Dissertationen: „Récepteurs nicotinique“

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Mourot, Alexandre. „Structure et dynamique du récepteur nicotinique“. Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2004. https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2004/MOUROT_Alexandre_2004.pdf.

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Awad, Nour. „Études structurales et fonctionnelles des interactions entre lipides et récepteurs nicotinique de l'acétylcholine“. Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2024. http://www.theses.fr/2024SORUS326.

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Les récepteurs canaux pentamériques (RCPs) sont des protéines transmembranaires fondamentales pour la neurotransmission. Ils sont responsables de la transduction rapide des signaux électrochimiques par l'ouverture d'un canal ionique suite à la liaison de neurotransmetteurs. Nous nous intéressons particulièrement au récepteur nicotinique à l'acétylcholine α7 (nAChR), impliqué dans les fonctions cognitives du système nerveux central et associé à la maladie d'Alzheimer et à la schizophrénie, ainsi qu'au récepteur nicotinique α3β4 impliqué dans la dépendance à la nicotine et à l'alcool. Ces récepteurs sont intégrés dans la membrane plasmique, et certains lipides ont été décrits comme essentiels à leur fonction soit par liaison directe soit en modifiant les propriétés physiques de la membrane plasmique. Cependant, les études sur les interactions entre les récepteurs nAChRS neuronaux et les lipides sont encore très fragmentaires. Ce projet consiste à étudier l'impact de l'environnement membranaire sur la fonction des nAChRs. Premièrement, en mesurant l'affinité apparente de liaison des agonistes, afin d'évaluer l'état de la protéine et sa capacité à réaliser des transitions allostériques, nous avons montré que l'extraction en micelles de détergents ne permettait pas de conserver la fonction des deux récepteurs. Deuxièmement, nous avons entrepris une analyse pharmacologique en électrophysiologie pour déterminer l'effet direct de certains acides gras sur le récepteur alpha7, et nous avons identifié leur site de liaison par mutagénèse. Ce travail montre l'importance des lipides sur la fonction du récepteur et ouvrira la voie à la compréhension des mécanismes de régulation allostérique des acides gras au niveau du domaine transmembranaire. Il permettra également de mener des expériences de biologie structurale dans un environnement membranaire contrôlé, et d'examiner des composés synthétiques en cours de développement clinique pour le traitement des maladies neurodégénératives et du cancer
Pentameric channel receptors (PCRs) are transmembrane proteins fundamental to neurotransmission. As allosteric receptors, they mediate the rapid transduction of electrochemical signal through the opening of an ion channel upon neurotransmitters binding. We are particularly interested in α7nicotinic acetylcholine homomeric receptor (nAChR), which is involved in cognitive functions of the central nervous system and is associated with Alzheimer's disease and schizophrenia; and in the α3β4nicotinic receptor implicated in nicotine addiction and alcohol dependance. These receptors are embedded in the plasma membrane, and some lipids have been described as essential to their function, either by direct binding or by modifying the physical properties of the plasma membrane. However, the studies on the interactions between neuronal nAChRs and lipids remain very fragmentary. This project aims to study the impact of the membrane environment on the function of nAChRs. First,by measuring the apparent binding affinity of agonists to evaluate the state of the protein and its ability to undergo allosteric transitions, we show that detergent extraction impairs the function of the receptor. Second, we have undertaken a pharmacological analysis by voltage-clamp of the interaction of alpha7with fatty acids, as well as site-directed mutagenesis to identify their binding site. This work demonstrates the importance of lipids on receptor function and will pave the way for understanding the allosteric regulatory mechanisms of fatty acids at the transmembrane domain level. It will also enable structure biology experiments in a controlled membrane environment and examine synthetic compounds for the treatment of neurodegenerative diseases and cancer

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Leflemme, Nicolas. „Synthèse, étude physico-chimique et évaluation biologique d'arylpyridines à visée nicotinique“. Caen, 2002. http://www.theses.fr/2002CAEN2068.

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Le travail décrit dans cette thèse porte sur la conception, la synthèse, l'étude physico-chimique et l'évaluation biologique de nouveaux ligands des récepteurs cholinergiques nicotiniques de structure chimique arylpyridine. Cette nouvelle famille de composés est issue du programme de recherche "récepteurs nicotiniques" initié récemment au Centre d'Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie. Après un rappel de généralités à propos des récepteurs cholinergiques nicotiniques, leurs localisations, leurs structures, leurs différents sous-types, leurs rôles biologiques et les ligands les plus caractéristiques qui leur sont associés, l'étude chimique est développée. Les travaux réalisés concernent les différentes approches synthétiques développées pour la préparation de composés appartenant à notre série leader : les 6-alkyl-2-aryl-1,2,3,4-tétrahydropyridin-4-ones, en série racémique et chirale, ainsi que les multiples pharmacomodulations entreprises au niveau de ce motif afin de déterminer les requis structuraux nécessaires à l'activité biologique. Des voies de synthèses originales permettant l'accès à de nouvelles familles de dérivés ligands potentiels, utilisant les b-aminoacides comme précurseurs de synthèse, sont également exposées. Les résultats pharmacologiques les plus significatifs, obtenus avec nos composés les plus actifs au cours de diverses études in vitro et comportementales in vivo, sont exposés. Ces études ont permis d'identifier un dérivé leader possédant un profil pharmacologique inédit de modulateur allostérique négatif des récepteurs nicotiniques neuronaux. Enfin, la partie expérimentale de ce document décrit l'ensemble des structures chimiques avec leurs caractéristiques physico-chimiques et plus de deux cents références bibliographiques placent cette étude dans ses contextes chimiques et pharmacologiques.

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Maubourguet, Nicolas. „Contrôle nicotinique du système dopaminergique et du comportement d'exploration“. Paris 6, 2009. http://www.theses.fr/2009PA066197.

