Auswahl der wissenschaftlichen Literatur zum Thema „Relations dose-effet – Modèles mathématiques“

Résumé La qualité des eaux de surface est sujette à de nombreuses fluctuations et par conséquence les gestionnaires sont souvent confrontés à des pics de pollution problématiques. À cet effet, nous présentons dans cette étude les résultats d’une exploration des séries d’analyses de la qualité des eaux de surface dans le bassin de la Tafna (Algérie). Nous avons retenu trois descripteurs de la qualité des eaux; la matière en suspension (MES), la conductivité et la demande chimique en oxygène (DCO). On dispose pour cette étude de séries de prélèvements instantanés d’une fréquence au moins mensuelle, couvrant une période de sept ans (avril 1995-mars 2002). Les stations de prélèvements choisies se situent sur les principaux cours d’eau du bassin de la Tafna (Mouillah, Isser et Tafna) de manière à couvrir l’ensemble du bassin versant. Afin d’aboutir à des conclusions exploitables, nous avons commencé, dans une première étape, par une vérification de la cohérence des résultats d’analyse, suivie d’une analyse conjointe de tous les paramètres pour explorer la structure globale des données et appréhender les principaux facteurs qui contrôlent l’évolution de la qualité physico-chimique des eaux. Nous proposons dans cette étude deux modèles mathématiques prévisionnels : le premier est un modèle de simulation du comportement de la qualité des eaux basé sur les relations concentration-débit. Le second est une approche prédictive qui permet de mettre en évidence les saisonnalités et les tendances d’évolution des paramètres étudiés.

A. Fumigatus a été exposé à 91 mélanges d’amphothericine B, micafungine et nykkomycine Z. Le meilleur modèle est un modèle global de surface de réponse avec des équations polynomièles pour m et CI50. On voit une large région de synergie, sur le bord micafungine et nykkomycine Z (proportions normalisées équivalentes), et vers le milieu de la figure. On a simulé différents profiles de m et CI50 en variant systématiquement les paramètres des polynomes. Pour CI50, on a pu simuler des isoboles assymétriques et irrégulières, mais passant au maximum 2 fois la ligne d’additivité. Enfin, l’évolution dans le temps et la relation concentration-effet pour des données de microarrays ont ete fittés simultanément, avec comme sous-modèles respectifs un modèle de croissance / décroissance exponentiel et un modèle de Hill. Les données étaient une base de résultats Affymetrix HG-U95Av2 de 51 arrays, aprés exposition au cisplatine ou à l’oxaliplatine de cellules de carcinome ovarien humain A2780. 18 gènes ont été sélectionés. Une comparaison des paramètres permet de voir les gènes présentant des profiles différents
A. Fumigatus was exposed to 91 fixed ratio combinations of amphotericin B, micafungin, and nikkomycin Z. Effect was assessed with an XTT assay. The best model was an overall response surface including polynomial equations for m and CI50. There was a large zone of synergy, mostly at the nikkomycin Z / micafungin edge and into the center of the ternary plots. The effect of changing the values of the different polynomial parameters for m and CI50 was systematically simulated. For CI50, asymmetrical and irregular isobols could be simulated, and the additivity line could be crossed twice at maximum. Finally, time-course and concentration-effect of gene expressions from microarray studies were fitted simultaneously, the respective submodels being the exponential increase / decrease model and the Hill model. The dataset was an Affymetrix HG-U95Av2 51 arrays dataset, after exposure of A2780 human ovarian carcinoma cells to cisplatin and oxaliplatin, focusing on 18 selected genes. Comparisons of model parameters helped distinguish genes with various expression patterns and could also help in understanding the molecular mechanisms of the agents, and their timing

