (dont le retard mental et les cardiopathies). Nous avons observé une association significative après correction de Bonferroni (p<0,001) et une association plus faible (p<0,05) entre deux variants intragéniques du gène KCNJ6 et la présence de cardiopathies congénitales de type anomalie de cloisonnement chez les patients SD. Le rôle potentiel de variants du gène KCNJ6 dans l'apparition d'une cardiopathie constitue une nouvelle piste de travail pour la compréhension de ce phénotype. Le second groupe de SNP étudié couvre les 7,9 Mb télomérique du chromosome 21. Nous n'avons pas observé de différence statistique entre les distributions des recombinaisons associées à une non-disjonction et les contrôles. Néanmoins, la présence d'une recombinaison unique dans une région d'environ 2 Mb, située à 2 Mb du télomère du chromosome 21, semble particulièrement décisive pour l'apparition d'une non-disjonction
Down syndrome (DS), which is mainly caused by trisomy 21, is characterized by many abnormalities affecting most organ systems. The majority of DS features are highly variable between patients in term of presence and severity. Nucleotidic variations (SNPs) within or around some triplicated genes could be partly responsible for this variability. On another hand, fine scale analysis of recombination in the sub-telomeric region should make it more precise the relationship previously reported between altered recombination and meiotic non-disjunction. We addressed these two questions by typing a hundred of SNPs along chromosome 21 in families with a trisomic child. Two set of 50 SNPs have been designed, one for each project. The first 50 SNPs set covers 2 megabases of the Down Syndrome Critical Region (21q22. 13-q22. 2). We have genotyped 81 patients and studied, for each SNP, the proportion of genotypes between patients with and without a DS trait (including mental retardation and cardiac malformation). We have observed two associations, one strong (p<0,001) and one weaker (p<0,05), between two intragenic SNPs and the presence of a septal cardiac defect. The concerned gene is KCNJ6 a potassium channel which potential implication in DS cardiopathy is a new way of investigations for understanding the variability of this DS trait. The second 50 SNPs set covers the 7. 9 sub-telomeric mégabases of chromosome 21. We could not observe significant differences between recombination distributions in context of normal and non-disjoined chromosomes. Nevertheless, the presence of a unique recombination event in a 2 Mb region, located at 2 Mb from the telomere, seems to be critical for the generation of non-disjoined chromosome 21

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Murati, Anne. „Les protéines tyrosine kinases dans les syndromes myéloprolifératifs“. Aix-Marseille 2, 2005. http://www.theses.fr/2005AIX20686.

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Ces dernières années, des avancées majeures ont permis une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans la leucémogenèse. Ceci est particulièrement vrai en ce qui concerne la caractérisation d'altérations ciblant des protéines tyrosine kinases dans les hémopathies. Ces progrès ont conduit au développement de petites molécules qui inhibent spécifiquement la kinase anormalement activée. La premier exemple de thérapie ciblée est celui de l'imatinib qui inhibe l'activité kinase de la protéine de fusion BCR-ABL issue de la translocation réciproque t(9;22)(q34;q11) retrouvée dans 90% des patients atteints de leucémie myéloïde chronique Ph1 positive (LMC). Dans les autres syndromes myéloprolifératifs qui sont Ph1 négatifs, les altérations moléculaires sont rares et le diagnostic basé sur des critères clinicobiologiques reste difficile en l'absence d'anomalie moléculaire. Toutefois, la caractérisation moléculaire de translocations réciproques dans les SMP Ph1 négatifs impliquant des tyrosine kinases ainsi que la découverte récente de la mutation de JAK2V617F dans une grande majorité des SMP Ph1 négatifs renforcent l'idée que ces kinases sont des cibles importantes dans cette pathologie. Nous nous sommes intéressés à la caractérisation moléculaire de deux translocations affectant la région chromosomique 8p dans le sous groupe de syndromes myéloprolifératifs dits " inclassables " par les critères clinico-biologiques définis par l'OMS. Ces translocations impliquent les gènes des tyrosine kinases FGFR1 et JAK2 en 8p11 et en 9p24, respectivement. Une troisième translocation associée à un SMP avec hyperéosinophilie a été caractérisée, mettant en jeu d'autres gènes que des tyrosine kinases. Il est important de caractériser les gènes impliqués dans ces translocations afin de comprendre le rôle de leur protéine de fusion dans les mécanismes de leucémogenèse associés au phénotype particulier de la maladie. La mise en évidence de ces gènes dans les translocations permet d'individualiser de nouvelles entités moléculaires au sein des syndromes myéloprolifératifs et nous conduit progressivement d'une classification semi-moléculaire vers une classification moléculaire centrée sur les protéines tyrosine kinases. Bien sûr, cette classification moléculaire prend toute son importance dans le concept de thérapie ciblée

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Lugan, Raphaël. „Phénotypage métabolique des réponses aux stress abiotiques chez Arabidopsis thaliana : analyse fonctionnelle et intégrative du métabolome“. Rennes 1, 2008. http://www.theses.fr/2008REN1S170.

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Les stress abiotiques (températures extrêmes, salinité, sécheresse) ont un impact négatif sur la croissance et le développement végétal et constituent un défi agronomique majeur. La compréhension des réponses mises en œuvre par différentes espèces de plantes est un volet incontournable de toute stratégie d'amélioration variétale, mais offre aussi un modèle de choix pour l'étude intégrative de mécanismes qui opèrent à différents niveaux d'organisation biologique, selon des modalités hautement régulées. L'abondance de collections de génotypes et le progrès des outils d'analyse moléculaires, couplés à des traitements bioinformatiques performants, ont ouvert la perspective de caractériser la plasticité phénotypique de plantes modèles à l'échelle génomique et dans un contexte environnemental dynamique. La métabolomique en particulier, définie comme l'analyse quantitative non ciblée des métabolites d'un échantillon biologique, accède au cœur de nombreux processus physiologiques tels que la nutrition, l'adaptation biochimique et ultrastructurale ou la signalétique cellulaire. Les travaux réalisés constituent une approche de la physiologie du stress chez l'espèce considérée sensible /Arabidopsis thaliana/, par l'analyse du métabolome primaire dans une perspective exploratoire, diagnostique et corrélative
Abiotic stresses (extreme temperatures, salinity, drought) impair plant growth and development and are important agronomic challenges. Understanding stress responses developed by various species contributes to crop improvement and also constitutes an interesting approach of integrated mechanisms operating at different organisation levels in highly regulated ways. Availability of genotypes collections, molecular analysis tools and efficient bioinformatics pave the way to phenotyping of model plants at the genomic scale, in relation with their environment. Metabolmics, defined as unbiaised, nontargeted and exhaustive analysis of metabolites in biological samples, provide new insights into physiological processes like nutrition, biochemical and structural adaptation or cell signalling. Present work is an exploratory, diagnostic and correlative approach of primary metablome in the stress sensitive species Arabidopsis thaliana

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Albertini, Marie-Vincente. „Caractérisation biochimique et moléculaire des fruits d'agrumes (Citrus sp. ) : modèle métabolique d'utilisation des acides organiques et des sucres“. Corte, 2007. http://www.theses.fr/2007CORT4001.

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La compréhension des processus d'élaboration et d'accumulation de l'acidité et des sucres chez les fruits d'agrumes (Citrus sp. ) est un enjeu important pour l'amélioration de leur qualité organoleptique. L'objectif de ce travail de thèse a été d'identifier les voies métaboliques et les gènes responsables de ces processus. La stratégie choisie a été de comparer l'évolution de l'acidité (pH, acidité titrable et composition en acides organiques) et de la composition en sucres solubles au cours du développement des fruits de trois espèces (oranger, citronnier et limettier) comportant chacune une variété acide et une variété douce. Deux approches basées sur des techniques de biologie moléculaire ont été utilisées pour rechercher les gènes potentiellement impliqués dans la variation des concentrations en acides organiques et en sucres : (1) l'approche « gènes candidats » associée à la mesure des quantités d'ARNm correspondants (PCR en temps réel) et (2) la construction d'une banque enrichie en ADNc intervenant dans le caractère acide à l'aide de la technique d'hybridation suppressive et soustractive (SSH). La caractérisation biochimique des fruits a permis de montrer que le pH de la pulpe diminue dès le stade I chez les fruits acides parallèlement à l'augmentation de leur acidité titrable. L'acide citrique est majoritairement impliqué dans cette variation d'acidité. En revanche, aucune variation d'acidité n'a été observée chez les fruits doux (pH et acidité titrable constants). L'absence d'accumulation d'acide citrique chez les fruits doux correspond à une plus importante accumulation de fructose. Parmi les huit « gènes candidats » sélectionnés, la quantité d'ARNm correspondant aux gènes codant pour l'invertase vacuolaire et l'isocitrate déshydrogénase NADP dépendante est significativement plus élevée chez les fruits doux. L'acide citrique stocké dans la vacuole des fruits acides inactiverait l'invertase vacuolaire alors que chez les fruits doux, il serait métabolisé dans le cytoplasme via la voie du « GABA shunt ». Les résultats de la soustraction des ADNc communs entre les fruits acides et doux ont conduit à sélectionner un fragment de gène, qui est sous-exprimé dans les fruits doux, mais son identité n’a pu être déterminée. Un modèle métabolique d'utilisation de l'acide citrique a été proposé sur la base de nos résultats
Understanding organic acid and sugar accumulation processes in citrus fruit (Citrus sp. ) plays an important role for improving their organoleptic quality. The aim of our work was to identify metabolic pathways and genes involved in these processes. Our strategy was to compare acidity (pH, titratable acidity and organic acid composition) and sugar composition between acid and acidless citrus varieties from three species (orange, lemon and lime). Two different methods based on molecular biology tools were undertaken to identify genes putatively involved in the variation of organic acid and sugar concentrations: (1) « candidate gene » aproch coupled with quantification of mRNA (Real Time PCR) and (2) construction of a cDNA bank involved in the acid character using subtractive and suppressive hybridization (SSH). Biochemical characterization of fruits showed that pH of acidic varieties decreases during the first stage of development concomitantly with titrable acidity increase. Citric acid is the major organic acid involved in the variation of acidity. By contrast, no variation of acidity was observed with acidless fruits (pH and titratable acidity were constant. Lacking of citric acid accumulation in acidless fruit was related to a more important fructose concentration. Among the eight selected « candidate genes », vacuolar acid invertase and NADP-isocitrate dehydrogenase mRNA were quantitatively higher in acidless fruits that suggest that citric acid, from acidless fruits, is metabolized via the GABA shunt pathway instead of being stored in acidic fruits. SSH results allowed selecting a partial cDNA which is sub-expressed in acidless fruit. Its identity was not yet determined. A metabolic model was proposed

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Petit, Florence. „Génétique du développement des membres : contribution à son déterminisme moléculaire à partir de modèles d'étude en pathologie humaine“. Thesis, Lille 2, 2014. http://www.theses.fr/2014LIL2S053/document.