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Ma thèse s’inscrit dans la lignée de travaux précédents du laboratoire qui ont montré chez les souris KO pour la sous-unité nicotinique β2 (β2-/-), i) des modifications du comportement d’exploration d’un nouvel environnement; ii) une disparition des bouffées de potentiels d’action de l’activité spontanée des neurones dopaminergiques ainsi que l’augmentation en fréquence et en bouffées après par une injection systémique de nicotine ; iii) une restauration des rythmes DAergiques spontanés et de la réponse à la nicotine, après une injection de lentivirus permettant la ré-expression localisée dans l’aire tegmentale ventrale (VTA) de la sous-unité β2. De plus, l’auto-administration intra-craniale de nicotine, dans la VTA, perdu chez le β2-/- et restaurée par ré-expression lentiviral de la sous-unité β2, avaient suggéré un rôle important de cette sous-unité dans le renforcement à long-terme. Dans ce contexte, ma thèse a eu pour objectif de préciser les liens entre le comportement d’exploration et l’activité spontanée des neurones DAergiques ainsi que la modification de leur patron de décharge en réaction à la nicotine et le renforcement à long-terme. Dans un premier temps, il était nécessaire de développer des analyses comportementales permettant d’identifier précisément les bases éthologiques à l’origine des modifications comportementales observées chez β2-/-. En effet, les souris sauvages en environnement « ouvert » ont un comportement d’exploration qui consiste en une alternance de mouvements et d’arrêts, chaque arrêt étant lui-même composé de micro-comportements (redressements, mouvements de tête, reniflement ou nettoyage). Mes analyses ont pu mettre en évidence des modifications des probabilités conditionnelles (chaine de Markov) entre certains micro-comportements et l’entrée de l’animal au centre de l’environnement « ouvert ». Ces arrêts particuliers, composés de redressements et de mouvements de tête (« scanning »), ont été interprétés comme des moments particuliers de « prise de décision » chez la souris contrôle et disparaissent chez le β2-/-. Ces moments particuliers sont restaurés lorsqu’on ré-exprime cette sous-unité spécifiquement dans la VTA. Afin de disséquer plus finement la relation entre bouffées de potentiel d’action, « prise de décision » et renforcement à la nicotine, modifiée chez les animaux β2-/-, j’ai étudié les animaux KO pour les partenaires de la sous-unité β2 : α4 et α6. Alors que les animaux α6-/- présentent un phénotype similaire aux animaux contrôles, les animaux α4-/- ont montré des modifications des propriétés électrophysiologiques des neurones DAergiques, du comportement d’exploration et du renforcement à la nicotine. On retrouve chez ces animaux α4-/- les même modifications de l’exploration que chez β2-/-. Parallèlement, les neurones DAergiques, enregistrés chez les animaux anesthésiés α4-/-, expriment des rythmes spontanés moyens en fréquence et en bouffées similaires aux contrôles, mais présentent une structure des bouffées DAergiques différente avec un allongement de leur durée. Ceci suggère que la modification de la structure des bouffées des neurones DAergiques est suffisante pour modifier le comportement d’exploration. D’autre part, ces animaux ne s’auto-administrent la nicotine qu’à court terme et leurs neurones DAergiques répondent par une augmentation de fréquence à l’injection de nicotine, sans réponse en bouffées. Ceci suggère que cette sous-unité est nécessaire à la transition tonique/phasique induite par la nicotine et qu’il existe une corrélation entre décharge en bouffées des neurones DAergiques de la VTA et renforcement à long-terme par la nicotine. Ce KO a aussi offert la possibilité de caractériser un nouveau mode de genèse des bouffées dopaminergiques par l’acétylcholine et la nicotine. Le mécanisme que j’ai mis en évidence, grâce à des marquages immunohistochimiques, suggère que la dépolarisation locale provoquée par l’ouverture des canaux nicotiniques contenant α4 pourraient se propager à des canaux calciques voltage-dépendants au sein de « clusters » membranaires. Tout ceci suggère, bien que les conditions expérimentales diffèrent, une forte corrélation entre transition tonique/phasique des neurones DAergiques, comportement interprété comme « prise de décision » et renforcement à long-terme à la nicotine.

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Champtiaux, Nicolas. „Inactivation génique de la sous-unité α6 du récepteur nicotinique de l'acétylcholine chez la souris : étude de la composition des récepteurs nicotiniques exprimés dans les neurones dopaminergiques“. Paris 6, 2002. http://www.theses.fr/2002PA066072.

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Voisin-Chiret, Anne-Sophie. „Synthèse de nouveaux dérivés pyridiniques à visée cholinergique nicotinique“. Caen, 2005. http://www.theses.fr/2005CAEN4066.

