Dissertationen: „Réseaux de gènes synthétiques“

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Baptist, Guillaume. „Réseaux de régulation chez Escherichia coli“. Phd thesis, Université de Grenoble, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00772446.

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L'adaptation d'une bactérie aux changements de son environnement est contrôlée par un réseau de régulation large et complexe, faisant intervenir de nombreux acteurs et modules différents. Dans ce travail, nous avons étudiés un module de régulation spécifique, contrôlant l'adaptation de la bactérie Escherichia coli à un changement de sources de carbone. Dans un milieu contenant du glucose et de l'acétate, la croissance est divisée en deux phases : les bactéries utilisent préférentiellement le glucose et commencent à métaboliser l'acétate qu'après l'épuisement du glucose. En effet, la présence du glucose réprime la transcription d'un gène nécessaire à la croissance sur acétate, le gène acs (codant pour l'acétyl-CoA synthétase). Le mécanisme régulateur fait intervenir le facteur de transcription Crp-AMPc et le système de transfert de phosphate (PTS), qui permet l'import du glucose. Plusieurs modèles décrivent en détail la cascade de réactions moléculaires à l'origine de cette " répression catabolique ". Cependant, certaines de nos observations expérimentales ne sont pas correctement prédites par les modèles actuels. Ces modèles doivent être révisés ou complétés. L'outil majeur que nous employons pour les expériences est la fusion transcriptionnelle : une région promotrice fusionnée en amont d'un gène rapporteur (GFP, luciferase). Avec ces constructions, nous mesurons la dynamique de l'expression génique dans différentes souches (mutants) et différentes conditions environnementales. Les observations à l'échelle de la population sont corroborées par des mesures similaires à l'échelle de la cellule unique. Nous utilisons cette même technologie pour construire de petits systèmes synthétiques qui sondent davantage le phénomène de répression catabolique. Nous avons ainsi créé un interrupteur génétique dont le fonctionnement est contrôlé par le flux glycolytique et nous avons construit un petit système de communication intercellulaire basé sur la molécule AMPc. Enfin, nous proposons une manière originale de mesurer l'état métabolique des cellules en utilisant la dépendance énergétique de la luciferase.

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Troisi, Lucie. „Development of a new class of synthetic gene circuits based on protein-protein interactions“. Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2023. http://www.theses.fr/2023SORUS728.

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La biologie synthétique promet de révolutionner la façon dont les scientifiques manipulent et analysent les systèmes vivants. Dans ce projet, nous proposons de développer une nouvelle classe de réseaux de gènes synthétiques, basée sur la compétition entre la forme active et inactive d'un facteur de transcription synthétique. Afin de déterminer les paramètres moléculaires et les topologies requises pour une fonction voulue, nous utilisons une approche in silico évolutionnaire couplée à de la modélisation. Avec cette méthodologie, nous voulons construire des circuits à multiples entrées, ainsi que de nouveaux réseaux bistables et oscillatoires. Cette nouvelle classe de réseaux pourra par la suite être étendue à des réseaux multi-cellulaires montrant des motifs dissymétriques ou oscillatoires. Ce projet fondamental à l'interface entre la modélisation et la validation expérimentale permettra de promouvoir le développement de circuits avancés avec des applications prometteuses en diagnostique, en thérapie génique et en ingénierie tissulaire avancée
Synthetic biology, by its engineering approach, promise to revolutionize the way scientists manipulate and analyze living systems. In this project, we propose to develop a new class of synthetic gene circuits whose fine tuning rely on the affinity competition between active and inactive forms of a transcription factor. Modelling, together with an in silico evolutionary approach, will be used to determine molecular parameters and network topologies required for a given functionality. Circuits will be assembled accordingly and their expression in mammalian cells measured to confirm the expected response or correct our model. Using this methodology, we plan to build multi-inputs circuits with tunable response function, as well as new bistable and oscillatory circuits. The new investigated class of circuits will also be extended to multi-cellular networks exhibiting symmetry breaking or oscillating patterns. This fundamental project bridging modelling and experimental validation will promote the development of advanced targeting circuits with promising applications in diagnosis, gene therapy and complex tissue engineering

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Van-Craynest, Nathalie. „Nouveaux vecteurs synthétiques pour le transfert de gènes“. Nice, 2000. http://www.theses.fr/2000NICE5424.

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Le sujet de cette thèse concerne l'élaboration de systèmes vecteurs de transfert de gènes destinés à la thérapie génique. Une série de télomères et de cotélomères polycationiques a été synthétisé. Leur obtention se fait via des réactions de télomérisation et de cotélomérisation de télogènes (thiols) et de taxogènes polymérisables contenant la (les) fonction(s) ammonium(s). Ces composés possèdent un nombre variable de fonctions amines (primaires et /ou tertiaires) associés éventuellement à des fonctions polyols. Le design de ces molécules inclut également i) des chaînes lipidiques, ii) divers résidus contenant une fonction de faible pKa pouvant jouer le rôle de tampon, ou iii) un ligand galactose. Une série de lipopolyamines et lipopolyamidoamines a également été élaborée. Ces composés sont obtenus par couplage direct de polyamines et de polyamidoamines (de géométrie branchée et linéaire) sur un synthon lipidique dérivé de l'acide 2,3-diaminopropanoi͏̈que sur lequel sont greffées deux chaînes hydrocarbonées en C14. Le potentiel de tous ces composés (seuls ou coformulés avec le colipide DOPE) en tant qu'agents de condensation et de transfert de gènes a été évalué in vitro. Pour les séries de télomères et de cotélomères, les résultats sont très encourageants car certains téloplexes atteignent des niveaux de transfection comparables à ceux de la référence pcTG90/DOPE (1/1). Certains éléments structuraux favorisent la transfection sans induire de toxicité et le vecteur de transfert de gènes qui se dégage de cette étude est un télomère non lipidique. La présence de DOPE dans les formulations de lipopolyamines et de lipopolyamidoamines permet d'améliorer nettement leur efficacité de transfection, car les complexes formulés avec ces composés seuls sont inefficaces.

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Le, Bon Bertrand. „Nouveaux vecteurs synthétiques fonctionnels pour le transfert de gènes“. Phd thesis, Université de Nice Sophia-Antipolis, 2003. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00007070.

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Le sujet de cette thèse concerne l'élaboration de vecteurs fonctionnels de transfert de gènes destinés à la thérapie génique de tumeurs.
Deux familles de vecteurs synthétiques fonctionnels ont été synthétisées afin d'améliorer d'une part la biodisponibilité des vecteurs dans les applications in vivo et d'autre part leur spécificité de ciblage des tissus tumoraux.
La première famille de composés est constituée de télomères et de cotélomères « furtifs » issus des réactions de (co)télomérisation. Le design des télomères est basé sur un squelette « diblock » composé d'une partie polyaminée de degré de télomérisation aléatoire et d'une partie hydrophile (polyéthylène glycol). Le design des cotélomères est basé sur un squelette aléatoire de motifs aminés et de structures hydrophiles (tétraéthylène glycol et trishydroxyméthyl). La deuxième famille de vecteurs synthétiques est issue de la synthèse de lipides et polymères cationiques conjugués à un ligand dérivé de l'antagoniste des récepteurs à chimiokines CXCR-4, l'AMD3100 ou bicyclame.
Le potentiel des (co)télomères « furtifs » en tant qu'agents de condensation et de transfert de gènes a été évalué in vitro sur des cellules de carcinome pulmonaire humain A549.
Le potentiel des conjugués ciblés lipidiques et polymériques à compacter l'ADN et à transfecter de manière spécifique des cellules par la voie récepteur médiée a été évalué à la fois sur des cellules n'exprimant pas le récepteur CXCR-4 (A549, T98G) et sur des cellules l'exprimant (Jurkat).
Certains des (co)télomères « furtifs » testés (PEG2000-[NH2]n) ont démontré des efficacités de transfection comparables à des formulations lipidiques de référence (pcTG90/DOPE) tout en étant moins toxiques. Parmi les conjugués ciblés, le cotélomère iBu-[NH]80-[AMD]4 s'est révélé être un agent de transfert de gènes spécifique sur les cellules Jurkat sous certaines conditions de formulations, par rapport aux lipides et polymères conventionnels.
Mots clés : thérapie génique, transfert de gènes, lipoplexes, polyplexes, polyéthylène glycol, biodisponibilité, AMD-3100, ciblage, transfection.
Discipline : Chimie.

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Le, Bon Bertrand. „Nouveaux vecteurs synthétiques fonctionnels pour le transfert des gènes“. Nice, 2003. http://www.theses.fr/2003NICE4060.

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Le sujet de cette thèse concerne l'élaboration de vecteurs fonctionnels de transfert de gènes destinés à la thérapie génique de tumeurs. Deux familles de vecteurs synthétiques fonctionnels ont été synthétisées afin d'améliorer d'une part la biodisponibilité des vecteurs dans les applications in vivo et d'autre part leur spécificité de ciblage des tissus tumoraux. La première famille de composés est constituée de télomères et de cotélomères " furtifs " issus des réactions de (co)télomérisation. Le design des télomères est basé sur un squelette " diblock " composé d'une partie polyaminée de degré de télomérisation aléatoire et d'une partie hydrophile (polyéthylène glycol). Le design des cotélomères est basé sur un squelette aléatoire de motifs aminés et de structures hydrophiles (tétraéthylène glycol et trishydroxyméthyl). La deuxième famille de vecteurs synthétiques est issue de la synthèse de lipides et polymères cationiques conjugués à un ligand dérivé de l'antagoniste des récepteurs à chimiokines CXCR-4, l'AMD3100 ou bicyclame. Le potentiel des (co)télomères " furtifs " en tant qu'agents de condensation et de transfert de gènes a été évalué in vitro sur des cellules de carcinome pulmonaire humain A549. Le potentiel des conjugués ciblés lipidiques et polymériques à compacter l'ADN et à transfecter de manière spécifique des cellules par la voie récepteur médiée a été évalué à la fois sur des cellules n'exprimant pas le récepteur CXCR-4 (A549, T98G) et sur des cellules l'exprimant (Jurkat). Certains des (co)télomères " furtifs " testés (PEG2000-[NH2]n) ont démontré des efficacités de transfection comparables à des formulations lipidiques de référence (pcTG90/DOPE) tout en étant moins toxiques. Parmi les conjugués ciblés, le cotélomère iBu-[NH]80-[AMD]4 s'est révélé être un agent de transfert de gènes spécifique sur les cellules Jurkat sous certaines conditions de formulations, par rapport aux lipides et polymères conventionnels
The aim of this thesis was the synthesis and the assessment of new functionals non viral gene delivery systems. Two groups of synthetic vectors were synthesised in order to improve the biodisponibility of non viral vectors and increase specific gene delivery into targeted cells. One group of vectors was based on diblock and random cotelomers combining hydrophilic neutral groups (polyethylene glycol, polyhydroxylated groups) with cationic ones. The other group consisted into polycationic lipids or polymers conjugated to AMD3100 which is a specific ligand of the CXCR4 receptor. These vectors were evaluated as non-specific and specific gene transfer agents on human CXCR4(-) cell lines and CXCR4(+) Jurkat cells. Among these new gene delivery systems, compounds PEG2000-[NH2]n which contains a mean number n of amine functions of 190 exhibited a significant transfection efficiency on A549 cell lines as compared with reference systems. With regard to targeted complexes, compound iBu-[NH2]80-[AMD]4 proved to be, under certain conditions, a specific gene delivery system on Jurkat cells

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Le, Gourrierec Loïc. „Élaboration de virus synthétiques pour le transfert de gènes spécifique“. Nice, 2007. http://www.theses.fr/2007NICE4106.

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Pour que le transfert de gènes devienne une alternative thérapeutique, il faut développer des systèmes vecteurs fonctionnalisés. Cette thèse concerne l'élaboration de nanoparticules monomoléculaires en ADN et fonctionnalisées par un conjugué amphiphile-PEG-ligand, et l’évaluation, en tant qu’agents de transfert de gènes, d’une famille de cyclodextrines amphiphiles polyaminées choisies pour leur potentiel à former des édifices avec l’ADN et pour les possibilités de post-fonctionnalisation par ancrage d’éléments hydrophobes dans leur cavité. Les divers détergents cationiques dimérisables développés condensent l’ADN en nanoparticules de 50-80nm, monomoléculaires en ADN qui ont été fonctionnalisées par un conjugué PEG-folate. Les nanoparticules cationiques présentent une efficacité de transfection non spécifique supérieure à des polyplexes références. Par cytométrie de flux, nous avons montré que les nanoparticules [détergent]2/ADN/conjugué sont internalisées préférentiellement par des cellules KB(+) surexprimant les récepteurs folates. Toutefois la quantité de luciférase exprimée dans les cellules KB(-) et KB(+) est comparable dans les 2 types cellulaires. Ce système reste néanmoins très prometteur pour des applications in vivo. Notre étude sur les cyclodextrines a mis en évidence la nécessité pour ces dérivés de posséder un caractère amphiphile pour condenser l’ADN en nanoparticules stables (taille 50-75 nm). Elles présentent une efficacité de transfection et une viabilité cellulaire supérieures à celles de polyplexes références. Il est maintenant indispensable d’étudier les possibilités de multi-fonctionnalisation de ces nanoparticules offertes par les cyclodextrines
The elaboration of synthetic virus is a key step for gene transfer to become a clinical alternative. This thesis relates on the design of DNA monomolecular particles coated by an amphiphilic-PEG-ligand conjugate and the evaluation as gene transfer agents of amphiphilic polycationic cyclodextrins chosen for their potential to form nanostructures with DNA and for their easy post-decoration by inclusion of hydrophobic conjugate into their cavity. Our dimerisable cationic detergents condense plasmid DNA into a homogenous population of 50-80 nm particles, which are then successively coated by the amphiphilic-PEG-folate conjugate. The cationic nanoparticles transfect cells, in a non-specific manner, more efficiently than reference PEI polyplexes. The [detergent]2/DNA/conjugate system was shown to display by flux cytometry a specific folate-mediated internalization. Although the luciferase expression is similar in both cell types (KB(-) and KB(+)) this novel system presents promising properties for in vivo applications. Our study on the new cyclodextrins showed the necessity for these compounds to posses an amphiphilic character in order to condense DNA into stable particles (50 -75 nm size). They display a better transfection efficiency and cell viability than reference PEI polyplexes. It is now necessary to investigate the DNA nanoparticle’s multi-functionalization allowed by these cyclodextrins

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Réthoré, Gildas. „Analogues de lipides membranaires d'archaebacéries : nouveaux vecteurs synthétiques pour le transfert de gènes“. Rennes 1, 2005. http://www.theses.fr/2005REN1S093.

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L'utilisation de l'ADN comme moyen thérapeutique nécessite le développement de vecteurs capables de protéger, transporter et faciliter la pénétration des gènes dans les cellules cibles. Notre travail a consisté à développer de nouveaux vecteurs synthétiques capables de complexer l'ADN. Dans une première partie, nous avons synthétisé des lipides de type tétraéther du glycérol neutres et dicationiques analogues de lipides membranaires d'archaebactéries et nous avons déterminé leurs propriétés physico-chimiques ainsi que leur auto-organisation au sein des membranes liposomiales. Ces différents vecteurs ont ensuite fait l'objet de tests de transfection afin d'étudier leur potentiel de transfection in vitro (sur deux lignées cellulaires) et in vivo. Dans la dernière partie de ce travail, nous avons synthétisé de nouveaux analogues de ces lipides incorporant une structure triantennée, constituée de trois unités lactose ou mannose, comme agent de ciblage.

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Wang, Woei fuh. „Trouver les gènes manquants dans des réseaux géniques“. Phd thesis, Université de Grenoble, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00681864.