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Le développement du membre passe par des étapes complexes de polarisation, dans les axes dorso-ventral et antéro-postérieur, qui ont lieu en parallèle de la croissance proximo-distale du bourgeon. Le déterminisme génétique de ces étapes est encore imparfaitement connu. Il implique des facteurs de transcription dont l’expression est temporo-spatiale spécifique, compliquant leur identification. L’étude de cohortes homogènes de patients porteurs d’anomalies développementales des membres est l’un des moyens d’identifier de nouveaux mécanismes impliqués dans leur modélisation. A cet effet, nous avons étudié des patients atteints de Syndrome Nail-Patella correspondant à un défaut de polarisation dorso-ventrale ; une grande famille de polydactylie préaxiale syndromique et une série de patients atteints de Syndrome de Nager comme modèles d’étude de la polarisation antéro-postérieure ; et enfin une cohorte de patients présentant des pieds et mains fendus correspondant à un défaut de la signalisation proximo-distale. Ces travaux nous ont permis de souligner le rôle crucial de la régulation d’expression génique dans la modélisation du bourgeon de membre et plus généralement dans le développement embryonnaire
Limb development requires complex patterning along dorso-ventral, antero-posterior and proximo-distal axes. The molecular mechanisms underlying these stages are not fully delineated yet. Identification of the transcription factors involved is challenging because of their spatio-temporally restricted expression during limb bud development. Analysis of carefully selected series of patients affected with limb malformations is a clue to identify new mechanisms involved in this patterning. For this purpose, we studied several families presnsenting with Nail-Patella Syndrome corresponding to a disorder of dorso-ventral polarization; a large family affected with syndromic preaxial polydactyly and a series of Nager Syndrome cases as models of antero-posterior polarization; eventually, a cohort of patients affected with split hand/foot malformations corresponding to a defect in the signalisation center of proximo-distal growth and differenciation. This work has led us to emphasize the crucial role of gene expression regulation during limb bud patterning and more generally during embryological development

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Tarnus, Évelyne. „L’adipocyte au cœur de la physiopathologie Obésité / Diabète. Petit voyage moléculaire et cellulaire dans le tissu adipeux“. La Réunion, 2008. https://elgebar.univ-reunion.fr/login?url=http://thesesenligne.univ.run/08_22_Tarnus.pdf.

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Au cours de l’évolution des hominidés, le stockage d’énergie sous forme de masse grasse a constituté un chaînon essentiel à la survie des espèces. Cependant, durant les derniers millénaires, la mécanisation de la vie et la généralisation de comportements alimentaires inadaptés ont créé un environnement propice à l’apparition de l’obésité, devenue épidémie mondiale depuis la fin du XXème siècle. Le stockage de l’excédent énergétique sous la forme de masse grasse dans le tissu adipeux est une réponse métabolique adaptée à l’environnement moderne. Cependant, avec un seuil propre à chaque individu, l’excès énergétique finit par créer un état de stress dans le tissu adipeux, conduisant à la dérégulation des fonctions de stockage et de sécrétion des cellules adipocytaires. Les adipocytes sécrètent en effet une myriade de facteurs agissant sur des fonctions essentielles telles que l’immunité, la reproduction, le comportement alimentaire, la prolifération et la mortalité cellulaire. La dérégulation des fonctions adipocytaires conséquente à des excès alimentaires chroniques est directement à l’origine d’importantes pathologies métaboliques comme l’insulino-resistance, le diabète de type 2 et les maladies cardiovasculaires. Le tissu adipeux est donc un régulateur prédominant de l’équilibre corporel. Au cours de cette étude, je me suis intéressée à détailler l’importance de la masse grasse à l’échelle de l’organisme, et j’ai identifié de nouveaux éléments régulateurs du fonctionnement des cellules adipocytaires. Ce travail apporte de nouvelles données sur l’implication du tissu adipeux dans les maladies associées à l’obésité
Global incidence of obesity has increased dramatically during the last decades. The situation has become particularly alarming since obesity epidemic started to spread among children. Consequently, the impact of adipose tissue development on health, especially in excess fat accumulation conditions like obesity, has been highly studied. Adipose tissue function is critical for whole body homeostasis; this endocrine organ controls energy metabolism, modulates lipid flux, and secretes factors exhibiting endocrine, paracrine and autocrine activities. The dysregulation of adipocyte functions caused by chronic excess of energy has been directly involved in the etiology of metabolic disorders such as insulin resistance, type 2 diabetes and cardiovascular diseases. In view of the above considerations, this study was performed to detail the importance of fat mass in the body homeostasis. The study allowed the identification of new regulators of adipocyte functions and brings new evidence of adipocyte involvement in metabolic disorders

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Castets, Marie. „Bases moléculaires du syndrome de l'X Fragile : de l'identification d'interacteurs de FMRP à l'établissement d'une connexion avec la voie de signalisation Rac1“. Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2006. https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2006/CASTETS_Marie_2006.pdf.

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Le syndrome de l’X fragile résulte de l’absence de la protéine FMRP. Afin de préciser le rôle de FMRP, un criblage double hybride a été entrepris au sein du laboratoire. Ce criblage a permis d’identifier une protéine de fonction inconnue, 82-FIP. Nous avons montré que 82-FIP fait partie de complexes ribonucléoprotéiques associés aux polyribosomes et que, contrairement à FMRP, sa localisation subcellulaire change au cours du cycle cellulaire. Ces données permettent de penser que l’interaction entre FMRP et 82-FIP soit transitoire. L’étude de CYFIP1, également identifiée par criblage double hybride, avait permis d’établir un lien entre FMRP et la Rho GTPase Rac1 chez la drosophile. Nous avons confirmé l’existence d’une connexion entre FMRP et Rac1 dans des fibroblastes murins. Nous proposons un modèle dans lequel FMRP module la voie de signalisation Rac1 en inhibant la traduction d’une phosphatase, la PP2A, impliquée dans la déphosphorylation d’un effecteur de la voie Rac1, la Cofiline
Fragile X syndrome results from the absence of a protein called FMRP. In order to precise FMRP function, a yeast two-hybrid screening has been carried out in our laboratory. This screening has allowed the identification of 82-FIP, a protein of unknown function. We have shown that 82-FIP is part of ribonucleoproteic complex associated to polyribosomes. Contrary to FMRP, 82-FIP subcellular localization changes through cell cycle. Thus, we propose that interaction between FMRP and 82-FIP could be transient. Characterization of CYFIP1, another protein identified in the yeast two-hybrid screening, had led to the establishment of a link between FMRP and the Rho GTPase Rac1 in Drosophila. We have shown that such a connexion is conserved in murine fibroblasts. We propose that FMRP could interfere with Rac1 signalling pathway by inhibiting the translation of PP2A, a phosphatase involved in dephosphorylation of Cofilin, a Rac1 effector that enhances actin depolymerization

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Bégin, Stéphanie. „Étude de variations génétiques et épigénétiques de gènes candidats des complications métaboliques de l'obésité“. Master's thesis, Université Laval, 2016. http://hdl.handle.net/20.500.11794/26948.

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L’obésité est de nos jours un problème croissant à travers le monde. La morbidité qui y est associée est surtout reliée au développement des différentes composantes du syndrome métabolique (SMet), une constellation de facteurs de risque regroupant l’hypertension, la dyslipidémie (concentration faible de cholestérol des lipoprotéines à haute densité (C-HDL) et élevée de triglycérides (TG)), l’hyperglycémie et l’obésité. Cependant, certains sujets obèses demeurent métaboliquement sains. Les facteurs génétiques joueraient donc un rôle important dans le développement de l’obésité et de ses complications. Les facteurs épigénétiques semblent également y avoir des effets. L’analyse de tissu adipeux viscéral (TAV) a donc été réalisée pour mener à la découverte de plusieurs gènes différentiellement exprimés et méthylés entre les obèses atteints et non atteints par le SMet. Les deux gènes candidats NMT1 et DGKZ font partie de ce groupe et leurs associations avec les composantes du SMet ont été testées. Leurs niveaux de méthylation et d’expression génique ont aussi été analysés.
Obesity is now a major problem worldwide. Its associated morbidity is mostly related to the components of metabolic syndrome (MetS), a constellation of risk factors including hypertension, dyslipidemia (low HDL-C concentration and high concentration of TG), hyperglycemia and obesity. However, some obese subjects remain metabolically healthy. Genetic has thus been established as playing a major role in the development of obesity and its complications. Epigenetic factors may also be involved. The analysis of visceral adipose tissue (VAT) was thus done and led to the discovery of several differentially expressed and methylated genes between groups of obese affected and unaffected with MetS. The two candidate genes NMT1 and DGKZ were part of these and their associations with components of MetS were tested, as well as their methylation and expression levels.

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Gorwa, Marie-Françoise. „Ingénierie métabolique des enzymes impliquées dans la distribution du flux d'électrons chez Clostridium acétobutylicum“. Toulouse, INSA, 1996. http://www.theses.fr/1996ISAT0008.