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Le travail décrit dans cette thèse porte d'une part sur la conception, la synthèse, l'étude physicochimique et l'évaluation pharmacologique de nouveaux pyridinyléthers potentiellement ligands des récepteurs cholinergiques nicotiniques. D'autre part, ce travail concerne l'étude d'une réaction multicomposant, la réaction de Petasis, en série pyridinique conduisant à la synthèse de nouveaux complexes. Dans une première partie, après un rappel de généralités concernant les récepteurs cholinergiques nicotiniques, leur localisation, leur structure et leur fonctionnement, ainsi que la description des méthodes actuelles de la chimie parallèle au service du criblage, l'étude chimique est développée. Les travaux réalisés concernent les différentes approches synthétiques pour préparer les pyridinyléthers ainsi que les différentes études de stabilité et de réactivité. Une petite chimiothèque a donc été construite dans un souci de diversité moléculaire. Les premiers résultats pharmacologiques sont présentés et les études se poursuivent actuellement. Dans une seconde partie, après un rappel sur les réactions multicomposants, la réaction de Petasis en série pyridinique est étudiée dans un objectif de parallélisation de la réaction. La mise en œuvre de cette réaction nous a permis d'obtenir des composés originaux dont nous avons déterminé le plus précisément possible la structure comme étant des complexes (1:1) de dioxaborolanone et d'amine. La partie expérimentale de ce document décrit les modes opératoires et les caractéristiques physicochimiques des composés présentés. Enfin, plus de 270 références bibliographiques replacent cette étude dans son contexte chimique et pharmacologique
The present study describes, on the one hand, the synthesis, the physicochemical study and the biological evaluation of novel pyridylethers as potential nicotinic cholinergic receptor ligands. On the other hand, the Petasis reaction, a multicomponent reaction, is used in the pyridine series to synthesize novel complexes. In the first part, after a general review about nicotinic cholinergic receptors, their localization, their structure and their function as well as a description of different technologies used in parallel chemistry, the chemical study is developed. Various synthetic approaches to prepare pyridylethers were used, along with studies on stability and reactivity. A small but diverse chemical library was accomplished. The first biological results are reported. Further tests are currently under investigation. In the second part, after a general review about multicomponent reactions, the Petasis reaction was studied with an emphasis parallelization. The implementation of this reaction allowed us to obtain original compounds whose structure was investigated and determined as complex (1:1) of dioxaborolanone and an amine. The experimental part of this document describes the procedures and the physicochemical characteristics of the compounds presented. Finally, more than 270 bibliographical references replace this study in its chemical and biological context

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Vicq, Eléonore. „Modulation nicotinique de l'activité dopaminergique et des comportements motivés“. Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2024. http://www.theses.fr/2024SORUS135.

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Le tabagisme, qui concerne un milliard de personnes à travers le monde, est à l’origine de plus de 8 millions de décès évitables par an, et constitue ainsi un enjeu sanitaire majeur. La nicotine, principal composé actif du tabac, agit au niveau du système nerveux en se liant aux récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine (nAChR). Cette liaison produit de manière concomitante des effets récompensants et aversifs, permettant respectivement de promouvoir et limiter la consommation de tabac. Les nAChR sont exprimés au niveau du système de la récompense, notamment l’aire tegmentale ventrale (VTA), mais également dans de nombreuses autres régions cérébrales perturbées par la nicotine. L’objectif de mes travaux de thèse a été d’étudier l’effet de la nicotine sur deux voies cérébrales centrées sur la VTA et non canoniques : la voie reliant noyau interpédonculaire (IPN) et la VTA d’une part, et la voie projetant de la VTA vers le claustrum (CLA) d’autre part. J’ai dans un premier temps étudié l’implication de l’IPN dans le renforcement à la nicotine. Nous avons montré que les neurones de l’IPN répondent de manière hétérogène à la nicotine, et découvert qu’ils sont sensibles à de faibles doses de nicotine qui n’activent pas la VTA. A l’aide de nouveaux outils chémogénétiques que j’ai développés, nous avons mis en évidence que les nAChR contenant β4 de l’IPN jouent un rôle de frein sur la réponse à la nicotine dans la VTA, et diminuent ainsi l’effet récompensant de la drogue. L’IPN ne jouerait donc pas uniquement un rôle dans l’aversion mais également dans le renforcement à la nicotine. Dans un second temps, j’ai étudié comment une exposition prolongée à la nicotine modifie les interactions sociales, et comment la voie VTA-CLA pourrait participer à ces perturbations comportementales. Nous avons observé qu’une exposition chronique à la nicotine produit une augmentation de la saillance d’un stimulus social nouveau dans une tâche trois-chambres, se traduisant par une augmentation du temps passé avec le nouveau congénère. De plus, l’activation optogénétique de la voie VTA-CLA induit une perte de la préférence pour le stimulus social nouveau dans la tâche trois-chambre, tandis que la stimulation optogénétique non contingente reproduit les effets comportementaux d’une exposition prolongée à la nicotine. La voie VTA-CLA semble donc impliquée dans la saillance pour de nouveaux stimuli sociaux, et cette fonction serait perturbée par la nicotine chronique. L’ensemble de ces travaux permet de mettre en évidence l’importance de ces deux nouvelles voies non canoniques dans l’addiction à la nicotine
Smoking affects one billion people worldwide, and is responsible for over 8 million preventable deaths a year, making it a major health concern. Nicotine, the main active compound in tobacco, acts on the nervous system by binding to nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs). There is a wide diversity of nAChR subunits (��2 to 10 and β2 to 4) which assemble in different combinations to form pentameric receptors with different biophysical properties and localizations. Nicotine concomitantly produces rewarding and aversive effects, promoting and limiting nicotine consumption, respectively. While nAChRs are expressed in the reward system, notably the ventral tegmental area (VTA), they are also present in many other brain regions susceptible to nicotine-induced disruptions. The aim of my thesis work was to investigate the involvement of two non-canonical VTA-connected brain pathways in nicotine addiction: the pathways linking the interpeduncular nucleus (IPN) and the VTA, and the one connecting the VTA to the claustrum (CLA). I first studied the involvement of the IPN in nicotine reinforcement. We showed that IPN neurons respond heterogeneously to nicotine, and discovered that they are sensitive to low doses of nicotine that do not activate the VTA. Using new chemogenetic tools that I have developed, we have shown that β4-containing nAChRs of the IPN act as a brake on the response to nicotine in the VTA, thereby reducing the rewarding effects of the drug. The IPN would therefore contribute not only to aversion but also to nicotine reinforcement. Secondly, I studied how prolonged exposure to nicotine alters social interactions, and the potential involvement of the VTA-CLA pathway in these behavioral perturbations. We showed that chronic nicotine exposure increased the saliency of a novel social stimulus in a three-chamber task, resulting in an increased interaction time with novel conspecifics. Moreover, optogenetic activation of the VTA-CLA pathway induced a loss of preference for the novel social stimulus, while non-contingent optogenetic stimulation replicated the behavioral effects of prolonged nicotine exposure. Therefore, the VTA-CLA pathway seems to be involved in the saliency for new social stimuli, and this function may be disrupted by chronic nicotine exposure. Taken together, these studies highlight the importance of these two non-canonical pathways in nicotine addiction

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Chatrenet, Benoît. „Etude topographique des sites agonistes du récepteur nicotinique de l'acétylcholine à l'aide de dérives photoactivables de neurotoxine et d'agonistes synthétiques“. Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 1990. http://www.theses.fr/1990STR13036.

