Zeitschriftenartikel zum Thema „Régulation ciblée de la transcription“

La physiologie d’une cellule est dictée par l’intégration des signaux qu’elle reçoit et la mise en place de réponses adaptées par le biais, entre autres, de programmes transcriptionnels adéquats. Pour assurer un contrôle optimal de ces réponses, des mécanismes de régulation ont été sélectionnés, dont un processus de pause transcriptionnelle et de levée de cette pause par P-TEFb (positive transcription elongation factor) et Brd4 (bromodomain-containing protein 4). Le dérèglement de ce processus peut conduire à l’apparition de pathologies. P-TEFb et Brd4 ont ainsi émergé au cours des dernières années comme des cibles thérapeutiques potentielles dans le cadre des cancers et du syndrome d‘immunodéficience acquise (sida) notamment.

L’utilisation de l’information portée par l’ADN nécessite une étape de transcription des gènes en ARN et, dans certains cas, une phase de traduction en protéine. La transcription est un phénomène complexe, régulé (un gène eucaryote contient des séquences régulatrices permettant l’initiation et la régulation de la transcription) qui produit trois types d’ARN : les ARN messagers (ARNm), les ARN de transfert (ARNt) et les ARN ribosomiques (ARNr). Les ARNt et les ARNr sont des constituants de la machinerie de traduction des ARNm. En effet, après la transcription, l’ARNm va être maturé (épissage, polyadénylation ...) puis va sortir du noyau pour aller dans le cytoplasme où sa séquence nucléotidique sera traduite en séquence d’acides aminés. Les protéines acquièrent ensuite leur structure définitive après des modifications posttraductionnelles diverses. La régulation de l’expression des gènes peut intervenir à chacune des étapes (transcription, maturation et/ou traduction).

La dépression est une maladie fréquente dont le cours évolutif peut être péjoratif avec une réponse partielle à la pharmacothérapie et la psychothérapie. Depuis l’avènement des neurosciences, et son essor dans l’étude des pathologies mentales, de nouvelles hypothèses physiopathologiques sur la maladie dépressive ont pu être testées. L’ensemble de ces travaux a permis d’identifier des réseaux cérébraux préfronto-limbiques dont l’implication apparaît centrale dans la physiopathologie de la dépression ainsi que les mécanismes sous tendant la réponse thérapeutique. Certaines cibles impliquées dans les mécanismes de réponse thérapeutique ont fait l’objet de développement de techniques récentes de neuromodulation électives telles que la stimulation magnétique transcrânienne ou la stimulation cérébrale profonde. Plus récemment, le neurofeedback intègre les approches neurobiologiques et psychothérapeutiques grâce à l’IRM fonctionnelle ou l’électro-encéphalographie en temps réel. Cette technique propose de moduler l’activité cérébrale de façon ciblée et ainsi de permettre au patient d’auto contrôler des activités cérébrales pathologiques affectant les voies de régulation de l’humeur et des émotions avec des répercussions cliniques. Le développement du neurofeedback permet de relever de nombreux défis tant du point de vue technologique que conceptuel dans l’approche du traitement du trouble dépressif afin de proposer des protocoles optimisés. Ces approches innovantes, non invasives, à l’interface entre la psychothérapie et les neurosciences, offrent une perspective d’avenir pour une prise en charge personnalisée de la dépression.