L'objectif de la thèse est de développer une chaîne de simulation multi-échelle des effets de dose ionisante dans les technologies SOI pour évaluer les dégradations des circuits intégrés. Ce phénomène provient de la dégradation permanente des diélectriques, induisant une dérive dans le temps des caractéristiques électriques des transistors et donc des performances du circuit qu'ils constituent. Cette chaîne de simulation, qui est validée expérimentalement, est destinée à assister les concepteurs de circuits durcis aux radiations, afin de les guider vers les solutions de durcissement optimales. Tout d'abord, des simulations TCAD sont réalisées, à l'échelle composant, pour relier les dégradations des courbes courant-tension à l'origine de l'accumulation de charges et les comportements PDSOI et FDSOI influencent la réponse du dispositif. Deuxièmement, des modèles pour quantifier l'accumulation de charges dans les oxydes sont développés afin d'être utilisés dans des modèles standards. Troisièmement, une étude de cas sur une référence de tension est présentée afin de valider la pertinence de la chaîne de simulation
The objective of the thesis is to develop a multiscale simulation chain of the ionizing dose effects in SOI technologies to assess integrated circuit degradations. This phenomenon originates from the permanent degradation of dielectrics, inducing a drift in time of the electrical characteristics of transistors and thus of the performances of the circuit that they constitute. This simulation chain, which is validated experimentally, is intended to assist designers of radiation-hardened circuits, in order to guide them towards the optimal hardening solutions. Firstly, TCAD simulations are performed, at device scale, to relate current-voltage curves degradations to the origin of charge build-up and how PDSOI and FDSOI behaviors influence the device response. Secondly, models for quantifying the charge build-up in the oxides are developped in order to be used in standard models. Thirdly, a case study on a voltage reference is presented in order to validate the relevance of the simulation chain

La protonthérapie, grâce à sa capacité à délivrer des doses élevées aux tumeurs tout en épargnant les tissus sains, est une option thérapeutique privilégiée pour traiter des localisations proches des structures optiques. Cependant, les rayonnements peuvent endommager les voies visuelles et causer des déficits visuels sévères. Cette thèse vise à modéliser les toxicités optiques induites par la protonthérapie chez les patients traités pour des tumeurs de la tête et du cou. Le travail repose sur l’analyse de données dosimétriques et paracliniques collectées auprès de 223 patients traités par protonthérapie au Centre François Baclesse et suivis au CHU de Caen. Une base de données multicentrique a été constituée, incluant les dosimétries, ainsi que les résultats des examens paracliniques (champ visuel, tomographie par cohérence optique et potentiels évoqués visuels). Un modèle relationnel a été développé pour établir un lien entre les résultats de champ visuel et la dose reçue par les organes visuels. Cette modélisation a mis en lumière les difficultés d'association des points du champ visuel avec les structures des voies optiques, en raison de la petite taille des structures, des incertitudes de segmentation et des mouvements des patients. Ce constat nous a conduit à mener une réduction de données et à évaluer les incertitudes de ces dernières. Ces analyses ont révélé les effets immédiats du traitement sur les examens paracliniques, ainsi que leurs évolutions dans le temps. Ces travaux ouvrent la voie à l’utilisation de modèles géométriques pour anticiper les complications visuelles et ainsi optimiser la prise en charge des patients
Proton therapy, with its ability to deliver high doses to tumors while sparing healthy tissues, is a preferred therapeutic option for treating tumors located near optical structures. However, radiation exposure can damage visual pathways, leading to severe visual deficits. This thesis aims to model the optical toxicities induced by proton therapy in patients treated for head and neck tumors. This work is based on the analysis of dosimetric and paraclinical data collected from 223 patients treated with proton therapy at the Centre François Baclesse and monitored at the University Hospital of Caen. A multicenter database was created, including dosimetry data as well as paraclinical examination results (visual field tests, optical coherence