Dissertationen zum Thema „Représentation moléculaire“

Avec l'évolution des sciences du vivant, divers aspects ont été rattachés à la. Notion de fonctions biologiques. Depuis les fonctions anatomiques des organes jusqu'aux réactions chimiques catalysées par des enzymes, un même terme désigne encore aujourd'hui des propriétés n'appartenant pas aux mêmes échelles d'observation. Le flou introduit par cette hétérogénéité transparaît au travers des nombreuses bases de connaissance apparues ces dernières années. La représentation, des propriétés fonctionnelles des, molécules du vivant combine différentes méthodes dans l'objectif de décrire l'ensemble des aspects liés à la notion de fonctions biologiques. Pour autant, même combinées les unes aux autres, aucune ne parvient réellement à retranscrire la connaissance présente dans la littérature scientifique. Il en résulte une faible capacité à exploiter ces informations dans le cadre de travaux réalisés à grande échelle, tels que ceux rendus possibles par l'avènement des technologies dites à haut-débit. Si les approches analytiques ont permis d'élucider le fonctionnement de certains mécanismes biologiques en détaillant les propriétés fonctionnelles des molécules qui les réalisent, elles semblent demeurer inefficaces dans le cadre de l'intégration de ces mécanismes au sein, d'un système biologique complexe telle que la cellule. Après une revue des différents aspects se cachant derrière le terme fonctions biologiques, ce document s'attache à montrer la nécessité d'un changement de paradigme dans le but d'améliorer la retranscription des connaissances fonctionnelles 'associées à un système biologique comme la cellule. Au point de vue analytique, posant la question "de quoi est fait un système biologique ?", il semble intéressant de substituer le point de vue systémique: "que fait un système biologique ?". La concrétisation de cette évolution est illustrée par la présentation de deux composants importants du projet SiliCell dont l'objectif, à terme, est de mettre en place un environnement de simulation des processus biologiques à l'échelle moléculaire et cellulaire: Biopsi : ce formalisme est proposé comme un complément à certaines méthodes utilisées actuellement pour décrire la connaissance liées aux processus biologiques. Biopsi est basé sur un ensemble fini d'actions élémentaires dont la combinaison permet de reconstituer la complexIté des processus biologiques. La connaissance fonctionnelle ainsi retranscrite est conciliable avec une exploitation directe des informations, en particulier par des outils informatiques. Deux exemples illustrent les possibilités de traitement rendus accessibles par l'utilisation de Biopsi : la comparaison de la répartition des actions élémentaires utilisées par des organismes de stade' évolutif différent; et la comparaison fonctionnelle du cycle de Krebs tel qu'il est réalisé dans divers organismes. SiliBase : cette base de connaissance met l'accent sur la description des processus biologiques liés aux entités moléculaIres permettant les mécanismes du vivant. Elle exploite les propriétés d'organisation des connaissances fonctionnelles offertes par Biopsi et met en place plusieurs concepts permettant de valoriser les informations qu'elle présente.

On décrit un systeme a n corps se mouvant dans l'espace physique, par un vecteur de l'espace produit: r a la puissance 3n. Cette approche permet d'obtenir directement la décomposition du systeme en: centre de masse et systeme relatif, sans qu'on ait jamais à expliciter les coordonnées à employer. On extrait les grandeurs géométriques intrinsèques, telles que le rayon hyper sphérique, les rayons de giration, les axes d'inertie du systeme, etc. . . Cela conduit a diverses représentations (hyper sphérique, Eckart, Jacobi). Du vecteur-systeme sont ensuite dérivées les expressions lagrangiennes de l'énergie cinétique, puis le vecteur impulsion du systeme. Ses combinaisons avec le vecteur-systeme lui-même conduisent à des grandeurs angulaires variées, ainsi qu'a la forme hamiltonienne de l'énergie cinétique. L'étude des distances mutuelles entre particules est faite en introduisant un tenseur des vecteurs mutuels, adapte à l'introduction de l'énergie potentielle et des dissociations du systeme. La relation simple existant entre le tenseur des vecteurs mutuels et le vecteur-systeme permet d'injecter, dans la dynamique, les conditions asymptotiques du mouvement. Un procédé canonique de quantification, qui préserve la structure des résultats précédents, est mis en place. On donne enfin plusieurs exemples d'application: dissociations d'un systeme à trois corps, problèmes de dynamique moléculaire