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La rentabilite du procede de production de butanol par clostridium acetobutylicum, passe par l'augmentation du rendement en butanol aux depens de l'acetone et du butyrate. Une des approches consiste a modifier le flux electronique vers la generation d'un exces de nad(p)h. Pour cela, il est necessaire de surexprimer les activites ferredoxine-nad(p)#+ reductases et/ou de diminuer l'activite hydrogenase. C'est l'objectif de ce travail de these, qui utilise pour cela une approche d'ingenierie metabolique. Le clonage des genes codant pour des ferredoxine-nad(p) oxydoreductases n'a pas abouti. En revanche, le gene hyda, codant pour la fe-hydrogenase (64,4 kda) de c. Acetobutylicum atcc 824 a ete clone en utilisant l'homologie existant entre ce gene et le gene de l'hydrogenase i de c. Pasteurianum. Chez c. Acetobutylicum, la synthese de l'hydrogenase est regulee par le niveau de transcription du gene hyda, exprime sous la forme d'un operon monocistronique de 1,9 kb. La presence de proteines regulatrices dans la zone promotrice du gene hyda n'a cependant pu etre decelee. L'operon orf3-orf4 situe en amont du gene hyda pourrait etre implique dans cette regulation. L'expression du gene hyda sur un plasmide multi-copies ne permet de generer qu'une proteine inactive chez e. Coli. L'assemblage d'une hydrogenase active necessiterait apparemment la presence de facteurs externes. Chez c. Acetobutylicum, une surexpression de l'enzyme ne modifie pas la distribution des produits, mais il est possible que l'enzyme surexprimee soit inactive. Deux souches recombinantes, permettant l'expression d'arn antisens de l'arnm du gene hyda ont ete construites. Aucune modification significative du profil des produits et de l'activite hydrogenase n'a cependant ete observee en culture discontinue. Plusieurs axes de recherche sont proposes, notamment l'amelioration des techniques genetiques, permettant l'obtention d'un mutant

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Perron, Patrice. „Influence des polymorphismes de l'apolipoprotéine E et de la lipoprotéine lipase sur le phénotype de l'hypertriglycéridémie / hyperapobêtalipoprotéinémie“. Thesis, Université Laval, 2006. http://www.theses.ulaval.ca/2006/23952/23952.pdf.

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Guo, Rongbing. „Biochemical and structural characterization of BLM Helicase“. Paris 11, 2008. http://www.theses.fr/2008PA112168.

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Les Hélicases sont un sous-ensemble d'enzymes qui couplent l'énergie provenant de l'hydrolyse des nucléosides triphosphates (NTP) à la séparation des duplex d'acides nucléiques. Elles sont essentielles au métabolisme de l'ADN et de l'ARN (réparation, réplication, recombinaison et transcription). Les hélicases de la famille de RecQ sont essentielles et ont été très conservées lors de l'évolution. Chez l'humain, trois hélicases de type RecQ sont liées à de graves désordres autosomiques. Ils s'agissent du syndrome de Bloom (BS), du syndrome de Werner (WS) et du syndrome de Rothmund-Thomson (RTS) liés respectivement aux hélicases BLM, WRN et RecQ4. Cette thèse se focalise sur l'analyse des relations structurales et fonctionnelles de BLM. La formation d'érythèmes après exposition au soleil et le retard de croissance sont les principaux phénotypes du BS. La stérilité (ou l'infertilité), l'immunodéficience, et la prédisposition à un large spectre de cancers sont également les symptômes cliniques des patients BS. Les brèches et cassures de chromatides, les réarrangements structuraux de chromosomes, la configuration quadriradiale symétrique, tout comme les associations télomériques ou la quantité excessive de ponts d'anaphase représentent autant d'autres caractéristiques des patients BS. Mais, la haute fréquence d'échanges entre chromatides sœurs (SCE) détectable sous le microscope dans les lymphocytes du sang reste à l'heure actuelle le moyen le plus efficace de diagnostiquer la maladie. Cette thèse présente des résultats nouveaux, publiés dans trois articles scientifiques dan des journaux internationau x, sur les relations entre structure et fonctions de l'hélicase BLM qui peuvent être utiles dans l'identification de nouvelles stratégies thérapeutiques du syndrome de BLOOM
Bloom's syndrome (BS) is an autosomal recessive disorder, showing high frequency of sister chromatid exchange in lymphocyte of the patients. Since BS is preposition of a wide spectrum of cancer, the syndrome has been studied for understanding of the mechanism of cancer extensively. Ln the first part, we proved the existence of a zinc-binding domain in which a zinc ion is coordinated by four cysteines residues in RecQ-Ct domain of BLM. This conclusion is drawn from our biophysical and biochemical studies. We modeled the 3D structure of BLM protein based on that of E. Coli RecQ helicase, which revealed a similar structural domain in both helicases that coordinate zinc. The results from experiments with three mutants showed that their enzymatic activities were severely reduced or abrogated. The demetalization of zinc from BLM had no influence on the activities of BLM, but it would decrease the themostability of the protein. Ln conclusion, BLM contains a zinc binding domain with one zinc ion in each protein. The second part of our studies includes the work for understanding of causative molecular mechanism of missense mutations which happened in helicase domain of BLM found in BS patients. On the basis of the work inthe fist part, we further modeled the 3D structure of BLM in complex with A TPyS and DNA. With the model, we deduced the possible causative mechanism of mutants. We produced mutant proteins and purified them to homogeneity. The A TPase activity, A TP binding activity, DNA binding activity and helicase activity ofthe mutants were ail checked. Ln conclusion 1 showed that: 1. BLM642-129o possibly employ an "inchworm" model mechanism; 2. Amino acid residues from 861 to 901 are imprtant for DNA binding; 3. DNA binding ofBLM is mainly controlled by lobe2 and lobe3, lobel contribute to a transient ssDNA binding; 4. The annealing activity of RecQ helicase suggests a weak DNA binding activity

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Laroche, Mélissa. „Lien entre la prééclampsie et les facteurs de risque cardiovasculaire : étude de gènes impliqués dans le processus inflammatoire et associés au syndrome métabolique“. Thesis, Université Laval, 2009. http://www.theses.ulaval.ca/2009/26217/26217.pdf.

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La prééclampsie (PE), une complication de la grossesse caractérisée par la présence d’hypertension et de protéinurie, est associée à une mortalité et une morbidité maternelle et néonatale significatives à travers le monde. Les études récentes suggèrent que les femmes ayant souffert de PE ont également un risque accru de maladies cardiovasculaires (MCV) à long terme et que le lien entre ces deux entités pourrait possiblement être expliqué via le syndrome métabolique (SM). Comme l’inflammation semble être un élément majeur impliqué tant au niveau de la PE qu’au niveau du SM et des MCV, nos travaux de recherche visaient à investiguer l’association potentielle entre des variations génétiques de gènes candidats impliqués dans le processus inflammatoire et le risque de PE chez 307 femmes ayant souffert de PE et 603 témoins appariés. À cet égard, nous avons donc analysé des polymorphismes connus des gènes de l’interleukine-1α (IL-1α; 4845G>T), de l’interleukine-6 (IL-6; -174C>G), de l’interleukine-10 (IL-10; -1082A>G, -2849G>A), de TNF-α (TNF-α; -308G>A, -857C>T) et des récepteurs de TNF-α (TNFRІ 36A>G, TNFRІІ 676T>G). Nos résultats suggèrent la présence d’un « effet-dose » de la combinaison de gènes impliqués dans le processus inflammatoire sur le risque de PE.
Preeclampsia (PE), a pregnancy complication characterized by increased blood pressure and proteinuria, is associated with significant maternal and neonatal mortality and morbidity worldwide. Recent studies suggest that women who suffered from PE are at increased risk of long term cardiovascular diseases (CVD) and that the link between these two entities could be explained by the metabolic syndrome (MS). As inflammation appears to be a major element involved as much in PE than in MS and CVD, our research aimed to investigate the potential association between genetic variations in candidate genes involved in the inflammatory process and PE risk in a study sample that included 307 women who suffered from PE and 603 matched controls. In this regard, we analysed known polymorphisms of interleukin-1α (IL-1α; 4845G>T), interleukin-6 (IL-6; -174C>G), interleukin-10 (IL-10; -1082A>G, -2849G>A), TNF-α (TNF-α; -308G>A, -857C>T) and TNF-α receptors (TNFRІ 36A>G, TNFRІІ 676T>G) genes. Our results suggest the presence of a dose-effect of the combination of genes involved in the inflammatory process on the risk of PE.

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Malan, Valérie. „Apport des nouveaux outils de cytogénétique moléculaire à la définition clinique et moléculaire de nouveaux syndromes“. Paris 5, 2010. http://www.theses.fr/2010PA05T025.