tomography, and visual evoked potentials). A relational model was developed to establish a link between visual field outcomes and the dose received by visual organs. This modeling highlighted challenges in associating visual field points with optical pathway structures, due to the small size of these structures, segmentation uncertainties, and patient movements. Consequently, a data reduction and uncertainty evaluation were performed. These analyses revealed the immediate effects of treatment on paraclinical examinations, as well as their progression over time. This work paves the way for the use of geometric and statistical models to predict visual complications, thus optimizing patient care

Mes travaux s'inscrivent dans le cadre général de la modélisation en pharmacologie. Je m'intéresse à la modélisation de relations entre les doses administrées, les concentrations observées et les effets, bénéfiques ou indésirables, de molécules administrées dans un organisme, afin d'expliquer et prédire l'action des médicaments. Cette discipline joue un rôle grandissant dans le développement de nouveaux médicaments, et fait notamment partie des dossiers d'autorisation de mise sur le marché de toute nouvelle molécule. Mais la modélisation se poursuit bien au-delà lors de la vie du médicament, et la pharmacométrie est encore à l'honneur dans l'analyse des essais cliniques permettant d'explorer de nouvelles populations ou de nouvelles pathologies, dans la surveillance thérapeutique où elle est utilisée pour prédire le meilleur traitement à administrer à un patient, ou dans la pharmacovigilance permettant de surveiller les effets indésirables. Les méthodes statistiques permettant d'analyser les données dans ce contexte reposent principalement sur l'utilisation de modèles à effets mixtes, capables de distinguer un profil moyen d'évolution du système et une variabilité expliquant les différences entre individus. Les modèles utilisés pour décrire le système sont le plus souvent dynamiques (en évolution dans le temps), et non-linéaires dans leurs paramètres. Ces modèles posent donc, comme nous le verrons dans ce travail, de nombreux problèmes méthodologiques. On peut ainsi citer, parmi les questions faisant l'objet à l'heure actuelle de nombreux travaux : les méthodes et algorithmes permettant d'estimer les paramètres de ces modèles ; les stratégies de construction de modèles ; l'évaluation de modèles ; le choix du protocole expérimental et le calcul du nombre de sujets nécessaires ; le traitement de données manquantes ; la nature des données, comme le fait de devoir traiter des données catégorielles ou la combinaison de plusieurs variables d'intérêt dans des modèles à réponses multiples. Cet ouvrage commence par une introduction générale à la pharmacométrie, avec un bref historique et une description des méthodologies utilisées dans cette discipline. Dans ce premier chapitre, je développerai plus en détail les éléments auxquels je me suis particulièrement intéressée. Dans le chapitre suivant, j'exposerai mes travaux en les classant par grandes thématiques. Mes travaux peuvent être regroupés pour la plupart en trois grands thèmes : la modélisation, avec un intérêt particulier pour les données de pharmacogénétique, thème que je développe au travers de collaborations extérieures et du co-encadrement d'une thèse ; l'évaluation de modèles, un sujet sur lequel j'ai co-encadré une thèse et qui continue de faire l'objet de développements auxquels s'intéresse la communauté scientifique ; l'optimisation de protocoles, sujet important au sein de mon unité d'accueil mais pour lequel j'ai également mes propres projets. D'autres projets sont également nés au travers de collaborations diverses. Le troisième chapitre contient les éléments d'appréciation de mon parcours, cursus, intégration dans l'unité et collaborations, ainsi que la liste de publications auxquelles j'ai été associée. Le dernier chapitre du manuscrit donne un bref résumé de 10 articles récents concernant mes trois principales thématiques, et en explicite les messages majeurs ainsi que ma contribution personnelle. Une annexe séparée contient la reproduction de ces 10 articles (non jointe pour des problèmes de copyright).