Ce travail théorique se situe à la frontière de la physique moléculaire et de la chimie quantique. Il propose un développement méthodologique et numérique dont l’objectif principal est de représenter des fonctions d’onde du continuum par des gaussiennes complexes. Le but ultime est d’appliquer ces gaussiennes optimisées lors de la description de processus d’ionisation impliquant des molécules, où les intégrales multicentriques nécessaires pour évaluer les sections efficaces seraient calculées analytiquement. Pour y parvenir, nous avons développé un code de calcul efficace qui permet d’ajuster un ensemble de fonctions arbitraires, sur des distances radiales finies, avec des gaussiennes réelles ou complexes. Nous avons mis en évidence la supériorité des gaussiennes complexes par rapport aux gaussiennes réelles dans la représentation de fonctions oscillantes telles que les fonctions de Coulomb ou les fonctions sturmiennes généralisées d’énergie positive. Dans un premier temps, nous avons validé l’approche proposée pour décrire l’ionisation de l’atome d’hydrogène par impact d’électron (dans le cadre de la première approximation de Born) ou de photon (dans l’approximation dipolaire). Nous avons ensuite appliqué les gaussiennes complexes optimisées pour décrire le processus de photoionisation moléculaire, dans une approche monocentrique. Dans tous les cas, les calculs de sections efficaces sont analytiques. Les résultats numériques ont confirmé la fiabilité des gaussiennes complexes dans ce type d’applications. Finalement, nous avons exploré la possibilité d’étendre l’approche au cas des fonctions d’onde gaussiennes multicentriques pour l’état initial. De façon similaire au cas monocentrique, nous avons démontré que la nature complexe des gaussiennes n’empêche pas d’effectuer analytiquement les intégrales nécessaires pour évaluer les éléments de matrice de transition
This theoretical work lies at the border between molecular physics and quantum chemistry. It deals with a methodological and numerical development whose scope is to represent continuum wavefunctions by complex Gaussians. The ultimate goal is to apply these optimized Gaussians in the description of ionization processes involving molecules, where the multicenter integrals required to evaluate cross sections would be calculated analytically. For that purpose, we have developed an efficient numerical code to fit a set of arbitrary functions over finite radial distances, with either real or complex Gaussians. We have demonstrated the superiority of complex over real Gaussians in the representation of oscillating functions such as Coulomb functions or generalized Sturmian functions of positive energy. We have first validated the proposed approach to describe the ionization of the hydrogen atom by electron impact (in the first Born approximation) or photon impact (in the dipolar approximation). We have then applied the optimized complex Gaussians to describe molecular photoionization in a one-center approach. The results confirm the reliability of complex Gaussians in this kind of applications. Finally, we have considered the possibility of extending the approach to multicenter gaussian wavefunctions for the initial state. Similarly to the one-center case, we have shown that the multicenter integrals appearing in transition matrix elements can be performed analytically, also in the case of complex Gaussians

