Auswahl der wissenschaftlichen Literatur zum Thema „Sévérité de l'atteinte hépatique“

La réalisation de biopsies hépatiques est une étape importante dans l’évaluation d’un animal atteint d’une maladie hépatique. Les indications sont nombreuses et il est possible à partir du matériel obtenu de réaliser des examens complémentaires variés : analyse histologique, dosage du cuivre, bactériologie, recherche de toxiques. L’analyse histologique a pour but de caractériser l’affection hépatique et d’en préciser la sévérité, d’identifier la cause, et d’apporter une valeur pronostique. Elle permet également de contrôler l’efficacité d’un traitement ou d’évaluer l’évolution de la maladie et de la fibrose.

Le foie est après la peau l'organe le plus grand de l'organisme. Il est bien connu qu'il existe plusieurs signes cutanés pour les maladies hépatiques. Il est vrai qu'il n'existe pas toujours de corrélation entre la sévérité de la maladie hépatique et les affections cutanées qui, en plus, ne sont pas toujours spécifiques. On peut observer plusieurs types d'interaction entre le foie et la peau: 1. Une maladie hépatique peut causer des signes cutanés. 2. La peau et le foie peuvent être atteints par le même processus pathologique. 3. Une maladie de peau peut être la cause d'une maladie hépatique. 4. Des médicaments pour traiter des affections cutanées peuvent nuire au foie. Par la suite, les deux premiers points seront discutés.

Nous rapportons l'histoire d'un homme de 46 ans, présentant depuis 2 mois une fièvre d'origine indéterminée (FUO) avec asthénie et perte pondérale. L'anamnèse systématique et le status révèlent uniquement une douleur mécanique de l'épaule droite. Les antécédents font état d'une tuberculose chez le père lorsque le patient était enfant, d'une hépatite granulomateuse à Brucella et d'une hépatite B il y a 17 ans, et de 2 épisodes d'uvéite ces 3 dernières années d'évolution favorable sous traitement local. Au laboratoire ressortent un syndrome inflammatoire avec anémie inflammatoire et une perturbation des tests hépatiques. La ponction-biopsie hépatique révèle une hépatite granulomateuse non spécifique. Dans les jours qui suivent, apparaît une insuffisance rénale avec un sédiment urinaire inactif. La ponction-biopsie rénale est effectuée permettant de poser, dans ce contexte le diagnostic de sarcoïdose. L'évolution sera tout à fait favorable sous traitement de prednisone. Le diagnostic différentiel de la FUO et l'atteinte rénale liée à la sarcoïdose sont discutés.