Les technologies bipolaires jouent des rôles primordiaux dans les systèmes spatiaux soumis à des conditions radiatives. Dans un environnement ionisant, le courant de base des transistors bipolaires augmente et le gain en courant diminue. L'augmentation de la recombinaison dans la région de déplétion base-émetteur est le mécanisme principal responsable de l'accroissement du courant de base. Pour une même dose totale, de nombreuses technologies bipolaires se dégradent plus à faible débit de dose qu'à fort débit ce qui soulève un problème au niveau du durcissement. Des méthodes de prédiction de la réponse faible débit de dose, utilisant les moyens disponibles en laboratoires, telle que les irradiations en températures, ont données des résultats prometteurs pour l'identification de technologies montrant une augmentation de la dégradation à faible débit de dose. Cependant, aucun test s'appliquant à toutes les technologies bipolaires n'a été identifié. C'est dans ce cadre que s'inscrit notre travail de thèse. Ce travail consiste à étudier et à améliorer les méthodes de test actuelles dans le but d'établir un unique test applicable à toutes les technologies bipolaires. En se basant sur un travail expérimental, une explication physique des phénomènes se produisant au cours d'irradiations à températures élevées a été donnée et un modèle de dégradation a été développé. A partir de l'observation des résultats obtenus, une nouvelle approche du test de composants est proposée. Cette approche est basée sur la commutation d'un fort débit de dose vers un faible débit
Bipolar technologies play a variety of important roles in space systems where they are exposed to radiation. In an ionizing environment, the base current of bipolar transistors increases and the current gain decreases. Increased recombination in the emitter-base depletion region is the main mechanism responsible for the increased base current. Many bipolar technologies degrade more at low dose rates than at high dose rates for a given total dose what is a difficult hardness assurance challenge. Methods of predicting the low-dose-rate response using laboratory dose rates, including irradiation at high temperature, have been reasonably successful at identifying technologies that suffer from ELDRS, but it is still difficult to identify a single test for all bipolar technologies. The aim of this work is then to investigate and improve the present methods in order to establish a sigle test for all bipolar technologies. Based on experimental results, physical explanation of phenomena occurring during elevated temperature irradiations has been proposed and a model of degradation has been expanded. From the observation of all the obtained results, a new approach of the device testing, based on the switching from high dose rate to low dose rate has been proposed

L’architecture de la main et du poignet est un ensemble complexe d’articulations permettant la réalisation efficace de l’ensemble des gestes de la vie quotidienne.La précision des mouvements et la transmission des forces effectrices nécessitent une congruence articulaire optimale et une cohésion osseuse assurées par un système ligamentaire organisé.Tout traumatisme engendrant un écart articulaire (fracture) ou une perte de la cohésion osseuse (rupture ligamentaire) risque de produire des mouvements pathologiques au sein de ces articulations. Il apparaît alors des douleurs, une diminution des amplitudes de mouvements et une altération de la fonction globale. La connaissance des mécanismes physiopathologiques conduisant à ces troubles est essentielle à plusieurs niveaux : premièrement, dans un cadre diagnostic, pour pouvoir identifier une éventuelle lésion, même partielle, et la traiter ; deuxièmement, dans un cadre d’amélioration de la connaissance globale de la cinématique physiologique et pathologique de la main et du poignet ; et enfin, dans un cadre d’innovation afin de proposer de nouvelles solutions (implants) à des problèmes non résolus.La conception de modèles géométriques et biomécaniques personnalisés dans le contexte général de l’étude des articulations humaines permet de répondre à ce type de questions. Dans un travail préliminaire, lié à mon master recherche et à la thèse de Stan Durand, des essais biomécaniques ont été réalisés sur pièces anatomiques pour analyser l’effet d’un implant spécifique sur le comportement cinématique du poignet et concevoir une méthode de modélisation personnalisée de la main et du poignet par l’acquisition de radiographies biplanes faibles doses.Dans la continuité de ce projet, ce travail de thèse présente plusieurs objectifs.Le premier objectif est de valider notre méthode de modélisation de la main et du poignet personnalisée chez le vivant, en comparant cette méthode à la technique de référence de segmentation scannographique.Le deuxième objectif est d’appliquer cette méthode pour constituer un corridor de déplacement physiologique de certains os d’intérêt du carpe (scaphoïde, lunatum, triquétrum), entre deux positions de référence (poignet en position neutre ou poing fermé) parmi une population de volontaires indemnes de lésions ligamentaires. Ce corridor de normalité est utile pour comparer les déplacements physiologiques et pathologiques en pratique clinique.Le troisième objectif est de comparer les données de cinématiques carpiennes de patients atteints de lésions ligamentaires infra radiologique à ce corridor de normalité. Le but est d’évaluer les capacités diagnostic du modèle personnalisé. En analysant les données pré et post opératoire, une étude de faisabilité permet en outre d’investiguer le champ du suivi objectif de la restauration chirurgicale par suture ou réancrage ligamentaire.La finalité générale d’une telle étude est donc l’utilisation de modèles géométriques, cinématiques et biomécaniques de la main et du poignet dans le but d’évaluer la cinématique normale et pathologique (diagnostic) et d’analyser des implants chirurgicaux actuels afin de proposer des axes d’amélioration