Alors que, pour la plupart, les médicaments actuels sont de petites molécules inhibant l’action d’une protéine en bloquant un site d’interaction, la dégradation ciblée des protéines, découverte il y a une vingtaine d’années via les petites molécules PROTAC, connaît aujourd’hui un très grand développement, aussi bien au niveau universitaire qu’industriel. Cette dégradation ciblée permet de contrôler la concentration intracellulaire d’une protéine spécifique comme peuvent le faire les techniques basées sur les acides nucléiques (oligonucléotides antisens, ARNsi, CRISPR-Cas9). Les molécules PROTAC sont des chimères hétéro-bifonctionnelles capables de lier simultanément une protéine spécifique devant être dégradée et une E3 ubiquitine ligase. Les PROTAC sont donc capables de provoquer l’ubiquitinylation de la protéine ciblée et sa dégradation par le protéasome 26S. De nature peptidique, puis non peptidique, les PROTAC sont maintenant administrables par voie orale. Ce détournement du système ubiquitine protéasome permet aux molécules PROTAC d’élargir considérablement le champ des applications thérapeutiques puisque l’élimination de protéines dépourvues de poches ou de crevasses bien définies, dites difficiles à cibler, devient possible. Cette technologie versatile a conduit à la dégradation d’une grande variété de protéines comme des facteurs de transcription, des sérine/thréonine/tyrosine kinases, des protéines de structure, des protéines cytosoliques, des lecteurs épigénétiques. Certaines ligases telles que VHL, MDM2, cereblon et IAP sont couramment utilisées pour être recrutées par les PROTAC. Actuellement, le nombre de ligases pouvant être utilisées ainsi que la nature des protéines dégradées sont en constante augmentation. Deux PROTAC sont en étude clinique pour les cancers du sein (ARV471) et de la prostate (ARV110). La dégradation spécifique d’une protéine par le protéasome peut aussi être induite par d’autres types de molécules synthétiques : colles moléculaires, marqueurs hydrophobes, HaloPROTAC, homo-PROTAC. D’autres constituants cellulaires sont aussi éligibles à une dégradation induite : ARN-PROTAC pour les protéines se liant à l’ARN et RIBOTAC pour la dégradation de l’ARN lui-même comme celui du SARS-CoV-2. Des dégradations induites en dehors du protéasome sont aussi connues : LYTAC, pour des chimères détournant la dégradation de protéines extracellulaires vers les lysosomes, et MADTAC, pour des chimères détournant la dégradation par macroautophagie. Plusieurs techniques, en particulier des plates-formes de criblage, la modélisation mathématique et la conception computationnelle sont utilisées pour le développement de nouveaux PROTAC efficaces.

Les mécanismes moléculaires à l’origine des processus biologiques sont gouvernés par les produits de l’expression d’une multitude de gènes dont les stratégies d’étude ont bénéficié d’avances technologiques considérables ces dernières années. En effet, alors que la biologie moléculaire était ciblée sur quelques gènes choisis selon leur fonction biologique dans les processus étudiés, les approches en «omique» permettent aujourd’hui d’étudier simultanément un grand nombre de gènes, protéines ou métabolites sans a priori sur leur fonction biologique. Ces nouvelles technologies peuvent contribuer à une meilleure connaissance de la biologie des herbivores dans une perspective d’élevage durable. Dans les exemples présentés dans cette courte synthèse, il apparaît en effet que ces approches à haut débit peuvent contribuer à améliorer l’efficacité économique des productions notamment par la détection de marqueurs de l’exposition aux mycotoxines et par une meilleure efficacité métabolique et physiologique des herbivores (partage des nutriments entre tissus et organes, différenciation du muscle pour la production de viande, régulation de l’expression des gènes par les nutriments). Les approches en «omique» peuvent aussi contribuer aux autres piliers du développement durable : bien-être animal (par la mise en évidence de marqueurs de stress), protection de l’environnement (par la maîtrise des rejets azotés par les animaux), qualité des produits (par une maîtrise de la composition en acides gras et de la qualité sensorielle des produits laitiers et carnés, et par la recherche biologique de prédicteurs de la tendreté de la viande).

Actuellement conservées à la bibliothèque de l’Arsenal (BnF), les archives de la Lieutenance générale de police de Paris laissent apparaître durant les décennies 1740 et 1750 un véritable bond qualitatif des pratiques bureaucratiques de la police. L’accumulation de papiers se double en effet de la floraison d’un nouvel outil administratif, le registre, qui conduit à interroger la place des activités écrites dans les pratiques policières. Ainsi, avant même le célèbre mémoire de l’officier de la maréchaussée Guillauté en 1749, l’enregistrement s’impose comme l’instrument indispensable à la connaissance des populations parisiennes. Ce travail de bureau des policiers représente alors une dimension nouvelle et croissante de leur activité à côté de leur présence sur le terrain jusqu’alors dominante. D’abord apparu comme une nécessité dans le domaine de « la recherche des voleurs » avant le milieu du siècle, le recours aux pratiques d’enregistrement se propage ensuite plus largement dans la police dans le contexte réformateur des lieutenances de Berryer (1747-1757) et Sartine (1759-1774). Consacrant un nouveau style de police fondé sur la surveillance ciblée et l’enregistrement, il favorise à terme l’émergence d’une véritable culture policière de l’écrit. Cette évolution, forgée dans la pratique et marquée par l’empirisme et les tâtonnements, permet néanmoins à la police parisienne de devenir dans les années 1760, aux côtés de l’Armée et de la Marine, l’un des foyers d’une nouvelle culture administrative, ici au service de la régulation de l’ordre urbain dans la capitale du royaume.