La découverte de médicaments, de l'identification de candidats jusqu'au développement clinique, implique parfois de résoudre des problèmes de 'scaffold hopping', dans le but d'optimiser l'activité biologique, la sélectivité, les propriétés ADME, ou de réduire les préoccupations toxicologiques des molécules. Ils consistent à identifier des molécules actives dont les modes de liaison sont similaires mais dont les structures chimiques sont différentes de celles des actifs connus.Le 'large-step scaffold hopping', qui correspond au degré le plus élevé de différence structurelle avec la molécule initiale, nécessite l'aide de méthodes calculatoires. Le docking est considéré comme la méthode de choix pour l'identification de telles molécules isofonctionnelles. Cependant, la structure de la protéine peut ne pas être adaptée au docking en raison d'une faible résolution, voire être inconnue. Dans de tels cas, les approches 'ligand-based' sont prometteuses mais souvent insuffisantes car basées sur des descripteurs moléculaires n'ayant pas été spécifiquement développés pour le 'large-step scaffold hopping'. La résolution de ces problèmes se résume à l'identification de descripteurs correspondant à une représentation de l'espace chimique dans laquelle deux molécules qui sont des cas de 'scaffold hopping' sont similaires, bien qu'elles soient dissemblables dans l'espace représenté par les descripteurs basés principalement sur la structure chimique. Afin d'évaluer la capacité des descripteurs à les résoudre, nous avons constitué un ensemble de cas de 'scaffold hopping' de haute qualité comprenant des paires de molécules actives pour une variété de protéines. Nous avons ensuite proposé une stratégie pour évaluer la pertinence des descripteurs pour résoudre ces problèmes, correspondant à des cas réels où une molécule active est connue, et la seconde active est recherchée parmi un ensemble de molécules leurres choisies de manière à éviter les biais statistiques. Nous avons ainsi illustré les limites des descripteurs classiques 2D et 3D. Par conséquent, nous proposons l'Interaction Fingerprints Profile (IFPP), une représentation moléculaire qui capture les modes de liaison des molécules via des dockings sur un panel de protéines diverses. L'évaluation de cette représentation sur le benchmark démontre son intérêt pour l'identification de molécules isofonctionnelles. Cependant, son calcul coûteux limite sa mise à l'échelle pour le criblage de bibliothèques moléculaires très larges. Nous avons remedié à cela en tirant parti du Metric Learning, qui permet une estimation rapide des similarités des IFPP des molécules, fournissant ainsi une stratégie de pré-criblage efficace applicable à de larges bibliothèques. Nos résultats suggèrent que l'IFPP est un outil intéressant et complémentaire aux méthodes existantes afin de résoudre le 'scaffold hopping'
The challenges of drug discovery from hit identification to clinical development sometimes involves addressing scaffold hopping issues, in order to optimise molecular biological activity or ADME properties, improve selectivity or mitigate toxicology concerns of a drug candidate.They consist in identifying active molecules of similar binding modes but of different chemical structures to that of known active molecules. Large-step scaffold hopping, which corresponds to the highest degree of structural dissimilarity with the original hit, cannot be easily solved without the aid of computational methods. Docking is usually viewed as the method of choice for identification of such isofunctional molecules. However, the structure of the protein may not be suitable for docking because of a low resolution, or may even be unknown. In such cases, ligand-based approaches offer promise but are often inadequate to handle large-step scaffold hopping, because they are based on molecular descriptors that were not specifically developed for it. Solving those problems boils down to the identification of molecular descriptors corresponding to an embedding of the chemical space in which two molecules that are examples of large-step scaffold hopping cases are similar (i.e. close), although they are dissimilar (i.e. far) in the space embedded by molecular descriptors based principally on the chemical structure. To evaluate molecular descriptors to solve this particular challenging task, we built a high quality dataset of scaffold hopping examples comprising pairs of active molecules and including a variety of protein targets. We then proposed a strategy to evaluate the relevance of molecular descriptors to that problem, corresponding to real-life applications where one active molecule is known, and the second active is searched among a set of decoys chosen in a way to avoid statistical bias. We assessed how limited classical 2D and 3D descriptors are at solving these problems. Therefore, we introduced the Interaction Fingerprints Profile (IFPP), a molecular representation that captures molecules' binding modes based on docking experiments against a panel of diverse high-quality protein structures. Evaluation on the benchmark demonstrated its interest for identifying isofunctional molecules. Nevertheless, its computation is expensive, which limits its scalability for screening very large molecular libraries. We proposed to overcome this limitation by leveraging Metric Learning approaches, allowing fast estimation of molecules IFPP similarities, thus providing an efficient pre-screening strategy that is applicable to very large molecular libraries. Overall, our results suggest that IFPP provides an interesting and complementary tool alongside existing methods, in order to address challenging scaffold hopping problems effectively in drug discovery

Les techniques de récupération assistée du pétrole par voie chimique consistent à injecter dans un réservoir pétrolier une formulation contenant des tensioactifs. Cette formulation permet de réduire la tension interfaciale eau/brut et ainsi de libérer l’huile piégée dans les pores de la roche. Les outils de simulations peuvent nous aider à améliorer ces techniques en nous apportant des connaissances sur les phénomènes se déroulant aux échelles moléculaires et mésoscopiques. Des méthodes de simulation moléculaire à l’échelle mésoscopique, la Dissipative Particle Dynamics et le Monte Carlo gros-grains, ont été utilisées pour prédire la tension interfaciale. Une approche de paramétrisation des interactions entre les molécules a été développée sur des équilibres liquide-liquide. Cette approche a été validée pour reproduire la composition des phases denses et pour prédire la tension interfaciale. Une méthodologie de représentation d’un brut a été développée. Le brut est séparé en fonction du nombre d’atomes de carbone en deux coupes : C20- et C20+. Une méthode de regroupement a été appliquée à la coupe C20- et une approche de reconstruction stochastique a été utilisée sur la coupe C20+. Une représentation a été obtenue avec 13 molécules représentatives. Les simulations de ce brut modèle fournissent des valeurs de tension interfaciale en bon accord avec les données expérimentales
Chemical enhanced oil recovery techniques consist of injecting into a petroleum reservoir an Alkaline/Surfactant/Polymer formulation. This formulation aims at mobilizing the oil trapped in the reservoir by reducing the water/crude oil interfacial tension. Molecular simulations are adapted to improve the efficiency of such a process by providing information about phenomena occurring at the molecular and mesoscopic levels. Mesoscopic simulation methods, Dissipative Particle Dynamics and coarse grained Monte Carlo, have been used to quantitatively predict the water/crude interfacial tension. An approach to parameterize interactions between entities has been developed using liquid-liquid ternary systems. This approach has been validated to reproduce compositions of bulk phases and to quantitatively predict the interfacial tension. A representation methodology of crude oil has been developed. The crude oil was divided according to the number of carbon atoms into two fractions: C20- and C20+. A lumping approach was applied to the C20- fraction and a stochastic reconstruction approach was employed on the C20+ fraction. A crude oil representation with only 13 representative molecules was so-obtained. Simulations of the parameterized crude oil model provides interfacial tension values that are in good agreement with available experimental data