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La structure des deux sites agoniste-antagoniste du récepteur nicotinique de l'acétylcholine a été étudiée en utilisant la méthode de marquage par photoaffinité. D'une part, trois dérives monomodifiés photoactivables (arylazido) d'une neurotoxine ont été synthétisés, purifiés et caractérisés. L'analyse du marquage spécifique de chacun des deux sites a l'aide de ces trois sondes permet de proposer une organisation des cinq sous-unités du récepteur. Ce modèle précise notamment la localisation des sites de liaison à haute et basse affinité pour ces toxines photosensibles. D'autre part, un projet d'étude de marquage des sites de fixation de l'acétylcholine dans différents états conformationnels du récepteur est présente. Plusieurs dérives photosensibles (aryldiazonium) de l'acétylcholine ont été synthétisés. Le composé agoniste possédant a la fois les meilleures propriétés d'affinité et de sélectivité pour ce sites a été sélectionné pour réaliser notre étude. La synthèse radioactive de cette molécule est décrite. Les résultats préliminaires de marquage a l'aide de ce ligand ont mis en évidence des différences structurales de l'environnement du site en fonction de l'état du récepteur

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Hatton, Wilfried. „Synthèse parallèles et multi-étapes de dérivés pipéridiniques à visée nicotinique“. Nantes, 2007. http://www.theses.fr/2007NANT2164.

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Ce manuscrit présente notre contribution dans le domaine de la synthèse de nouveaux ligands des récepteurs nicotiniques centraux. Le premier chapitre présente l’historique de la découverte des récepteurs nicotiniques ainsi que leur description et leur implication dans diverses pathologies liées au système nerveux central. Le deuxième chapitre fait état des derniers ligands synthétisés dans ce domaine, ainsi que des plus récents composés actuellement en phase clinique. Dans ce chapitre sont aussi décrits les différents modèles du pharmacophore nicotinique appliqués ces dernières années. Enfin nous présentons la lobéline, molécule naturelle qui a constitué notre modèle pour l’élaboration de nouveaux composés à visée nicotinique. Le troisième chapitre présente l’élaboration de petites librairies de dérivés pipéridiniques 1,3 ou 1,4-disubstitués via des méthodologies de synthèse en parallèle sur support solide dans un premier temps puis en solution dans un second temps. Dans le quatrième et dernier chapitre, nous décrivons la synthèse de plusieurs composés pipéridiniques 2,6-disubstitués originaux, selon une stratégie de synthèse multi-étapes mise au point au laboratoire
This thesis reports our contribution in the field of new central nicotinic ligands synthesis. In the first part we present the history and discovery of the nicotinic acetylcholine receptors, their description and involvement in central nervous system pathologies. The second part is an overview of the last compounds published during the last five years in this field, particularly compounds which are currently, in clinical trials. We also present the progress in elucidation of a phamacophoric model and finally we described the natural alkaloid from lobelia inflata, (-)lobeline which was our template for the synthesis of new ligands. The third part presents the development of the synthesis of small libraries of 1,3 or 1,4- disubstituted piperidines using parallel synthesis both supporting and in solution. The fourth and last part describes an original synthesis of some lobeline analogs following a novel multi-steps strategy

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Besson, Morgane. „Rôle des récepteurs nicotiniques neuronaux de l'acétylcholine dans la dépendance à la nicotine“. Paris 6, 2006. http://www.theses.fr/2006PA066445.

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La nicotine agit via les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine (nAchRs). L’invalidation des nAChRs contenant la sous-unité β2 (nAChRs*β2) bloque l’autoadministration de nicotine, restaurée par la réexpression de β2 au sein de l’aire tegmentale ventrale (ATV) chez les souris nulles pour cette sous-unité (β2-/-). A l’inverse, les souris nulles pour la sous-unité α7 s’autoadministrent la nicotine et répondent à celle-ci par une augmentation de la libération de dopamine dans le noyau accumbens. Cependant, le sevrage induit par la cessation de l’administration chronique de nicotine est normal chez les souris β2-/-. A long terme, l’exposition à la nicotine ne modifie pas l’activité dopaminergique dans l’ATV ou l’activité exploratoire, grâce à un processus qui implique les nAChRs*α7. En outre, chez les souris β2-/-, la nicotine entraîne, via les nAChRs*α7, une restauration de ces fonctions. Cette étude offre une meilleure compréhension des processus de la dépendance à la nicotine.

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Giraudat, Jérôme. „Etude de l'organisation fonctionnelle des chaines polypeptidiques du récepteur nicotinique de l'acétylcholine“. Paris 6, 1986. http://www.theses.fr/1986PA066403.

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Antil-Delbeke, Stéphanie. „Quels sont les déterminants moléculaires impliqués dans la spécificité d'interaction de neurotoxines pour les récepteurs nicotiniques de type musculaire et neuronal de type alpha7 ?“ Paris 5, 2000. http://www.theses.fr/2000PA05P617.

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Bodereau-Dubois, Béatrice. „Récepteurs nicotiniques neuronaux d'insectes et insecticides : caractérisation de facteurs cellulaires impliqués dans la modulation de l'efficacité des néonicotinoïdes“. Angers, 2011. http://www.theses.fr/2011ANGE0017.