Vingt-cinq ans après leur arrivée en France, les loups sont régulièrement ou épisodiquement présents dans plus de 30 départements, avec 57 zones de présence permanente. Depuis 2008, la progression interannuelle des animaux d’élevage retrouvés prédatés (ovins, caprins, bovins, équins…) est linaire, avoisinant les 12 000 en 2017. Il faut y ajouter les animaux disparus et les dégâts indirects : stress à effet durable, avortements, blessures internes et baisse de fertilité. La France a pourtant mis en oeuvre et généralisé depuis 2004 une protection élaborée des troupeaux : présence humaine renforcée, chiens de protection et parcs de nuit électrifiés. Comment expliquer alors cet échec ? Il y a deux principales raisons. D’abord, les paysages composés de prairies, pelouses, haies, lisières et sous-bois, favorisent la prédation. Mais surtout, les loups se sont adaptés. Très intelligents et opportunistes, ils profitent en France de leur statut légal de protection stricte, n’associant visiblement plus les troupeaux aux humains et les humains au danger. Face à des troupeaux regroupés en parc de nuit, ils opèrent la moitié de leurs attaques en cours de journée, y compris en présence de chiens et d’humains. Dans les pays où les humains sont autorisés à défendre les troupeaux activement et promptement, y compris par des tirs létaux, les loups se tiennent plus à distance et les pertes d’élevage sont bien moindres. Sans une régulation ciblée des loups en fonction de leur comportement vis-à-vis des troupeaux, c’est la viabilité de nos élevages de plein air qui est profondément remise en question.

RésuméLa vitamine E, l'antioxydant liposoluble le plus important, fut découverte à l'Université de Californie à Berkeley en 1922. Depuis sa découverte, les études sur les tocophérols et les tocotrienols que constitue cette vitamine, ont été centrées pour la plupart sur leurs propriétés antioxydantes. En 1991, le groupe de Angelo Azzi (Boscoboinik et al. 1991a,b) fut le premier à décrire les fonctions autres que les antioxydantes et de transmission de signaux de l'α-tocophérol, en démontrant la régulation par la vitamine E de l'activité de la protéine kinase C dans les cellules de muscle lisse. Au niveau de la transcription, l'²-tocophérol module l'expression de la protéine de transfert hépatique de l'α-tocophérol, ainsi que l'expression du ge`ne alpha1 du collage`ne du foie, du ge`ne de la collagénase et du ge`ne de l'α-tropomyosine. Récemment, un facteur de transcription dépendant du tocophérol (la protéine associée au tocophérol) a été découvert. Il a été démontré sur des cellules cultivées que la vitamine E inhibe l'inflammation, l'adhésion cellulaire, l'agrégation des plaquettes et la prolifération des cellules de muscle lisse. Les avancées récentes de la biologie moléculaire et des techniques génomiques ont conduit à la découverte de nouveaux ge`nes et des mécanismes de transduction des signaux sensibles à la vitamine E.