Dans cette these, nous nous interessons a l'analyse structurale d'objets complexes representables par des graphes, avec pour cadre d'application la synthese de molecules en chimie organique. Nous proposons une definition de l'ensemble cp des cycles pertinents d'un graphe (notamment moleculaire) par l'union des bases de cycles de taille minimale. Nous presentons un algorithme polynomial qui partionne cp en familles de cycles, chacune etant decrite par un cycle prototype. On peut alors enumerer tous les cycles de cp et determiner en temps polynomial son cardinal ou le nombre de cycles pertinents contenant un sommet donne. Nous completons l'analyse d'un graphe moleculaire par l'etude de la symetrie et la definition d'une representation abstraite decrivant les relations structurelles entre les divers motifs percus (cycles, chaines carbonees, etc. ). La suite de notre etude concerne la representation des elements structuraux dans un langage a objets et leur organisation sous la forme de hierarchies de graphes. Nous proposons une definition originale d'appariements diriges permettant de faciliter le raisonnement par classification realise sur ces hierarchies. L'ensemble de ces travaux est integre dans resyn, un prototype de systeme d'aide a la synthese organique

Cette thèse concerne la “représentation exécutable du savoir”dans le domaine de la biologie moléculaire. Elle introduit les fondements d’un cadre logique appelé iota, dont le but est de décrire et rassembler des faits au sujet d’interactions entre protéines tout en offrant au modeleur la possibilité de compiler un fragment raisonnable de la logique vers un ensemble fini de règles de réécriture. On définit une logique FO[↓] qui décrit des transitions d’états cellulaires. Un état représente le contenu d’une cellule : les éléments du domaine sont des parties de protéines et les relations sont des liaisons entre protéines. L’opérateur logique unaire ↓sélectionne les transitions où un ensemble minimal de changements a lieu. Les formules qui parlent de transitions dénotent aussi des exécutions, c’est-à-dire des séquences finies ou infinies de transitions. Chaque formule de transition est de plus associée à un ensemble de règles de réécritures équipé d’une sémantique opérationnelle. On introduit deux système déductifs qui permettent de“typer” les formules. On montre que si une formule est typable dans le1er système, alors l’exécution des règles de réécriture qui lui sont associées produit exactement les exécutions dénotées par la formule ;et que si elle est typable dans le 2nd système, alors son système de règles associé est fini. On introduit une grammaire qui produit des formules typables dans les deux systèmes à équivalence logique près. Enfin, on étudie la décidabilité et l’expressivité de fragments de FO[↓]. On montre en particulier que les formules typables dans le second système sont définissables dans un petit fragment de FO, ce qui implique que l’opérateur ↓ peut alors être éliminé
This thesis addresses the issue of “Executable Knowledge Representation” in the context of molecular biology. We introduce the foundation of a logical framework, termed iota, whose aim is to facilitate knowledge collation of molecular interactions at the level of proteins and at the same time allows the modeler to “compile” a reasonable fragment of the logic into a finite set of executable graph rewriting rules. We define a logic FO[↓] over cell state transitions. States represent cell contents; domain elements are protein parts and relations are protein-protein bindings. The unary logical operator ↓ selects transitions where as little as possible happens. Formulas over transitions also denote runs, which are finite or infinite sequences of transitions. Every transition formula is moreover associated to a set of rewriting rules equipped with an operational semantics. We introduce two deductive systems that act as “typing” for formulas. We show that if a formula is typable in the first system then the execution of its associated rule set produces exactly the runs denoted by the formula, and that if it is typable in the second system then its associated rule set is finite. We introduce a grammar that produces formulas typable in both systems, up to logical equivalence. Finally we study decidability and definability properties of fragments of FO[↓]. In particular, we show that formulas typable in the second system are in a tight fragment of FO,which implies that the operator ↓ can then be eliminated