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L'utilisation des produits phytosanitaires est indispensable pour augmenter la qualité des productions agricoles. Cependant les directives européennes et nationales préconisent une réduction de 50 % de leur utilisation pour préserver l'environnement et limiter les effets secondaires sur les organismes non-cibles. Dans cette optique, et pour optimiser l'efficacité de ces produits tout en diminuant leur dose d'utilisation, il est nécessaire de caractériser les facteurs cellulaires et moléculaires impliqués dans la modulation de l'effet insecticide de ces composés sur leurs cibles membranaires. Parmi les insecticides les plus utilisés en agriculture, les néonicotinoïdes occupent une place importante sur le marché. Ils ont pour cible les récepteurs à l'acétylcholine de type nicotinique (nAChRs) du système nerveux central des insectes. Chez la blatte Periplaneta americana, des cellules neurosecrétrices identifiées, les neurones DUM, expriment deux sous-types de nAChRs, (nAChR1 et nAChR2). Alors que nAChR1 est sensible à l'imidaclopride (IMI), néonicotinoïde de première génération, cet insecticide ne présente aucun effet sur nAChR2. Afin d'obtenir une meilleure compréhension du mode d'action de ces insecticides sur des nAChRs insensibles, l'objectif de ce travail de recherche a été de caractériser du point de vue électro-pharmacologique les facteurs cellulaires et moléculaires qui influencent l'efficacité d'un insecticide néonicotinoïde de seconde génération, l'acétamipride (ACT) qui présente des caractéristiques chimiques différentes de l'IMI. Grâce à la technique électrophysiologique du patch-clamp, dans des conditions de potentiel imposé, il a été possible de démontrer que l'effet de l'ACT sur nAChR2 dépend du potentiel de membrane. Une dépolarisation de la membrane augmente légèrement la sensibilité de nAChR2 pour l'ACT alors qu'une hyperpolarisation produit un effet inverse significatif. Dans les deux cas, l'implication du calcium intracellulaire a été démontrée. Pour des potentiels plus positifs que le potentiel de membrane (i. E. , -50 mV), l'inhibition de l'influx calcique via l'activation des canaux calciques à haut seuil d'activation (High Voltage- Activated) par le chlorure de cadmium et l'ω-conotoxine GVIA augmente la sensibilité de nAChR2 pour l'ACT. Des effets similaires sont obtenus pour des potentiels de membrane plus hyperpolarisés lorsque la perméabilité calcique est inhibée par le LOE 908, un inhibiteur des canaux TRPγ. Dans ce dernier cas, l'utilisation d'outils pharmacologiques spécifiques (e. G. , forskoline, W7) a permis de révéler que la voie de signalisation intracellulaire AMPcyclique/adenylate cyclase est impliquée dans la modulation de l'efficacité de l'ACT sur nAChR2. Enfin, des mesures de la résistance membranaire, réalisées en parallèle dans des conditions de courant imposé, indiquent que l'état conformationnel des nAChR2 joue également un rôle important dans la modulation de l'efficacité de l'ACT. L'ensemble de ces résultats qui ont permis d'identifier de nouveaux facteurs cellulaires et moléculaires impliqués dans la modulation de l'efficacité d'un néonicotinoide, l'ACT ouvrent des perspectives très intéressantes pour optimiser l'efficacité d'un traitement insecticide
Plant protection products are essential to increase crops quality. However, European and national directives advocate a reduction of their use from 50% with the aim to protect the environment and to limit effect on non-targeted organisms. In this perspective, in order to optimize the efficacy of these products while reducing their dose of use, it is necessary to characterize cellular and intracellular factors which are involved in the modulation of insecticide effect on their membrane target. Among the insecticides most use in crop protection, neonicotinoids rank as one of the most important class in the market. They act on insect nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) from insect central nervous system. From the cockroach Periplaneta americana, neurosecretory cells, identified as Dorsal Unpaired Median (DUM) neurons, express two subtypes of nAChRs (nAChR1 and nAChR2). Whereas nAChR1 is sensitive to imidacloprid (IMI), a first generation of neonicotinoid, this insecticide has no effect on nAChR2. In order to acquire a better understanding of the mode of action of these insecticides on insensitive nAChRs, the aim of this work was to characterize, from an electro-pharmacological point of view, the cellular and molecular factors which influence the efficacy of a second generation neonicotinoid, acetamiprid (ACT) which present a different chemical structure from IMI. Using the patch-clamp technique, under voltage-clamp mode, it was demonstrated that the effect of ACT on nAChR2 is dependent on transmembrane potential. A membrane depolarization slightly increases nAChR2 sensitivity to ACT whereas a hypepolarisation induces an opposite effect. In these two cases, an involvement of intracellular calcium was demonstrated. For potential more positive than the membrane potential (i. E. -50 mV), the inhibition of calcium influx via high-voltage activated (HVA) channels by cadmium chloride and ω-conotoxine GVIA increases the nAChR2 sensitivity to ACT. Similar effects are obtained for membrane potential more hyperpolarized when calcium permeability is inhibited by LOE 908, a specific inhibitor of TRPγ channels. In this case, the use of specific pharmacological tools (forskoline, W7) allowed to reveal the implication of the signaling pathway of cyclicAMP/adenylyl cyclase in the modulation of ACT efficacy on nAChR2. Finally, measurements of membrane resistance, realized at the same time in current-clamp mode, indicate that the conformational state of nAChR2 has an important role in the modulation of nAChR2 sensitivity to ACT. All of results which allowed to identify new cellular and molecular factors involved in the modulation of nAChR2 sensitivity to the neonicotinoid, ACT, open new interesting perspectives in order to optimize the efficacy of insecticide treatment

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Fruchart-Gaillard, Carole. „Caractérisation pharmacologique et structurale de l'interaction de neurotoxines sur des récepteurs cholinergiques“. Paris 6, 2003. http://www.theses.fr/2003PA066124.