The p53 protein is a multi-function nuclear factor that is activated in response to multiple forms of stress and controls the proliferation, survival, DNA repair and differentiation of cells exposed to potentially genotoxic DNA damage. Loss of p53 function by mutation is a frequent event in human cancer, and is thought to result in the capacity of cells to acquire and accumulate oncogenic mutations during the progression of neoplasia. The p53 protein is a metal-binding transcription factor that is inactivated by metal chelation and by oxidation in vitro. In intact cells, p53 protein activity is crucially dependent on the availability of Zn ions and is impaired by exposure to Cd, a metal which readily substitutes for Zn in a number of transcription factors. Inactivation by Cd suppresses the p53-dependent responses to DNA damage. Overall, these findings indicate that regulation by metals plays an important role in the control of p53, and that perturbation of this control may explain the carcinogenic potential of several metal compounds. Résumé La protéine p53 est un facteur nucléaire multi-fonctionnel qui est activé en réponse à de multiples formes de stress et qui contrôle la prolifération, la survie, la réparation de l’ADN et la différenciation de cellules exposées à des agents génotoxiques. La perte de la fonction de p53 par mutation est un évènement fréquent dans les cancers chez l’homme, et l’on considère que cette inactivation a pour conséquence de rendre la cellule susceptible d’accumuler rapidement des mutations oncogéniques au cours de la progression du cancer. La protéine p53 est un facteur de transcription qui lie les métaux et qui peut être inactivée in vitro par chélation des métaux ainsi que par oxydation. Dans des cellules en culture, l’activité biologique de la p53 dépend de la bio-disponibilité en Zn, et est altérée par l’exposition des cellules au Cd, un métal qui se substitue facilement au Zn dans nombre de facteurs de transcription Zn-dépendants. L’inactivation de p53 par le Cd inhibe les réponses p53-dépendantes suite à la formation de lésions de l’ADN. Globalement, ces données suggèrent que la régulation par les métaux joue un rôle important dans le contrôle de la p53, et que des perturbations de ce contrôle pourraient contribuer à expliquer le potentiel carcinogénique de certains composés métalliques.

Au cours de la dernière décennie, plusieurs populations de lymphocytes B avec des fonctions régulatrices ont été identifiées dans un nombre croissant de conditions pathologiques. Alors que depuis plusieurs années nous nous intéressons à une population de patients transplantés tolérants leur greffon rénal, nous avons voulu explorer ce processus de régulation chez ces patients. Après avoir montré que les patients tolérants présentaient un profil transcriptionel avec une forte empreinte lymphocytaire B, nous avons montré qu’ils présentaient un nombre plus élevé de cellules B exprimant le granzyme B capables d'inhiber la prolifération des cellules T effectrices par un mécanisme dépendant du contact du lymphocyte B avec sa cible et du granzyme B. Nous avons caractérisé ces lymphocytes B et avons pu établir un protocole d’expansion de ces cellules permettant d’envisager leur utilisation future en thérapie cellulaire. Mots-Clés : Transplantation, Régulation, Lymphocyte B, tolérance

Les universités sont en crise, avec une baisse du financement par étudiant (hors inflation) proche de 50 % et une baisse du taux d’encadrement de plus de 50 % depuis 1972. En outre, seulement 12 % de la population des 25-64 ans est universitaire et gagne en moyenne 50 % en plus qu’un diplômé de l’enseignement secondaire. On peut donc se poser la question de savoir si la gratuité de l’université est encore possible et désirable. Si non, quel mode de financement avec contributions privées faut-il adopter pour préserver à la fois l’accessibilité et la viabilité du système ? Pour tenter de répondre à ces questions, nous avons confronté le point de vue de deux économistes, Jean Hindriks (UCL, CORE) et Vincent Vandenberghe (UCL, IRES), et les objections d’un philoso­phe, Philippe Van Parijs (UCL, Chaire Hoover). Le point de vue de deux économistes Un refinancement public des universités est peu probable. Il faut rappeler que 90 % du coût d’une formation universitaire est financé par des contribuables qui pour la plupart ne sont jamais allés à l’université et qui pour certains subissent la concurrence des universitaires sur le marché du travail. Même si le besoin