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Les anomalies chromosomiques constituent la principale cause de retard mental (RM) et de malformation congénitale. De nos jours, la CGH (Comparative Genomic Hybridization) array a supplanté le caryotype pour l’étude globale du génome en offrant une résolution 10 à 100 fois supérieure. L’étude de patients avec un retard mental syndromique par cette technique a permis de détecter environ 10 à 15% de remaniements chromosomiques non visibles sur le caryotype. L’objectif de mon travail était d’apporter des éléments de réponse sur les causes chromosomiques et moléculaires de formes syndromiques de retard mental grâce à l’utilisation de ce nouvel outil de cytogénétique moléculaire. Dans le premier volet de ma thèse, la recherche systématique d’anomalies chromosomiques cryptiques chez les patients présentant un retard mental idiopathique a permis de décrire deux nouveaux syndromes cliniquement reconnaissables à savoir la microdélétion 19q13. 11 et la microduplication Xq27. 3q28. Dans la deuxième partie de mon travail, j’ai exploré par CGH array une cohorte de patients avec une avance staturale syndromique sans base génétique. Cette cohorte comprenait des patients présentant une entité cliniquement reconnaissable (syndrome de Sotos, syndrome de Weaver. . . ) et des patients sans syndrome spécifique connu. A l’aide d’une puce de moyenne résolution (1 Mb), cinq anomalies pathogènes (5%) ont été identifiés. Ces résultats nous ont conduit à étudier en CGH array haute résolution (Agilent 244K) 18 patients de cette cohorte sans cause moléculaire. Deux délétions non chevauchantes localisées en 19p13. 3 et interrompant le même gène NFIX (nuclear factor I/X) ont ainsi été détectées chez deux patients. Le gène NFIX a alors été considéré comme un gène candidat chez 76 sujets présentant une avance staturale syndromique. Par séquençage directe, nous avons identifié une mutation non-sense hétérozygote chez une patiente diagnostiquée "Sotos-like". Ces trois patients ont un phénotype très similaire suggérant que l’haploinsuffisance de NFIX est responsable d’un syndrome de type Sotos-like. Les souris mutantes Nfix-/- ont un phénotype différent s’apparentant au syndrome de Marshall-Smith (MSS). Nous avons donc émis l’hypothèse que des mutations de NFIX puissent aussi être responsables de ce syndrome. De ce fait, nous avons identifié des mutations hétérozygotes chez 9 patients MSS. L’étude des conséquences de ces mutations sur la stabilité du transcrit NFIX muté nous a amené à proposer que la variation de l’efficacité du mécanisme du processus de Nonsense-mediated mRNA decay soit à l’origine de la distinction phénotypique entre les syndromes de Sotos-like et de Marshall-Smith. Notre travail apporte un nouvel exemple de l’intérêt de la CGH array dans l’identification de nouveaux syndromes ainsi que dans la découverte des bases moléculaires des pathologies mendéliennes
Chromosome abnormalities are the leading cause of mental retardation (MR) and congenital malformations. Today, because of its greater resolution (10 to 100), array CGH (Comparative Genomic Hybridization) supersedes karyotype analysis when a whole genome analysis is required. Using array CGH, 10-15% of chromosomal abnormalities are detected in patients presenting with mental retardation. The first objective of the present study was, using this novel molecular cytogenetic tool, to investigate chromosome abnormalities observed in patients presenting with a syndromic form of mental retardation. This study allowed to describe two novel clinically recognizable syndromes associated respectively with a 19q13. 11 microdeletion and Xq27. 3q28microduplication. In the second part of my thesis, a cohort of patients presenting with a syndromic overgrowth syndrome was explored using this novel approach. This cohort included patients with a clinically recognizable entity such as Sotos syndrome or Weaver syndrome as well as patients presenting with a nonspecific overgrowth conditions. Using a 1 Mb resolution BAC microarray, five pathogenic chromosome abnormalities were identified. This led us to investigate further the “negative branch” of the cohort (18 patients) using a high resolution array CGH (Agilent 244K). Interestingly, two 19p13. 3 non overlapping deletions disrupting the same gene NFIX were detected in two patients. Subsequently, the NFIX gene was studied at the molecular level in 76 patients presenting with an overgrowth syndrome. We identified by direct sequencing a heterozygous mutation of the NFIX gene in a patient with a “Sotos-like” phenotype. As the phenotype of these three patients were very similar, we hypothesized that haploinsufficiency of NFIX gene was causal. Interestingly, Nfix-/- mutant mice have a phenotype reminiscent of Marshall-Smith syndrome (MSS). This led us to screen MSS patients for NFIX mutations. We identified NFIX mutations in 9 MSS patients. The study of the consequences of these mutations on the stability of the mutated NFIX transcript led us to suggest that variation in efficiency of the process of “Nonsense-mediated mRNA decay” could explain the phenotypic differences between the Sotos-like syndrome and the Marshall-Smith syndrome. In conclusion, the present work illustrates the value of array CGH in identifying novel chromosomal disorders and in establishing the molecular basis of well described Mendelian diseases

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Aury-Landas, Juliette. „Déterminisme génétique du syndrome de Li-Fraumeni : impact des mutations du gène TP53 et contribution des variations du nombre de copies d'ADN“. Rouen, 2012. http://www.theses.fr/2012ROUES003.

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Le syndrome de Li-Fraumeni (LFS) représente l’une des formes mendéliennes de cancer les plus graves, caractérisée par une forte hétérogénéité phénotypique tant au niveau du spectre tumoral que de l’âge de survenue des tumeurs et définie au niveau moléculaire par une altération constitutionnelle du gène suppresseur de tumeurs TP53, détectée dans 15 % des familles évocatrices du LFS. Les objectifs de cette thèse étaient doubles. D’une part, afin de comprendre les bases moléculaires de l'hétérogénéité phénotypique du LFS, nous avons étudié les conséquences fonctionnelles des différentes classes de mutations de TP53, dans le contexte génétique des patients via le développement d’un essai fonctionnel ex vivo de la voie p53 basé sur la caractérisation du profil transcriptomique des lymphocytes immortalisés de patients porteurs d’une mutation hétérozygote de TP53 en réponse à un stress génotoxique. Dans les lymphocytes de 3 témoins, nous avons identifié 173 gènes dont l'expression est induite plus de 2 fois, dont 46 gènes cibles connus de p53. Dans les lymphocytes de 3 patients atteints du LFS, porteurs de mutations faux-sens canoniques (p. Arg175His, p. Arg248Trp, p. Arg273His), le nombre de gènes induits et le niveau d’induction des gènes cibles connus de p53 ont été fortement réduits par rapport aux 3 témoins et à 3 patients porteurs de mutations nulles. Ces résultats montrent que certaines mutations constitutionnelles faux-sens de TP53 associées à un effet transdominant-négatif modifient considérablement la réponse aux lésions de l’ADN, ce qui explique probablement pourquoi ces mutations sont retrouvées de façon majoritaire dans le LFS. D’autre part, nous avons étudié l'hétérogénéité génétique des patients évocateurs du LFS sans altération détectable de TP53 en recherchant de nouvelles bases moléculaires via le développement d’une puce à ADN pangénomique, hautement résolutive dans des régions génomiques d’intérêt, afin d’évaluer la contribution de variations rares du nombre de copies d’ADN (CNV) dans le déterminisme génétique du LFS. Nous avons détecté chez 15 patients, 20 nouveaux CNV touchant des régions codantes et absents chez 600 témoins. De façon remarquable, chez 4 de ces patients ayant développé une tumeur cérébrale, les CNV détectés touchent des gènes impliqués dans le remodelage de la chromatine (KDM1A, MTA3, TRRAP ou SIRT3). Nous avons focalisé nos analyses sur la duplication touchant SIRT3 et montré qu’elle entraîne une surexpression de SIRT3 chez les patients et que, in vitro, cette surexpression protège de l’apoptose, augmente la phase G2/M du cycle cellulaire et provoque un défaut d’induction de gènes induits en réponse à un stress génotoxique et une hyperméthylation de gènes impliqués dans le cancer. Ces résultats sont en faveur du rôle délétère d’altérations constitutionnelles touchant des gènes impliqués dans le remodelage de la chromatine dans les prédispositions génétiques au cancer et en particulier aux tumeurs cérébrales

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Dumanchin-Njock, Cécile. „Les Formes autosomiques dominantes de la maladie d'Alzheimer et des démences frontotemporales associées à un syndrome parkinsonien : analyse moléculaire et fonctionnelle des gènes PS1 et tau“. Rouen, 1999. http://www.theses.fr/1999ROUES063.

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La maladie d'Alzheimer (MA) et les démences frontotemporales (FTD) représentent les 2 premières causes de démences neurodégénératives. La MA est caractérisée par deux lésions cérébrales, les plaques séniles et les dégénérescences neurofibrillaires (DNF). Les plaques séniles sont des lésions extra-cellulaires constituées de peptide A, issus d'un précurseur protéique l'APP. Les DNF sont des lésions intra-neuronales dues à la protéine tau hyperphosphorylée qui s'agrège en paires de filaments appariées en hélice. Trois gènes ont été identifiés dans les formes autosomiques dominantes de la MA (ADEOAD) APP, PS1 et PS2. L'élévation du A est certainement l'évènement clé à l'origine de la pathogénèse de la MA. Ce mémoire présente les résultats qui nous ont permis (1) de révéler une contribution majeure des mutations du gène PS1 dans les ADEOAD (2) d'identifier un nouveau partenaire des PSs, Rab11 impliqué dans le trafic vésiculaire (3) d'identifier une nouvelle mutation au codon 715 de l'APP, qui est responsable d'un métabolisme anormal de l'APP avec une élévation des formes tronquées a(x42). Face à la controverse concernant l'importance des mutations de PS1 dans les ADEOAD nous avons déterminé que les mutations des gènes PS1 et APP sont, respectivement, responsables de 56 % et 16 % dans les familles françaises. En effet, nous avons identifié 17 mutations de PS1 dans 19 familles et 2 de l'APP dans 5 familles. En parallèle, nous avons étudié les effets biologiques des mutations de PS1 et identifié Rab11 qui interagit avec les PSS sauvages et la PS1 mutante (L392V). Nous pouvons imaginer un rôle des PSS via Rab11 dans le métabolisme de l'APP. Le gène impliqué dans les formes autosomiques dominantes des FTD est le gène tau. Dans ces formes, la protéine tau forme des inclusions dans le cortex cérébral frontal différentes des DNF. L'analyse du gène tau de 21 familles françaises atteintes de ces formes, nous a permis d'identifier une mutation faux sens P301l dans 6 familles.

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Chazelas, Pauline. „Syndrome de CANVAS – Analyse moléculaire des répétitions pentanucléotidiques du gène RFC1 et étude de leurs conséquences physiopathologiques“. Electronic Thesis or Diss., Limoges, 2024. http://www.theses.fr/2024LIMO0006.

