Auswahl der wissenschaftlichen Literatur zum Thema „Rythmes biologiques – Simulation par ordinateur“

Les horloges circadiennes, présentes dans les cellules de pratiquement tous les êtres vivants, sont essentielles dans la régulation rythmique de nombreux processus biologiques. Le bon fonctionnement des organismes dépend de la cohérence de phase de ces oscillateurs génétiques. Pourtant, chez les mammifères, les mécanismes sous-jacents à la synchronisation des horloges périphériques demeurent méconnus. Cette thèse se concentre sur l'étude de la synchronisation des horloges circadiennes périphériques des mammifères et sur l'analyse de la dynamique du cycle circadien. Dans un premier temps, nous supposons que les horloges périphériques sont capables d'assurer leur synchronisation grâce à des mécanismes de couplage, comparables à ceux observés entre les cellules de l'horloge centrale. Nous étudions cette hypothèse numériquement, à l'aide d'un modèle d'un réseau d'horloges périphériques couplées, construit avec des équations différentielles ordinaires. Nos simulations nous permettent d'identifier des facteurs favorisant la synchronisation des oscillateurs circadiens. Dans un second temps, nous nous focalisons sur la dynamique d'un unique cycle circadien, que nous caractérisons théoriquement via la construction d'un modèle affine par morceaux approximant un modèle continu construit avec des termes d'action de masse. Notre approche repose sur l'identification d'une séquence de transitions périodique entre les régions de l'espace de phases discrétisé du modèle continu et sur le développement d'un algorithme calculant des valeurs réelles de seuils qui garantissent une trajectoire périodique aux oscillateurs du modèle affine par morceaux et la reproduction des principales propriétés qualitatives des cycles circadiens. Nous proposons ensuite une méthode générale et automatisée pour caractériser la dynamique de n'importe quel cycle circadien dont les séries temporelles des (complexes de) protéines CLOCK:BMAL1, REV-ERB et PER:CRY sont connues. Notre méthode sert d'outil pour tester et comparer les dynamiques de différents cycles circadiens, tout en mettant en évidence des propriétés qu'ils partagent. Ces méthodes nous permettent finalement de mieux comprendre l'influence du couplage sur la dynamique des cycles d'un réseau d'horloges périphériques
Circadian clocks, present in the cells of virtually all living beings, are essential for the rhythmic regulation of many biological processes. The healthy functioning of organisms depends on the phase coherence of these genetic oscillators. However, in mammals, the mechanisms underlying the synchronization of peripheral clocks remain poorly understood. This thesis focuses on the study of the synchronization of mammalian peripheral circadian clocks and on the analysis of circadian cycle dynamics.First, we hypothesize that peripheral clocks can achieve synchronization through coupling mechanisms, comparable to those observed between central clock cells. We investigate this hypothesis numerically, using a model of a network of coupled peripheral clocks, constructed with ordinary differential equations. Our simulations lead to the identification of factors promoting the synchronization of circadian oscillators. Secondly, we focus on the dynamics of a single circadian cycle, which we characterize theoretically through the construction of a piecewise affine model approximating a continuous model including mass action terms. Our approach is based on the identification of a sequence of periodic transitions between regions of the discretized phase space of the continuous model, and on the development of an algorithm generating real threshold values that guarantee a periodic trajectory for the oscillators of the piecewise affine model and the reproduction of the main qualitative properties of circadian cycles. We then propose a general and automated method for characterizing the behaviour of any circadian cycle whose time series of CLOCK:BMAL1, REV-ERB and PER:CRY protein (complexes) are known. Our method provides a benchmark for testing and comparing the dynamics of different circadian cycles, while highlighting properties they share. Finally, these methods allow us to better understand the influence of coupling on the cycle dynamics of a network of peripheral clocks

Les processus lents ou non spontanés impliquant les macromolécules du vivant peuvent être étudiés par simulations de dynamique moléculaire, pourvu qu'un algorithme assiste l'exploration par le système d'une coordonnée de réaction bien choisie. Nous avons mis en place un tel algorithme dans le programme NAMD destiné aux simulations à grande échelle des systèmes biomoléculaires. Il nous est ainsi possible d'explorer le repliement de peptides en hélice alpha, la reconnaissance et l'association de protéines au sein de la membrane, ou encore le transport spécifique d'une petite molécule, le glycérol, par un canal transmembranaire bactérien
Slow or non spontaneously occurring processes involving biological macromolecules may still be studied through molecular dynamics simulations, provided that an algorithm promotes the exploration of a well–chosen reaction coordinate by the system. We implemented such an algorithm in the NAMD program, designed for large–scale simulations of biomolecular systems. We can then investigate the folding of peptides into alpha–helices, the recognition and association of proteins inside the membrane, as well as the specific transport of a small molecule, glycerol, by a bacterial transmembrane channel