d’investir dans le capital humain est économiquement évident, la préférence politi­que s’oriente clairement vers d’autres demandes concurrentes et légitimes que sont les soins de santé et les pensions. Comment pouvons-nous donc assurer la poursuite de l’investissement en capital humain sans recourir à un effort supplémentaire des contribuables ? Mais plus important encore, si comme en Belgique, la dotation publique aux universités est fixe, comment échapper à l’inéluctable choix entre excellence pour un petit nombre ou médiocrité pour un grand nombre ? Notre argument est qu’il est possible de sortir de cette situation. On peut à la fois poursuivre l’expansion de la population étudiante (formation du capital humain) et assurer le développement de la qualité, sans augmenter la contribution publique. Il faut pour cela combiner une gratuité sélective et un financementsélectif basé sur une évaluation des performances. Gratuité sélective et payement différé : Il s’agirait de relever les droits d’inscription mais en offrant voire en imposant aussitôt que ces mon­tants soient commués en prêt remboursable au terme des études. Le remboursement du prêt serait contingent au revenu, tel un montant X au-delà d’un revenu de Y € par tranche de 1000 € empruntés. Le revenu Y à partir duquel interviendrait le paiement devrait logiquement correspondre au revenu moyen d’un individu n’ayant pas fait d’études supérieures. Quant au montant X, il devrait être fixé de manière à assurer l’équilibre financier du système Ce système est depuis peu en application au Royaume-Uni et diffère fondamentalement d’un impôt sur le revenu. Primo, le remboursement est concentré sur les utilisateurs bénéficiaires de l’enseignement supérieur. En Belgique, 12 % de la population des 25-64 ans est universitaire et gagne en moyenne 50 % en plus qu’un diplômé de l’enseignement secondaire supérieur. Il faut donc bien faire ici la dis­tinction avec l’enseignement obligatoire où la participation de tous justifie la gratuité et le financement intégral par l’impôt. Secundo, le remboursement est limité dans le temps. Tertio, le remboursement est nominatif et donc indépendant de la décision de s’expatrier. Ce dernier point est important étant donné la mobilité accrue des plus qualifiés, autant au sein de l’Europe que hors Europe. Plutôt que de décourager l’accès à l’université, ce système pourrait bien avoir l’effet contraire puisque des pays comme l’Australie et le Royaume-Uni qui ont adopté une telle politique ont des taux de par­ticipation nettement plus élevés que le nôtre (respectivement 19 % et 20 % de la population, compara­tivement au taux belge de 12 %). La crainte que l’endettement ne décourage les étudiants défavorisés d’accéder à l’université est aussi contre-dite par une étude américaine récente (NBER) qui montre que la substitution d’un système de prêt au système de bourse n’a pas eu d’effet significatif sur la partici­pation des étudiants pauvres dans les universités américaines. Financement sélectif et évaluation des performances : Il ne suffit pas de proposer une solution de refinancement des universités, il faut également chercher à dépenser mieux ces fonds partout où cela est possible. Cette recherche d’efficience a induit, avec des effets surprenants, la mise en place dans certains pays d’une évaluation de la performance, autant au niveau de l’enseignement que de la recherche. Au Royaume-Uni, l’enseignement est évalué par une agence indépendante. Depuis lors, on observe une amélioration continue de la performance générale telle qu’évaluée par l’agence. Par exemple, 60,5 % des départements avaient reçu une cote excellente en 1998-2000, comparativement à 33,9 % en 1996-98 et 24,8 % en 1995-96. Pour la recherche au Royaume-Uni, l’évaluation est faite par un panel d’experts et d’utilisateurs de la recherche, spécifique à chaque discipline. Cela résulte en un système de financement de la recherche qui est très sélectif. En 2002-2003, près de 75 % des fonds de recherche ont été alloués à 14 % des universités. On note une amélioration significative de la qualité de la recherche. Comparativement à l’évaluation de 1996, en 2001, le pourcentage de départements recevant les cotes les plus élevées a augmenté de 20 % à 39 %, alors que le pourcentage des départements recevant les cotes les plus basses a diminué de 24 % à 6 %. Nous pensons que l’évaluation a plus de chance d’être acceptée si elle n’est pas perçue comme un moyen déguisé de couper les ressources. Pour cela, un refinancement des