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Le développement de techniques à haut débit fournit de nombreuses données sur le fonctionnement de réseaux de régulation. Il devient donc de plus en plus important de développer des techniques qui permettent de déduire la topologie et le fonctionnement des réseaux de régulation à partir des données expérimentales. La plupart des études dans ce domaine se focalisent sur la reconstruction de l'architecture locale du réseau de régulation et la détermination des paramètres qui relient les composants du réseau. Cependant, les réseaux biologiques ne sont jamais entièrement connus. L'absence d'un noeud important dans le réseau de régulation peut facilement conduire à de mauvaises prédictions de la structure du réseau ou des paramètres d'interactions. Dans cette thèse, nous proposons une méthode qui permet d'inférer l'existence, le profile d'expression et la connexion au reste du réseau d'un gène (ou de gènes) manquant. Pour résoudre ce problème difficile, nous devons simplifier la description du réseau de régulation. Nous faisons l'hypothèse communément acceptée que les interactions dans le réseau sont décrites par des fonctions de Hill. Nous approximons ces fonctions trop compliquées par des fonctions de puissance et nous montrons que cette simplification préserve la dynamique du réseau. En prenant le logarithme du système d'équations nous convertissons le système non-linéaire en un système linéaire. De nombreux outils sont disponibles pour analyser des systèmes linéaires. Nous utilisons l'analyse factorielle (FA) et l'analyse de composants indépendants (ICA) pour extraire le profil d'expression du gène inconnu à partir des profils d'expression des parties connues du réseau de régulation. Après avoir estimé le pattern d'expression du gène inconnu, nous explorons les différentes possibilités de connecter ce gène au reste du réseau. Une recherche exhaustive est trop coûteuse pour des grands réseaux de régulation. Nos proposons donc un algorithme de réduction de l'espace de recherche pour diminuer le nombre de calculs nécessaires. L'algorithme proposé est robuste au bruit expérimental et le profil d'expression du gène inconnu est retrouvé avec une probabilité de 80% dans des réseaux de petite taille et avec une probabilité de 60% pour des grands réseaux. FA est plus efficace que ICA pour extraire le profile du gène inconnu. L'algorithme est finalement appliqué à un réseau biologique réel: le réseau de régulation de la transcription du gène acs d'Escherichia coli. Nous prédisons qu'il y a un gène manquant dans ce réseau et les deux méthodes d'extraction du signal trouvent un profil d'expression très similaire pour le gène inconnu. De plus, ce profil d'expression est identique dans trois contextes expérimentaux différents : la souche sauvage, la souche dont l'adénylate cyclase a été délété et cette même souche complémentée par des l'AMPc ajouté au milieu de croissance. Puisque le profil d'expression du gène inconnu reste le mŘme dans les trois souches nous pouvons conclure que ce gène est indépendant de l'AMPc. Les deux méthodes d'extraction du profil d'expression prédisent deux structures différentes du réseau complet. FA prédit que le gène manquant contrôle l'expression de fis, tandis que ICA prédit que le gène inconnu contrôle d'expression de crp.

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Wang, Woei-Fuh. „Trouver les gènes manquants dans des réseaux géniques“. Thesis, Grenoble, 2011. http://www.theses.fr/2011GRENV080/document.

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Le développement de techniques à haut débit fournit de nombreuses données sur le fonctionnement de réseaux de régulation. Il devient donc de plus en plus important de développer des techniques qui permettent de déduire la topologie et le fonctionnement des réseaux de régulation à partir des données expérimentales. La plupart des études dans ce domaine se focalisent sur la reconstruction de l'architecture locale du réseau de régulation et la détermination des paramètres qui relient les composants du réseau. Cependant, les réseaux biologiques ne sont jamais entièrement connus. L'absence d'un noeud important dans le réseau de régulation peut facilement conduire à de mauvaises prédictions de la structure du réseau ou des paramètres d'interactions. Dans cette thèse, nous proposons une méthode qui permet d'inférer l'existence, le profile d'expression et la connexion au reste du réseau d'un gène (ou de gènes) manquant. Pour résoudre ce problème difficile, nous devons simplifier la description du réseau de régulation. Nous faisons l'hypothèse communément acceptée que les interactions dans le réseau sont décrites par des fonctions de Hill. Nous approximons ces fonctions trop compliquées par des fonctions de puissance et nous montrons que cette simplification préserve la dynamique du réseau. En prenant le logarithme du système d'équations nous convertissons le système non-linéaire en un système linéaire. De nombreux outils sont disponibles pour analyser des systèmes linéaires. Nous utilisons l'analyse factorielle (FA) et l'analyse de composants indépendants (ICA) pour extraire le profil d'expression du gène inconnu à partir des profils d'expression des parties connues du réseau de régulation. Après avoir estimé le pattern d'expression du gène inconnu, nous explorons les différentes possibilités de connecter ce gène au reste du réseau. Une recherche exhaustive est trop coûteuse pour des grands réseaux de régulation. Nos proposons donc un algorithme de réduction de l'espace de recherche pour diminuer le nombre de calculs nécessaires. L'algorithme proposé est robuste au bruit expérimental et le profil d'expression du gène inconnu est retrouvé avec une probabilité de 80% dans des réseaux de petite taille et avec une probabilité de 60% pour des grands réseaux. FA est plus efficace que ICA pour extraire le profile du gène inconnu. L'algorithme est finalement appliqué à un réseau biologique réel: le réseau de régulation de la transcription du gène acs d'Escherichia coli. Nous prédisons qu'il y a un gène manquant dans ce réseau et les deux méthodes d'extraction du signal trouvent un profil d'expression très similaire pour le gène inconnu. De plus, ce profil d'expression est identique dans trois contextes expérimentaux différents : la souche sauvage, la souche dont l'adénylate cyclase a été délété et cette même souche complémentée par des l'AMPc ajouté au milieu de croissance. Puisque le profil d'expression du gène inconnu reste le mŘme dans les trois souches nous pouvons conclure que ce gène est indépendant de l'AMPc. Les deux méthodes d'extraction du profil d'expression prédisent deux structures différentes du réseau complet. FA prédit que le gène manquant contrôle l'expression de fis, tandis que ICA prédit que le gène inconnu contrôle d'expression de crp
With the development of hight-throughput technologies, the investigation of the topologies and the functioning of genetic regulatory networks have become an important research topic in recent years. Most of the studies concentrate on reconstructing the local architecture of genetic regulatory networks and the determination of the corresponding interaction parameters. The preferred data sources are time series expression data. However, inevitably one or more important members of the regulatory network will remain unknown. The absence of important members of the genetic circuit leads to incorrectly inferred network topologies and control mechanisms. In this thesis we propose a method to infer the connection and expression pattern of these “missing genes”. In order to make the problem tractable, we have to make further simplifying assumptions. We assume that the interactions within the network are described by Hill-functions. We then approximate these functions by power-law functions. We show that this simplification still captures the dynamic regulatory behaviors of the network. The genetic control system can now be converted to linear model by using a logarithm transformation. In another word, we can analyze the genetic regulatory networks by linear approaches. In the logarithmic space, we propose a procedure for extracting the expression profile of a missing gene within the otherwise defined genetic regulatory network. The algorithm also determines the regulatory connections of this missing gene to the rest of the regulation network. The inference algorithm is based on Factor Analysis, a well-developed multivariate statistical analysis approach that is used to investigate unknown, underlying features of an ensemble of data, in our case the promoter activities and intracellular concentrations of the known genes. We also explore a second blind sources separation method, “Independent Component Analysis”, which is also commonly used to estimate hidden signals. Once the expression profile of the missing gene has been derived, we investigate possible connections of this gene to the remaining network by methods of search space reduction. The proposed method of inferring the expression profile of a missing gene and connecting it to a known network structure is applied to artificial genetic regulatory networks, as well as a real biologicial network studied in the laboratory: the acs regulatory network of Escherichia coli. In these applications we confirm that power-law functions are a good approximation of Hill-functions. Factor Analysis predicts the expression profiles of missing genes with a high accuracy of 80% in small artificial genetic regulatory networks. The accuracy of Factor Analysis of predicting the expression profiles of missing genes of large artificial genetic regulatory networks is 60%. In contrast, Independent Component Analysis is less powerful than Factor Analysis in extracting the expression profiles of missing components in small, as well as large, artificial genetic regulatory networks. Both Factor Analysis and Independent Component suggest that only one missing gene is sufficient to explain the observed expression profiles of Acs, Fis and Crp. The expression profiles of the missing genes in the △cya strain and in the △cya strain supplemented with cAMP estimated by Factor Analysis and Independent Component Analysis are very similar. Factor Analysis suggests that fis is regulated by the missing genes, while Independent Component Analysis suggests that crp is controlled by the missing gene

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Le, Bihan Olivier. „Etude par microscopie électronique des mécanismes d'action de vecteurs synthétiques pour le transfert de gènes“. Thesis, Bordeaux 1, 2009. http://www.theses.fr/2009BOR13972/document.

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La grande majorité des essais cliniques de transfert de gènes in vivo utilise des vecteurs viraux. Si ces derniers sont efficaces, ils présentent des risques immunogènes, toxiques, voire mutagènes avérés. Les vecteurs synthétiques (non viraux), par leur grande modularité et leur faible toxicité représentent une alternative très prometteuse. Le principal frein à leur utilisation est leur manque d’efficacité. L’objectif majeur de ce travail de thèse a été de comprendre le mécanisme de transfert de gènes associé à différents complexes vecteurs synthétiques/ADN plasmidique, ce qui est indispensable pour une conception rationnelle de nouveaux vecteurs. Nous avons étudié, sur cellules en culture, le mécanisme de transfert de gènes associé à deux lipides cationiques ; le BGTC (bis(guanidinium)-tren-cholesterol) et la DOSP (DiOleylamine A-Succinyl-Paromomycine) qui sont connus pour être des vecteurs efficaces in vitro. Nous avons ainsi pu visualiser par microscopie électronique leurs voies d’entrée, leurs remaniements structuraux ainsi que leur échappement endosomal qui représente une étape clé du processus de transfert de gènes. L’identification non ambigüe des lipoplexes tout au long de leur trafic intracellulaire a été rendue possible grâce au marquage de l’ADN par des nanoparticules de silice dotées d’un cœur de maghémite (Fe2O3) dense aux électrons. Cette stratégie de marquage a également été appliquée à l’étude du mécanisme d’action d’un autre vecteur synthétique de type polymère, le copolymère à blocs non ionique P188 ou Lutrol. Contrairement à la plupart des vecteurs synthétiques, celui-ci présente une efficacité de transfection in vivo chez la souris par injection in situ pour le tissu musculaire ou en intra trachéale dans le poumon. En revanche, il est totalement inefficace in vitro. Nous avons montré que le Lutrol permet une augmentation de l’internalisation d’ADN par les cellules mais n’induit pas son échappement endosomal, ce qui expliquerait son absence d’efficacité in vitro. D’autres voies d’entrée sont alors à envisager in vivo pour comprendre son mécanisme d’action
The vast majority of clinical trials of gene transfer in vivo use viral vectors. Although they are effective, they induce immunogenic, toxic or mutagenic risks. Due to their high modularity and low toxicity, synthetic vectors (non viral), represent a promising alternative despite their lack of effectiveness. The major objective of this work was to understand the mechanism of gene transfer using two prototypic synthetic vectors, in the context of a rational design of new vectors. We studied on cultured cells, the mechanism of action of two cationic lipids; BGTC (bis(guanidinium)-tren-cholesterol) and DOSP (DiOleylamine A-Succinyl-Paromomycine) formulated with plasmid DNA (lipoplexes) which are in vitro efficient vectors. We have been able to visualize by electron microscopy, their intracellular pathways, their structural alterations and their endosomal escape, the latter being a key step in the process of gene transfer. The unambiguous identification of lipoplexes throughout their intracellular trafficking has been made possible thanks to the labelling of DNA by core-shell silica nanoparticles with an electron dense maghemite core (Fe2O3). The labeling strategy has also been applied to study the mechanism of action of a nonionic block copolymer (P188 or Lutrol). Interestingly, these synthetic vectors have an in vivo transfection efficiency in mice lung and muscle tissue while they are totally inefficient in vitro. We have shown that Lutrol induces an increase of DNA internalization into cells and fails to trigger endosomal escape, which would explain the lack of in vitro efficacy. These findings suggest that the in vivo mechanism of action of Lutrol would involve other internalization pathways

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Evlampiev, Kirill. „Modélisation de réseaux biologiques“. Paris 6, 2007. http://www.theses.fr/2007PA066200.

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Dans le présent mémoire, nous avons analysé les effets de l'évolution par duplication-divergence à différentes échelles génétiques sur les propriétés des réseaux d'interactions protéine-protéine et des réseaux de régulation transcriptionnelle. Pour les réseaux d'interactions protéine-protéine, nous avons démontré l'existence de deux régimes dynamiques stationnaires de croissance, exponentiel et sans échelle, et un régime non stationnaire dense. Nous avons trouvé que ces propriétés s'expliquent par la conservation statistique des protéines au cours de l'évolution et sont liées à la divergence asymétrique des gènes suivant leur duplication. Nous avons montré, en particulier, que les réseaux stationnaires conservés qui sont potentiellement les seuls d'intérêt biologique, sont aussi nécessairement sans échelle indépendamment des variations des paramètres microscopiques au cours de l'évolution. Ces conclusions sont confirmées par la comparaison des prédictions du modèle avec les propriétés mesurées de réseaux réels (la levure S. Cerevisiae). Pour les réseaux de régulation transcriptionnelle, nous avons identifié des régimes similaires pour les structures locales des connectivités in et out et avons montré que l'asymétrie observée entre degrés in et out dans les réseaux réels est la conséquence directe de l'asymétrie fonctionnelle entre les gènes régulateurs (facteurs de transcription) et leurs gènes cibles régulés.

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Herbach, Ulysse. „Modélisation stochastique de l'expression des gènes et inférence de réseaux de régulation“. Thesis, Lyon, 2018. http://www.theses.fr/2018LYSE1155/document.

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L'expression des gènes dans une cellule a longtemps été observable uniquement à travers des quantités moyennes mesurées sur des populations. L'arrivée des techniques «single-cell» permet aujourd'hui d'observer des niveaux d'ARN et de protéines dans des cellules individuelles : il s'avère que même dans une population de génome identique, la variabilité entre les cellules est parfois très forte. En particulier, une description moyenne est clairement insuffisante étudier la différenciation cellulaire, c'est-à-dire la façon dont les cellules souches effectuent des choix de spécialisation. Dans cette thèse, on s'intéresse à l'émergence de tels choix à partir de réseaux de régulation sous-jacents entre les gènes, que l'on souhaiterait pouvoir inférer à partir de données. Le point de départ est la construction d'un modèle stochastique de réseaux de gènes capable de reproduire les observations à partir d'arguments physiques. Les gènes sont alors décrits comme un système de particules en interaction qui se trouve être un processus de Markov déterministe par morceaux, et l'on cherche à obtenir un modèle statistique à partir de sa loi invariante. Nous présentons deux approches : la première correspond à une approximation de champ assez populaire en physique, pour laquelle nous obtenons un résultat de concentration, et la deuxième se base sur un cas particulier que l'on sait résoudre explicitement, ce qui aboutit à un champ de Markov caché aux propriétés intéressantes
Gene expression in a cell has long been only observable through averaged quantities over cell populations. The recent development of single-cell transcriptomics has enabled gene expression to be measured in individual cells: it turns out that even in an isogenic population, the molecular variability can be very important. In particular, an averaged description is not sufficient to account for cell differentiation. In this thesis, we are interested in the emergence of such cell decision-making from underlying gene regulatory networks, which we would like to infer from data. The starting point is the construction of a stochastic gene network model that is able to explain the data using physical arguments. Genes are then seen as an interacting particle system that happens to be a piecewise-deterministic Markov process, and our aim is to derive a tractable statistical model from its stationary distribution. We present two approaches: the first one is a popular field approximation, for which we obtain a concentration result, and the second one is based on an analytically tractable particular case, which provides a hidden Markov random field with interesting properties

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Janbain, Ali. „Utilisation d'algorithmes génétiques pour l'identification systématique de réseaux de gènes co-régulés“. Thesis, Montpellier, 2019. http://www.theses.fr/2019MONTT019/document.