L'obésité sarcopénique (OS) est une condition caractérisée par la coexistence de l'obésité et de la sarcopénie, c'est-à-dire une réduction de la masse et de la fonction musculaires. Diagnostiquer l'OS est très complexe en raison de l'absence de critères diagnostiques universellement acceptés, ce qui entraîne des diagnostics imprécis et une estimation hautement variable de sa prévalence. Face à ces limitations, l'objectif de cette thèse était de développer un outil de diagnostic empirique pour l'OS aidé d'intelligence artificielle, basé sur l'analyse de la composition corporelle. Nous avons élaboré l'AIM-SO score dans une population de sujets en surpoids/obésité puis nous l'avons testé dans deux autres populations, l'une de patients avec obésité sévère subissant une chirurgie bariatrique, l'autre dans la population générale de l'UK Biobank. Une étude longitudinale a également été menée, avec un suivi à un an chez les sujets ayant subi une chirurgie bariatrique. Nous avons étudié les corrélations cliniques, en particulier cardiométaboliques et hépatiques, notamment histologiques per-opératoires, dans la cohorte bariatrique. La prévalence d'OS a été très proche entre ces trois cohortes. L'OS diagnostiquée par l'AIM-SO score était associée à de multiples comorbidités cardiométaboliques, ainsi qu'à une forme plus sévère d'atteinte inflammatoire et fibrosante du foie. Malgré la perte de poids, le bénéfice métabolique (rémission des comorbidités) après chirurgie bariatrique était moindre chez les patients ayant une OS. Des analyses préliminaires de la cohorte UK Biobank ont montré une association significative entre l'OS diagnostiquée par l'AIM-SO score et des paramètres de fonctionnalité musculaire, en particulier la force musculaire. Nous proposons ce nouvel outil diagnostique pour standardiser le diagnostic d'OS et identifier des patients en situation d'obésité avec sarcopénie dont le phénotype cardiométabolique et hépatique est plus sévère. Le diagnostic d'OS pourrait également renseigner le bénéfice attendu des différentes interventions à visée de réduction pondérale participant ainsi à une prise en charge médicale personnalisée
Sarcopenic obesity (SO) is a condition characterized by the coexistence of obesity and sarcopenia, the latter defined as a reduction in muscle mass and function. Diagnosing SO is highly complex due to the lack of universally accepted diagnostic criteria, leading to imprecise diagnoses and highly variable prevalence estimates. Given this scenario, this thesis aimed to develop an empirical diagnostic tool for SO using artificial intelligence, based on the analysis of body composition. We developed the AIM-SO score in a population of patients with overweight/obesity and tested it in two other populations: patients with severe obesity undergoing bariatric surgery (BS) and the general population of the UK Biobank. A longitudinal study with a one-year follow-up was conducted in subjects who underwent BS. We examined clinical correlations, particularly cardiometabolic and hepatic, including perioperative histological findings in the bariatric cohort. The prevalence of SO was similar across these three cohorts. SO diagnosed by the AIM-SO score was associated with multiple cardiometabolic comorbidities and more severe inflammatory and fibrosing liver damage. Despite weight loss, the metabolic benefit (remission of comorbidities) after BS was lower in patients with SO. Preliminary analyses of the UK Biobank cohort showed a significant association between SO diagnosed by the AIM-SO score and parameters of muscular functionality, particularly muscle strength. We propose this new diagnostic tool to standardize the SO diagnosis and identify patients with obesity and sarcopenia who exhibit more severe cardiometabolic and hepatic phenotype. Diagnosing SO could also inform the expected benefit of various weight loss interventions, thus contributing to personalized medical management