Cette thèse présente d'une part, la construction d'approximations parcimonieuses de champs acoustiques, d'autre part l'utilisation de ces approximations pour la résolution de problèmes inverses. L'approximation de solutions de l'équation d'Helmholtz est étendue à des modèles de vibration de plaques, ce qui, entre autres, permet également de concevoir une méthode de calcul de mode propres alternative aux méthodes de référence. Différents problèmes inverses sont ensuite étudiés, en se basant sur ces résultats d'approximation. Le premier est l'holographie acoustique en champ propre, pour laquelle nous développons une nouvelle méthode de régularisation, ainsi qu'une antenne aléatoire permettant de réduire le nombre de mesures nécessaires à la reconstruction de déformées opérationnelles de plaques. Le deuxième problème inverse étudié est l'interpolation spatiale de réponses impulsionnelles de plaques, où nous montrons qu'en mesurant le champ vibratoire sur un ensemble d'échantillons bien choisi (justifié par une analyse théorique), les réponses impulsionnelles d'une plaque peuvent être obtenues avec moins de mesures que demandées par le théorème d'échantillonnage de Shannon. Enfin, le problème de la localisation de sources dans un espace clos réverbérant est étudié. Nous montrons qu'en utilisant des modèles parcimonieux d'ondes, la localisation est possible sans connaissances a priori sur les conditions aux limites du domaine de propagation des ondes.

Ce travail de thèse porte sur la problématique d'extraction de connaissances à partir de textes, plus communément appelée la fouille de textes (FdT). Il s'articule autour des problèmes liés à l'analyse des textes, la fouille de textes proprement dite, et l'interprétation des éléments de connaissances extraits. Dans ce cadre, un système d'extraction des connaissances nécessaires pour analyser les textes en fonction de leur contenu est étudié et implanté. Les méthodes de fouille de données appliquées sont la recherche de motifs fréquents (avec l'algorithme Close) et l'extraction de règles d'association. Le mémoire s'attache à définir précisément le processus de fouille de textes et ses principales caractéristiques et propriétés en s'appuyant sur l'extraction de motifs fréquents et de règles d'association. En outre, une étude minutieuse d'un ensemble donné de mesures de qualité qu'il est possible d'attacher aux règles d'association est menée, toujours dans le cadre de la fouille de textes. Il est montré quel rôle ces mesures peuvent avoir sur la qualité et sur l'interprétation des règles extraites ; comment peuvent-elles influer sur la qualité globale du processus de fouille de textes.
L'utilisation d'un modèle de connaissances vient appuyer et surtout compléter cette première approche. Il est montré, par la définition d'une mesure de vraisemblance, l'intérêt de découvrir de nouvelles connaissances en écartant les connaissances déjà répertoriées et décrites par un modèle de connaissances du domaine. Les règles d'association peuvent donc être utilisées pour alimenter un modèle de connaissances terminologiques du domaine des textes choisi. La thèse inclut la réalisation d'un système appelé TAMIS : "Text Analysis by Mining Interesting ruleS" ainsi qu'une expérimentation et une validation sur des données réelles de résumés de textes en biologie moléculaire.

L’information somatosensorielle de la face est relayée par le circuit du trijumeau puis projette dans le tronc cérébral, le thalamus et le cortex de manère somatotopique. Chez la souris, une majeure partie est dédiée aux vibrisses. L’information sensorielle de chacune des vibrisses projette au cerveau de manière topographique, définissant des modules neuronaux spatialement organisés, constituant ainsi une connectivité dite « point à point ». Malgré tout, les mécanismes moléculaires régulant la spécificité positionnelle de ces projections au cours du développement restent méconnus. Ici, nous avons observé que la branche maxillaire du ganglion trijumeau relaye et organise de manière topographique ses projections aux noyaux sensoriels du tronc cérébral dès les stages embryonnaires précoces. De plus, nous avons démontré que, chez des mutants présentant des rangées de vibrisses ectopiques sur la mâchoire inférieure, les neurones sensoriels de la branche mandibulaire du trijumeau acquièrent des caractéristiques moléculaires de type maxillaire. Néanmoins, la présence des vibrisses ectopiques et ces modifications moléculaires ne sont pas suffisante pour organiser topographiquement leurs projections centrales. D’autre part, nous avons montré que l’expression du facteur de transcription Hoxb2 au cours du développement du noyau principal trijumeau est requise pour établir une topographie précise dans l’organisation des rangées de barrelettes. Ces résultats apportent conjointement de nouveaux indices sur l’importance de mécanismes intrinsèques au niveau central par rapport aux informations périphériques de la face dans le processus de construction de carte somatosensorielle cérébrale
Somatosensory input from distinct face regions is relayed through the trigeminal circuit and serially wired to the brainstem, thalamus and cortex. In the mouse, a large portion of the face representation in the brain is devoted to the whiskers. Sensory inputs from individual whiskers are relayed and somatotopically mapped at each level of the brain pathway as spatially ordered sets of whisker-related neuronal modules, generating point-to-point connectivity maps. Little is still known about the molecular mechanisms involved in the generation of such brain whisker-related patterns. Here, we find that the trigeminal nerve maxillary branch generates a topographic map of whisker-related trigeminal primary afferent connectivity in brainstem nuclei from prenatal stages. We further show that in Edn1 mutant mice, which display an ectopic whisker pad in place of the lower jaw, mandibular primary trigeminal neurons acquire maxillary-like molecular features upon innervation of the ectopic whisker arrays. Nonetheless, despite these molecular changes, the presence of an ectopic whisker pad is not sufficient to impose ectopic whisker-related patterns in brainstem target nuclei. Conversely, we show that Hoxb2 expression in the developing brainstem principal trigeminal nucleus is required to establish precise row- and whisker-related topography of primary afferent targeting and barrelette pattern. These results provide novel and unanticipated insights into the relative importance of intrinsic patterning mechanisms at brainstem level versus facial peripheral inputs in the building of a cerebral somatosensory map