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Laurent, Benoist. „Etude de l'anesthésie générale à l'échelle atomique par modélisation d'un homologue bactérien du récepteur nicotinique humain“. Paris 7, 2014. http://www.theses.fr/2014PA077071.

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La découverte des anesthésiques représente un progrès majeur de la médecine, rendu possible par l'observation empirique de leurs effets. Des expériences ont révélées les neurorécepteurs comme cibles possibles des anesthésiques, des canaux localisés sur la-membrane des cellules cibles aux terminaisons nerveuses. Le récepteur GLIC, un homologue bactérien du récepteur nicotinique humain, a été co-cristallisé en 2011 avec des anesthésiques généraux liés à lui. Dans cette thèse, j'utilise les simulations de dynamique moléculaire pour caractériser les interactions entre des anesthésiques généraux et différentes formes de GLIC. En 2011, le propofol et le desflurane ont été co-cristallisés dans un site de liaison intra-sous-unité localisé dans le domaine transmembranaire de GLIC. En 2013, il a été montré que le bromoforme se lie à ce site ainsi qu'à un site inter-sous-unités. Dans ce travail, je décris des simulations d'une nouvelle structure cristalline montrant un site de liaison situé dans le pore du canal. Des simulations d'innondation de GLIC par le bromoforme ont démontré l'accessibilité spontanée des sites expérimentaux dans un environnement non cristallin. Des calculs d'énergie libre mettent en évidence des différences d'énergie de liaison entre les sites et entre des mutants de GLIC. Un échantillonnage complet des poches de liaison m'a permis de détecter un autre site de liaison inter-sous-unité duquel l'accessibilité est semble modulée par un résidu en particulier. Les données accumulées au cours de ce projet fournissent une image grandissante de l'action des anesthésiques à l'échelle atomique
The discovery of anesthetic rnolecules represents a notable advance in medecine, mostly enabled by empirically observing their effect. In vitro experiments uncovered neuroreceptors as possible target for anesthetic molecules. Those are membrane-bound ion channels located on the target cells at nervous endings. In the last few years, bacterial neuroreceptor homologs were identified. The GLIC receptor, a homopentamer homologue to the human nicotinic receptor, was co-crystallized with bound general anesthetics, including bromoform, desflurane and propofol. In this thesis, I use molecular dynamics simulations and software programming to characterize interactions of general anesthetics with the wild type form of GLIC as well as with several mutants. In 2011, propofol and desflurane were co-crystallized in an intrasubunit binding site located in GLIC's transmembrane domain. More recently, bromoform was shown to bind this site as well as an intersubunit site. In this work I describe simulations of a new crystal structure displaying an additional binding site located in the channel's pore. Simulations in which GLIC is flooded by bromoform demonstrate the spontaneous accessibility of crystallographic binding sites in a non-crystalline environment. Exhaustive free energy calculations corroborate this data highlighting differences of binding energy between sites and between GLIC variants. Extensive sampling of binding pockets allowed me to detect a second intersubunit binding site, the accessibility of which is possibly modulated by a specific residue. Alltogether, data accumulated in this project provide a growing picture of anesthetic action at the atomic scale

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Routhier, Julie. „Polymorphisme rs16969968 de la sous-unité alpha-5 des récepteurs nicotiniques et Broncho-Pneumopathie Chronique Obstructive (BPCO)“. Thesis, Reims, 2017. http://www.theses.fr/2017REIMM205.

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La Broncho-pneumopathie Chronique Obstructive (BPCO) est une maladie respiratoire grave caractérisée par une inflammation chronique entrainant des lésions irréversibles de l’épithélium respiratoire et du parenchyme pulmonaire. Le principal facteur de risque est le tabagisme mais des études d’association génétique pangénomiques ont montré que certains polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) des récepteurs nicotiniques (nAChRs) sont associés à l’incidence de la BPCO. Un de ces polymorphisme est le variant rs16969968 dans le 5ème exon du gène CHRNA5 codant la sous-unité α5. Le but de ce travail a été d’évaluer in vivo l’implication du SNP α5 dans les lésions pulmonaires caractérisant la BPCO et d’étudier l’impact fonctionnel du polymorphisme sur les voies de signalisation mises en jeu en aval des nAChRs. A l’aide de différents modèles in vivo murins et humains, nous avons pu montrer qu’indépendamment du tabagisme, le SNPα5 est associé à une inflammation cellulaire plus marquée, une sécrétion de cytokines pro-inflammatoires, des lésions emphysémateuses, une hyperplasie des cellules mucipares et des cellules Club moins fréquentes par rapport au génotype sauvage. Le SNPα5 est associé à une altération de la perméabilité calcique des cellules épithéliales et une modulation de la voie de signalisation AC3-PKA/C. Cette étude apporte pour la première fois une explication biologique à l’association entre le SNPα5 et la BPCO décrite dans les études d’association génétique pangénomiques à travers un rôle pro-inflammatoire du SNPα5 au niveau pulmonaire
Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is a critical respiratory disease characterized by a chronic inflammation leading to irreversible epithelial and parenchymal injuries. The main risk factor is tobacco consumption but several genome-wide association studies (GWAS) described some single-associated polymorphisms (SNP) on nicotinic acetylcholine receptors (nACHR) genes associated with COPD incidence. One of these polymorphisms is the rs16969968 variant in the 5th exon of CHRNA5 gene coding the α5 subunit (SNP α5). The aim of this study was to determine in vivo the involvement of SNPα5 in COPD-associated lung injuries and to deciphere the functional impact of the polymorphism on nAChR signaling pathways. Thanks to several in vivo models (mouse and human), we describe here that the SNPα5 is associated, irrespective of the tobacco consumption, to an increased inflammation, pro-inflammatory cytokines secretion, emphysema, goblet cell hyperplasia, and Club cell diminution compared to the wild-type genotype. The SNPα5 is associated with a decreased calcium influx and a modulation of AC3-PKA/C pathway in airway epithelial cells. Our study describe for the first time a biological explanation for the association between SNPα5 and COPD shown in GWAS with a pro-inflammatory role of SNPα5 in the lung

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Bocquet, Nicolas. „Structure atomique et transitions allostériques des récepteurs canaux pentamériques : apport de nouveaux homologues bactériens“. Paris 6, 2008. http://www.theses.fr/2008PA066548.