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L’objectif de ce travail est de mettre au point une nouvelle approche automatique pour identifier les réseaux de gènes concourant à une même fonction biologique. Ceci permet une meilleure compréhension des phénomènes biologiques et notamment des processus impliqués dans les maladies telles que les cancers. Différentes stratégies ont été développées pour essayer de regrouper les gènes d’un organisme selon leurs relations fonctionnelles : génétique classique et génétique moléculaire. Ici, nous utilisons une propriété connue des réseaux de gènes fonctionnellement liés à savoir que ces gènes sont généralement co-régulés et donc co-exprimés. Cette co-régulation peut être mise en évidence par des méta-analyses de données de puces à ADN (micro-arrays) telles que Gemma ou COXPRESdb. Dans un travail précédent [Al Adhami et al., 2015], la topologie d’un réseau de co-expression de gènes a été caractérisé en utilisant deux paramètres de description des réseaux qui discriminent des groupes de gènes sélectionnés aléatoirement (modules aléatoires, RM) de groupes de gènes avec des liens fonctionnels connus (modules fonctionnels, FM), c’est-à-dire des gènes appartenant au même processus biologique GO. Dans le présent travail, nous avons cherché à généraliser cette approche et à proposer une méthode, appelée TopoFunc, pour améliorer l’annotation existante de la fonction génique. Nous avons d’abord testé différents descripteurs topologiques du réseau de co-expression pour sélectionner ceux qui identifient le mieux des modules fonctionnels. Puis, nous avons constitué une base de données rassemblant des modules fonctionnels et aléatoires, pour lesquels, sur la base des descripteurs sélectionnés, nous avons construit un modèle de discrimination LDA [Friedman et al., 2001] permettant, pour un sous-ensemble de gènes donné, de prédire son type (fonctionnel ou non). Basée sur la méthode de similarité de gènes travaillée par Wang et ses collègues [Wang et al., 2007], nous avons calculé un score de similarité fonctionnelle entre les gènes d’un module. Nous avons combiné ce score avec celui du modèle LDA dans une fonction de fitness implémenté dans un algorithme génétique (GA). À partir du processus biologique d’ontologie de gènes donné (GO-BP), AG visait à éliminer les gènes faiblement co-exprimés avec la plus grande clique de GO-BP et à ajouter des gènes «améliorant» la topologie et la fonctionnalité du module. Nous avons testé TopoFunc sur 193 GO-BP murins comprenant 50-100 gènes et avons montré que TopoFunc avait agrégé un certain nombre de nouveaux gènes avec le GO-BP initial tout en améliorant la topologie des modules et la similarité fonctionnelle. Ces études peuvent être menées sur plusieurs espèces (homme, souris, rat, et possiblement poulet et poisson zèbre) afin d’identifier des modules fonctionnels conservés au cours de l’évolution
The aim of this work is to develop a new automatic approach to identify networks of genes involved in the same biological function. This allows a better understanding of the biological phenomena and in particular of the processes involved in diseases such as cancers. Various strategies have been developed to try to cluster genes of an organism according to their functional relationships : classical genetics and molecular genetics. Here we use a well-known property of functionally related genes mainly that these genes are generally co-regulated and therefore co-expressed. This co-regulation can be detected by microarray meta-analyzes databases such as Gemma or COXPRESdb. In a previous work [Al Adhami et al., 2015], the topology of a gene coexpression network was characterized using two description parameters of networks that discriminate randomly selected groups of genes (random modules, RM) from groups of genes with known functional relationship (functional modules, FM), e.g. genes that belong to the same GO Biological Process. We first tested different topological descriptors of the co-expression network to select those that best identify functional modules. Then, we built a database of functional and random modules for which, based on the selected descriptors, we constructed a discrimination model (LDA)[Friedman et al., 2001] allowing, for a given subset of genes, predict its type (functional or not). Based on the similarity method of genes worked by Wang and co-workers [Wang et al., 2007], we calculated a functional similarity score between the genes of a module. We combined this score with that of the LDA model in a fitness function implemented in a genetic algorithm (GA). Starting from a given Gene Ontology Biological Process (GO-BP), AG aimed to eliminate genes that were weakly coexpressed with the largest clique of the GO-BP and to add genes that "improved" the topology and functionality of the module. We tested TopoFunc on the 193 murine GO-BPs comprising 50-100 genes and showed that TopoFunc aggregated a number of novel genes to the initial GO-BP while improving module topology and functional similarity. These studies can be conducted on several species (humans, mice, rats, and possibly chicken and zebrafish) to identify functional modules preserved during evolution

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Faucon, Felicie. „Identification, chez les ruminants, des gènes ou réseaux de gènes impliqués dans la différenciation et le fonctionnement de la glande mammaire“. Phd thesis, AgroParisTech, 2009. http://pastel.archives-ouvertes.fr/pastel-00005545.

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La glande mammaire d'une vache laitière haute productrice, produit quotidiennement une quantité de lait équivalente à 10% du poids de l'animal. L'alimentation, la génétique et le processus de différenciation terminale du tissu mammaire peuvent impacter significativement la productivité de l'animal et la composition du lait. L'activité intense de biosynthèse et de sécrétion de la glande mammaire fait intervenir un large répertoire de gènes dont l'expression peut aujourd'hui être analysée de façon globale et simultanée grâce à des outils tels que les puces à ADN. C'est ce type d'approche que nous avons mis en œuvre, dans ce travail de thèse, afin d'établir les réseaux de gènes qui participent au processus de différenciation terminale du tissu mammaire et qui permettent d'expliquer les variations de composition du lait observées avec la mutation K232A au locus DGAT1 bovin. Pour ce faire, nous avons utilisé chez la chèvre un dispositif en boucle qui a permis d'analyser, au moyen d'un répertoire de 22 000 sondes oligonucléotidiques bovines (22K), l'évolution du profil d'expression génique du tissu mammaire au cours de la gestation. Nous avons ainsi pu montrer que ce profil subit au cours du développement de l'organe et de sa différenciation terminale des changements profonds qui définissent 3 étapes majeures : i) le déclenchement de la différenciation fonctionnelle qui intervient avant le premier tiers de la gestation ; ii) un remodelage du tissu au cours duquel les structures qui produiront le lait (acini) se mettent en place et prolifèrent pour envahir progressivement l'organe - cette phase est marquée par l'expression de gènes de la réponse immunitaire ; iii) l'acquisition du phénotype sécrétoire, matérialisée par le déclenchement de la synthèse lipidique à la parturition. Afin de déterminer les mécanismes cellulaire sous-jacents aux variations de composition du lait observées avec la mutation K232A au locus DGAT1, nous avons entrepris la comparaison du transcriptome de tissu mammaire bovin à partir d'un dispositif expérimental génétiquement bien défini et contrôlé. A chaque animal de génotype GC/GC (A232), correspondait soit sa pleine sœur (n=4), soit sa demi-sœur (n=2) de génotype AA/AA (K232), au même numéro de lactation et au même nombre de jours de lactation. Nos résultats ont confirmé une baisse significative du TB (41.6 vs. 51.6 g/kg) et des AG à chaîne moyenne et insaturés (C14:1 et C16:1) et une augmentation des AG à chaîne moyenne et saturée (C14:0) et longue et insaturée (C18:1 cis11, C18:1 cis12, C18:2 n-6, C18:3 n-3) avec le variant GC/GC (A232) en comparaison au variant AA/AA (K232). Les globules gras étaient également plus petits avec ce variant. L'analyse du transcriptome à partir d'ARN extraits des biopsies de tissu mammaire a montré que les gènes spécifiant les acteurs des voies de synthèse du lactose, des lipides et des protéines étaient sur-exprimés chez les individus de génotype GC/GC (A232). La liste des gènes de la biosynthèse des lipides sur-exprimés avec ce génotype expliquent, pour partie, les différences de composition fine en acides gras observées en suggérant des voies alternatives du métabolisme du diacylglycérol.

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Faucon-Lahalle, Félicie. „Identification, chez les ruminants, des gènes ou réseaux de gènes impliqués dans la différenciation et le fonctionnement de la glande mammaire“. Paris, AgroParisTech, 2009. http://pastel.paristech.org/5545/01/these_Felicie_Faucon_26mars2009.pdf.

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La glande mammaire d’une vache laitière haute productrice, produit quotidiennement une quantité de lait équivalente à 10% du poids de l’animal. L’alimentation, la génétique et le processus de différenciation terminale du tissu mammaire peuvent impacter significativement la productivité de l’animal et la composition du lait. L’activité intense de biosynthèse et de sécrétion de la glande mammaire fait intervenir un large répertoire de gènes dont l’expression peut aujourd’hui être analysée de façon globale et simultanée grâce à des outils tels que les puces à ADN. C’est ce type d’approche que nous avons mis en œuvre, dans ce travail de thèse, afin d’établir les réseaux de gènes qui participent au processus de différenciation terminale du tissu mammaire et qui permettent d’expliquer les variations de composition du lait observées avec la mutation K232A au locus DGAT1 bovin. Pour ce faire, nous avons utilisé chez la chèvre un dispositif en boucle qui a permis d’analyser, au moyen d’un répertoire de 22 000 sondes oligonucléotidiques bovines (22K), l’évolution du profil d’expression génique du tissu mammaire au cours de la gestation. Nous avons ainsi pu montrer que ce profil subit au cours du développement de l’organe et de sa différenciation terminale des changements profonds qui définissent 3 étapes majeures : i) le déclenchement de la différenciation fonctionnelle qui intervient avant le premier tiers de la gestation ; ii) un remodelage du tissu au cours duquel les structures qui produiront le lait (acini) se mettent en place et prolifèrent pour envahir progressivement l’organe - cette phase est marquée par l’expression de gènes de la réponse immunitaire ; iii) l’acquisition du phénotype sécrétoire, matérialisée par le déclenchement de la synthèse lipidique à la parturition. Afin de déterminer les mécanismes cellulaire sous-jacents aux variations de composition du lait observées avec la mutation K232A au locus DGAT1, nous avons entrepris la comparaison du transcriptome de tissu mammaire bovin à partir d’un dispositif expérimental génétiquement bien défini et contrôlé. A chaque animal de génotype GC/GC (A232), correspondait soit sa pleine sœur (n=4), soit sa demi-sœur (n=2) de génotype AA/AA (K232), au même numéro de lactation et au même nombre de jours de lactation. Nos résultats ont confirmé une baisse significative du TB (41. 6 vs. 51. 6 g/kg) et des AG à chaîne moyenne et insaturés (C14:1 et C16:1) et une augmentation des AG à chaîne moyenne et saturée (C14:0) et longue et insaturée (C18:1 cis11, C18:1 cis12, C18:2 n-6, C18:3 n-3) avec le variant GC/GC (A232) en comparaison au variant AA/AA (K232). Les globules gras étaient également plus petits avec ce variant. L’analyse du transcriptome à partir d’ARN extraits des biopsies de tissu mammaire a montré que les gènes spécifiant les acteurs des voies de synthèse du lactose, des lipides et des protéines étaient sur-exprimés chez les individus de génotype GC/GC (A232). La liste des gènes de la biosynthèse des lipides sur-exprimés avec ce génotype expliquent, pour partie, les différences de composition fine en acides gras observées en suggérant des voies alternatives du métabolisme du diacylglycérol.

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Vallat, Laurent. „Réseaux de régulation transcriptionnelle de la leucémie lymphode chronique“. Paris 7, 2006. http://www.theses.fr/2006PA077174.

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La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est un syndrome lymphoprolifératif B de mécanisme encore mal élucidé, caractérisé par une évolution clinique hétérogène. Les cellules des formes agressives de LLC se distinguent des formes indolentes par la nature de leur récepteur à l'antigène (BCR) Elles présentent également des anomalies d'intégration de plusieurs voies de signalisation cytoplasmiques, dont la voie du BCR et les voies de réponse aux lésions de l'ADN, associées à de fréquentes aberrations génétiques. Les cellules de LLC révèlent un profil transcriptionnel qui les distingue des autres hémopathies. Différents programmes transcriptionnels ont alors été étudiés dans différentes catégories de cellules de LLC, à l'état basai et après stimulation cellulaire. La comparaison de l'expression génique de ces cellules avant et après lésion de l'ADN par rayonnement ionisant a ainsi montré un profil spécifique des cellules résistantes à l'apoptose en réponse à ces lésions. L'analyse fonctionnelle des produits de gènes spécifiques des cellules agressives à l'état basai et après stimulation a montré un désordre complexe de l'expression de multiples gènes. L'analyse non supervisée du transcriptome dans les 6h après stimulation du BCR a ensuite révélé un programme transcriptionnel spécifique des cellule de LLC les plus agressives. Afin d'étudier l'action concertée de ces milliers de gènes dans le temps, des réseaux de régulation génique ont été modélisés. L'architecture de ces premiers modèles révèle des nœuds transcriptionnels, premières cibles à influencer pour moduler les réseaux d'expression génique des cellules les plus agressives
Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is a B lymphoproliferative disorder of unknown mechanism, characterized by a heterogeneous clinical outcome. Cells from the more aggressive CLL subtype show a specific B cell receptor (BCR). The resulting integrated signal from several pathways, such as BC stimulation and DNA damage response, is also impaired contributing to frequent genetic aberrations. CLL cells reveal a specific transcriptional profile compared to other hematopoietic neoplasms. Several transcriptional programs were then studied within different CLL cells subtypes, at the basal level or after cell stimulation. Gene expression comparison before and after DNA damage by ionizing irradiation showed a specific transcriptional response for the apoptosis resistant cells Functional gene product analysis of the more aggressive cells at the basal level or after cell stimulation showed complex disorder of multiple gene expression. Unsupervised gene expression analysis over 6hrs after BCR cross-linking revealed a transcriptional program specific for the more aggressive CLL cells. In order to understand the concerted action of these thousand of genes over time, temporal gene interaction models were inferred. The scale free architecture of these models revealed transcriptional nodes, suggesting rational targets to perturb these pathways in the more aggressive cells

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Jachiet, Pierre-Alain. „Étude de l'évolution combinatoire des gènes par l'analyse de réseaux de similarité de séquence“. Thesis, Paris 6, 2014. http://www.theses.fr/2014PA066358/document.

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L’accumulation récente de données de séquences génomiques a montré que l’évolution des gènes n’est pas strictement arborescente. De nombreux processus évolutifs, comme l’exon shuffling, la fusion de gènes ou la recombinaison illégitime remodèlent les gènes, créant des structures composites, formées de parties dont les histoires évolutives sont différentes. Le développement de réseaux de similarité de séquences fournit un cadre analytique permettant d’étudier l’impact de ces processus sur l’évolution moléculaire, en structurant les relations de ressemblance entre séquences et en formalisant en termes de graphes la détection de gènes (triplets intransitifs) et de familles de gènes (cliques minimales séparatrices) composites. La taille des jeux de données actuels, de l’ordre de plusieurs millions de séquences, a également requis le développement de nouveaux outils et méthodes : parallélisation des comparaisons de séquences, visualisation de très grands réseaux par simplification en communautés de Louvain et identification de grands cycles. Appliquées à des jeux de données de génomes eucaryotes et viraux, ces méthodes ont démontré la présence de gènes composites dans tout le vivant et les éléments génétiques mobiles. En proportion, les gènes composites sont plus nombreux dans les génomes eucaryotes ; en nombre absolu, ils sont plus nombreux à être portés par des virus. Chez ces derniers, la distribution fonctionnelle des gènes composites est biaisée (enrichissement dans les familles essentielles pour la perpétuation du cycle viral), et les éléments des gènes composites trouvent même parfois leurs origines dans le matériel génétique de classes virales différentes. Plus généralement, l’étendue des processus combinatoires, en révélant des liens évolutionnaires autres que les liens d’homologie au sens fort, justifie une étude pluraliste des relations de similarité entre séquences
The recent accumulation of genomic sequence data has shown that gene evolution is not strictly tree-Like. Many evolutionary processes, like exon shuffling, gene fusion or nonhomologous recombination remodel genes by creating composite structures that are made from parts with different evolutionary histories. The development of sequence similarity networks provides an analytical framework to study the impact of these processes on molecular evolution, by structuring the resemblance relationships between sequences and by formalizing, in terms of graph theory, the detection of composite genes (intransitive triplets) and gene families (clique minimal separators). The size of current data sets, typically several million sequences, has also required the development of new tools and methods: sequence comparison parallelization, large networks visualization with Louvain communities and large cycles identification. When applied to eukaryotic and viral genome data sets, these methods have shown that composite genes are found throughout cellular organisms and mobile genetic elements. Proportionally, composite genes are more numerous in eukaryotic genomes; in absolute number, they are more numerous in viruses. In the latter, composite genes functional distribution is biased (enrichment of genes families that are essential for the perpetuation of the viral cycle), and the various parts of composite genes sometimes even originate from the genetic material of different viral classes. More generally, the extent of combinatorial processes, by unravelling other evolutionary bonds than homology bonds in the strictest sense, legitimates a pluralistic study of similarity relationships between sequences

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Delépine, Pascal. „Étude des voies d'administration et du devenir in vivo de vecteurs synthétiques pour le transfert de gènes : application à la mucoviscidose“. Brest, 2004. http://www.theses.fr/2004BRES3103.