La compréhension des enzymes et de leurs mécanismes catalytiques est d'une grande importance dans le développement de médicaments plus efficaces Pour mieux appréhender ces phénomènes, différentes approches théoriques comme les méthodes QM, MM-MD et QM/MM, peuvent être utilisées. L'objectif principal de cette thèse est d'obtenir une meilleure compréhension des mécanismes de réactivité et de la dynamique de l'enzyme GABA-AT (y-aminobutyric acid aminotransferase), un modèle d'enzyme dépendante au phosphate pyridoxal (PLP). Notre travail a consisté en 5 étapes vers une plus grande compréhension de GABA-AT. 1) la réaction et le mode d'attachement du substrat naturel GABA ont été étudié pour différents isomères à l'aide de systèmes modèles et de la DFT. 2) l'enzyme a été simulée par dynamique moléculaire classique dans les cas de l'apoenzyme, l'holoenzyme et l'holoenzyme inactivée. Nos résultats montrent que plusieurs résidus du site actif jouent un rôle important et que leur état de protonation ainsi que celui du PLP sont cruciaux dans l'activité de GABA-AT. 3) l'influence des résidus du site actif sur la réactivité a été étudiée par la modélisation quantique de clusters moléculaires. Le plus gros cluster comprenait 165 atomes entouré d'un solvant implicite. 4) de nouvelles routines de diagonalisation pour SEBOMD ont été incorporées dans la suite AMBER à travers l'utilisation des bibliothèques LAPACK et SCALAPACK. Ces nouvelles routines ont été testées et leur efficacité a été évaluée. 5) des énergies libres de réaction ont été évaluées par dynamiques SEBOMD sur des intermédiaires réactionnels GABA-PLP
Understanding enzymes and their catalytic mechanisms is very important in order to develop more effective drugs having little to no side effects. In order to decipher the catalytic behavior of enzymes, different approaches such as QM, MM-MD, and QM/MM can be used and their results can be correlated. The main aim of this thesis is to get a deeper understanding of the mechanistic insights of the reactivity and of the dynamics of the pyridoxal-5-phosphate (PLP) dependent enzyme y-aminobutyric acid aminotransferase (GABA-AT). Because GABA-AT resembles many other PLP-dependent enzymes, understanding it could be of importance for the broad community of biochemists and computational chemists who study such class of proteins. Our work has consisted of five stages to pursuit the comprehension of GABA-AT. First, the reaction and the preferred binding mode of the natural substrate GABA has been elucidated with different isomers by means of model systems with DFT. Second, the dynamics and the behavior of the enzyme has been studied with MM-MD through the use of apoenzyme, holoenzyme and holoenzyme with an inactivator. Third, the effect of the active site residues in the inactivation mechanism has been investigated with the modelling of clusters at the QM level involving key residues. Fourth, new diagonalization routines for the SEBOMD (SemiEmpirical Born-Oppenheimer Molecular Dynamics) approach implemented in the Amber suite of programs, have been incorporated using LAPACK and SCALAPACK libraries, tested and evaluated to optimize the diagonalization procedure of the Fock matrix. Fifth, reaction free energies of PLP containing systems have been investigated with SEBOMD simulations

Mes travaux de recherche portent sur le développement de modèles gros-grains et d'algorithmes pour l'étude des propriétés mécaniques des protéines et des interactions protéine-protéine. Sur le plan mécanique, le programme ProPHet (Probing Protein Heterogeneity) permet de sonder la rigidité protéique à l'échelle du résidu et d'étudier la réponse d'un système moléculaire soumis à une déformation anisotrope. Cette réponse mécanique peut être mise en rapport avec les propriétés structurales de la protéine concernée (notamment j'agencement de ses différents éléments de structure secondaire), mais aussi avec son fonctionnement biologique (comme l'activité enzymatique. Du point de vue des interactions protéine-protéine, l'analyse des résultats des calculs effectués avec le programme MAXDo (Macromolecular Association via Cross-Docking) sur une grille d'internautes )(WorldCommunityGrid) permet mieux comprendre la spécificité des phénomènes de reconnaissance protéique