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La superfamille des récepteurs canaux pentamériques activables par un ligand (pLGIC) comprend les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine (nAChR) et de l’acide γ-amino butyrique (GABA). Ces protéines membranaires assurent la transduction chimio-électrique rapide du signal, jouant ainsi un rôle primordial dans les communications neuronales et sont la cible de nombreuses classes de médicaments. Dans cette thèse nous avons exploité de nouveaux homologues procaryotes de ces récepteurs afin d'obtenir une structure atomique par diffraction des rayons X. Dans un premier temps, nous avons caractérisé fonctionnellement et biochimiquement la protéine GLIC, l'homologue de la cyanobactérie Gloeobacter violaceus. GLIC s‘exprime à la membrane des cellules eucaryotes et procaryotes sous forme d’homo-pentamère, et forme des canaux cationiques activés par les protons. Dans un deuxième temps, suite à l'optimisation de la sur-expression en système hétérologue et de la purification en détergent de GLIC, des cristaux ont été générés à pH acide afin de capter une conformation ouverte du canal. La structure de GLIC à 2,9A révèle un canal ionique ouvert en forme d'entonnoir. En comparant la structure d'ELIC, un autre homologue cristallisé dans la forme fermée, nous avons pu mettre en évidence un mécanisme d'ouverture du canal impliquant des mouvements quaternaires globaux de la protéine ainsi que des déformations tertiaires à l'interface entre domaine agoniste et partie membranaire. Ces travaux ont donc contribué à la découverte d’une nouvelle famille de pLGICs d’origine bactérienne ainsi qu'à l'étude au niveau atomique de leurs transitions allostériques
The superfamily of pentameric ligand gated ion channels (pLGICs) include the nicotinic receptor (nAChR) and the γ-amino butyric acid receptor (GABA). These integral membrane proteins play a crucial role in the fast chemo-electric signal transduction at the synapses and are important therapeutic targets. In this work, we exploited a new family of pLGIC prokaryotic homologs to obtain a X-ray structure of a prototypic member of this family. In a first step, we fonctionlly and biochemically caracterized the GLIC protein from the cyanobacteria Gloeobacter violaceus. GLIC is expressed at the membrane of both prokaryotic and eukaryotic cells as an homopentamer and form cationic channels activated by protons. After the optimization of the GLIC overexpression in heterologous systems and its purification in presence of detergent, crystals of GLIC were grown in acidic conditions to capture an open conformation. The GLIC structure was solved at 2,9A reveal a funnel shaped channel compatible with an open conformation. Comparing the GLIC structure with ELIC one, an other prokaryotic homolog cristallised in a closed conformation, we highlight a new mechanism of gating composed of quaternary movements of the protein as well as tertiary deformations at the interface between agonist domain and membrane domain of GLIC. This phD work establish the prokaryotic origin of the pLGIC family and propose a new atomic allosteric mechanism of gating

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Renault, Olivier. „Les acides 3-amino-3-arylpropioniques dans la synthèse de nouvelles aminocyclopentathiophénones à visée antinéoplasique et arylpipéridines à visée nicotinique“. Caen, 1999. http://www.theses.fr/1999CAEN4040.

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Weiss, Stéphanie. „Phénotype nicotinique des souris dépourvues du transporteur de la dopamine ou de la protéine STOP : modèles d'étude de symptômes psychiatriques“. Paris 12, 2006. https://athena.u-pec.fr/primo-explore/search?query=any,exact,990002435220204611&vid=upec.

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La grande prévalence de fumeurs chez les patients souffrant d'hyperactivité avec trouble de l'attention (ADHD) et les schizophrènes suggère que cet abus de tabac constitue une forme d'auto-médication. Le but de ma thèse fut de caractériser le phénotype nicotinique de deux modèles animaux présentant des phénotypes associés à certains symptômes de la schizophrénie et/ou de l'ADHD : les souris invalidées pour le gène du transporteur de la dopamine (DAT KO) et les souris invalidées pour le gène de la protéine STOP (Stable Tubule Only Polypeptide ; STOP KO). Mon travail a notamment montré une hypersensibilité des souris DAT KO à l'effet locomoteur calmant de la nicotine, un rôle pro-cognitif de la nicotine et/ou d'agonistes nicotiniques α7 sur les déficits d'apprentissages des souris DAT KO et STOP KO et une absence de tolérance à ces effets chez les souris DAT KO. L'utilisation d'agonistes nicotiniques pourrait réduire les risques liés au fort tabagisme des patients ADHD et schizophrènes
Increased tobacco intake in schizophrenic and ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder) patients may represent a form of self-medication. The aim of my thesis was to characterize the nicotinic phenotype of two mouse lines showing phenotypes relevant to schizophrenia and/or ADHD : mice lacking the dopamine transporter (DAT) gene (DAT KO) and mice lacking the STOP protein gene (Stable Tubule Only Polypeptide, STOP KO). My work notably showed that DAT KO mice exhibited hypersensitivity to the locomotor calming effect of nicotine, that nicottine and α7 nicotinic receptor agonists greatly reduced cognitive learning deficits of DAT KO and STOP KO mice. Very interestingly, chronic nicotine treatment did not elicit tolerance towards the locomotor calming and the pro-cognitive effects of nicotine in DAT KO mice. The use of nicotinic therapeutic agents could reduce the risks of tobacco dependence incurred by ADHD and shcizophrenic patients

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Courjaret, Raphaël. „Caractérisation des mécanismes de régulation intracellulaires des récepteurs de l'acétylcholine de type nicotinique résistants à l'α-bungarotoxine exprimés sur les dorsal unpaired median (DUM) neurones de la blatte Periplaneta americana“. Angers, 2003. http://www.theses.fr/2003ANGE0001.