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La mucoviscidose, maladie la plus répandue da la population de type caucasien, est caractérisée par une grande variabilité génotypique et phénotypique. Certains symptômes, notamment les composantes digestive et pulmonaire, sont prédominants dans la maladie, cette dernière étant à l’origine de la majorité des décès. Malgré les récents progrès médicaux qui ont contribués à augmenter considérablement l’espérance de vie des patients mucoviscidosiques, les traitements disponibles ne sont encore que symptomatiques. Pour guérir la mucoviscidose, il faudrait pallier la déficience du gène responsable, le gène CFTR. L’identification de ce gène en 1989 a généré un grand espoir chez les personnes concernées et la recherche dans le domaine de la thérapie génique utilisant des vecteurs adénoviraux et synthétiques a été promue, donnant lieu à des essais cliniques. C’est dans ce contexte que ce travail de thèse a été réalisé. L’objectif était de définir les modalités d’administration optimales de vecteurs de gènes originaux, développés à Brest, chez le petit animal. Ceci impliquait l’étude de paramètres tels que la biodistribution et la cinétique d’expression, réalisées en partie au moyen de techniques d’imagerie. Ce travail a contribué à la reconnaissance des vecteurs de gènes brestois, mais comme pour tous les autres vecteurs disponibles, un travail considérable reste encore à produire avant de pouvoir utiliser une stratégie de thérapie génique en routine pour le traitement de la mucoviscidose
Cystic Fibrosis, the most common lethal genetic disease in Caucasian populations, is characterized by its great genotypic and phenotypic variability. This disease mainly affects both digestive and pulmonary functions, and the progressive respiratory degradation ultimately leads to death. Although many therapeutic strategies have emerged for the past decade, efficient treatments to cure permanently this disease are not available yet. Preventing the genetic defect would be the ideal way to achieve this goal. Since the CFTR gene, responsible for the disease was identified in 1989, gene therapy has become the major hope for CF patients. Many gene vectors, such as adenoviral-derived vectors and synthetic reagents have been evaluated to deliver therapeutic genes to the airways and numerous clinical trials have been initiated to assess both their safety and efficacy. Professor Férec, in Brest, has decided to penetrate this field by testing and developing a new family of cationic lipids for gene transfer to the lungs. Biodistribution of these reagents as well as kinetics of expression of the reporter genes were studied in vivo in mice following different ways of administration by various techniques, including imaging-based systems. Although we and others have collected a broad range of data including parameters influencing transfection efficiency and tissue targeting, a long and hard work is still to be done before gene therapy strategies can be routinely used as a common treatment to cure the CF disease

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Bonnaffoux, Arnaud. „Inférence de réseaux de régulation de gènes à partir de données dynamiques multi-échelles“. Thesis, Lyon, 2018. http://www.theses.fr/2018LYSEN054/document.

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L'inférence des réseaux de régulation de gènes (RRG) à partir de données d'expression est un défi majeur en biologie. L’arrivée des technologies de mesure de transcriptomique à l’échelle de la cellule a suscité de nombreux espoirs, mais paradoxalement elles montrent une nouvelle complexité du problème d’inférence des RRG qui limite encore les approches existantes. Nous avons commencé par montrer, à partir de données d'expression en cellules uniques acquises sur un modèle aviaire de différenciation érythrocytaire, que les RRG sont des systèmes stochastiques à l'échelle de la cellule et qu'il y a une évolution dynamique de cette stochasticité au cours du processus de différenciation (Richard et al, PLOS Comp.Biol., 2016). C'est pourquoi nous avons développé par la suite un modèle de RRG mécaniste qui inclus cette stochasticité afin d'exploiter au maximum l'information des données expérimentales à l'échelle de la cellule (Herbach et al, BMC Sys.Biol., 2017). Ce modèle décrit les interactions entre gènes comme un couplage de processus de Markov déterministes par morceaux. En régime stationnaire une formule explicite de la distribution jointe est dérivée du modèle et peut servir à inférer des réseaux simples. Afin d'exploiter l'information dynamique et d'intégrer d'autres données expérimentales (protéomique, demi-vie des ARN), j’ai développé à partir du modèle précédent une approche itérative, intégrative et parallèle, baptisée WASABI qui est basé sur le concept de vague d'expression (Bonnaffoux et al, en révision, 2018). Cette approche originale a été validée sur des modèles in-silico de RRG, puis sur nos données in-vitro. Les RRG inférés affichent une structure de réseau originale au regard de la littérature, avec un rôle central du stimulus et une topologie très distribuée et limitée. Les résultats montrent que WASABI surmonte certaines limitations des approches existantes et sera certainement utile pour aider les biologistes dans l’analyse et l’intégration de leurs données
Inference of gene regulatory networks from gene expression data has been a long-standing and notoriously difficult task in systems biology. Recently, single-cell transcriptomic data have been massively used for gene regulatory network inference, with both successes and limitations.In the present work we propose an iterative algorithm called WASABI, dedicated to inferring a causal dynamical network from timestamped single-cell data, which tackles some of the limitations associated with current approaches. We first introduce the concept of waves, which posits that the information provided by an external stimulus will affect genes one-byone through a cascade, like waves spreading through a network. This concept allows us to infer the network one gene at a time, after genes have been ordered regarding their time of regulation. We then demonstrate the ability of WASABI to correctly infer small networks, which have been simulated in-silico using a mechanistic model consisting of coupled piecewise-deterministic Markov processes for the proper description of gene expression at the single-cell level. We finally apply WASABI on in-vitro generated data on an avian model of erythroid differentiation. The structure of the resulting gene regulatory network sheds a fascinating new light on the molecular mechanisms controlling this process. In particular, we find no evidence for hub genes and a much more distributed network structure than expected. Interestingly, we find that a majority of genes are under the direct control of the differentiation-inducing stimulus. Together, these results demonstrate WASABI versatility and ability to tackle some general gene regulatory networks inference issues. It is our hope that WASABI will prove useful in helping biologists to fully exploit the power of time-stamped single-cell data

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Cioli, Claudia. „Organisation multi-échelle du cortex humain : des réseaux anatomo-fonctioneles à l'expression des gènes“. Thesis, Paris 6, 2015. http://www.theses.fr/2015PA066412/document.

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Ce travail est conçu dans le panorama de développement rapide de grandes bases de données qui rassemblent des ensembles de résultats expérimentaux sur l’organisation anatomo-fonctionnelle du cerveau humain à différentes échelles; l’abondance d’informations demande un effort intra et interdisciplinaire pour les synthétiser de façon cohérente. Le but de cette thèse est de contribuer à cet effort de synthèse. Le travail suit deux chemins: intra disciplinaire pour relier et synthétiser les résultats produits par la communauté de l’imagerie cérébrale, avec une focalisation particulière sur les Réseaux de Repos et les Réseaux Cognitifs; inter-disciplinaire pour relier l’organisation anatomo-fonctionnelle du cortex cérébral (résultats en imagerie cérébrale), et les expressions des gènes révélées par les bases de données publiées très récemment sur le transcriptome humain.Cette thèse est organisée en trois parties: dans Partie I nous étudions l’organisation anatomo-fonctionnelle du cortex à partir des études d’imagerie cérébrale. Dans la Partie II, nous étudions les liens entre l’expression corticale des gènes et l’organisation anatomo-fonctionnelle du cortex, à la fois en termes de similitude topographique et de congruence de fonction, en se focalisant en particulier sur le traitement de l’information et la mémorisation. Dans la Partie III, nous présentons une plate-forme pour intégrer dans une même représentation les données d’imagerie cérébrale et d’expression génétique.En perspective, nous montrons comment notre approche pourrait donner des nouveaux points de vu au débat sur les maladies neurodégénératives et psychiatriques, et sur les modelés des dynamiques corticales
This work is conceived in the present panorama of fast development of large databases gathering experimental results about the organization of the human brain at different scales. This abundance of information calls for an intra and inter-disciplinary effort aimed to synthesize this information in a coherent way.The aim of this thesis was to contribute to this effort for knowledge synthesis to better understand the multiscale organization of the cerebral cortex. The work followed two paths: an intra-disciplinary effort to bring together results produced by the brain imaging community with particular focus on Resting State and Task Based MRI experiments; an inter-disciplinary attempt to draw a link between the anatomo-functional organization of the cortex as emerging from brain imaging studies and the cortical patterns of gene expression as revealed by recently published atlases of the adult human brain transcriptome.The thesis is organized into three parts: In Part I studied the anatomo-functional organization of the human cortex starting from brain imaging studies. In Part II we studied the link between cortical gene expression and the anatomo-functional organization of the cortex both in term of their topography and in term of their function, focusing in particular on information processing and memory formation. In Part III we present a platform that we developed to favor knowledge integration between cognitive networks and gene expression databases.In perspective we show how our approach may provide new insights to the debate about neurodegenerative and psychiatric diseases on one hand, modeling of dynamical processes in different areas of the cortex on the other

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Belmadi, Nawal. „Développement, formulation et biodistribution de vecteurs synthétiques pour le transfert de gènes dans le cadre de la thérapie génique de la mucoviscidose“. Thesis, Brest, 2015. http://www.theses.fr/2015BRES0093/document.

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La mucoviscidose est une maladie monogénique, caractérisée par des mutations survenant au niveau du gène CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). Le clonage en 1989 du gène CFTR a permis d’envisager de traiter cette maladie par thérapie génique. Cela consiste à transférer à l’aide d’un vecteur, une version normale du gène CFTR dans les cellules atteintes des patients. En raison de la gravité des complications pulmonaires, c’est l’épithélium respiratoire qui constitue aujourd’hui le tissu cible pour le transfert de gènes. Le principe de la thérapie génique est évidemment très séduisant et un certain nombre d’essais cliniques ont d’ores et déjà été réalisés. La thérapie génique nécessite des outils de vectorisation efficaces et compatibles avec une utilisation répétée en clinique.Mon sujet de thèse a porté donc sur le développement, la biodistribution et l’optimisation de vecteurs synthétiques (lipides cationiques) pour le transfert de gènes dans l’épithélium respiratoire. Au cours de mes travaux, nous avons donc pu mettre au point des lipophosphoramidates KLN47 fluorescents utiles pour les études de biodistribution in vivo. Comparés au KLN47 non fluorescent, ces nouveaux composés présentent les mêmes propriétés physicochimiques, à savoir une taille relativement petite et un potentiel zêta positif. Sur lignées cellulaires, nous avons montré que les nouvelles formulations étaient aussi efficaces que le KLN47, et pas ou peu toxiques. Ensuite, sur modèle animal, les profils de biodistribution de lipoplexes pégylés et non-pégylés ont été comparés après injection systémique. Les profils de biodistribution des lipoplexes pégylés et non-pégylés étaient similaires, cependant, la pégylation des complexes a conduit à une circulation prolongée dans la circulation sanguine, alors que l’expression du transgène (luciférase) était équivalente dans les deux cas. De plus, l’activité luciférase était similaire à celle obtenue avec le KLN47 non fluorescent. Nous avons ainsi démontré que l’ajout des sondes lipidiques fluorescentes dans la solution liposomale du KLN47, ne modifie pas ses propriétés physicochimiques et transfectantes. L’ensemble des résultats montre que nous disposons d’outils prometteurs pour les études de biodistribution in vivo. D’autres molécules ont également été testées avec succès
Cystic fibrosis is a monogenic disease characterized by mutations occurring at the CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) gene. The clonining in 1989 of the CFTR gene has enabled to consider treating this disease by gene therapy. This consists of transferring a normal version of the CFTR gene in the affected patients’ cells, using a vector. Due to the severity of pulmonary complications, it is obvious that the respiratory epithelium constitutes the target tissue for the gene transfer. The principle of gene therapy is indeed very attractive and a number of clinical trials have already been made. Gene therapy requires vectorization tools that are efficient and compatible with repeated clinical use.My thesis has focused on the development, biodistribution and optimization of synthetic vectors (cationic lipids) for gene transfer in the respiratory epithelium. During my work, we were able to develop useful fluorescent KLN47 lipophosphoramidates for in vivo biodistribution studies. Compared to non fluorescent KLN47, these new compounds exhibit the same physicochemical properties: a relatively small size and a positive zeta potential. On cell lines, we found that the new formulations were as effective as the KLN47, with little or no toxicity. Then, in animal models, the biodistribution profiles of pegylated and non-pegylated lipoplexes were compared after systemic injection. The biodistribution profiles of pegylated and non-pegylated lipoplexes were similar. However, the pegylation of the complex resulted in prolonged circulation in the bloodstream, whereas transgene expression (luciferase) was equivalent in both cases. In addition, luciferase activity was similar to that obtained with the non-fluorescent KLN47. We have demonstrated that the addition of fluorescent lipid probes in the liposomal solution KLN47, does not change its physicochemical and transfectant properties. The overall results show that we have promising tools for in vivo biodistribution studies. Other molecules have also been tested successfully

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Lindberg, Mattias. „Développement, formulation et biodistribution de vecteurs synthétiques pour le transfert de gènes dans le cadre de la thérapie génique de la mucoviscidose“. Thesis, Brest, 2012. http://theses-scd.univ-brest.fr/2012/These-2012-SICMA-Biologie_sante-LINDBERG_Mattias-Version_integrale.pdf.