universités au travers de la gratuité sélective est donc un bon moyen de faire accepter l’évaluation des performances et un finan­cement plus sélectif. Le point de vue du philosophe Est-il juste que l’Université soit gratuite ? D’un côté, bien sûr que oui. En effet, à condition de dispo­ser d’un système d’impôt sur le revenu suffisamment performant, mieux vaut offrir l’université gra­tuitement à tous les ménages, non parce que c’est mieux pour les riches (dont les impôts financent de toutes façons les prestations dont ils bénéficient), mais parce que c’est mieux pour les pauvres (facilité administrative, non-stigmatisation des pauvres et incitation au travail). De l’autre, bien sûr que non, car si ce cadeau est égal pour chacun quant à son coût, il est très inégal dans ses effets. A ceux qui sont déjà avantagés par leurs talents initiaux et ce que leur environnement familial et scolaire en a fait, la société a le culot de dire : «Nous vous donnons en outre un gros cadeau supplémentaire sous la forme d’une formation supérieure gratuite» Peut-on réconcilier ces deux intuitions en apparences contradictoires ? Pas trop difficilement. C’est en fait ce que réalise pour l’essentiel le système auquel nous sommes accoutumés : un enseignement supérieur essentiellement gratuit quant à son coût explicite, mais avec une récupération différée non ciblée, sous la forme d’une taxation progressive du revenu des personnes physiques. A cette apologie non déguisée du statu quo, on peut faire au moins quatre objections. Objection 1. Le système actuel taxe indifféremment ceux qui doivent leur revenu élevé à des études payées par la collectivité et ceux qui le doivent à d’autres raisons. Réponse. C’est inévitablement approximatif, mais nullement améliorable par un meilleur ciblage du financement. Tenter de repérer la part de revenu que chacun doit à ses études supérieures, c’est, du point de vue de la recherche de la justice, faire preuve d’un souci de précision bien mal placé. En effet, le revenu que le marché nous attribue est certes fonction des efforts consentis, mais sur la toile de fond d’un ensemble vaste et complexe de dons, d’opportunités, de chances qui nous ont été attribués de manière très inégale et éthiquement arbitraire. Objection 2. En faisant payer aux bénéficiaires le vrai coût de leur formation, on se protège contre de graves gaspillages de ressources dans des formations qui sont loin de valoir ce qu’elles coûtent mais n’en rencontrent pas moins un franc succès du fait de leur gratuité. Réponse. Un usage intelligent des ressources rares disponibles exige une régulation de l’offre des formations. Mais la meilleure régulation, dans ce cas, ne passe pas par la vérité des prix et la souverai­neté du consommateur. La gratuité est naturellement combinable avec un numerus clausus explicite ou implicite, global et/ou spécifique à chaque orientation. Objection 3. Plus les étudiants payeront pour leurs études, plus ils seront à la fois motivés à étudier avec zèle et exigeants à l’égard de leurs enseignants, eux-mêmes désormais soucieux de ne pas perdre la clientèle à la source de leurs revenus. Réponse. Dans un système de concurrence implicite comme le nôtre, où la subsidiation de chaque institution dépend fortement de la proportion des étudiants qu’elle parvient à attirer, les enseignants ont la même incitation financière à se préoccuper de la satisfaction de leurs «clients» que si le montant provenant aujourd’hui des subsides avait à être payé par les étudiants. En outre, une soumission trop directe aux exigences de l’étudiant actuel peut handicaper gravement l’efficacité de long terme du système, qui exige à la fois de laisser place à une recherche sans retombée directe sur l’enseignement actuel et d’enseigner aux étudiants ce qu’il est important qu’ils apprennent, plutôt que ce que l’air du temps leur fait souhaiter d’apprendre. Objection 4. Avec la mobilité transnationale des personnes hautement qualifiées et la décentralisation de la souveraineté fiscale à un niveau sub-national, il sera plus difficile de récupérer par l’impôt l’investissement dont jouissent les titulaires d’emplois hautement qualifiés qui choisissent de s’expatrier. Réponse. Face à cette difficulté, le plus efficace est peut-être encore de préserver et développer, parmi les personnes qui ont la chance de pouvoir bénéficier de l’enseignement supérieur de leur pays, un sentiment de gratitude et une attitude de loyauté à l’égard de cette entité collective qui leur a offert ce privilège.