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Le syndrome de CANVAS définie un ensemble d’entités cliniques que sont l’ataxie cérébelleuse, la neuronopathie sensitive et l’aréflexie vestibulaire, responsable conjointement ou individuellement de différents symptômes dont le plus majoritaire est un trouble de l’équilibre. De façon intéressante, il est maintenant établi que la majorité des patients présentent, des dizaines d’années avant les troubles neurologiques, une toux chronique réfractaire. En 2019, la cause génétique de ce syndrome a été décrite. Elle intéresse le gène RFC1 au sein duquel une expansion biallélique de répétitions du pentanucléotide AAGGG situé dans l’intron 2 du gène a pu être mise en cause chez les patients cliniquement atteint. Ce motif AAGGG de grande taille remplace la conformation AAAAG classiquement répétée 11 fois en population générale. La cause physiopathologique responsable de cette maladie n’est pas encore connue. Plusieurs études ont montré une variabilité de la zone répétée qu’elles soient en termes de conformations du motif qu’en termes de nombre de répétitions. Leurs implications dans la pathologie ne sont pas toujours évidentes.Dans ce travail, nous nous sommes intéressés à trois axes concernant ce syndrome : (a) décrire la variabilité de la zone répétée dans une cohorte de témoins et dans une cohorte de patients adressée pour neuropathie, (b) étudier histologiquement l’atteinte nerveuse périphérique en particulier celle des petites fibres nerveuses, non décrites antérieurement, (c) étudier la prévalence de l’expansion biallélique du pentanucléotide AAGGG dans une cohorte de patients tousseurs chroniques réfractaires.Nos résultats ont permis de mettre en évidence de nouveaux motifs répétés complexes à la fois chez des témoins mais aussi chez des patients avec neuropathie. L’atteinte des petites fibres nerveuses dans le CANVAS a pu être objectivée pour la première fois. Notre étude de cohorte de 68 patients tousseurs chroniques réfractaires a permis de mettre en évidence 16% des patients porteurs d’une expansion biallélique AAGGG pathogène et nous conduit à suggérer que la toux des patients CANVAS serait une toux neurogène.L’ensemble de ces résultats de thèse a permis une avancée dans les connaissances moléculaires et physiopathologiques du syndrome de CANVAS. Des travaux complémentaires permettront de comprendre les mécanismes physiopathologiques sous-jacents afin d’envisager in fine d’éventuelles thérapeutiques personnalisées
The CANVAS syndrome defines a group of clinical entities - cerebellar ataxia, sensory neuronopathy and vestibular areflexia - that together or separately are responsible for a variety of symptoms, the most common of which is a disturbance of balance. Interestingly, it has now been shown that the majority of patients present with a chronic refractory cough decades before the onset of neurological disorders. In 2019, the genetic cause of this syndrome was described. It involves the RFC1 gene, in which a biallelic expansion of AAGGG pentanucleotide repeats in intron 2 of the gene has been implicated in clinically affected patients. This large AAGGG motif replaces the AAAAG conformation, which is classically repeated 11 times in the general population. The pathophysiological cause of the disease is still unknown. Several studies have shown variability in the repeat zone, both in terms of motif conformation and number of repeats. The implications for pathology are not always clear.In this study, we focused on three aspects of this syndrome: (a) description of the variability of the repeated zone in a cohort of controls and in a cohort of patients referred for neuropathy, (b) histological study of peripheral nerve damage, particularly that of small nerve fibers, which has not been previously described, (c) study of the prevalence of biallelic expansion of the pentanucleotide AAGGG in a cohort of refractory chronic cough patients.Our results revealed novel complex repeats in both controls and patients with neuropathy. The involvement of small nerve fibers in CANVAS was objectified for the first time. Our cohort study of 68 patients with refractory chronic cough identified 16% of patients with a pathogenic AAGGG biallelic expansion, leading us to suggest that the cough of CANVAS patients is neurogenic.Taken together, the results of this thesis represent a breakthrough in the molecular and pathophysiological knowledge of CANVAS syndrome. Further work is required to understand the underlying pathophysiological mechanisms with a view to developing personalized therapies

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Frappart, Pierre-Olivier. „Fonction biologique de la réponse aux lésions de l'ADN : étude génétique et moléculaire du gène responsable du Nijmegen Breakage Syndrome : NBS1“. Montpellier, ENSA, 2005. http://www.theses.fr/2005ENSA0001.

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"Le Nijmegen Breakage Syndrome (NBS) constitue un syndrome héréditaire lié à des mutations du gène NBS1. Afin d'étudier les fonctions de ce gène et son rôle dans la pathologie tumorale et le développement du système nerveux central, nous avons généré des modèles murins " knock-out " conventionnels ou conditionnels dans lesquels le gène est invalidé. L'analyse des embryons NBS1 nullizygotes a révélé une létalité précoce entre E3. 5 et E7. 5 associée à des défauts de prolifération cellulaire et à une augmentation de l'apoptose. Les souris hétérozygotes développent un large spectre de tumeurs épithéliales (foie, poumons), ainsi que des lymphomes. Elles présentent également une susceptibilité accrue aux radiations ionisantes. L'invalidation du gène NBS1 de manière spécifique dans les cellules progénitrices neurales conduit à des anomalies du système nerveux central et en particulier du cervelet se traduisant par une microcéphalie et une ataxie précoce. Ces anomalies sont liées à un défaut de prolifération cellulaire des cellules neuroprogénitrices et à une mort cellulaire des neurones en différenciation post-mitotiques associé à une activation de la voie de réponse aux lésions de l'ADN Atm/p53. En conclusion, ces modèles et les cellules dérivées, obtenus durant ma thèse, constituent des outils puissants pour l'étude des fonctions du gène NBS1 et des conséquences de son inactivation. "
The Nijmegen Breakage Syndrome (NBS) is an autosomal recessive disorder caused by mutations of the NBS 1 gene. Ln order to study the biological functions of the gene and its role in the tumorigenesis and in the central nervous system development, we generated NBS] mutant mouse models using conventional and conditional knock-out approaches. Homozygous disruption of the NBS] gene results in early embryonic letality associated with severe proliferation defects and increase apoptosis. Heterozygous NBS] mutant mice develop a large spectrum of epithelial tumours (liver, lung) in addition to lymphomas and exhibit a high susceptibility to ionising radiation. The inactivation of NBS] in neural stemlprogenitor cells leads to severe developmental defects of the central nervous system and particularly the cerebellum, including microcephaly, early postnatal ataxia. These anomalies are associated with impaired cellular proliferation of neuroprogenitor cells and increased cell death of post-mitotic differentiating neurones due to activation of the Atm/p53 DNA damage response pathway. Ln conclusion, these mouse models, as weIl as cells derived from mutant mice, which have been developed during my thesis represent powerful tools to study the function of the NBS 1 gene and the consequences of its inactivation

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Akintayo, Ayodélé. „Caractérisation de mutations ponctuelles dans les domaines KH de la protéine FMRP“. Thesis, Université Laval, 2010. http://www.theses.ulaval.ca/2010/27110/27110.pdf.

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Poyau, Alain. „Etude moléculaire et génétique de la cytochrome c oxydase humaine et de la déficience de son assemblage dans le syndrome de Leigh“. Lyon 1, 2000. http://www.theses.fr/2000LYO10110.

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Cécille, Agnès. „Etude moléculaire des exons 8 et 9 du gène WT1 dans le syndrome de Denys-Drash et les scléroses mésangiales isolées“. Paris 5, 1997. http://www.theses.fr/1997PA05P074.

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Teixeira, Luis. „Syndrome de Kallmann-de Morsier : caractérisation de deux nouveaux gènes responsables, PROK2 et PROKR2, et étude de la migration des cellules neuroendocrines à GnRH au cours de l'embryogénèse“. Paris 5, 2010. http://www.theses.fr/2010PA05T032.

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Le syndrome de Kallmann de Morsier (KS) est défini par l'association d'un déficit de l'olfaction et d'un hypogonadisme hypogonadotrope du a un déficit en gonadolibérine ou GnRH. Les neurones synthétisant la GnRHl migrent pendant l'embryogenèse en suivant le trajet des neurones olfactifs vers le télencéphale. Dans une première partie, nous montrons que des mutations dans le gène codant pour la prokinéticine 2 (PROK2) et son récepteur PROKR2 sont responsables de 9% des cas de KS. Les mutations trouvées sont principalement faux-sens, responsables de pertes de fonction. Nous discutons des cas de transmission digénique ou oligogénique de mutation PROKR2 et d'autres gènes KS, trouvées chez des malades KS. Nous montrons que PROKR2 et FGFR1 peuvent être co-exprimés dans les mêmes neurones suggérant une relation possible entre les voies de signalisation FGF/FGFR1 et PROK2/PROKR2. La seconde partie de cette thèse porte sur l'étude de la migration des neurones synthétisant la GnRHl. Il a été montré un défaut de migration des neurones à GnRHl, accumulés dans la région nasale haute chez un fœtus KS. Nous avons montré le défaut de migration des neurones synthétisant la GnRHl chez quatre foetus humains arhinencéphales dont un fœtus KS. Ces résultats nous ont permis de définir une séquence foetopathologique olfactogenitale montrant pour différentes anomalies génétiques conduisant a une anomalie de développement du système olfactif, sont associées chez l'homme a un arrêt prématuré de la migration des neurones synthétisant la GnRHl. Nous proposons l'hypothèse que le défaut de migration des neurones synthétisant la GnRHl est commun a toutes les situations ou existe une arhinencéphalie
Kallmann syndrome (KS) combines hypogonadotropic hypogonadism and anosmia. Anosmia is related to the absence or hypoplasia of the olfactory bulbs and tracts. Hypogonadism is due to gonadotropin-releasing hormone (GnRH) deficiency, which presumably results from a failure of the embryonic migration of neuroendocrine GnRH cells from the olfactory epithelium to the forebrain. In the first part, we foxind that mutations in PROKR2 and PROK2, encoding prokineticin receptor-2 and prokineticin-2, are présent in 9% of patients with KS. These mutations are mainly missense mutations resulting in loss of fonction. In addition, we discussed of the digenic or oligogenic mode of inheritance of PROKR2 and others genes involved in KS. Furthermore, we showed that PROKR2 and FGFR1 are co-expressed in same neurons, suggesting cross-talk between the FGF/FGFR1 and PROK2/PROKR2 signaling pathway. In the second part of the thesis, we observed that neuroendocrine cells synthetizing GnRHl migration defect is common in four arhinencephalie fetuses, including on fetus with KS. Based on these results we defined an olfacto-genital fetopathological sequence in human, that is to say different genetic developmental diseases resulting in abnormal olfactory development are responsible for a defect in migration of neuroendocrine cells synthetizing GnRHl

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Labbé, Adam. „Profil d'expression des fibroblastes de souris embryonnaires avec une suppression dans le domaine hélicase de l'homologue du gène Werner traité avec du peroxyde d'hydrogène“. Thesis, Université Laval, 2012. http://www.theses.ulaval.ca/2012/28800/28800.pdf.