Cette thèse s'inscrit dans le cadre de la modélisation de phénomènes biologiques pour leur expérimentation à travers un système de réalité virtuelle. Son objet est la définition d'un cadre générique de modélisation et d'implémentation adapté à l'étude des systèmes physiologiques. En premier lieu, le modèle générique proposé s'appuie sur le principe de la réification des interactions en objets actifs autonomes. Ensuite, il permet l'organisation des modèles biologiques en un agencement de systèmes autonomes. Il rassemble alors deux conceptions de l'autonomie : l'une est destinée à concevoir les systèmes de réalité virtuelle et l'autre a pour objet la modélisation en biologie. Le modèle générique est dérivé en un certain nombre d'outils de modélisation pour la biologique. La bibliothèque composée du modèle générique et des outils de modélisation permet alors de réaliser différentes applications. La principale application a pour objet la mise ei oeuvre d'un modèle du phénomène d'urticaire allergique. Enfin, un modèle de système autopoïétique minimal est proposé pour illustrer les possibilités de la méthode
To model biological systems and experiment them through a virtual reality application is the purpose of this thesis. The aim is to provide the definition of a generic modelling framework and its implementation for the study of physiological systems. In the first place, the generic model is based on the reification of interactions into autonous active objects. Thereby, the biological models can be organized in a layout of autonomous systems. Therefore, the generic model infers two conceptions of autonomy: the first one is used to design virtual reality systems and the second one is oriented towards biological modelling. The generic model is specialized into several modelling tools for biology. Thereafter, the library composed by the generic models and the tools allows the building of applications. The purpose of the main application is to implement the mode) of an allergic urticada phenomenon. At last, the mode) of a minimal autopoietic system exemplifies the method's potentials

Ce travail de thèse porte sur la simulation interactive du comportement mécanique de corps biologiques. Nous nous sommes intéressés à la modélisation de deux aspects de la mécanique des tissus biologiques : les déformations et les ruptures. Pour aborder la modélisation des déformations, nous nous appuyons sur une étude bibliographique de la mécanique des milieux continus et des modèles déformables développés en informatique. Nous proposons ensuite un modèle volumique du foie humain de type masses-connecteurs. Ce modèle présente un comportement hétérogène et non-linéaire, conformément à la réalité. L'hétérogéneité du modèle du foie est obtenue en paramétrant la viscosité des connecteurs defacon différente pour ceux de la surface de modèle (capsule de Glisson) et ceux de son intérieur (parenchyme). Son caractère non-linéaire est modélisé par des connecteurs répondant à une loi de comportement polynomiale de degrè trois. le modèle du foie humain peut être manipulé de facon interactive à l'aide d'un dispositif à retour d'efforts. Nous proposons ensuite une approche pour modéliser en temps-réel les changements de topologie , c'est à dire la rupture ou la découpe de modèles déformables. Notre méthode permet de borner l'augmentation de la complexité des modèles dont la topologie est modifiée, augme,tation due aux opérations de remaillage. POur cela, au lieu de "détruire" des primitives de simulation ou de les "subdiviser", comme cela est proposé dans la littérature, notre approche les "sépare"les unes des autres. Les algorithmes de changement de topologie proposés et implantés offrent une méthode générique pour simuler la rupture et la découpe de corps surfaciques, de facon interactive.

L'origine évolutive de la complexité des systèmes biologiques interroge les sciences du vivant depuis de nombreuses années. Dans cette thèse nous avons utilisé la plateforme d'évolution expérimentale in silico « Aevol » pour tester l'existence d'un « cliquet de complexité », c'est à dire d'un processus historique augmentant la complexité même dans des conditions où celle-ci n'est pas requise. Pour ce faire nous avons fait évoluer des populations d'organismes numériques dans des conditions environnementales telles que des organismes simples puissent se reproduire et prospérer. Malgré cela nous observons que dans une large majorité des simulations la complexité des organismes augmente continument. L'étude a posteriori des simulations montre pourtant que ces organismes complexes sont beaucoup moins adaptés que les organismes simples et qu'ils n'ont aucun avantage de robustesse ou d'évolvabilité. Cela exclut la sélection de l'ensemble des explications possibles pour l'évolution de la complexité. Par ailleurs, des expériences complémentaires ont montré que la sélection est néanmoins nécessaire pour que la complexité évolue, excluant également les effets non sélectifs. En analysant le devenir à long terme des organismes complexes, nous avons enfin montré que les ces organismes ne reviennent presque jamais à la simplicité malgré le bénéfice potentiel en termes de fitness. Cela suggère l'existence d'un cliquet de complexité alimenté par une épistasie négative : les mutations conduisant à des solutions simples, favorables en début de simulation, deviennent délétères après la fixation d'autres mutations. Nos résultats suggèrent également que ce cliquet de complexité serait plus puissant que la sélection, mais qu'il peut être inversé par la robustesse en raison des contraintes qu'elle impose sur la capacité de codage du génome
The complexity of biological systems and its evolutionary origin has been questioning life sciences for many years. In this thesis, by means of the Aevol in silico experimental evolution platform, we have tested the existence of a complexity ratchet, that is to say: the existence of a historical process that makes complexity rise even in conditions where it is not mandated. To that aim, we have got numerical organisms populations to evolve in environmental conditions such that simple organisms could reproduce and thrive. Despite that we observe that a vast majority of simulations, organisms' complexity continuously grows. However, the a posteriori study of the simulations shows that these complex organisms are far less adapted than the simple ones and that they neither have any fitness nor evolvability advantage over them. This rules out selection from the possible explanations to complexity evolution. Furthermore, complementary experiences have shown that selection is necessary for complexity to evolve, which,in turns, rules out non selective effects. Finally, with an analysis of the long term fate of complex organisms, we have shown that these complex organisms hardly ever go back to being simple ones despite the huge fitness gain it would incur. This fact suggests that there exists a complexity ratchet fueled by negative epistasis: beneficial mutations that yield simple solutions at the beginning of a simulation, become deleterious after other mutations have been fixated. Our results also suggest that this complexity ratchet is stronger than selection but that it can be inverted by robustness because of the constraints it casts on genome encoding ability