Les universités sont en crise, avec une baisse du financement par étudiant (hors inflation) proche de 50 % et une baisse du taux d’encadrement de plus de 50 % depuis 1972. En outre, seulement 12 % de la population des 25-64 ans est universitaire et gagne en moyenne 50 % en plus qu’un diplômé de l’enseignement secondaire. On peut donc se poser la question de savoir si la gratuité de l’université est encore possible et désirable. Si non, quel mode de financement avec contributions privées faut-il adopter pour préserver à la fois l’accessibilité et la viabilité du système ? Pour tenter de répondre à ces questions, nous avons confronté le point de vue de deux économistes, Jean Hindriks (UCL, CORE) et Vincent Vandenberghe (UCL, IRES), et les objections d’un philoso­phe, Philippe Van Parijs (UCL, Chaire Hoover). Le point de vue de deux économistes Un refinancement public des universités est peu probable. Il faut rappeler que 90 % du coût d’une formation universitaire est financé par des contribuables qui pour la plupart ne sont jamais allés à l’université et qui pour certains subissent la concurrence des universitaires sur le marché du travail. Même si le besoin d’investir dans le capital humain est économiquement évident, la préférence politi­que s’oriente clairement vers d’autres demandes concurrentes et légitimes que sont les soins de santé et les pensions. Comment pouvons-nous donc assurer la poursuite de l’investissement en capital humain sans recourir à un effort supplémentaire des contribuables ? Mais plus important encore, si comme en Belgique, la dotation publique aux universités est fixe, comment échapper à l’inéluctable choix entre excellence pour un petit nombre ou médiocrité pour un grand nombre ? Notre argument est qu’il est possible de sortir de cette situation. On peut à la fois poursuivre l’expansion de la population étudiante (formation du capital humain) et assurer le développement de la qualité, sans augmenter la contribution publique. Il faut pour cela combiner une gratuité sélective et un financementsélectif basé sur une évaluation des performances. Gratuité sélective et payement différé : Il s’agirait de relever les droits d’inscription mais en offrant voire en imposant aussitôt que ces mon­tants soient commués en prêt remboursable au terme des études. Le remboursement du prêt serait contingent au revenu, tel un montant X au-delà d’un revenu de Y € par tranche de 1000 € empruntés. Le revenu Y à partir duquel interviendrait le paiement devrait logiquement correspondre au revenu moyen d’un individu n’ayant pas fait d’études supérieures. Quant au montant X, il devrait être fixé de manière à assurer l’équilibre financier du système Ce système est depuis peu en application au Royaume-Uni et diffère fondamentalement d’un impôt sur le revenu. Primo, le remboursement est concentré sur les utilisateurs bénéficiaires de l’enseignement supérieur. En Belgique, 12 % de la population des 25-64 ans est universitaire et gagne en moyenne 50 % en plus qu’un diplômé de l’enseignement secondaire supérieur. Il faut donc bien faire ici la dis­tinction avec l’enseignement obligatoire où la participation de tous justifie la gratuité et le financement intégral par l’impôt. Secundo, le remboursement est limité dans le temps. Tertio, le remboursement est nominatif et donc indépendant de la décision de s’expatrier. Ce dernier point est important étant donné la mobilité accrue des plus qualifiés, autant au sein de l’Europe que hors Europe. Plutôt que de décourager l’accès à l’université, ce système pourrait bien avoir l’effet contraire puisque des pays comme l’Australie et le Royaume-Uni qui ont adopté une telle politique ont des taux de par­ticipation nettement plus élevés que le nôtre (respectivement 19 % et 20 % de la population, compara­tivement au taux belge de 12 %). La crainte que l’endettement ne décourage les étudiants défavorisés d’accéder à l’université est aussi contre-dite par une étude américaine récente (NBER) qui montre que la substitution d’un système de prêt au système de bourse n’a pas eu d’effet significatif sur la partici­pation des étudiants pauvres dans les universités américaines. Financement sélectif et évaluation des performances : Il ne suffit pas de proposer une solution de refinancement des universités, il faut également chercher à dépenser mieux ces fonds partout où cela est possible. Cette recherche d’efficience a induit, avec des effets surprenants, la mise en place dans certains pays d’une évaluation de la performance, autant au niveau de l’enseignement que de la recherche. Au Royaume-Uni, l’enseignement est évalué par une agence indépendante. Depuis lors, on observe une amélioration continue de la performance générale telle qu’évaluée par l’agence. Par exemple, 60,5 % des départements avaient reçu une cote excellente en 1998-2000, comparativement à 33,9 % en 1996-98 et 24,8 % en 1995-96. Pour la recherche au Royaume-Uni, l’évaluation est faite par un panel d’experts et d’utilisateurs de la recherche, spécifique à chaque discipline. Cela résulte en un système de financement de la recherche qui est