La maladie alcoolique du foie et la stéatopathie métabolique figurent parmi les principales causes de morbi-mortalité dans les pays occidentaux en raison d'une accumulation progressive d'une fibrose dans le foie. Il n'existe à ce jour aucune molécule sûre et efficace dont l'effet antifibrosant ait formellement été démontré chez l'homme. Les macrophages du foie jouent un rôle central dans la pathogenèse de la fibrose hépatique en produisant des cytokines pro inflammatoires et fibrogéniques qui favorisent l'activation des cellules fibrogéniques du foie. L'autophagie est un processus de dégradation lysosomale qui présente des propriétés anti-inflammatoires en inhibant la production des cytokines pro-inflammatoires.Dans une première étude, nous démontrons que des souris invalidées pour le gène ATG5 dans la lignée myéloïde (Atg5Mye-/-) traitées par le CCl4, produisent une fibrose hépatique aggravée par rapport aux souris sauvages. En outre, les souris Atg5Mye-/- présentent une augmentation de l'atteinte hépatocytaire, du recrutement de cellules inflammatoires (monocytes et neutrophiles) et de la production des cytokines IL-1α et IL-1β. De plus, l'expression des marqueurs fibrogéniques est augmentée dans les myofibroblastes exposés à un milieu conditionné de macrophages ATG5-/- traités par le LPS par comparaison au milieu conditionné de macrophages sauvages. Ces effets sont reversés près prétraitement du milieu conditionné de macrophages ATG5-/- avec des anticorps neutralisant l'IL-1α et l'IL-1β. Enfin, l'administration simultanée d'un antagoniste de l'IL-1R1 aux souris Atg5Mye-/- traitées par le CCl4, atténuée l'atteinte hépatique et la fibrose, suggerant que les propriétés anti-inflammatoires et anti-fibrogéniques dans le foie de l'autophagie macrophagique sont influencés par l'IL-1α et l'IL-1β.Dans un deuxième temps, nous avons montré que les souris invalidées pour le récepteur CB2 dans les cellules myéloïdes (CB2Mye−/−) exprimaient fortement des gènes pro-inflammatoires et déclaraient une stéatose hépatique lors de l'induction alcoolique en comparaison aux souris sauvages. L'activation du récepteur CB2 par JWH-133 augmente l'autophagie des macrophages du foie chez les souris ayant reçu une alimentation alcoolisée, alors que cette autophagie est inhibée pour les souris CB2Mye−/− dans les mêmes conditions d'alimentation. Sur des cultures de macrophages péritonéaux, nous avons montré que JWH-133 limite l'induction des gènes inflammatoires provoquée par le LPS dans les macrophages péritonéaux sauvages, sauf pour les cellules déficientes en ATG5-, suggérant que les effets anti-inflammatoires et anti-stéatogènes du récepteur CB2 sont médiés par l'autophagie. En effet, les agonistes du récepteur CB2 pourraient jouer un rôle protecteur contre l'inflammation du foie et la stéatose induites par l'alcool chez l'individu sauvage, mais pas chez les souris ATG5Mye−/−.Ces résultats i) présentent l'autophagie des macrophages comme un nouveau processus anti-inflammatoire qui régule la fibrose hépatique et ii) identifient le récepteur CB2 comme un régulateur de l'autophagie dans les macrophages, qui protège de la stéatose induite par l'alcool par inhibition de l'inflammation hépatique
Alcohol abuse and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) are leading causes of liver-related morbi-mortality in Western countries that may lead to accumulation of fibrosis in the liver. Efficient treatments are lacking and there is currently no molecule approved for the treatment of liver fibrosis. Hepatic macrophages play a pivotal role in the initiation and perpetuation of the inflammatory response in fatty liver disease and in progression to fibrosis. Autophagy is a lysosomal degradation pathway that limits the production of pro-inflammatory cytokines. The aim of my thesis was to explore the contribution of macrophage autophagy on alcohol-induced liver injury and fibrosis.In a first study, we show that mice invalidated for the autophagy-gene ATG5 in myeloid cells (Atg5Mye-/- mice) develop exacerbated fibrosis as compared to WT littermates in response the hepatotoxin CCl4. Moreover, Atg5Mye-/- mice produce higher hepatic levels of IL-1α and IL-1β, and show enhanced inflammatory cell recruitment associated with exacerbated liver injury. Hepatic myofibroblasts exposed to the conditioned medium of macrophages from Atg5Mye-/- mice displayed increased profibrogenic gene expression, which could be blunted by neutralizing IL-1α and IL-1β in the conditioned medium of Atg5-/- macrophages. Finally, administration of an IL-1R1 antagonist to Atg5Mye-/- mice exposed to carbon tetrachloride blunted liver injury and fibrosis, revealing that the deleterious effects of macrophage autophagy invalidation are mediated through IL-1α/β.In a second study, we generated mice invalidated for CB2 receptor (CB2Mye−/− mice) in myeloid cells. These mice showed enhanced alcohol-induced pro-inflammatory gene expression and hepatic steatosis as compared to WT littermates. Conversely, mice administered JWH-133 show reduced alcohol-induced liver injury. Activation of the CB2 receptor by JWH-133 increased macrophage autophagy in the livers of alcohol-fed mice, whereas autophagy was inhibited of alcohol-fed CB2Mye−/− mice. In cultured peritoneal macrophages, JWH-133 reduced the induction of inflammatory genes by LPS in WT peritoneal macrophages, but not in ATG5-deficient cells, suggesting that the anti-inflammatory and anti-steatogenic effects of the CB2 receptor are mediated through autophagy. Indeed, the CB2 agonist could protect against alcohol-induced liver inflammation and steatosis in WT, but not in ATG5Mye−/− mice.These results uncover macrophage autophagy as a novel anti-inflammatory pathway that regulates liver fibrosis, and identify CB2 receptor in macrophages as regulator of autophagy that protects from alcohol-induced steatosis by inhibiting hepatic inflammation. Exploiting macrophage autophagy may therefore be an interesting novel target in the treatment of chronic liver disease