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Blagosklonov, Oxana. „Pathologie moléculaire du locus AZF : recherche de corrélation génotype-phénotype gonadique“. Besançon, 2002. http://www.theses.fr/2002BESA0010.

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Belhadj, Sahla. „Effet de Simmondsia chinensis sur le diabète et les maladies métaboliques : étude in vitro et in vivo“. Electronic Thesis or Diss., Strasbourg, 2017. http://www.theses.fr/2017STRAJ061.

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La phytothérapie désigne la médecine fondée sur les extraits de plantes et les principes actifs naturels. Devant l’augmentation considérable du nombre de diabétiques, de nombreux chercheurs ont cherché à évaluer l’action pharmacologique de certaines plantes traditionnelle. Le jojoba (Simmondsia chinensis) est un arbuste de la famille des Simmondsiacées qui possède de nombreuses propriétés liées à une composition très riche et très diversifiée. Les objectifs poursuivis au cours de cette thèse étaient de valider l’utilisation du jojoba dans la prévention de diabète de type 2 et de ses complications en évaluant l’effet antioxydant in vitro d’un extrait aqueux de jojoba et en le comparant à un extrait purifié, la simmondsine, sur une lignée pancréatique, et démontrant l’efficacité de différents extraits de la graine de jojoba sur une lignée cellulaire hépatique suite à une hyperglycémie chronique et un hyperinsulinisme et enfin en validant in vivo l’efficacité du jojoba sur un modèle d’intolérance au glucose induit chez le rat à l’aide d’une alimentation riche en fructose et en graisse (HFHF). Les résultats in vitro ont montré que les différents extraits de la graine de jojoba testés ne possèdent aucune toxicité sur les lignées cellulaires mais permettent d’assurer une protection face à un stress oxydant induit par une hyperglycémie et un hyperinsulinisme. Cette protection semble être liée à l’inhibition en amont de l’expression de l’enzyme pro-oxydante p22phox. In vivo, l’étude sur le modèle de rat HFHF a permis de confirmer l’effet anorexigène du jojoba associé à un effet curatif sur les complications, notamment hépatiques et rénales, qui pourrait être lié à son pouvoir anti-oxydant. Cette étude a ainsi permis de démontrer l’efficacité des graines de jojoba dans le traitement du diabète et de ses complications
Herbal medicine refers to medicine based on plant extracts and natural active ingredients. As the number of diabetic patient increase dramatically, many researchers have sought to evaluate the pharmacological action of several traditional plants. The jojoba (Simmondsia chinensis) is a shrub of the family Simmondsiaceae which has many properties linked to a very rich and diversified composition. The objectives pursued during this thesis were to validate the use of jojoba in the prevention of type 2 diabetes and its complications by evaluating in vitro the antioxidant effect of an aqueous extract of jojoba and compare this extract to a pure molecule, the simmondsin, on a pancreatic beta cell line, by demonstrating the efficacy of the various extracts of the jojoba seed on a hepatic cell line following chronic hyperglycemia and hyperinsulinemia and finally by validating in vivo the efficacy of jojoba on rat a model of glucose intolerance induced by high-fat high-fructose diet (HFHF). The results in vitro showed that the various extracts of the jojoba seed tested were not cytotoxic on the cell lines but provided protection against oxidative stress induced by hyperglycemia and hyperinsulinemia. This protection appears to be related to the inhibition of the expression of the p22phox pro-oxidant enzyme. In vivo, the study on the HFHF rat model confirmed the anorectic effect of jojoba combined with a curative effect on complications, in particular liver and kidney damage, which could be linked to its antioxidant properties. This study demonstrated the efficacy of jojoba seeds in the treatment of diabetes and its complications

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Descargues, Pascal. „Développement et caractérisation d'un modèle murin du syndrome de Netherton : vers l'identification de cibles thérapeutiques“. Toulouse 3, 2006. http://www.theses.fr/2006TOU30019.

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Maimaitiming-Madani, Suliya. „Contribution du système des peptides natriurétiques à la prédisposition génétique au syndrome d'insulino-résistance et au diabète de type 2 dans la population française : études prospectives D.E.S.I.R. et DIABHYCAR“. Paris 7, 2010. http://www.theses.fr/2010PA077040.

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Le système des peptides natriurétiques joue un rôle important dans le métabolisme lipidique et dans la régulation de la pression artérielle. Notre étude a été réalisée dans le but de mieux connaître les implications des polymorphismes du locus NPPA-NPPB dans le syndrome métabolique, les phénotypes intermédiaires de ce syndrome, la pression artérielle, le risque de survenue de l'hyperglycémie et le taux du BNP plasmatique dans une cohorte issue de la population générale française avec un suivi longitudinal de 9 ans, l'étude DESIR. Nous avons également étudié les associations de ces polymorphismes avec la pression artérielle et les complications vasculaires du diabète de type 2 dans une population de diabétique de type 2, la cohorte DIABHYCAR. Une étude de réplication avec 7 populations internationales a également été réalisée. Nos résultats montrent que les polymorphismes du locus NPPA-NPPB sont associés au syndrome métabolique, à plusieurs phénotypes intermédiaires de ce syndrome, à la survenue de l'hyperglycémie, à un taux dé BNP plasmatique et à la pression artérielle dans l'étude DESIR, et sont associés à la pression artérielle dans l'étude DIABHYC AR. Ils ne sont pas associés aux complications vasculaires. En conclusion, les variations génétiques du locus NPPA-NPPB sont capables de modifier le taux du BNP plasmatique et ils sont associés ai syndrome métabolique, aux phénotypes intermédiaires de ce syndrome, à la survenue de l'hyperglycémie et à la pression artérielle. Nous suggérons que les associations entre ces polymorphismes et les variables phénotypiques n'entraînent pas obligatoirement de manifestations cliniques
The natriuretic peptides System plays an important role in lipid metabolism and in blood pressure regulation. We evaluated the effect of polymorphisms at NPPA-NPPB locus in the metabolic syndrome, the intermediate phenotypes of this syndrome, the blood pressure, the risk of the hyperglycemia and the BNP plasma concentrations in a nine-year follow-up study in a general population in France, the cohort: DESIR. We also studied the associations of these polymorphisms with the blood pressure and the vascular complications of the type 2 diabetes in DIABHYC AR study. A replication study with 7 international populations was also carried out. Our results shown that the polymorphisms at NPPA-NPPB locus were associated with the metabolic syndrome, with several metabolic syndrome related traits, with the risk of hyperglycemia, with BNP plasma concentrations and the blood pressure in the DESIR study, and were associated with the blood pressure in DIABHYCAR study. There was no significant association with the vascular complications. In conclusion, the genetic variations at NPPA-NPPB locus were able to modify the BNP plasma levels and they were associated with the metabolic syndrome, the intermediate phenotypes of this syndrome, the hyperglycemia risk and the blood pressure. We suggest that even replicated and biologically plausible genetic association ?studies based or surrogate markers do not easily translate into clinically meaningful prognosis

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Dina, Christian. „Analyse d'association génome entier de 3 pathologies : le diabète de type 2, le syndrome de Brugada et le prolapsus valvulaire mitral : observations sur l'architecture génétique de traits complexes“. Nantes, 2012. http://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show.action?id=d029660f-aac0-4e98-ad6a-35894eef4403.