The architecture of the hand and wrist is a complex set of articulations enabling the efficient execution of all the gestures of daily life.Precision of movement and transmission of effector forces require optimal joint congruence and bone cohesion ensured by an organized ligament system.Any trauma resulting in articular step off (fracture) or loss of bone cohesion (ligament rupture) is likely to produce pathological kinematics within these joints. The result is pain, decrease range of motion and impaired overall function. Knowledge of the pathophysiological mechanisms leading to these disorders is essential on several levels: firstly, in a diagnostic context, to be able to identify and treat any injury, even a partial one. Secondly, to improve overall knowledge of the physiological and pathological kinematics of the hand and wrist. And lastly, as part of an innovation drive to propose new solutions (implants) to unresolved problems.The design of customized geometric and biomechanical models in the general context of the study of human joints provides answers to these types of questions. In preliminary work, linked to my Master's research and Stan Durand's thesis, biomechanical tests were carried out on anatomical parts to analyze the effect of a specific implant on the kinematic behavior of the wrist, and to design a method for personalized modeling of the hand and wrist using low-dose biplane X-rays.Following on from this project, this thesis has several objectives.The first objective is to validate our method of personalized hand and wrist modeling in living subjects, by comparing it with the reference technique of TDM segmentation.Secondly, we will apply this method to create a corridor of physiological displacement of certain carpal bones of interest (scaphoid, lunate, triquetrum), between two reference positions (wrist in neutral position or closed fist) among a population of volunteers free of ligament lesions. This corridor of normality is useful for comparing physiological and pathological displacements in clinical practice.Indeed, the third objective is to compare carpal kinematic data from patients with infra-radiological ligament lesions with this corridor of normality. The aim is to assess the diagnostic capabilities of the customized model. By analyzing pre- and post-operative data, a feasibility study will also investigate the field of objective follow-up of surgical restoration by suture or ligament re-anchoring.The aim of such a study is therefore to use geometric, kinematic and biomechanical models of the hand and wrist to assess normal and pathological kinematics (diagnosis), and to analyze current surgical implants in order to propose areas for improvement

Les pratiques culturales modifient l'architecture des couverts de manière à augmenter ou diminuer le développement des épidémies mais les processus mis en jeu sont complexes ; des modèles mécanistes simulant l'interaction entre plante et pathogène devraient aider à les clarifier. Les modèles de Plantes Virtuelles, qui permettent de décrire explicitement la structure tridimensionnelle de la plante, semblent particulièrement prometteurs pour exprimer les effets de l'architecture de la plante sur le développement des épidémies. L'objectif de cette étude est d'examiner la possibilité de simuler l'effet de l'architecture des plantes sur le développement de la maladie en utilisant un modèle Plante Virtuelle. Dans ce travail, nous nous intéressons au pathosystème blé-Septoria tritici, dans lequel l'architecture joue un rôle important. En effet, les spores de Septoria tritici sont propagées par les éclaboussures de pluie depuis les feuilles infectées du bas du couvert vers les nouvelles feuilles saines. Notre travail s'est appuyé sur un modèle pré-existant d'épidémie de la septoriose, Septo3D. L'architecture du blé a été étudiée pour une gamme de densités et de date de semis. Les différences de phyllochrone entre traitements ont été dans une gamme susceptible de modifier le développement de la septoriose. Ces variations ont été représentées par un modèle descriptif qui tient compte du nombre de feuilles final et de la photopériode. Une description détaillée des variables d'architecture à l'échelle des organes et du couvert a fourni une documentation originale et complète sur la plasticité de l'architecture du blé. Ces données ont été utilisées pour paramétrer la description du blé dans Septo3D. Globalement, les traitements étudiés ont conduit à de fortes différences de la densité de végétation au cours du temps. Les dynamiques de développement de la septoriose ont été suivies pour trois traitements de densités contrastées. Les cinétiques de la maladie simulées par le modèle étaient conformes aux mesures expérimentales. Bien que, l'approche nécessite davantage de validation, les résultats confirment que l'approche Plante Virtuelle apporte un nouvel éclairage sur les processus et les caractéristiques des plantes qui impactent les épidémies. En conclusion, nous proposons quelques perspectives en vue de nouvelles applications et améliorations de l'approche.