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L’utilisation des acides nucléiques est une approche thérapeutique très prometteuse en nanomédecine, notamment dans le but de pallier un défaut génétique. La thérapie génique de la mucoviscidose, à savoir le transfert d’une copie normale du gène CFTR dans les cellules épithéliales du tractus respiratoire des patients, nécessite des outils de vectorisation particulièrement efficaces et adaptés à une exploitation en clinique humaine. Si les virus recombinants sont très performants, leur immunogénicité et leur potentiel oncogénique sont autant d’inconvénients majeurs que ne présentent pas les vecteurs synthétiques, et notamment les lipides cationiques. Le sujet de ma thèse a concerné le développement et l’optimisation de lipides cationiques pour le transfert de gènes à destination de l’épithélium respiratoire. Au cours de mes travaux, nous avons pu mettre en évidence que l’utilisation de chaînes aliphatiques phytanyles, sur les arsénolipides de dernière génération, permettait la formation de phases hexagonales inverses, une organisation supramoléculaire connue pour déstabiliser les vésicules d’endocytose et ainsi favoriser la délivrance cytosolique des acides nucléiques.Comparé à ses analogues, ce nouveau composé est particulièrement efficace et peu toxique invitro, sur différentes lignées de cellules épithéliales bronchiques, mais également in vivo chez la souris, permettant d’augmenter et de rallonger l’expression du transgène dans les cellules épithéliales pulmonaires après administration intraveineuse (IV). La transfection effective des cellules épithéliales pulmonaires par voie IV a, en outre, été confirmée en utilisant un plasmide codant CFTR, sur un modèle murin de la mucoviscidose. Nous nous sommes également intéressés aux différentes atteintes physiologiques provoquées par l’administration systémique de lipoplexes, ainsi qu’à l’utilisation d’un plasmide optimisé pour permettre une expression du transgène soutenue. Une réponse inflammatoire aiguë ainsi qu’une cytolyse hépatique sont systématiquement observées dans les premiers jours suivant l’administration des complexes, indépendamment de la présence de motifs immunostimulateurs C-G sur le plasmide utilisé, de la durée d’expression du transgène, ou encore de la nature du lipide. Ces phénomènes ne durent que quelques jours, alors que les durées d’expression du transgène obtenues peuvent aller jusqu’à plus de 40 jours en utilisant un plasmide performant. Des réadministrations efficaces de lipoplexes sont possibles, mais nécessitent un délai suffisant entre chaque injection, soulignant l’importance d’utiliser une construction d’acides nucléiques permettant une expression du transgène d’intérêt forte et stable dans le temps.L’administration intratrachéale de complexes judicieusement préparés a par ailleurs montré, par imagerie de bioluminescence, des cinétiques d’expression visibles jusqu’à plus de 100 jours après une seule administration. Ces résultats marquent un réel progrès dans l’optimisation structurale des vecteurs développés au laboratoire ainsi que dans leur formulation, et nous encouragent à exploiter encore davantage leurs potentiels pour le transfert de gènes à destination du poumon, en se rapprochant encore plus des réalités cliniques d’un traitement adapté à la mucoviscidose
The use of nucleic acids is a promising therapeutic approach in nanomedicine, in particular with the aim of remedying a genetic defect. Gene therapy for cystic fibrosis, namely the transfer of a normal copy of the CFTR gene into the epithelial cells of the respiratory tract of patients, requires particularly effective vectoring tools suitable for use in human clinics. If recombinant viruses are very efficient, their immunogenicity and oncogenic potential are all major drawbacks that synthetic vectors, and in particular cationic lipids, do not have. The subject of my thesis concerned the development and optimization of cationic lipids for gene transfer to the respiratory epithelium.In this work, we were able to demonstrate that the use of phytanyl aliphatic chains, on the latest generation arsenolipids, allowed the formation of reverse hexagonal phases, a supramolecular organization known to destabilize endocytosis vesicles and thus to promote cytosolic delivery of nucleic acids. Compared to its analogues, this new compound was particularly effective and not very toxic in vitro but also in mice, where a higher and more sustained expression of the transgene was observed in pulmonary epithelial cells after intravenous (IV) administration.We also investigated the various physiological damages caused by systemic administration oflipoplexes. We also used a plasmid optimized to allow sustained expression of the transgene.Acute inflammatory responses as well as a hepatic cytolysis were systematically observed in the first days after administration of the complexes, regardless of the presence of CG immunostimulatory motifs on the plasmid, the duration of transgene expression, or even the nature of the lipid. These phenomena last only a few days, while transgene could be expressed for more than 40 days using the codon-optimized plasmid. Efficient re-administration of lipoplexes was possible, but required sufficient time between each injection, emphasizing the importance of using nucleic acid constructs that give strong and stable transgene expressions.Intratracheal administration of judiciously prepared complexes also showed transgene expression kinetics (bioluminescence) of more than 100 days after a single administration.These results mark real progress in the structural optimization of vectors developed by our group as well as in their formulation, and encourage us to further exploit their potential for the transfer of genes to the lung

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Lemhemdi, Afef. „Caractérisation de réseaux des gènes qui contrôlent l’initiation du fruit chez le melon (Cucumis melo)“. Thesis, université Paris-Saclay, 2020. http://www.theses.fr/2020UPASS121.

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Les analyses du profil d’expression par qRT-PCR des gènes candidats, ont montré que ARF19 a le profil le plus intéressant pour la parthénocarpie, chez le melon et le concombre. Ces analyses montrent aussi que la pollinisation induit, uniquement, l'expression de GA20oxydase(1) et le GA20oxydase(5). En absence de la pollinisation, presque tous les GA2oxydases sont exprimés. L’étude globale du transcriptome par RNA-seq a permis d’identifier des gènes qui pourraient avoir un rôle de régulateurs négatifs ou positifs dans l’initiation du fruit chez le melon. L’étude de la matrice des gènes liés à la division cellulaire montre que leur expression est élevée dans les ovules et le péricarpe à l’anthèse et au stade fécondé.Les données montrent aussi que le développement du fruit est régulé en grande partie par des facteurs de transcription. L'analyse génétique de phénotypage systématique a permis d’identifier FS1, le premier candidat pour la parthénocarpie facultative chez le melon
Analyzes of candidates genes expression profile by qRT-PCR shown that ARF19 has the most interesting profile for parthenocarpy for melon and cucumber. These analyze show that the pollination induces the expression of GA20oxydase(1) and GA20oxydase(5). In the absence of pollination, almost all GA2oxydases are expressed. The study of the transcriptome by RNA-seq identifies genes which have a role of negative or positive regulators in the fruit initiation of melon. The study of genes matrix of cell division shows that their expression is high in ovules and pericarp at anthesis and fertilized stage. The data show that fruit development is largely regulated by transcription factors. Systematic phenotyping genetic analysis identified FS1 the first candidate for facultative parthenocarpy in melon

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Potorac, Simona. „Réseaux interpénétrés à base de collagène fonctionnalisé et polymères synthétiques avec des applications biomédicales : résumé de la thèse de doctorat“. Rouen, 2011. http://www.theses.fr/2011ROUES050.

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Ait-Hamlat, Adel. „Reconstruction de réseaux de gènes à partir de données d'expression par déconvolution centrée autour des hubs“. Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2019. http://www.theses.fr/2019SORUS011.

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Les réseaux de régulation de gènes (RRG) sont des graphes dans lesquels les nœuds sont des gènes et les arcs représentent les relations de régulation entre gènes régulateurs et gènes cibles. La topologie d’un RRG est caractérisée par un petit nombre de gènes qui ont un grand nombre de connexions alors que la majorité des autres gènes a peu de connexions. Les nœuds hautement connectés s’appellent des hubs ; ils permettent à deux nœuds quelconques d’être connectés par des chemins relativement courts dans les réseaux peu denses que sont les RRGs. HubNeD (Hub-centered network deconvolution) est une nouvelle méthode qui exploite les propriétés topologiques des RRGs pour les reconstruire à partir des profils d’expression des gènes à l’état d’équilibre. La méthode HubNeD se compose de trois étapes : premièrement, une étape de regroupement des gènes considérés comme uniquement régulés en les regroupant dans des communautés de co-régulation hautement homogènes. Deuxièmement, les hubs du RRG sont sélectionnés à partir des gènes restants en analysant les similitudes de leurs profils de corrélation avec les gènes des communautés de co-régulation. Troisièmement, une matrice d’adjacence est calculée par une déconvolution centrée sur les hubs des scores de corrélation de Pearson. Cette dernière étape pénalise les connexions directes entre deux gènes qui n’ont pas été choisis comme hubs, réduisant ainsi le taux de faux positifs. La stratégie originale consistant à reconstituer le RRG après une étape de sélection des hubs permet à HubNeD d’obtenir les meilleures performances sur les jeux de données d’expression associés aux deux RRGs bien établis de E. Coli et Saccharomyces cerevisiae
Gene regulatory networks (GRNs) are graphs in which nodes are genes and edges represent causal relationships from regulator genes, towards their downstream targets. One important topological property of GRNs is that a small number of their nodes have a large number of connections whereas the majority of the genes have few connections. The highly connected nodes are called hubs ; they allow any two nodes to be connected by relatively short paths in sparse networks. HubNeD (Hub-centered network deconvolution) is a novel method that exploits topological properties of GRNs to reconstruct them from steady state expression profiles. It works in three steps : firstly, a clustering step extracts genes that are considered solely regulated by grouping them in highly homogeneous co-regulation communities. Secondly, hub are inferred from the remaining genes, by analyzing the similarities of their correlation profiles to the genes in the co-regulations communities. Thirdly, an adjacency matrix is computed by a hub-centered deconvolution of the Pearson correlation scores. This last step penalizes direct connections between non-hubs, thus reducing the rate of false positives. The original strategy of preceding GRN reconstruction by a hub selection step, allows HubNeD to habe the highest performances on expression datasets associated with the two well established experimentally curated GRNs of E. Coli and Saccharomyces cerevisiae

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Mazurie, Aurélien. „Des gènes aux réseaux génétiques : exploitation des données transcriptomiques, inférence et caractérisation de structures de régulation“. Paris 6, 2005. http://www.theses.fr/2005PA066030.

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Mikol-Segonne, Sandrine. „Etude des réseaux de régulation de gènes qui gouvernent l'élaboration de la texture de la pomme“. Thesis, Rennes, Agrocampus Ouest, 2015. http://www.theses.fr/2015NSARI073/document.

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La pomme est un des fruits les plus consommés au monde.Le développement d’une texture farineuse est un caractère rédhibitoire pour les consommateurs et pour la profession.La farinosité renvoie à une texture sèche et granuleuse en bouche qui se développe en cours de conservation. Malgré son importance, les connaissances sur les processusmoléculaires mis en jeu restent très parcellaires et son évaluation ne repose jusqu’à ce jour que sur des analyses sensorielles. Or, comprendre les mécanismes moléculairessous-jacents à la farinosité est nécessaire à l’amélioration de la qualité du fruit. Cette étude constitue la première étude transcriptomique globale de la farinosité. Une première étude multi-échelle,intégrant des données transcriptomiques, biochimiques et phénotypiques a été réalisée sur six hybrides issus d’un même croisement et présentant des textures contrastées pour lafarinosité.Cette étude a permis d’identifi er un gène marqueur précoce de la farinosité, MdPME2, codant pour une pectine méthylestérase. Par la suite, une analyse transcriptomiqueélargie à 34 variétés a permis de mettre en évidence un rôle clé de la voie du jasmonate dans la régulation de la maturation. Les jasmonates semblent orchestrer la voie de biosynthèse de l’éthylène et le stress oxydatif, contribuant ainsi à retarder la mise en place de la farinosité. Par ailleurs, afin de quantifier la farinosité autrement que via des analyses sensorielles, un nouveau test a été développé et permettra la validation fonctionnelle de ces résultats. Finalement, ce travail de thèse permet de proposer un
Apple fruit is one of the most consumed fruits in the world. Apple mealiness is an important textural deterioration which occurs during storage. This phenotype refers to a dry andgrainy sensory perception during mastication. Despite its significance, this phenotype is still rather poorly characterized, the few available results mostly depending on sensory analyses. Understanding the molecular mechanisms involved in the development of this unwanted character is essential for the improvement of fruit quality and fruit production.The work presented here is focused on the identification of key genes associated with apple mealiness through global transcriptome analyses. A first multiscale analysis combining transcriptomic, biochemical and phenotypic analyses was performed on pairs of individuals displayingcontrasted phenotypes for mealiness.This analysis led us to the identifi cation of one pectin methylesterase gene, MdPME2, which appears as an early molecular marker of mealiness in this genetic background. Next, a transcriptome analysis enlarged to 34 cultivars allowed the identification of the jasmonate hormonal pathway as a key driver of apple fruits ripening. By regulating ethylene and oxidative stress pathways, jasmonates appear as a fi ne-tuning regulator onthe postponement of apple mealiness. In addition, a new quantitative test of mealiness has also been developed to allow the validation of this model by means of pharmacological approaches. The main outcome of this work is to propose a new molecular model to explain apple mealiness development. This work shed

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Brunet, Anne-Claire. „Développement d'outils statistiques pour l'analyse de données transcriptomiques par les réseaux de co-expression de gènes“. Thesis, Toulouse 3, 2016. http://www.theses.fr/2016TOU30373/document.

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Les nouvelles biotechnologies offrent aujourd'hui la possibilité de récolter une très grande variété et quantité de données biologiques (génomique, protéomique, métagénomique...), ouvrant ainsi de nouvelles perspectives de recherche pour la compréhension des processus biologiques. Dans cette thèse, nous nous sommes plus spécifiquement intéressés aux données transcriptomiques, celles-ci caractérisant l'activité ou le niveau d'expression de plusieurs dizaines de milliers de gènes dans une cellule donnée. L'objectif était alors de proposer des outils statistiques adaptés pour analyser ce type de données qui pose des problèmes de "grande dimension" (n<
Today's, new biotechnologies offer the opportunity to collect a large variety and volume of biological data (genomic, proteomic, metagenomic...), thus opening up new avenues for research into biological processes. In this thesis, what we are specifically interested is the transcriptomic data indicative of the activity or expression level of several thousands of genes in a given cell. The aim of this thesis was to propose proper statistical tools to analyse these high dimensional data (n<

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Le, Tan. „Intégration de l'inférence abductive et inductive pour la représentation des connaissances dans les réseaux de gènes“. Phd thesis, Université Paul Sabatier - Toulouse III, 2014. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00996894.

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Le raisonnement diagnostique (abductif) et le raisonnement de prédiction (inductif) sont deux des méthodes de raisonnement qui permettent la découverte de connaissances nouvelles. Lorsque le raisonnement abductif est le processus permettant de trouver la meilleure explication (hypothèse) pour un ensemble d'observations (Josephson, 1994), le raisonnement de prédiction est le processus, à partir d'un ensemble d'observations, permettant de trouver tous les résultats possibles. Ces observations peuvent être les symptômes d'un patient, des expériences concernant les réseaux métaboliques et génomiques, etc. Dans cette thèse, nous nous sommes intéressés à la représentation, l'analyse et la synthèse des réseaux de signalisation génomique en utilisant la logique des hypothèses. En fait, ce mémoire se focalise sur la modélisation des voies de signalisation en réponse à la cassure double-brin de l'ADN. Pour implémenter l'abduction nous utilisons les algorithmes de production. Ensuite, la logique des défauts permet de construire des modèles de représentation minimale. Ces algorithmes de découvertes de connaissances sont prouvés sur la carte de cassure double brin de l'ADN. Cette carte est minimale en tant que graphe de causalité biologique et elle permet d'intégrer les données biomoléculaires.

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Le, Tan. „Intégration de l'inférence abductive et inductive pour la représentation des connaissances dans les réseaux de gènes“. Phd thesis, Toulouse 3, 2014. http://thesesups.ups-tlse.fr/2337/.

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Le raisonnement diagnostique (abductif) et le raisonnement de prédiction (inductif) sont deux des méthodes de raisonnement qui permettent la découverte de connaissances nouvelles. Lorsque le raisonnement abductif est le processus permettant de trouver la meilleure explication (hypothèse) pour un ensemble d'observations (Josephson, 1994), le raisonnement de prédiction est le processus, à partir d'un ensemble d'observations, permettant de trouver tous les résultats possibles. Ces observations peuvent être les symptômes d'un patient, des expériences concernant les réseaux métaboliques et génomiques, etc. Dans cette thèse, nous nous sommes intéressés à la représentation, l'analyse et la synthèse des réseaux de signalisation génomique en utilisant la logique des hypothèses. En fait, ce mémoire se focalise sur la modélisation des voies de signalisation en réponse à la cassure double-brin de l'ADN. Pour implémenter l'abduction nous utilisons les algorithmes de production. Ensuite, la logique des défauts permet de construire des modèles de représentation minimale. Ces algorithmes de découvertes de connaissances sont prouvés sur la carte de cassure double brin de l'ADN. Cette carte est minimale en tant que graphe de causalité biologique et elle permet d'intégrer les données biomoléculaires
Diagnostic reasoning (abductive) and predictive reasoning (inductive) are two methods of reasoning that enable the discovery of new knowledge. When abductive reasoning is the process of finding the best explanation (hypothesis) for a set of observations (Josephson, 1994), the inductive reasoning is the process of predicting, from a set of observations, to find all possible results. These observations may be symptoms of a patient, experiments on genomic and metabolic networks, etc. In this PhD thesis, we are interested in the representation, analysis and synthesis of genomic signaling networks using hypothetical logic. In fact, this thesis focuses on modeling of signaling pathways in response to the DNA double stranded break. To implement the abduction, we use algorithms of production. Then, the default logic is used to build models of minimum representation. These algorithms are proven knowledge discovery on the map of DNA double-strand break. This map is minimal as biological causality graph and allows integrating bio-molecular data

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Zaag, Rim. „Enrichissement de profils transcriptomiques par intégration de données hétérogènes : annotation fonctionnelle de gènes d'Arabidopsis thaliana impliqués dans la réponse aux stress“. Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2016. http://www.theses.fr/2016SACLE013/document.