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Les maladies cardio-vasculaires et métaboliques représentent une proportion de plus en plus importante des facteurs réduisant la qualité et l’espérance de vie et entrainant une hausse vertigineuse des dépenses publiques dans le domaine de la santé. Cette augmentation est une des conséquences du vieillissement de la population dans nos sociétés occidentales ainsi que d’un changement marqué du mode de vie. Ce même phénomène touche également de plus en plus les pays en voie de développement. Devant cette urgence à remédier aux conséquences d’une telle explosion, la recherche des bases moléculaires de ces pathologies ainsi que de bio-marqueurs permettant d’augmenter leur prédictibilité représente une priorité. L’approche génétique, dans ce contexte, est une des voies les plus prometteuses. Cette approche présente de nombreuses variantes. Une des plus populaires dans la dernière décennie est l’approche des études d’association génome entier. La stratégie développée repose sur l’hypothèse d’un rôle important joué par variants génétiques fréquents pour des pathologies fréquentes. Ce paradigme a été nommé l’hypothèse de « Maladie fréquente, polymorphisme génétique fréquent » (« Common Variant / Common Disease »). Dans le cadre de ma thèse, j’explore l’effet de variants fréquents sur trois pathologies, le Diabète de Type 2, la Prolapsus Valvulaire Mitral, pathologies fréquentes et le Syndrome de Brugada, qui est rare dans la population. Ces trois pathologies présentent un poids important dans l’explosion des besoins sanitaires des populations, soit par la gravité des complications pour le Diabète de Type 2, soit par les besoins d’intervention chirurgicale lourde pour le Prolapsus Valvulaire Mitral ou enfin par le risque de Mort Subite inexpliquée pour le Syndrome de Brugada. J’ai appliqué différentes techniques génétiques que sont l’imputation, la méta-analyse et la correction de stratification afin de contribuer à mettre en évidence leurs bases génétiques. Dans le diabète de Type 2, la mise en évidence de l’architecture génétique était déjà bien avancée et j’ai participé à l’approfondissement de ces connaissances. Ces travaux ont permis de mettre en évidence jusqu’à 40 gènes associés après correction pour le nombre de tests. De façon important, nous avons montré qu’il existe une composante polygénique importante et que la plupart des gènes impliqués pointent vers un dysfonctionnement des cellules bêta. Les études sur le Prolapsus Valvulaire Mitral sont à un stade moins avancé. J’ai sélectionné des variants génétiques montrant une association possible et ces variants sont en cours de réplication. Les résultats préliminaires sur l’étude Framingham montrent la possible implication de gènes de la matrice extracellulaire. Enfin, pour le Syndrome de Brugada, j’ai clairement identifié trois loci qui montrent une association très significative et ne laissant pas de place au doute. Ces loci ont été répliqués aussi bien dans une population Européenne que dans une population Japonaise. Si l’implication de gènes codant pour des canaux ionique est confirmée, une autre voie liée au développement cardiaque est également mise en évidence. Enfin, au cours de ma thèse, j’ai également contribué à faire apparaître la notion de variant fréquent pour pathologie rare, dans l’étude d’association portant sur le Syndrome de Brugada
The escalating prevalence of cardio-vascular and metabolic disorders, and the limitations of currently available preventive and therapeutic options are increasingly important factors reducing the quality and life expectancy resulting in a dramatic increase in public spending in the health field. This emergency highlights the need for a more complete understanding of the pathogenesis of these diseases as well as the need for bio-markers to increase their predictability is a priority. The genetic approach, in this context, is among the most promising strategies. This approach has many variants. One of the most popular in the last decade is the approach of genome-wide association studies. The strategy is based on the assumption of an important role played by common genetic variants for common diseases. This paradigm has been called the assumption of "common variant, common disease". As part of my thesis, I explored the effect of common variants in three diseases, Diabetes Type 2, Mitral Valvular Prolapse, both being common pathologies and the Brugada syndrome, which is rare in the population. These three diseases strongly contribute to the explosion of population health needs, either by the severity of complications for Type 2 Diabetes, through the need of major surgery for Mitral Valvular Prolapse and through the increased risk of Sudden Death for Brugada Syndrome. I applied various techniques such as genetic imputation, meta-analysis and correction of stratification to help highlight their genetic bases. In Type 2 diabetes, highlighting of the genetic architecture was already well advanced and I participated in the deepening of knowledge. This work helped identify up to 40 genes. We have also shown that there is a substantial polygenic component underlying the genetic architecture of this disease and that most of the identified genes point to a dysfunction of beta cells. Studies on Mitral Valvular Prolapse are less advanced. I selected genetic variants showing a possible association and these variants are being replicated. Preliminary results on the Framingham study showed the possible involvement of genes of the extracellular matrix. Finally, for Brugada Syndrome, I clearly identified three loci that show a highly significant association with the disease. These loci were replicated as well in a European population in Japanese population. If the involvement of genes coding for ion channel proteins (SCN5A and SCN10A) seems to be confirmed, strengthening the definition of Brugada Syndrome as a channelopathy, another pathway possibly related to cardiac development was also identified (through the gene HEY2). Finally, during my PhD, I also contributed to create the concept of common variant for rare disease (CV/CR)

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Belhadj, Sahla. „Effet de Simmondsia chinensis sur le diabète et les maladies métaboliques : étude in vitro et in vivo“. Thesis, Strasbourg, 2017. http://www.theses.fr/2017STRAJ061.

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Le, Hellard Stéphanie. „Cartographie génétique de facteurs de susceptibilité à l'épilepsie myoclonique juvénile et étude de l'implication du récepteur nicotinique neuronal à l'acétylcholine dans les épilepsies idiopathiques“. Montpellier 2, 1998. http://www.theses.fr/1998MON20272.

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Les epilepsies idiopoathiques sont des syndromes a composante hereditaire qui representent 20% des epilepsies chez l'adulte. Les etudes de segregation ont montre que le mode de transmission peut etre mendelien ou complexe selon le type de syndrome epileptique etudie. L'epilepsie frontale nocturne est une epilepsie partielle (limitee au cortex frontal), transmise selon un mode autosomique dominant, pour laquelles des mutations dans le gene codant pour la sous-unite alpha 4 de recepteur nicotinique neuronal (canal ionique forme par l'assemblage de cinq sous-unites). Nous avons en collaboration avec le pr d. Bertrand, developpe une methode de clonage qui permet d'exprimer dans des oocytes de xenope les deux alleles 4 (mute et sain) amplifies a partir de l'adn genomique de plusieurs cas d'une meme famille (atteints plus ou mois severement). Et, les donnees preliminaires d'analyses electrophysiologique sont encourageantes. Par ailleurs, nous avons etudie un syndrome a heredite complexe : l'epilepsie myoclonique juvenile (emj). Des etudes de liaison menees sur des familles d'emj ont caracterise 3 loci candidats dans la region hla pour ce syndrome et des etudes d'association ont propose une association de ce syndrome avec le sous-type hla dr13 dans certaines populations. Nous avons exclu cette association dans une population de 100 cas francais. En 1997, une autre etude a montre l'association entre des epilepsies generalisees idiopathiques et la sous-unite 4 du recepteur nicotionique. Nous avons etudie ce gene dans notre population de cas et avons montre une association entre un marqueur silencieux de ce gene et l'emj. Il est probable que ce gene ou un autre proche (par sa localisation chromosomique) soit implique dans la susceptibilite a l'emj. Nous avons egalement etudie le gene codant pour la sous-unite 7 du recepteur nicotinique, mais la complexite de la structure de ce gene empeche, pour le moment toute conclusion quant a son implication dans l'emj.

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Tournier, Isabelle. „Mécanismes d'inactivation des gènes impliqués dans les deux formes majeures de prédisposition héréditaire aux cancers : la prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire et le cancer colorectal héréditaire non polyposique (HNPCC) ou syndrome de Lynch“. Rouen, 2007. http://www.theses.fr/2007ROUE04NR.

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Kobiita, Ahmad. „Un décalage de l'alimentation déclenche une asynchronie entre l'horloge circadienne centrale et les horloges périphériques et engendre un syndrome métabolique“. Thesis, Strasbourg, 2016. http://www.theses.fr/2016STRAJ003/document.

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La séquence des événements moléculaires engendrés par des perturbations de signaux externes qui peuvent affecter les horloges circadiennes, et générer des pathologies restait peu connue. Durant ma thèse, j’ai démontré au niveau moléculaire, comment déplacer l’horaire de l'alimentation chez la souris de la phase active à la phase de repos, altère le métabolisme à la suite d’une hypoinsulinémie durant la phase active, ce qui provoque une activation de PPARα qui reprogramme le métabolisme et l'expression de RevErbα et qui de ce fait décale l’horloge de 12h dans les tissus périphériques. Notamment, l’absence de PPARα dans le noyau suprachiasmatique empêche le décalage de l’horloge centrale. Ainsi, les phases d’activité et de repos contrôlées par l’horloge centrale ne sont plus alignées avec l'expression des gènes contrôlée par les horloges périphériques. Ce non-alignement crée un syndrome métabolique similaire à celui observé chez des individus soumis à des horaires de travail décalés
The sequence of molecular events through which alterations in externals cues may impinge on circadian clocks, and generate pathologies, was mostly unknown. During my thesis work, I have molecularly deciphered, how switching feeding in mice, from the “active” to the "rest" phase [Restricted Feeding (RF)] , alters the metabolism through hypoinsulinemia during the “active” phase, leading to increased PPARα activity, thereby reprograming both metabolism and RevErbα expression and leads to a 12h circadian clock-shift in peripheral tissues.Most notably, the lack of PPARα expression in the suprachiasmatic nuclei (SCN) prevents a shift of the central clock. Therefore, the “active” and “rest” phases controlled by the SCN clock and gene expression controlled by the peripheral circadian clocks are misaligned. Most interestingly, this misalignment generates a metabolic syndrome-like pathology, similar to that associated with shiftwork schedules

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Lachapelle, Sophie. „Identification de nouveaux partenaires protéiques de la protéine WERNER“. Thesis, Université Laval, 2011. http://www.theses.ulaval.ca/2011/28276/28276.pdf.

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V, de Medeiros Paula F. G. „Syndromes liés à la délétion 22q11 : 1) Contribution à l'étude phénotypique : 2) Analyse cytomoléculaire de la taille de la délétion : 3) Recherche d'une corrélation clinique et moléculaire (Doctorat: Génétique Médicale)“. Strasbourg 1, 1996. http://www.theses.fr/1996STR1M425.

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Huot, Marc-Étienne. „Études de l'expression des protéines fragile X related 1 (FXR1P) durant le développement des vertébrés“. Thesis, Université Laval, 2005. http://www.theses.ulaval.ca/2005/22666/22666.pdf.