L’objectif des essais de phase I en oncologie est d’identifier la dose maximale tolérée (DMT). Le schéma « 3+3 » nécessite d’interrompre les inclusions en attendant l’évaluation d’une cohorte de trois patients pour définir la dose à attribuer aux patients suivants. Les investigateurs d’oncologie pédiatrique ont proposé l’adaptation Rolling 6 pour éviter cette suspension temporaire des inclusions. Dans une étude de simulation, nous avons montré qu’un schéma adaptatif avec attribution des doses basées sur un modèle statistique permettait de pallier ce problème, et identifiait plus fréquemment la DMT. Néanmoins ces trois schémas restent limités pour identifier la DMT, notamment du fait que le critère de jugement est un critère binaire, la survenue de toxicité dose-limitante sur un cycle de traitement. Nous avons proposé un nouveau schéma adaptatif utilisant les données ordinales répétées de toxicité sur l’ensemble des cycles de traitement. La dose à identifier est celle associée au taux de toxicité grave maximal par cycle que l’on juge tolérable. Le grade maximal de toxicité par cycle de traitement, en 3 catégories (grave / modéré / nul), a été modélisé par le modèle mixte à cotes proportionnelles. Le modèle est performant à la fois pour détecter un effet cumulé dans le temps et améliore l’identification de la dose cible, sans risque majoré de toxicité, et sans rallonger la durée des essais. Nous avons aussi étudié l’intérêt de ce modèle ordinal par rapport à un modèle logistique mixte plus parcimonieux. Ces modèles pour données longitudinales devraient être plus souvent utilisés pour l’analyse des essais de phase I étant donné leur pertinence et la faisabilité de leur implémentation
Phase I dose-finding trials aim at identifying the maximum tolerated dose (MTD). The “3+3” design requires an interruption of enrolment while the evaluation of the previous three patients is pending. In pediatric oncology, investigators proposed the Rolling 6 design to allow for a more continuous enrollment. In a simulation study, we showed that an adaptive dose-finding design, with dose allocation guided by a statistical model not only minimizes accrual suspension as with the rolling 6, and but also led to identify more frequently the MTD. However, the performance of these designs in terms of correct identification of the MTD is limited by the binomial variability of the main outcome: the occurrence of dose-limiting toxicity over the first cycle of treatment. We have then proposed a new adaptive design using repeated ordinal data of toxicities experienced during all the cycles of treatment. We aim at identifying the dose associated with a specified tolerable probability of severe toxicity per cycle. The outcome was expressed as the worst toxicity experienced, in three categories (severe / moderate / no toxicity), repeated at each treatment cycle. It was modeled through a proportional odds mixed model. This model enables to seek for cumulated toxicity with time, and to increase the ability to identify the targeted dose, with no increased risk of toxicity, and without delaying study completion. We also compared this ordinal model to a more parsimonious logistic mixed model.Because of their applicability and efficiency, those models for longitudinal data should be more often used in phase I dose-finding trials