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À l'ère de la biologie computationnelle, l'annotation fonctionnelle reste un défi central. Les méthodes d’annotation récentes reposent sur l’hypothèse d’association par culpabilité et s’appuient sur l’intégration de données pour la recherche de partenaires fonctionnels. Cependant, la majorité de ces méthodes souffrent de l’hétérogénéité des données et du manque de spécificité du contexte biologique ce qui expliquerait un taux élevé de faux positifs parmi les prédictions. Ce travail de thèse développe une approche intégrative de données moléculaires contrôlant leur hétérogénéité pour annoter des gènes d’Arabidopsis thaliana impliqués dans la réponse aux stress. Les contributions majeures de cette thèse sont: (1) l'annotation fonctionnelle de groupes de gènes coexprimés par l'intégration de données omiques (2) la construction d'un réseau de corégulation par une analyse transversale des groupes coexprimés qui renforce les liens fonctionnels entre les gènes. (3) le développement d’une méthode d’apprentissage supervisé pour l’inférence de fonction centrée sur les termes de la GO Slim en contrôlant le FDR. En identifiant une règle de décision par terme, cette méthode a permis de prédire la fonction de 47 gènes partiellement annotés ou orphelins
In the era of computational biology, functional annotation remains a major challenge. Recent annotation methods are based on the guilt by association assumption and rely on data integration to identify functional partners. However, most of these methods suffer from data heterogeneity and a lack of biological context specificity which would probably explain the high rate of false positives among predictions. This thesis develops an approach of molecular data integration controlling their heterogeneity in order to annotate Arabidopsis thaliana genes involved in stress response. The major contributions of this thesis are: (1) functional annotation of groups of co-expressed genes by omics data integration (2) the construction of a coregulatory gene network through a cross-analysis of the coexpressed groups strengthening the functional links between genes (3) the development of a supervised learning method for the inference of gene function centered on the GO Slim terms with a control of the FDR. By identifying a decision rule by term, this method was used to predict the function of 47 orphan or partially annotated genes

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Refahi, Yassin. „Modélisation multiéchelle de perturbation de la phyllotaxie d'Arabidopsis thaliana“. Phd thesis, Université Montpellier II - Sciences et Techniques du Languedoc, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00859869.

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Dans cette thèse nous nous intéressons à la manière dont la structure des plantes émerge du fonctionnement de leur méristème apical. Pour cela, nous étudions la structure du méristème apical d'Arabidopsis thaliana à différentes échelles. La thèse commence par étudier les plantes à l'échelle macroscopique dont la phyllotaxie a été perturbée et par le développement d'outils mathématiques pour quantifier et analyser ces perturbations. Ensuite, nous étudions à une échelle plus microscopiques quelles peuvent être les raisons de telles perturbations. Pour cela, nous avons testé une version étendue d'un modèle proposé par Douady et Couder (1996) dans lequel plusieurs paramètres clés sont modifiés par différentes sources de bruit. Cette étude de modélisation suggère que la stabilité de la taille de la zone de la zone centrale peut être un facteur clé dans la robustesse phyllotaxie. Alors que des modèles 3D réalistes des champs d'inhibition autour des primordia ont été développés récemment, une telle étude est toujours manquante pour les tissus réalistes en 3D dans le cas de la zone centrale. Cela nous conduit finalement à analyser en profondeur le réseau de régulation génétique qui contrôle la taille de la zone centrale dans le méristème. Nous avons implémenté une version 3D d'un modèle de la littérature de la zone centrale et testé ce modèle sur des méristèmes 3D obtenues à partir des images 3D de la microscopie laser.

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Blum, Anne Yuna. „Analyse génétique d’un caractère complexe à l’aide de données transcriptomiquesPport de la modèlisation de réseaux de gènes“. Rennes, Agrocampus Ouest, 2012. http://www.theses.fr/2012NSARB228.

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Depuis une dizaine d’années, de nombreux projets de génomique fonctionnelle se sont développés, avec pour objectif de mieux comprendre des caractères complexes d’intérêt socio-éconmique en vue de mieux les maîtriser. Ces c aractères sont dits complexes car contrôlés par de multiples facteurs : génétique, alimentation, état de santé…Une stratégie couramment utilisée pour l’étude de tels caractères consiste à localiser des QTL, c'est-à-dire des régions chromosomiques contrôlant leur variabilité. Prarralèlement au développement de ces travaux, les technologies de puces à ADN ont émergé, permettant de mesurer à haut débit l’expression de l’ensemble des gènes d’un organisme via la quantification des transcrits (données transcriptomiques). Des stratégies dites de génétique génomique combinant des approches de génomique fonctionnelle et de cartographie de QTL on alors été développées avec comme objectif de faciliter l’identification des mutations causales sous-jacentes aux QTL détectés. Dans ce contexte nouveau, une originalité de la thèse est de prendre en compte l’hétérogénéité existante dans les données transcriptomiques et causées par des facteurs connus ou inconnus indépendamment au cractère d’intérêt. Au travers de plusieurs études, on montre que l’hétérogénéité du signal d’expression ou des profils d’expression masque bien souvent la détection des gènes et des régions du génome liés aux caractère d’intérêt. Un deuxième volet de la thèse concerne l’inférence de réseaux de gènes. Nous développons de nouvelles méthodes pour l’estimation de telles structures basées sur un modèle à facteurs. Ces méthodes permettent de caractériser des régulateurs clés et des processus biologiques sous-jacents à la variabilité de caractères complexes, apportant de nouvelles informations fonctionnelles quant aux mutations causales recherchées
For the past ten years, many projects on functional genomics have been developed with the aim of better understanding complex traits of socio-economical interest in order to better control them. These traits are called complex traits because they are controlled by multiple factors : genetics food, health stutus… One strategy commonly used to analyze such traits involves localizing QTL (Quantitative Trait Loci), i. E. Chromosomic regions controlling their variability. In parallel to this work, new technologies (microarrays) have emerged, which allow the high throughput measurement of gene expression through the quantification of transcripts (transcriptomic data). Genetical genomic approaches combining functional genomic methods and QTL mapping have been developed with the aim of facilitating the identification of causal mutations underlying detected QTL. In this new context, an original aspect of my thesis is to take into account the heterogeneity existing in transcriptomic data and due to know or unkno

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Goreac, Dan. „Quelques sujets en contrôle déterministe et stochastique : méthodes de type LP, PDMP associés aux réseaux de gènes, contrôlabilité“. Habilitation à diriger des recherches, Université Paris-Est, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00864555.

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Le but de cette synthèse est de présenter mon activité de recherche couvrant la période de temps écoulée à partir de l'année terminale de ma thèse (c'est à dire, la période octobre 2008 - février 2013). Mes thèmes de recherche correspondent, en majeure partie, à trois directions principales, chacune présentée dans une section dédiée : - méthodes de programmation linéaire dans l'étude des problèmes de contrôle déterministe ou stochastique ; - méthodes de contrôle des processus Markoviens déterministes par morceaux et leurs applications dans la théorie des réseaux stochastiques de gènes. - propriétés de contrôlabilité des systèmes linéaires stochastiques et sujets connexes. Dans le premier chapitre, nous étudions plusieurs classes de problèmes de contrôle déterministe ou stochastique à coût discontinu. Dans le contexte stochastique, nous considérons le problème de type Mayer et l'arrêt optimal des diffusions contrôlées (correspondant à l'article [G10]), les principes de la programmation dynamique (correspondant à l'article [G6]), ainsi qu'une classe de problèmes de contrôle impliquant des contraintes d'état (correspondant à l'article [G2]). Nous étudions également : des problèmes de contrôle à coût escompté et en horizon infini, ainsi que la moyennisation en temps long (correspondant à [G12]), des systèmes régis par des inégalités variationnelles stochastiques (dans [G3]) et une caractérisation de type Zubov pour les domaines de stabilité asymptotique (toujours dans [G3]). Nous investiguons l'existence d'une fonction valeur limite pour une classe de problèmes de contrôle stochastique sous des hypothèses de non-expansivité, ainsi que des théorèmes Tauberiennes uniformes (correspondant à [G19]). Dans le cadre déterministe, nous considérons la linéarisation et les principes de la programmation dynamique pour des problèmes de type coût supremum (ce qui correspond à [G9]) et pour des systèmes à contraintes d'état (dans [G1]). Nous proposons une méthode de linéarisation pour des problèmes de type min-max (correspondant à [G18]). Le point commun entre ces articles réside dans la méthode employée basée sur des formulation linéaires et des techniques de viscosité. Nous présentons également des résultats de viabilité pour les perturbations singulières des systèmes contrôlés (correspondant à [G13]). Le deuxième chapitre est axé sur quelques contributions à la théorie des processus de Markov déterministes par morceaux (PDMP, acronyme anglais de "piecewise deterministic Markov process"). Nous investiguons des conditions géométriques pour la viabilité et l'invariance des ensembles fermés par rapport aux dynamiques PDMP contrôlées (correspondant à l'article [G5]). Nous proposons également des formulations linéaires pour certains problèmes de contrôle dans ce contexte (correspondant aux articles [G8] et [G4]). Ces résultats permettent d'en inférer certaines conditions d'atteignabilité (dans l'article [G5]) ainsi que de caractériser les domaines de stabilité asymptotique en généralisant la méthode de Zubov (dans l'article [G4]). Les résultats théoriques sont appliqués à une classe de systèmes associés à des réseaux stochastiques de gènes (des modèles On/Off, le modèle proposé par Cook pour l'haploinsuffisance, ainsi que le modèle de Hasty pour la bistabilité du phage lambda). Le dernier chapitre présente l'étude de différentes classes de contrôlabilité pour des systèmes linéaires de type diffusion à sauts (correspondant à l'article [G7]) ou des systèmes linéaires de contrôle à dynamique champs-moyen (correspondant à l'article [G20]). Les arguments font intervenir des techniques de viabilité ainsi que des équations différentielles de type Riccati. Une première étape dans l'étude des propriétés de contrôlabilité des systèmes ayant comme espace d'état un espace d'Hilbert est franchie dans l'article [G11]. Nous y proposons une approche de type quasi-tangence dans l'étude de la propriété de (presque)viabilité des systèmes semi-linéaires dans un cadre infini-dimensionnel. Nous avons essayé de rendre le manuscrit aussi autonome que possible. Pour en assurer la lisibilité, nous avons également essayé de garder l'indépendance des chapitres. Afin de garder une dimension raisonnable du manuscrit, nous avons fait le choix de limitation de la redondance. Pour cette raison, les problèmes de contrôle sous contraintes d'état ont été présentés uniquement dans le contexte stochastique. Aussi, les détails précis de la méthode de Zubov ont été spécifiés uniquement dans le cas des processus Markoviens déterministes par morceaux et les contributions aux diffusions Browniennes ont été seulement mentionnées.

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Pirayre, Aurélie. „Reconstruction et classification par optimisation dans des graphes avec à priori pour les réseaux de gènes et les images“. Thesis, Paris Est, 2017. http://www.theses.fr/2017PESC1170/document.

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Dans de nombreuses applications telles que la médecine, l'environnement ou les biotechnologies par exemple, la découverte de nouveau processus de régulations de gènes permet une meilleure compréhension des réponses phénotypiques des cellules à des stimuli externes. Pour cela, il est alors d'usage de générer et d'analyser les données transcriptomiques issues d'expériences de types puces à ADN ou plus récemment de RNAseq. Ainsi, pour chaque gène d'un organisme d'étude placé dans différentes conditions expérimentales, un ensemble de niveau d'expression est obtenu. A partir de ces données, les mécanismes de régulation des gènes peuvent être obtenus à travers un ensemble de liens dans des graphes. Dans ces réseaux, les nœuds correspondent aux gènes. A lien entre deux nœuds est identifié si une relation de régulation existent entre les deux gènes correspondant. De tels réseaux sont appelés Réseaux de Régulation de Gènes (RRGs). Malgré la profusion de méthodes d'inférence disponible, leur construction et leur analyse restent encore à ce jour un défi.Dans cette thèse, nous proposons de répondre au problème d'inférence de réseaux par des techniques d'optimisation dans des graphes. A partir d'information de régulation sur l'ensemble des couples de gènes, nous proposons de déterminer la présence d'arêtes dans le RRG final en adoptant une formulation de fonction objectif intégrant des contraintes. Des a priori à la fois biologiques (sur les interactions entre les gènes) et structuraux (sur la connectivité des nœuds) ont été considérés pour restreindre l'espace des solutions possibles. Les différents a priori donnent des fonctions objectifs ayant des propriétés différentes, pour lesquelles des stratégies d'optimisation adaptées (continue et/ou discrète) peuvent être appliquées. Les post-traitement que nous avons développé ont mené à un ensemble de méthodes nommés BRANE, pour "Biologically-Related A priori for Network Enhancement". Pour chacune des méthodes développées (BRANE Cut, BRANE Relax et BRANE Clust), nos contributions sont triples : formulation de la fonction objectif à l'aide d'a priori, développement de la stratégie d'optimisation et validation (numérique et biologique) sur des données de parangonnage issues des challenges DREAM4 et DREAM5, montrant ainsi des améliorations pouvant atteindre 20%.En complément de l'inférence de réseaux, notre travail s'est étendu à des traitements de données sur graphe plus génériques, tels que les problèmes inverses. Nous avons notamment étudié HOGMep, une approche Bayésienne utilisant des stratégies d'approximation Bayésienne variationnelle. Cette méthode a été développée pour résoudre de façon conjointe, des problèmes de restauration et de classification sur des données multi-composantes (signaux et images). Les performances d'HOGMep dans un contexte de déconvolution d'image couleur montrent de bonnes qualités de reconstruction et de segmentation. Une étude préliminaire dans un contexte de classification de données médicales liant génotype et phénotype a également montré des résultats prometteurs pour des adaptions à venir en bioinformatiques
The discovery of novel gene regulatory processes improves the understanding of cell phenotypicresponses to external stimuli for many biological applications, such as medicine, environmentor biotechnologies. To this purpose, transcriptomic data are generated and analyzed from mi-croarrays or more recently RNAseq experiments. For each gene of a studied organism placed indifferent living conditions, they consist in a sequence of genetic expression levels. From thesedata, gene regulation mechanisms can be recovered by revealing topological links encoded ingeometric graphs. In regulatory graphs, nodes correspond to genes. A link between two nodesis identified if a regulation relationship exists between the two corresponding genes. Such net-works are called Gene Regulatory Networks (GRNs). Their construction as well as their analysisremain challenging despite the large number of available inference methods.In this thesis, we propose to address this network inference problem with recently developedtechniques pertaining to graph optimization. Given all the pairwise gene regulation informa-tion available, we propose to determine the presence of edges in the final GRN by adoptingan energy optimization formulation integrating additional constraints. Either biological (infor-mation about gene interactions) or structural (information about node connectivity) a priorihave been considered to reduce the space of possible solutions. Different priors lead to differentproperties of the global cost function, for which various optimization strategies can be applied.The post-processing network refinements we proposed led to a software suite named BRANE for“Biologically-Related A priori for Network Enhancement”. For each of the proposed methodsBRANE Cut, BRANE Relax and BRANE Clust, our contributions are threefold: a priori-based for-mulation, design of the optimization strategy and validation (numerical and/or biological) onbenchmark datasets.In a ramification of this thesis, we slide from graph inference to more generic data processingsuch as inverse problems. We notably invest in HOGMep, a Bayesian-based approach using aVariation Bayesian Approximation framework for its resolution. This approach allows to jointlyperform reconstruction and clustering/segmentation tasks on multi-component data (for instancesignals or images). Its performance in a color image deconvolution context demonstrates bothquality of reconstruction and segmentation. A preliminary study in a medical data classificationcontext linking genotype and phenotype yields promising results for forthcoming bioinformaticsadaptations

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Monneret, Gilles. „Inférence de réseaux causaux à partir de données interventionnelles“. Thesis, Sorbonne université, 2018. http://www.theses.fr/2018SORUS290/document.