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La famille des protéines Fragile X Related (FXR) comprend la protéine FMRP ainsi que les homologues FXR1P et FXR2P. En plus d'une forte homologie de séquence, tous les membres de cette famille de protéines possèdent des domaines caractéristiques aux molécules liant l'ARN ainsi que des signaux d'importation et d'exportation nucléaire. FMRP est l’archétype de cette famille de protéine, puisque son absence cause le retard mental avec X Fragile. Par contre, aucune pathologie n’est associée avec la perte d’expression des homologues FXR1P et FXR2P et ce, même si ces deux protéines ont été mises en évidence dans des processus développementaux chez la souris. En effet, cette famille de protéines semble jouer un rôle primordial durant l’embryogenèse, puisque la délétion de FMR1 et FXR2 provoque des troubles cognitifs, alors que FXR1 semble plutôt jouer un rôle dans la myogenèse et la spermatogenèse chez les mammifères. Cette diversification fonctionnelle de FXR1 semble être attribuable à l’expression complexe de ses différentes isoformes. En effet, chez les mammifères, quatre des six isoformes de FXR1P (70, 74, 78 et 80 kDa) sont exprimées dans tous les tissus à l’exception des muscles striés et cardiaques où elles sont remplacées par deux isoformes dites « muscle spécifique » (82 et 84 kDa). Le nombre élevé d’isoformes de FXR1 rend cette protéine difficile à étudier chez les mammifères. Cette expression de FXR1 est hautement conservée chez tous les vertébrés et peut être décelée chez plusieurs organismes tels le poulet, le poisson zèbre ainsi que chez la grenouille Xenopus laevis. Le xénope s’avère être le modèle exemplaire, puisque l’expression de xFxr1 y est beaucoup plus simple et ce, tout en conservant l’expression tissu spécifique de ces isoformes. En effet, seule une isoforme de 84 kDa est exprimée dans tous les tissus à l’exception des muscles striés et cardiaques où il y a expression d’une isoforme de 88 kDa. Étant donné le rôle dans les cellules musculaires striées, il est impératif de comprendre les implications de l’inactivation de ce gène chez les vertébrés.
Fragile X Mental Retardation Protein (FMRP) is part of a mRNA-binding proteins family that includes the Fragile X Related 1 and 2 proteins (FXR1P and FXR2P). These proteins share multiple functional domains typical of mRNA-binding domain (two KH domains and 1 RGG box) as well as a nuclear and a cytoplasmic localization domain. Whereas absence of FMRP is the cause of Fragile X Mental Retardation in human, it is not known whether FXR1P and FXR2P are associated to any pathology and whether these homologous proteins can compensate for the absence of FMRP in the case of the Fragile X syndrome. Knockout mice for FXR proteins are powerful tools that are commonly used in research to shed light on the functions of these proteins and point out their embryonic involvement. However, the Fxr1 knockout mouse didn’t proved to be a good model as the two mentioned above. In mammals, we have shown that FXR1 play a key role in muscle differentiation, since two of the six isoforms are muscle specific and are believed to be essential for the normal development of the cardiac and skeletal muscle. Although essential for embryonic development, it is nearly impossible to study the developmental implication of the differential expression of these tissues specific proteins in mammals due to the large number of FXR1P isoform. Simpler model such as drosophila melanogaster are being used, but this model have only one proteins (dFMRP) which is expressed ubiquitously in this organism and do not represent the tissue specific expression of some of the family member. We choose an intermediate model such as Xenopus laevis, which is an extensively used model for developmental studies, and proceeded with the inactivation of xFxr1. In Xenopus laevis, we found two different xFxr1 proteins isoform; one short isoform (84 KDa) is ubiquitously expressed in every tissues except in muscle, whereas the long isoform (88 KDa) is expressed only in cardiac and skeletal muscle. Specific inactivation of xFxr1 messengers during the early development gave us new insight on the specific functions of these proteins during the embryogenesis and primary myogenesis.

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Le, Guen Tangui. „Caractérisation phénotypique et moléculaire de déficiences humaines liées à des dysfonctions des télomères et / ou de la réparation de l’ADN“. Thesis, Paris 5, 2013. http://www.theses.fr/2013PA05T092/document.

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Le maintien de l'intégrité du génome est essentiel pour la survie cellulaire et la propagation de l'information génétique. Une mauvaise prise en charge des dommages de l’ADN et / ou une aberration de la maintenance de l’intégrité des télomères - les extrémités des chromosomes linéaires - provoquent chez l'homme des pathologies associées à une instabilité génétique. Ainsi, des dysfonctions télomériques sont à l’origine de la Dyskératose Congénitale (DC), et de sa forme rare et sévère, le Syndrome de Hoyeraal-Hreidarsson (HHS). Les DC et HHS se caractérisent principalement par une insuffisance médullaire progressive, des défauts développementaux et une prédisposition à développer des cancers. Par ailleurs, de nombreux syndromes associant déficits immunitaires et anomalies développementales sont causés par des défauts de réparation de l'ADN (cas de déficits immunitaires sévères, de l’Anémie de Fanconi (FA), de l’ataxie télangiectasie (AT), etc …). Au cours de ce travail, nous avons réalisé une étude phénotypique et génétique de patients atteints de deux pathologies aux caractéristiques cliniques distinctes. Ce travail de thèse a permis : 1) d'une part d'identifier des mutations de RTEL1 chez 3 patients atteints de HHS, décrivant ainsi une nouvelle cause moléculaire de cette pathologie. L'analyse des cellules de ces patients a révélé le rôle crucial que joue RTEL1 sur la stabilité du génome et le maintien des télomères dans des cellules humaines. 2) d'autre part, d'identifier un défaut en MYSM1, une histone déubiquitinase, dans un nouveau syndrome immuno-hématologique associé à des défauts de réparation de l’ADN présentant certaines similitudes avec l'anémie de Fanconi. Cette étude démontre pour la première fois, qu'outre son rôle dans la régulation transcriptionnelle, MYSM1 participe également aux mécanismes de réparation des lésions de l'ADN
Maintaining genome integrity is essential for cell survival and propagation of the genetic information. Improper management of DNA damages and / or aberrations in maintenance of telomere - the ends of linear chromosomes - causes humans disorders associated with genetic instability. Thus, in humans, telomere dysfunction causes Dyskeratosis Congenita (DC), and its rare and severe form, Hoyeraal-Hreidarsson Syndrome (HHS). DC and HHS are mainly characterized by progressive bone marrow failure, developmental defects and predisposition to cancer. In addition, many syndromes involving immunodeficiency and developmental abnormalities are caused by defects in DNA repair (e.g. severe immune deficiencies, Fanconi Anemia (FA), Ataxia Telangiectasia (AT),…). In this work, we performed a phenotypic and genetic study of patients with two syndromes presenting distinct clinical features. This work permitted : 1) on one hand, to identify RTEL1 mutations in patients with HHS and describe a new molecular cause of this disease. The analysis of patients’ cells revealed the crucial role for RTEL1 in genome stability and telomere maintenance in human cells. 2) on the other hand, to identify mutations in MYSM1, a histone deubiquitinase, in a new immuno-hematological syndrome associated with defects in DNA repair and sharing some similarities with Fanconi anemia. This study demonstrates for the first time that, in addition to its role in transcriptional regulation, MYSM1 is required to cope with DNA damages

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Mechakra, Asma. „Étude cellulaire et moléculaire de quelques aspects de la fibrillation atriale et du syndrome du QT long : rôle des connexines 40 et 43, du facteur de transcription PITX2c et du canal potassique codé par KCNH2“. Thesis, Lyon 1, 2014. http://www.theses.fr/2014LYO10005.

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La fibrillation atriale (FA) est l'arythmie cardiaque soutenue la plus fréquente chez les adultes. Elle est associée à une augmentation du risque d'accident vasculaire cérébral, d'insuffisance cardiaque et de la mortalité. Un mécanisme de torsades auriculaires a été décrit chez des patients atteints du syndrome du QT long congénital (SQTL). Malgré une littérature très riche sur le sujet, les mécanismes impliqués dans la genèse et le maintien de ces arythmies restent mal connus et constituent un obstacle dans le diagnostic et la prise en charge de ces maladies. Dans la première partie de ce travail, nous avons abordé l'histologie et la distribution des connexines (Cxs) chez deux groupes de patients avec et sans FA par une approche de microscopie confocale. Nous avons ainsi décrit d'une part un réseau entre fibroblastes et myocytes communiquant via les Cx 40 et 43 et d'autre part la présence de myofibroblastes, d'une forte fibrose et d'un remodelage des Cx 40 et 43 dans le tissu de patients FA. Par ailleurs, pour identifier de nouvelles mutations impliquées dans ces arythmies, nous avons étudié une cohorte de 60 patients atteints de FA. Les recherches génétiques et l'étude fonctionnelle nous ont permis d'associer 5 nouvelles mutations: P41S et M207V (PITX2), G277E (Cx 40) A253V (Cx 43) et P1034H (KCNH2) à la FA. Celles-ci semblent jouer un rôle clé dans la constitution du substrat arythmogène. Enfin, dans la dernière partie, nous avons exploré l'impact électrophysiologique d'un variant de KCNH2, R148W, trouvé tout d'abord chez un enfant décédé de mort subite pendant le sommeil, puis chez plusieurs membres de la famille, dont certains présentent un intervalle QT allongé. Ce variant, exprimé dans les ovocytes de Xénope et étudié en voltage-clamp, réduit le courant de 29% et pourrait alors prédisposer à la survenue de torsades de pointes et expliquer en partie l'allongement du QTc. Outre les nouveaux variants géniques découverts, ce travail est le premier à associer un gain de fonction du facteur de croissance PITX2c en relation avec la FA. Le remodelage histologique des Cx et les variants nucléotidiques touchant les gènes GJA1, GJA5, PITX2 et KCNH2 pourraient ainsi participer à l'étiologie de la FA et du QT long
Atrial fibrillation (AF) is the most common sustained arrhythmia in adults. It is associated with an increased risk of stroke, heart failure and mortality. A mechanism of atrial torsades has been described in patients with congenital long QT syndrome (LQTS). Despite the already existing body of literature, the mechanisms involved in the genesis and maintenance of these arrhythmias remain poorly understood and constitute an obstacle in diagnosis and management of these diseases. In the first part of this work, we discussed the histology of connexins (Cxs) and their distribution in two groups of patients (with and without FA), by confocal microscopy approach. We have described a network of fibroblasts and myocytes communicating across Cx 40 and 43 and the presence of myofibroblasts, of a strong fibrosis and of a remodeling of Cx 40 and 43 distribution in the tissue of AF patients. In addition, to identify new mutations involved in these arrhythmias, we studied a cohort of 60 patients with AF. Genetic investigations and functional study enabled us to associate five novel mutations with AF: M207V and P41S (PITX2), G277E (Cx 40) A253V (Cx 43) and P1034H (KCNH2). These mutations likely play a key role in the formation of the arrhythmogenic substrate. Finally, we explored the electrophysiological impact of a KCNH2 variant, R148W, initially found in a child who died suddenly during sleep and subsequently disclosed in several family members, some with a long QT interval. When expressed in Xenopus oocytes and studied in voltage-clamp, this variant reduces the current by 29%, which might predispose to torsades de pointes and partly explain the QTc prolongation. In addition to these newly discovered gene variants, this work is the first to report a gain-of-function mutation of the transcription factor PITX2c in AF. Histological remodeling of Cxs and the nucleotide variants affecting GJA1, GJA5, PITX2 and KCNH2 might thus participate in the etiology of AF and LQTS

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