La possibilité d’appliquer la théorie mathématique du contrôle pour influencer les systèmes biologiques devient de plus en plus réalisable. Des méthodes pour identifier les nœuds capables d’avoir un impact sur l’état de tout un système sont disponibles. Pourtant, le problème a une complexité combinatoire et numérique élevée en raison du grand nombre de solutions équivalentes a priori. Il y a eu récemment un intérêt croissant pour trouver le nombre minimum d’entrées pour contrôler tout ou partie du système, et pour évaluer la capacité d’un seul nœud à piloter ce système. Cependant, des problèmes spécifiques ont moins attiré l’attention. Dans certains contextes biologiques, il peut être nécessaire d’agir sur un seul nœud, et il peut être intéressant de ne modifier qu’un sous-ensemble bien défini d’unités, un ensemble cible. Cela conduit à un problème de contrôle de la cible d’entrée unique, où nous pouvons exploiter les contraintes biologiques pour étudier l’importance relative des différents nœuds pilotes. Cette thèse vise à appliquer la théorie du contrôle aux réseaux biologiques de manière originale, pour comprendre ce que la théorie mathématique du contrôle peut apporter aux réseaux biologiques et pour étudier l’importance des différents nœuds pilotes dans le contrôle d’un ensemble cible. Nous développons une heuristique que nous appelons step-wise target controllability, qui mesure la centralité d’un nœud pilote en tant que nombre de cibles qu’il peut contrôler et fournit une configuration contrôlable de cibles. Notre méthode représente une réponse pratique pour utiliser la complexité du problème de contrôle, en exploitant les connaissances biologiques existantes
The possibility of using mathematical tools to describe and influence complex interconneced systems is getting more and more attainable. Methods based on network controllability to identify the nodes able to impact the state of a whole system are nowadays increasingly studied. However, the problem has a high combinatorial and numerical complexity because of the huge number of a priori equivalent solutions. There has recently been a growing interest in finding the minimum number of inputs to control the whole or a part of the system, and in evaluating the ability of a single node in steering this process. However, specific problems have drawn less attention. In some biological settings it may be required to act on a single node, and it may be of interest to affect only a well-defined subset of the units, a target set. This leads to a single input target control problem, where we can exploit biological constraints to study the relative importance of different driver nodes. This dissertation aims to apply controllability theory to biological networks in an original way, to understand what insight mathematical controllability theory can bring to biological networks, and to study the importance of different driver nodes in controlling a target set. We develop a heuristic that we call step-wise target controllability, which measures the centrality of a driver node as the number of targets it can control and provides a controllable configuration of targets. We show that this method is efficient for sparse directed networks. Our method represents a practical answer to use to our advantage the complexity of the control problem, exploiting existing biological knowledge

La modélisation de cartes génomiques, qui sont un outil indispensable aux biologistes moléculaires, pose de nombreux problémes de représentation et de traitement. Les premiers proviennent de l'existence de plusieurs descriptions des entités du génome, les seconds de la complexité algorithmique de la construction des cartes, ajoutée à la nécessité de pouvoir traiter les incohérences issues des expériences. Ce travail s'attache dans un premier temps à préciser la notion de carte grâce à une formalisation qui spécifie comment sont construites les cartes génomiques et quelles sont les relations entre les entités qui y apparaissent. Celle-ci est ensuite implémentée dans un système de représentation de connaissances par objets. Dans un second temps, un algorithme de construction de cartes à partir de la description des relations entre les entités qui les constituent est proposé. Cet algorithme s'appuie sur des techniques de raisonnement temporel et intègre des informations aussi bien qualitatives que quantitatives. Son implémentation a été réalisée à partir d'un logiciel de raisonnement temporel et valide la généricité de la démarche qui peut profiter de tous les progrès dans ce domaine de façon quasi-immédiate. Les spécifications d'un générateur d'interfaces cartographiques sont également présentées ; à la différence des systèmes existants, ce générateur n'est pas restreint à une seule interface cartographique ad hoc mais constitue une boite à outils permettant de construire soi-même son interface cartographique personnalisée.