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L'objet de cette thèse est l'utilisation de données transcriptomiques actuelles dans le but d'en inférer un réseau de régulation génique. Ces données sont souvent complexes, et en particulier des données d'interventions peuvent être présente. L'utilisation de la théorie de la causalité permet d'utiliser ces interventions afin d'obtenir des réseaux causaux acycliques. Je questionne la notion d'acyclicité, puis en m'appuyant sur cette théorie, je propose plusieurs algorithmes et/ou améliorations à des techniques actuelles permettant d'utiliser ce type de données particulières
The purpose of this thesis is the use of current transcriptomic data in order to infer a gene regulatory network. These data are often complex, and in particular intervention data may be present. The use of causality theory makes it possible to use these interventions to obtain acyclic causal networks. I question the notion of acyclicity, then based on this theory, I propose several algorithms and / or improvements to current techniques to use this type of data

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Crudu, Alina. „Approximations hybrides de processus de Markov à sauts multi-échelles : applications aux modèles de réseaux de gènes en biologie moléculaire“. Phd thesis, Université Rennes 1, 2009. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00454886.

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L'objectif principal de cette thèse a été de développer des nouveaux outils mathématiques pour l'étude des phénomènes stochastiques en biologique moléculaire. Les modèles mathématiques pour la dynamique stochastique des réseaux de réactions biochimiques sont basés sur les processus de Markov à sauts. On propose des approximations hybrides pour les processus de Markov à sauts multi-échelles. En utilisant comme argument heuristique un développement limité du générateur du processus à sauts (procédé connu en chimie et en physique sous le nom de développement de Kramers-Moyal) nous identifions plusieurs types d'asymptotiques hybrides : processus déterministes par morceaux et diffusions hybrides. Le développement de Kramers-Moyal permet d'obtenir de manière systématique des modèles hybrides, qui sont simulés par la suite avec des algorithmes adaptés. Les approximations déterministes par morceaux sont étudiées avec des méthodes mathématiques rigoureuses. On montre la convergence faible du processus de Markov à sauts vers deux types de processus déterministes par morceaux : avec et sans sauts dans les variables continues. Les approximations hybrides peuvent être simplifiées davantage en utilisant des méthodes de moyennisation. On propose aussi quelques résultats dans cette direction.

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Touleimat, Nizar. „Méthodologie d'extraction et d'analyse de réseaux de régulation de gènes : analyse de la réponse transcriptionnelle à l'irradiation chez S. cerevisiæ“. Phd thesis, Université d'Evry-Val d'Essonne, 2008. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00877095.

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La réponse cellulaire aux dommages de l'ADN provoqués par l'irradiation (IR) est relativement bien étudiée mais de nombreuses observations montrent l'implication de l'expression de nombreux gènes. Nous souhaitons identifier les différentes formes de la réponse transcriptionnelle à l'IR et reconstruire un réseau de régulation génique impliqué dans son contrôle. La problématique réside dans l'exploitation de dynamiques d'expression de gènes dans des conditions de perturbations génétiques et dans l'intégration d'informations biologiques systémiques. Nous définissons une approche constituée d'une étape automatisée de déduction de régulations à partir de perturbations et de deux étapes d'induction qui permettent d'analyser la dynamique d'expression des gènes et d'extraire des régulations des données additionnelles. Cela nous a permis d'identifier, chez la levure, une réponse complexe à l'IR et de proposer un modèle de régulation dont certaines relations ont été validées expérimentalement.

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Touleimat, Mohamed Nizar. „Méthodologie d'extraction et d'analyse de réseaux de régulation de gènes : analyse de la réponse transcriptionnelle à l'irradiation chez S. cerevisiæ“. Thesis, Evry-Val d'Essonne, 2008. http://www.theses.fr/2008EVRY0044/document.

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La réponse cellulaire aux dommages de l'ADN provoqués par l'irradiation (IR) est relativement bien étudiée mais de nombreuses observations montrent l'implication de l'expression de nombreux gènes. Nous souhaitons identifier les différentes formes de la réponse transcriptionnelle à l'IR et reconstruire un réseau de régulation génique impliqué dans son contrôle. La problématique réside dans l'exploitation de dynamiques d'expression de gènes dans des conditions de perturbations génétiques et dans l'intégration d'informations biologiques systémiques. Nous définissons une approche constituée d'une étape automatisée de déduction de régulations à partir de perturbations et de deux étapes d'induction qui permettent d'analyser la dynamique d'expression des gènes et d'extraire des régulations des données additionnelles. Cela nous a permis d'identifier, chez la levure, une réponse complexe à l'IR et de proposer un modèle de régulation dont certaines relations ont été validées expérimentalement
The cellular response to the DNA damage provoked by irradiation (IR) is relatively well studied, however, many observations show the involvement of the expression of many genes. We propose to identify the different potential patterns of the transcriptional response to IR and to reconstruct a gene regulatory network involved in its control. The first point of this work lies in the exploitation of the gene expression dynamics in conditions of genetic perturbations. The second point lies in the integration of systemic biological informations. We define an approach composed of one step of automated logical deduction of regulations from a strategy of perturbations and two induction steps that allow the analysis of the gene expression dynamics and the extraction of potential regulation from additional data. This approach allowed to identify, for the yeast, a complex response to IR and allowed to propose a regulation model which some relations have been experimentally validated

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Lefebvre, Céline. „Réseaux de gènes, évolution / développement et pathologie : définition et applications d'un nouveau concept d'analyse de la conservation génétique et fonctionnelle“. Paris 6, 2005. http://www.theses.fr/2005PA066098.

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Jiao, Yunlong. „Pronostic moléculaire basé sur l'ordre des gènes et découverte de biomarqueurs guidé par des réseaux pour le cancer du sein“. Thesis, Paris Sciences et Lettres (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017PSLEM027/document.

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Le cancer du sein est le deuxième cancer le plus répandu dans le monde et la principale cause de décès due à un cancer chez les femmes. L'amélioration du pronostic du cancer a été l'une des principales préoccupations afin de permettre une meilleure gestion et un meilleur traitement clinique des patients. Avec l'avancement rapide des technologies de profilage génomique durant ces dernières décennies, la disponibilité aisée d'une grande quantité de données génomiques pour la recherche médicale a motivé la tendance actuelle qui consiste à utiliser des outils informatiques tels que l'apprentissage statistique dans le domaine de la science des données afin de découvrir les biomarqueurs moléculaires en lien avec l'amélioration du pronostic. Cette thèse est conçue suivant deux directions d'approches destinées à répondre à deux défis majeurs dans l'analyse de données génomiques pour le pronostic du cancer du sein d'un point de vue méthodologique de l'apprentissage statistique : les approches basées sur le classement pour améliorer le pronostic moléculaire et les approches guidées par un réseau donné pour améliorer la découverte de biomarqueurs. D'autre part, les méthodologies développées et étudiées dans cette thèse, qui concernent respectivement l'apprentissage à partir de données de classements et l'apprentissage sur un graphe, apportent une contribution significative à plusieurs branches de l'apprentissage statistique, concernant au moins les applications à la biologie du cancer et la théorie du choix social
Breast cancer is the second most common cancer worldwide and the leading cause of women's death from cancer. Improving cancer prognosis has been one of the problems of primary interest towards better clinical management and treatment decision making for cancer patients. With the rapid advancement of genomic profiling technologies in the past decades, easy availability of a substantial amount of genomic data for medical research has been motivating the currently popular trend of using computational tools, especially machine learning in the era of data science, to discover molecular biomarkers regarding prognosis improvement. This thesis is conceived following two lines of approaches intended to address two major challenges arising in genomic data analysis for breast cancer prognosis from a methodological standpoint of machine learning: rank-based approaches for improved molecular prognosis and network-guided approaches for enhanced biomarker discovery. Furthermore, the methodologies developed and investigated in this thesis, pertaining respectively to learning with rank data and learning on graphs, have a significant contribution to several branches of machine learning, concerning applications across but not limited to cancer biology and social choice theory

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Taffin, de Tilques Mathilde de. „Contrôle transcriptionnel de l'identité musculaire chez la drosophile : modules cis-régulateurs et gènes cibles directs de Collier“. Toulouse 3, 2013. http://thesesups.ups-tlse.fr/2232/.

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Les facteurs de transcription (FT) COE (Col-EBF) sont conservés chez les métazoaires et participent au contrôle de divers processus biologiques : hématopoïèse, neurogenèse, myogenèse. Leur dérégulation entraîne de graves dysfonctionnements chez les mammifères (défauts de spécification des lymphocytes B, de sous-types neuronaux. . . ). Cependant les gènes cibles régulés par les FT COE restent majoritairement inconnus. Notre équipe utilise la drosophile comme système modèle pour étudier la spécificité d'action des FT COE selon le contexte cellulaire. Mon travail de thèse est centré sur l'identification de gènes cibles directement régulés par Collier (Col) et la caractérisation des modules cis-régulateurs associés. J'ai identifié un ensemble de gènes cibles de Col par des expériences d'immuno-précipitation de la chromatine (ChIP-SEQ). Cette analyse m'a permis d'identifier le motif ADN sélectivement reconnu par Col in vivo, et de montrer que cette reconnaissance est contextuelle. Plusieurs gènes cibles ont été validés par des expériences d'hybridation in situ et d'analyse fonctionnelle de leurs CRM, parmi lesquels une majorité d'autres FTs. L'ensemble des résultats révèle une complexité inattendue des réseaux de régulation transcriptionnelle contrôlant l'identité musculaire chez la drosophile et confirme que Col est un acteur majeur de différents réseaux dans différents tissus embryonnaires. Au vu de la conservation des FTs COE au cours de l'évolution, les conclusions de cette étude modèle chez la drosophile apportent un éclairage nouveau sur les études en cours sur des modèles mammifères
The COE (Collier/Early B cell Factor) family is a metazoan-specific family of transcription factors (TF) that are involved in the control of numerous biological processes, including hematopoiesis, neurogenesis and muscle identity. Mutant analysis of COE TFs across several organisms showed defects in the specification of different cell types, like neuron subtypes or, in mammalians, B lymphocytes and brown adipocytes. However, the COE target genes are mostly unknown. Drosophila (fruit fly) is an excellent model to study the functional diversity of COE TFs. The core of my PhD work was the identification of Collier direct target genes in the DA3 muscle lineage, and the characterization of the corresponding CRM to better understand how COE proteins activate specific target genes in a tissue-dependent manner. I performed chromatin immuno-precipitation on whole embryos followed by systematic sequencing of the immuno-precipitated fragments (ChIPseq). By bio-informatics, I identified Col in vivo binding motif and showed that Col binding in vivo is context-dependent. Several candidate genes were validated by in situ hybridizations and functional analysis of the Col binding CRM. TF are over-represented among these targets. All together, the results reveal an unexpected complexity of gene regulatory networks that control muscle identity in Drosophila and confirm the critical role for Col in several transcription regulatory networks in the embryo. Considering the evolutionary conservation of COE proteins and their in vivo DNA binding properties, these results bring new insight into the complexity of COE function in other organisms, including mammals

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Vandel, Jimmy. „Apprentissage de la structure de réseaux bayésiens : application aux données de génétique-génomique“. Toulouse 3, 2012. http://thesesups.ups-tlse.fr/1913/.

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Apprendre la structure d'un réseau de régulation de gènes est une tâche complexe due à la fois au nombre élevé de variables le composant (plusieurs milliers) et à la faible quantité d'échantillons disponibles (quelques centaines). Parmi les approches proposées, nous utilisons le formalisme des réseaux bayésiens, ainsi apprendre la structure d'un réseau de régulation consiste à apprendre la structure d'un réseau bayésien où chaque variable représente un gène et chaque arc un phénomène de régulation. Dans la première partie de ce manuscrit nous nous intéressons à l'apprentissage de la structure de réseaux bayésiens génériques au travers de recherches locales. Nous explorons plus efficacement l'espace des réseaux possibles grâce à un nouvel algorithme de recherche stochastique (SGS), un nouvel opérateur local (SWAP), ainsi qu'une extension des opérateurs classiques qui permet d'assouplir temporairement la contrainte d'acyclicité des réseaux bayésiens. La deuxième partie se focalise sur l'apprentissage de réseaux de régulation de gènes. Nous proposons une modélisation du problème dans le cadre des réseaux bayésiens prenant en compte deux types d'information. Le premier, classiquement utilisé, est le niveau d'expression des gènes. Le second, plus original, est la présence de mutations sur la séquence d'ADN pouvant expliquer des variations d'expression. L'utilisation de ces données combinées dites de génétique-génomique, vise à améliorer la reconstruction. Nos différentes propositions se sont montrées performantes sur des données de génétique-génomique simulées et ont permis de reconstruire un réseau de régulation pour des données observées sur le plante Arabidopsis thaliana
Structure learning of gene regulatory networks is a complex process, due to the high number of variables (several thousands) and the small number of available samples (few hundred). Among the proposed approaches to learn these networks, we use the Bayesian network framework. In this way to learn a regulatory network corresponds to learn the structure of a Bayesian network where each variable is a gene and each edge represents a regulation between genes. In the first part of this thesis, we are interested in learning the structure of generic Bayesian networks using local search. We explore more efficiently the search space thanks to a new stochastic search algorithm (SGS), a new local operator (SWAP) and an extension for classical operators to briefly overcome the acyclic constraint imposed by Bayesian networks. The second part focuses on learning gene regulatory networks. We proposed a model in the Bayesian networks framework taking into account two kinds of information. The first one, commonly used, is gene expression levels. The second one, more original, is the mutations on the DNA sequence which can explain gene expression variations. The use of these combined data, called genetical genomics, aims to improve the structural learning quality. Our different proposals appeared to be efficient on simulated genetical genomics data and allowed to learn a regulatory network for observed data from Arabidopsis thaliana

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Pons, Nicolas. „Réseau de régulation de l'expression des gènes : Détection de motifs et intégration de données génomiques et post-génomiques : Application chez les streptocoques“. Paris 11, 2007. http://www.theses.fr/2007PA112062.

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La modélisation des réseaux de régulation transcriptionnelle des gènes des microorganismes pourrait permettre d’anticiper leur comportement face à des changements environnementaux. Nous proposons de réaliser la structure topologique des réseaux par la caractérisation des sites de fixation des facteurs de transcription. Ceux-ci sont recherchés par des approches bioinformatiques en combinant analyse globale de la transcription (approche intragénomique) et analyse des génomes (approche intergénomique). L’approche intragénomique est basée sur l’exploitation des données du transcriptome en comparant les séquences en amont de gènes corégulés. L’approche intergénomique repose sur l’hypothèse de conservation des schémas de régulation chez des bactéries proches phylogénétiquement, en comparant les séquences en amont de gènes orthologues. Cette dernière approche nécessite d’avoir à disposition une classification des gènes orthologues. Dans cette optique, nous avons développé l’algorithme Scissors optimisé pour écarter au maximum les gènes paralogues biaisant l’approche intergénomique. Les résultats d’orthologie ont été validés par simulation de banques de génomes synthétiques et par un travail d’expertise biologique. De façon à faciliter l’intégration des deux approches, nous avons développé la plateforme iMOMi composée d’une base de données relationnelle et d’un ensemble d’outils dédiés à la détection des sites de fixation. Elle a été utilisée dans l’étude expérimentale de la régulation de plusieurs métabolismes chez Lactococcus lactis, les Streptocoques et d’autres Firmicutes. Elle a permis, en autres, de caractériser les sites de fixation des régulateurs CodY, FruR et FhuR
Modelling the transcriptional regulatory networks allow to set insights in the adaptation mechanisms of living organisms to environmental changes. Here, we propose to build the topological structure of gene expression regulatory networks through the characterization of DNA binding sites. The motif detection is based on bioinformatic approaches combining transcription global analyses (intragenomic approach) and genome comparisons (intergenomic approach). The intragenomic approach consists of comparing upstream sequences of coregulated genes according to transcriptomic data. On the other intergenomic approach, the upstream sequences of orthologous genes are compared. This lies on the expectation that regulatory schemes are conserved between orthologous genes of phylogenetically close bacteria. To build up the orthologous classification, we have developed an original algorithm called Scissors. The algorithm has been optimized to exclude paralogous genes. Scissors has been validated on synthetic genome banks as well as by biological expertise. In order to facilitate the integration of these two approaches, we developed the plateform called iMOMi composed of relational database and a set of software dedicated to the detection of regulatory motifs. The plateform has been used in the experimental studiefds of regulation of several metabolisms in Lactococcus lactis IL1403 as well as Streptococcaea and Firmicutes. The biological relevance of iMOMi has been validated by the DNA binding site characterization of CodY, FruR and FhuR regulators

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Rouault, Hervé. „Réseaux génétiques et dynamique spatio-temporelle d'ensembles cellulaires“. Paris 7, 2009. http://www.theses.fr/2009PA077265.