Cette thèse est consacrée à l’amélioration des performances des modèles structure-propriété QSAR, grâce au développement de modèles multiples, basées sur les descripteurs fragmentaux, et à leurs applications à différents domaines de la chimie (complexation et extraction de métaux, propriétés ADMETox, activités biologiques). Dans une première partie, les principales notions et méthodes de la chemoinformatique sont récapitulées. Dans une seconde partie, la plateforme de logiciels ISIDA (In Silico Design and Data Analysis) est présentée. Lors de cette thèse, deux approches à modèles multiples ont été développées : la stratégie « Diviser pour Conquérir » et l’approche Stepwise k-Nearest Neighbors. Dans une troisième partie, les méthodes d’ISIDA ont été appliquées avec succès à la modélisation de différentes propriétés chimiques et biologiques. Les tests expérimentaux d’extractants de métaux conçus grâce aux calculs ont confirmé les performances d’ISIDA
This thesis work concerns the improvement of prediction performances of QSAR structureproperty models, using consensus modelling strategies based on fragment descriptors, and also, to their applications for « in silico » design of metal binders, ADMETox properties and different biological activities of organic compounds. In the first part, some important concepts and methodologies of chemoinformatics are described. In the second part, the ensemble of programs ISIDA (In Silico Design and Data Analysis) is introduced. During this thesis work, two consensus approaches have been suggested: the « Divide and Conquer » strategy and the Stepwise k- Nearest Neighbors approach. Applications of new strategies lead to significant improvement of predictions accuracy, compared to the conventional models. In the third part, all ISIDA methods have been successfully applied to model various chemical and biological properties. Experimentally proven predictions demonstrate the robustness of the methods

Les travaux presentes dans memoire sont bases sur l'analyse des bassins de lagunage aere et concernent le developpement d'outils permettant l'analyse des couplages entre l'hydrodynamique, le transfert d'oxygene et les reactions biologiques dans les reacteurs biologiques de grandes dimensions. L'analyse bibliographique montre que la problematique est commune a l'ensemble des reacteurs biologiques aeres heterogenes dans lesquels la qualite du melange est faible. Les codes de mecanique des fluides numerique (fidap et fluent) sont utilises pour calculer l'hydrodynamique 3d interne des bassins de lagunage dans le cas ou l'injection d'air et de quantite de mouvement sont localisees. L'etude revele l'existence d'un couplage important entre la structure de l'ecoulement et l'efficacite du transfert d'oxygene. Dans une seconde partie, deux modeles de reactions biologiques integrant la notion de transfert entre phase liquide et phase biotique sont proposes afin de prendre en compte la notion de vecu dans l'expression des taux de croissance des microorganismes. Le premier modele utilise la notion d'adaptabilite. Le second associe le concept de bilan de population et un modele metabolique pour l'etude dynamique d'une population de microorganismes. Enfin, l'association d'un modele d'ecoulement et d'un modele biologique est utilise pour l'etude du fonctionnement d'un reacteur biologique heterogene. Le modele global ainsi cree permet d'envisager une approche dynamique des couplages dans un bio reacteur aere de grandes dimensions.

Le cervelet est connu pour son implication dans la coordination motrice et pour son rôle dans les composantes temporelles de la cognition. Sa structure et son architecture sont bien documentées et beaucoup de connaissances ont été apportées concernant son activité électrophysiologique. Après avoir réalisé un état de l'art sur les modèles prend en compte l'aspect temporel de la transmission et de la production des signaux nerveux, ainsi que plasticité synaptique dépendante du temps. Un logiciel complet de simulation est crée et permet de faire interagir de façon synchrone des structures robotiques virtuelles pourvues d'une rétro-action sensorielle avec des réseaux de neurones de type intégrateur à fuite. Des essais sont donc menés qui aboutissent à une hypothèse pouvant expliquer deux phénomènes : comment sont générés et mémorisés les séquences de signaux à l'origine de l'apprentissage moteur, à travers l'étude du réflexe conditionné de l'eyeblink, comment peut se manifester l'optimisation dans le temps et l'espace de l'exécution d'une tâche de type reach-and-grasp à l'aide d'un bras robot à deux degrés de liberté. A cette occasion, une nouvelle aptitude à la généralisation de la vitesse d'exécution d'un geste est également mise en évidence.