Dans l'ère post-génomique, de nombreuses protéines identifiées par leur séquence demeurent de structure inconnue, non résolue expérimentalement, et non accessibles aux méthodes de modélisation comparative. L'objet de mon travail de thèse a été d'explorer une approche de prédiction de novo de la structure des protéines. Cette méthode est fondée sur le concept d'alphabet structural, c'est à dire une description de la structure locale des protéines utilisant un nombre réduit de conformations prototypes. A partir de la seule séquence en acides aminés de la structure à prédire, nous avon mis en place une méthode de prédiction de fragments candidats de taille variable, couvrant plus de 98,6% de la structure de la protéine pour une taille moyenne 6,7 résidus. Les fragments prédits nous permettent d'approximer les structures protéiques avec une précision moyenne de 2,2 angströms. L'assemblage de ces fragments est réalisé par un algorithme glouton. Le champ de force OPEP a été optimisé puis implémenté dans l'algorithme glouton pour évaluer la pertinence des modèles générés. L'évaluation, en aveugle, de la méthode a été réalisée, pour la première fois, lors de notre participation à CASP7, ce qui nous a permis d'identifier les faiblesses de la méthode. A l'heure actuelle, l'amélioration du champ de force et de la procédure d'assemblage des fragments, nous permet, dans certains cas, de donner des résultats au niveau ou meilleurs que les serveurs réputés du domaine
In a post-genomic context, plenty of proteins identified by their sequence have no experimentally resolved structure, and fall out the range of application of comparative modelling methods. The goal of my PHD thesis has been to explore a new de novo protein structure prediction approach. Thus approach is based on the concept of structural alphabet, i. E. Of a local description of protein architecture by using a small number of prototype conformations. Starting from the amino acids sequence of the protein to model, we have developed a candidate fragments prediction method covering mode than 98. 6% of the protein structure with an average length of 6. 7 residues. This set of predicted fragments can approximate the protein structures with a precision of less than 2. 2 angströms. A greedy algorithm have been developed in the laboratory to assemble fragments. The OPEP force field has been optimized and then implemented in the greedy assembling procedure to evaluate the relevance of the generated models. Our participation to the CASP7 experiment came out some weaknesses of the method. For now, the improvement of the OPEP force field and the fragment assembly procedure leeds us to generate, in some cases, models as relevant or better than other famous protein structure prediction servers

En France, le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez les femmes et la deuxième cause de décès par cancer. Si la mortalité relative du cancer du sein a diminué ces dernières années, de nombreux progrès restent à faire pour les 20 à 25 % de patientes qui évoluent vers un stade métastatique. Cette étude s’appuie sur la réalisation de 103 entretiens semi-directifs réalisés auprès d’acteurs de la prise en charge en oncologie et de patientes atteintes de cancer du sein métastatique. L’objectif de ce travail de thèse était d’étudier : l’impact des nouvelles thérapies ciblées sur l’organisation de la prise en charge et leur diffusion, le vécu des patientes avec les traitements et leur adhésion thérapeutique. Nous avons montré, dans un premier temps, que les nouvelles thérapies ciblées orales modifient la prise en charge traditionnelle des patientes qui restent moins dans la sphère d’influence de la structure de soins et qu’il existe de nombreux freins à la diffusion de ces traitements chez les oncologues. Dans un deuxième temps, nous avons mis en avant les représentations positives des patientes sur les thérapies ciblées orales qui sont sources d’espoir et améliorent la qualité de vie. Pour autant, le vécu au quotidien vient parfois nuancer ces représentations et peut révéler des freins à l’adhésion thérapeutique tels que l’apparition d’effets secondaires ou les responsabilités engendrées par la demande d’autonomie. Enfin, dans un troisième temps, nous avons mis en exergue le manque de connaissances des patientes sur les innovations thérapeutiques et l’importance de la décision partagée avec l’oncologue tout particulièrement face à la chronicisation progressive de certains cancers du sein métastatiques
In France, breast cancer is the most common cancer amongst women and the second cause of cancer death. Although breast cancer relative mortality has decreased significantly in recent years, there is still a lot to be done for the remaining 20% to 25% of patients who have metastasized. This study is based on 103 semi-structured interviews carried out with oncology healthcare professionals and metastatic breast cancer patients. The aim of this work was to study the impact that new targeted therapies can have on managing the patient’s care and their diffusion, the patients’ experiences with these treatments, their social representations and their therapeutic adherence. First, we showed that new oral targeted therapies disrupt the traditional steps in a patient care. Patients arefar less in the hospital’s sphere of influence and there are many barriers to the dissemination of these treatments for oncologists. Second, we highlighted the positive representations of oral targeted therapies that patients have, which is bringing them hope and improving their quality of life. However, the day-to-day experience with the treatment sometimes moderates these representations and may reveal obstacles to their therapeutic adherence such as side effects or the responsibilities created by the demand for autonomy. Finally, we showed the lack of patients’ knowledge about therapeutic innovations and the importance of the implementation of shared decision making with the oncologist, especially in the face of the progressive chronicisation of a number of metastatic breast cancers