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Cette thèse regroupe plusieurs études concernant certains aspects du développement et de la différenciation cellulaire. Une première partie présente un algorithme bioinformatique que nous avons développé au cours de la thèse, permettant d'étudier les séquences du génome responsables de l'expression spécifique des gènes dans les différents tissus d'un organisme. L'algorithme extrait les éléments essentiels et une partie de la syntaxe des séquences cis -régulatrices. Nous exposons une application à la spécification des précurseurs des soies sensorielles de Drosophila melanogaster. Une deuxième partie consiste en l'étude théorique de la structure des réseaux d'interactions entre gènes et protéines conduisant à la spécification des destinées cellulaires. Nous utilisons une méthode d'évolution in silico pour construire des réseaux génétiques, nécessitant ou non la communication cellulaire, capable d'imiter la différenciation cellulaire. Les phénomènes sous-jacents sont responsables de l'établissement et de la maintenance des fonctions spécialisées des cellules. Enfin, dans une troisième partie, nous proposons un modèle de régulation mécanique de la croissance, susceptible d'expliquer plusieurs observations étonnantes de la formation des organes. En particulier, nous modélisons la prolifération des cellules formant les ailes de Drosophila melanogaster et proposons un mécanisme d'uniformisation du taux de croissance des tissus
This thesis presents a series of works dealing with some aspects of development and cellular differentiation. The first part exposes a bioinformatics algorithm, that we have developed, allowing to study the sequences from the genome responsible for the specific expression of genes in the various tissues constituting an organism. It aims at extracting the key components and some syntax of the cis-regulatory sequences. We present its application to the specification of sensory organ precursors in Drosophila melanogaster. A second part consists in the theoretical study of the structure of the networks of interactions between genes and proteins leading to cell fate specification. We have used a method of evolution in silico, to build genetic networks, needing or not cell-cell communication, mimicking cell differentiation. The underlying phenomena are responsible for the settlement and maintenance of the specialized functions of cells. Finally, in a third part, we propose a model of mechanical control of growth, likely to explain several surprising observation in the formation of organs. In particular, we have modeled the proliferation of cells constituting the Drosophila melanogaster wings and propose a mechanism which make the tissue growth rate uniform

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Lopez, Pierre fabrice. „De l'analyse de la régulation transcriptionnelle à la modélisation logique des réseaux géniques“. Aix-Marseille 2, 2009. http://www.theses.fr/2009AIX22064.

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Ce mémoire porte sur l'analyse bioinformatique des mécanismes impliqués dans la régulation de l'expression des gènes, phénomène ubiquitaire chez les êtres vivants, notamment à l'origine de la différenciation cellulaire. L'exploitation des jeux de données génomiques à haut débit a motivé la mise au point d'algorithmes et de méthodes spécifiques. Ces approches ont conduit au développement d'outils et de bases de données, notamment le logiciel BZScan pour la quantification des images de puces à ADN, la base de données ATD répertoriant les sites de polydénylation dans les génomes de l'homme et de la souris, la suite logicielle TranscriptomeBrowser intégrant une base de données de signatures transcriptionnelles, ainsi que le logiciel de modélisation et de simulation logique GINsim. Notre approche de programmation modulaire a en outre permis le développement de communicationes performantes entre ces différents outils
This thesis report is about bioinformatic analysis of mechanisms involved in regulation of gene expression, an ubiquitous phenomenon in all life froms, notably at the root of cellular differenciation. The use of genomic large scale datasets motivated the creation of specific algorithms and methods. These approaches led to the development of tools and databases, namely the software BZScan for the quantification of DNA microarray images, the ATD database listing polyadenylation sites in human and mouse genomes, the sofware package TranscriptomeBrowser containing a transcriptional signatures database, and the logical simultaion and modellind software signatures database, and the logical simulation and modelling software GINsim. A modular programming approach allowed us to develop efficient communication between these different tools

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Suzano, Massa Francisco Vitor. „Mise en relation d'images et de modèles 3D avec des réseaux de neurones convolutifs“. Thesis, Paris Est, 2017. http://www.theses.fr/2017PESC1198/document.

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La récente mise à disposition de grandes bases de données de modèles 3D permet de nouvelles possibilités pour un raisonnement à un niveau 3D sur les photographies. Cette thèse étudie l'utilisation des réseaux de neurones convolutifs (CNN) pour mettre en relation les modèles 3D et les images.Nous présentons tout d'abord deux contributions qui sont utilisées tout au long de cette thèse : une bibliothèque pour la réduction automatique de la mémoire pour les CNN profonds, et une étude des représentations internes apprises par les CNN pour la mise en correspondance d'images appartenant à des domaines différents. Dans un premier temps, nous présentons une bibliothèque basée sur Torch7 qui réduit automatiquement jusqu'à 91% des besoins en mémoire pour déployer un CNN profond. Dans un second temps, nous étudions l'efficacité des représentations internes des CNN extraites d'un réseau pré-entraîné lorsqu'il est appliqué à des images de modalités différentes (réelles ou synthétiques). Nous montrons que malgré la grande différence entre les images synthétiques et les images naturelles, il est possible d'utiliser certaines des représentations des CNN pour l'identification du modèle de l'objet, avec des applications possibles pour le rendu basé sur l'image.Récemment, les CNNs ont été utilisés pour l'estimation de point de vue des objets dans les images, parfois avec des choix de modélisation très différents. Nous présentons ces approches dans un cadre unifié et nous analysons les facteur clés qui ont une influence sur la performance. Nous proposons une méthode d'apprentissage jointe qui combine à la fois la détection et l'estimation du point de vue, qui fonctionne mieux que de considérer l'estimation de point de vue de manière indépendante.Nous étudions également l'impact de la formulation de l'estimation du point de vue comme une tâche discrète ou continue, nous quantifions les avantages des architectures de CNN plus profondes et nous montrons que l'utilisation des données synthétiques est bénéfique. Avec tous ces éléments combinés, nous améliorons l'état de l'art d'environ 5% pour la précision de point de vue moyenne sur l'ensemble des données Pascal3D+.Dans l'étude de recherche de modèle d'objet 3D dans une base de données, l'image de l'objet est fournie et l'objectif est d'identifier parmi un certain nombre d'objets 3D lequel correspond à l'image. Nous étendons ce travail à la détection d'objet, où cette fois-ci un modèle 3D est donné, et l'objectif consiste à localiser et à aligner le modèle 3D dans image. Nous montrons que l'application directe des représentations obtenues par un CNN ne suffit pas, et nous proposons d'apprendre une transformation qui rapproche les répresentations internes des images réelles vers les représentations des images synthétiques. Nous évaluons notre approche à la fois qualitativement et quantitativement sur deux jeux de données standard: le jeu de données IKEAobject, et le sous-ensemble du jeu de données Pascal VOC 2012 contenant des instances de chaises, et nous montrons des améliorations sur chacun des deux
The recent availability of large catalogs of 3D models enables new possibilities for a 3D reasoning on photographs. This thesis investigates the use of convolutional neural networks (CNNs) for relating 3D objects to 2D images.We first introduce two contributions that are used throughout this thesis: an automatic memory reduction library for deep CNNs, and a study of CNN features for cross-domain matching. In the first one, we develop a library built on top of Torch7 which automatically reduces up to 91% of the memory requirements for deploying a deep CNN. As a second point, we study the effectiveness of various CNN features extracted from a pre-trained network in the case of images from different modalities (real or synthetic images). We show that despite the large cross-domain difference between rendered views and photographs, it is possible to use some of these features for instance retrieval, with possible applications to image-based rendering.There has been a recent use of CNNs for the task of object viewpoint estimation, sometimes with very different design choices. We present these approaches in an unified framework and we analyse the key factors that affect performance. We propose a joint training method that combines both detection and viewpoint estimation, which performs better than considering the viewpoint estimation separately. We also study the impact of the formulation of viewpoint estimation either as a discrete or a continuous task, we quantify the benefits of deeper architectures and we demonstrate that using synthetic data is beneficial. With all these elements combined, we improve over previous state-of-the-art results on the Pascal3D+ dataset by a approximately 5% of mean average viewpoint precision.In the instance retrieval study, the image of the object is given and the goal is to identify among a number of 3D models which object it is. We extend this work to object detection, where instead we are given a 3D model (or a set of 3D models) and we are asked to locate and align the model in the image. We show that simply using CNN features are not enough for this task, and we propose to learn a transformation that brings the features from the real images close to the features from the rendered views. We evaluate our approach both qualitatively and quantitatively on two standard datasets: the IKEAobject dataset, and a subset of the Pascal VOC 2012 dataset of the chair category, and we show state-of-the-art results on both of them

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Folliguet, Marysette. „Odontogenèse : cartographie neurale et implications cliniques“. Paris 5, 1993. http://www.theses.fr/1993PA05M096.

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Après un rappel embryologique du développement oro-facial et l'exposé de la composition des matrices dentinaire et amélaire, l'auteur développe la biologie de la crête neurale, en précisant l'origine exacte du squelette crânio-facial, puis traite de la nouvelle tête du vertébré et de son évolution au cours de l'histoire naturelle. L'odontoblaste des vertébrés est l'objet d'une étude appronfondie ; les résultats d'une expérimentation antérieure sur un amphibien sont présentés ainsi que les travaux contemporains - en particulier ceux de LUMSDEN sur les mammifères - et une cartographie neurale de l'odontogenèse qui en découle. Des facteurs divers interviennent dans l'embryogenèse faciale et dentaire - qu'il s'agisse des facteurs épigénétiques de l'environnement qui constituent un groupe très varié (la matrice extra-cellulaire, la basale, la surface cellulaire) ou des facteurs génétiques. Nous avons voulu mettre en évidence le rôle essentiel joué par une famille de gènes récemment découverts (les gènes à homéobox) dans le développement oro-facial précoce. L'auteur précise aussi la segmentation du tronc cérébral en rhombomères. Les aspects clinique des malformations faciales et dentaires constituent un axe de réflexion. Après l'exposé de la tératogenèse faciale, et du concept de neurocristopathie, les pathologies crânio-facio-dentaires sont classées, des moins invalidantes aux plus graves, celles associant des malformations du bourgeon naso-frontal, des bourgeons maxillaires ou mandibulaires, et des arcs branchiaux.

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Michaut, Magali. „Analyse de données transcriptome et protéome pour l’étude des réponses aux stress oxydants et aux métaux lourds“. Paris 11, 2008. http://www.theses.fr/2008PA112178.

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Ce travail a pour objet l'analyse de données transcriptome et protéome pour l'étude des réponses aux stress oxydants et aux métaux lourds, en particulier chez la cyanobactérie Synechocystis. Cet organisme procaryote permet notamment d'aider à la compréhension des plantes tout en étant facilement manipulable génétiquement. La démarche a d'abord consisté à analyser les réponses transcriptionnelles des gènes de Synechocystis en conditions de stress, notamment en présence de cadmium ou de peroxyde d'hydrogène. Des méthodes de prédiction d'interactions protéine-protéine ont ensuite été développées afin de construire un réseau d'interactions. Ce dernier a été comparé à un réseau d'interactions identifiées expérimentalement, notamment en termes de structure. Puis il a été complété avec les données de transcriptome précédemment analysées, afin d’obtenir une vision plus intégrée des différents phénomènes et d’étudier la dynamique des modules fonctionnels. Les résultats font apparaître différentes phases dans les réponses transcriptionnelles, ainsi que des groupes fonctionnels de protéines en interaction et co-exprimées. De plus, l'automatisation d'une méthode de classification mixte hiérarchique-pyramidale est proposée. Une méthode d'identification de biais de composition entre des groupes de protéines a aussi été développée. Par ailleurs, un outil de prédiction d'interactions protéine-protéine, applicable à toutes les espèces séquencées, a été développé. Ce logiciel open-source, InteroPorc, présente l'avantage d'être flexible, puisqu'il peut s'appliquer à différents jeux d’interactions sources. En outre, l’outil est facilement utilisable en ligne à travers une interface web
This work aims at studying responses to oxidative stress and heavy metals through transcriptomic and proteomic data analysis, in particular in the cyanobacterium Synechocystis. This organism is a prokaryote largely studied which notably enables to improve the understanding of plants and is easy to manipulate genetically. The approach first involved analysing the transcriptional responses of Synechocystis' genes in stress conditions, particularly in the presence of cadmium or hydrogen peroxide. Methods to predict protein-protein interactions were then developed in order to construct an interaction network. This network was compared to an experimental network in terms of structure. It was then complemented with transcriptomic data previously analysed in order to obtain a more integrated view of the different phenomena and to study the dynamics of functional modules. The results show different phases in the transcriptional responses as well as functional groups of interacting and coexpressed proteins. In addition, the automation of a mixed hierarchical-pyramidal classification method is proposed. A method to identify composition biases between groups of proteins was also developed. Furthermore, a protein-protein interaction prediction tool was developed, of use for all sequenced species. This open-source software, InteroPorc, has been made available and has the great advantage of being flexible since it can be applied to different source interactions. Furthermore this tool can be easily run online through a web interface (http://biodev. Extra. Cea. Fr/interoporc/)

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Liesecke, Franziska. „"Coupable par association" : exploitation de ressources transcriptomiques pour la construction de réseaux de co-expression de gènes dédiés à l'élucidation de voies cellulaires“. Electronic Thesis or Diss., Tours, 2018. http://www.theses.fr/2018TOUR3802.

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Avec l’essor de technologies transcriptomiques à haut débit, une grande quantité de données a été générée.Ce travail est axé sur la réutilisation de ces données publiquement disponibles, pour la construction deréseaux de co-expression de gènes et leur exploitation dans l’élucidation de voies métaboliques et designalisation. Ce travail, dont l’objectif a été de fournir une méthodologie pour l’identification de gènescandidats, est axé autour de trois aspects : (i) le choix d’une distance appropriée pour évaluer la similarité deprofils d’expression entre gènes, (ii) l’identification du nombre d’échantillons minimal à inclure dans lamatrice d’expression, et (iii) la comparaison de réseaux, de type Pathway Level Co-expression (PLC) dedifférentes espèces et construits, avec les gènes codant les acteurs de la voie Multi Step Phosphorelay (MSP)comme guides
With the rise of high throughput technologies able to provide a large-scale view of transcriptomes, a highamount data has been produced. This work focuses on publicly available data reuse to construct gene coexpressionnetworks for metabolic or signalling pathways elucidation. The final aim of this work, was toprovide a methodology for candidate gene identification and thus focuses on (i) the choice of an appropriateddistance to evaluate similarity between gene expression profiles, (ii) the identification of a minimal numberof samples to be included in the expression matrix in order to construct robust co-expression networks, andfinally (iii) the comparison of targeted co-expression networks built with the Pathway Level Co-expression(PLC) approach and using guide genes coding actors of the Multi Step Phosphorelay (MSP) among differentspecies

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Dissertationen zum Thema „Réseaux de gènes synthétiques“

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