très sélectif. En 2002-2003, près de 75 % des fonds de recherche ont été alloués à 14 % des universités. On note une amélioration significative de la qualité de la recherche. Comparativement à l’évaluation de 1996, en 2001, le pourcentage de départements recevant les cotes les plus élevées a augmenté de 20 % à 39 %, alors que le pourcentage des départements recevant les cotes les plus basses a diminué de 24 % à 6 %. Nous pensons que l’évaluation a plus de chance d’être acceptée si elle n’est pas perçue comme un moyen déguisé de couper les ressources. Pour cela, un refinancement des universités au travers de la gratuité sélective est donc un bon moyen de faire accepter l’évaluation des performances et un finan­cement plus sélectif. Le point de vue du philosophe Est-il juste que l’Université soit gratuite ? D’un côté, bien sûr que oui. En effet, à condition de dispo­ser d’un système d’impôt sur le revenu suffisamment performant, mieux vaut offrir l’université gra­tuitement à tous les ménages, non parce que c’est mieux pour les riches (dont les impôts financent de toutes façons les prestations dont ils bénéficient), mais parce que c’est mieux pour les pauvres (facilité administrative, non-stigmatisation des pauvres et incitation au travail). De l’autre, bien sûr que non, car si ce cadeau est égal pour chacun quant à son coût, il est très inégal dans ses effets. A ceux qui sont déjà avantagés par leurs talents initiaux et ce que leur environnement familial et scolaire en a fait, la société a le culot de dire : «Nous vous donnons en outre un gros cadeau supplémentaire sous la forme d’une formation supérieure gratuite» Peut-on réconcilier ces deux intuitions en apparences contradictoires ? Pas trop difficilement. C’est en fait ce que réalise pour l’essentiel le système auquel nous sommes accoutumés : un enseignement supérieur essentiellement gratuit quant à son coût explicite, mais avec une récupération différée non ciblée, sous la forme d’une taxation progressive du revenu des personnes physiques. A cette apologie non déguisée du statu quo, on peut faire au moins quatre objections. Objection 1. Le système actuel taxe indifféremment ceux qui doivent leur revenu élevé à des études payées par la collectivité et ceux qui le doivent à d’autres raisons. Réponse. C’est inévitablement approximatif, mais nullement améliorable par un meilleur ciblage du financement. Tenter de repérer la part de revenu que chacun doit à ses études supérieures, c’est, du point de vue de la recherche de la justice, faire preuve d’un souci de précision bien mal placé. En effet, le revenu que le marché nous attribue est certes fonction des efforts consentis, mais sur la toile de fond d’un ensemble vaste et complexe de dons, d’opportunités, de chances qui nous ont été attribués de manière très inégale et éthiquement arbitraire. Objection 2. En faisant payer aux bénéficiaires le vrai coût de leur formation, on se protège contre de graves gaspillages de ressources dans des formations qui sont loin de valoir ce qu’elles coûtent mais n’en rencontrent pas moins un franc succès du fait de leur gratuité. Réponse. Un usage intelligent des ressources rares disponibles exige une régulation de l’offre des formations. Mais la meilleure régulation, dans ce cas, ne passe pas par la vérité des prix et la souverai­neté du consommateur. La gratuité est naturellement combinable avec un numerus clausus explicite ou implicite, global et/ou spécifique à chaque orientation. Objection 3. Plus les étudiants payeront pour leurs études, plus ils seront à la fois motivés à étudier avec zèle et exigeants à l’égard de leurs enseignants, eux-mêmes désormais soucieux de ne pas perdre la clientèle à la source de leurs revenus. Réponse. Dans un système de concurrence implicite comme le nôtre, où la subsidiation de chaque institution dépend fortement de la proportion des étudiants qu’elle parvient à attirer, les enseignants ont la même incitation financière à se préoccuper de la satisfaction de leurs «clients» que si le montant provenant aujourd’hui des subsides avait à être payé par les étudiants. En outre, une soumission trop directe aux exigences de l’étudiant actuel peut handicaper gravement l’efficacité de long terme du système, qui exige à la fois de laisser place à une recherche sans retombée directe sur l’enseignement actuel et d’enseigner aux étudiants ce qu’il est important qu’ils apprennent, plutôt que ce que l’air du temps leur fait souhaiter d’apprendre. Objection 4. Avec la mobilité transnationale des personnes hautement qualifiées et la décentralisation de la souveraineté fiscale à un niveau sub-national, il sera plus difficile de récupérer par l’impôt l’investissement dont jouissent les titulaires d’emplois hautement qualifiés qui choisissent de s’expatrier. Réponse. Face à cette difficulté, le plus efficace est peut-être encore de préserver et développer, parmi les personnes qui ont la chance de pouvoir bénéficier de l’enseignement supérieur de leur pays, un sentiment de gratitude et une attitude de loyauté à l’égard de cette entité collective qui leur a offert ce privilège.