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Les récepteurs de l'acétylcholine de type nicotinique (nAChRs) résistant à l'alpha-bungarotoxine exprimés sur les corps cellulaires de cellules neurosécrétrices (les DUM neurones) isolées du dernier ganglion abdominal de la blatte Periplaneta americana ont été étudiés au moyen des techniques de patch-clamp (configuration cellule entière) et de mesure de la concentration en calcium intracellulaire. Ces résultats mettent en évidence des caractéristiques entièrement nouvelles des nAChRs des insectes. Deux sous-types de récepteurs distincts (nAChR1 et nAChR2) ont été caractérisés. Ces deux nAChRs peuvent être séparés par leurs caractéristiques pharmacologiques, électrophysiologiques et par différents mécanismes de régulation intracellulaires (phosphorylation/déphosphorylation). La concentration en AMPc intracellulaire contrôle l'activité d'une protéine kinase (PKA) et d'une protéine phosphatase (PP1/2A) qui ont des effets antagonistes sur nAChR1. Le complexe calcium/calmoduline (CaM) module l'activité d'une adénylate cyclase et active une enzyme de type CaM kinase II qui potentialise la réponse de nAChR1 en partie par l'inhibition de la PP1/2A. Deux enzymes de la famille des PKC (PKC1 et PKC2) modulent nAChR1 de manière opposée et sont apparentées aux PKC " classiques " (PKC1) et " atypiques ". L'utilisation d'une sonde sensible au calcium, le fura 2, démontre que l'activation d'un récepteur de type muscarinique de sous-type M1 permet de d'augmenter la concentration en calcium intracellulaire et contrôle l'activation de ces PKC. Les effats d'un insecticide : l'imidaclopride, ont également été étudiés. Dans les conditions physiologiques, cette molécule active uniquement nAChR1 et son efficacité peut être modulée par ces processus intracellulaires de phosphorylation/déphosphorylation. L'insensibilité de nAChR2 vis-à-vis de l'imidaclopride s'explique par les caractéristiques fonctionnelles de ce récepteur. Le canal ionique de nAChR2 est perméable aux ions potassium et ouvert dans les conditions physiologiques, il se ferme en présence d'agoniste. Ces caractéristiques de nAChR2 suggèrent ainsi l'existence d'un nouveau type de récepteur ionotrope dont le canal ionique, ouvert au repos, est fermé lors de son activation
The α-bungarotoxin-resistant nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) expressed on the cell bodies of neurosecretory cells (DUM neurones) isolated from the terminal abdominal ganglia of the cockroach Periplaneta americana were studied using the patch-clamp technique (whole-cell recording configuration) and intracellular calcium imaging. These results demonstrate new characteristics of insect nAChRs. Two distinct nAChRs subtypes (nAChR1 et nAChR2) were characterised. These two receptors can be separated according to their pharmacological and electrophysiological properties and subtype-specific intracellular modulations (phosphorylation/dephosphorylation). First, the intracellular cAMP concentration controls both the activity of a protein kinase (PKA) and a protein phosphatase (PP1/2A) that modulate in opposite directions nAChR1. Second, the calcium/calmodulin complex (CaM) modulates adenylate cyclase and activates a CaM kinase II. This latter enzyme potentiates nAChR1 function partly through the inhibition of the PP1/2A. Third, we identified two distinct PKC that differentialy "up- and down-" regulate nAChR1 function (PKC1 and PKC2). These enzymes are related to the "classical" (PKC1) and "atypical (PKC2) PKC subtypes. Using the calcium-sensitive probe fura 2 we shown that the activation of M1 muscarinic receptor leads to an increase in intracellular calcium concentration and modulates PKC1 and PKC2 activities. The effects of the neonicotinoid insecticide imidacloprid were also studied. In physiological conditions, this compound only activates nAChR1 and its efficiency is affected by intracellular phosphorylation/dephosphorylation processes. The functional characteristics of nAChR2 can explain its insensivity to imidacloprid. The ionic channel of nAChR2 is permeable to potassium ions and open in physiological conditions. This channel closes following agonist application. NAChR2 might therefore represent a new kind of ionotropic receptor with an open channel in resting conditions that is closed when the receptor is activated

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Cartereau, Alison. „Caractérisation des sous-types de récepteurs nicotiniques neuronaux d'insectes et étude de la modulation de leurs profils pharmacologiques par les insecticides néonicotinoïdes“. Thesis, Orléans, 2018. http://www.theses.fr/2018ORLE2031/document.

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L’utilisation intensive des insecticides pour lutter contre les insectes ravageurs de culture et vecteurs demaladies, a conduit à des polémiques sur le mode d’action des insecticides. Ces polémiques sont liéesau fait que le mode d’action des insecticides, notamment des néonicotinoïdes est mal connu. Ils agissentprincipalement sur les récepteurs à l’acétylcholine (ACh) de type nicotinique (nAChR) qui jouent un rôlefondamental dans la transmission synaptique cholinergique. Bien que ces récepteurs soient bien décritschez les mammifères, très peu d’études ont évalué l’effet des néoniotinoïdes sur un récepteur natifd’insecte.Au cours de cette thèse, nous avons pour la première fois exprimé en ovocytes de xénope un récepteurhomomérique ⍺7 de blatte et étudié ces propriétés pharmacologiques vis-à-vis des néonicotinoïdes,comparativement au récepteur a7 de rat. Nos résultats révèlent un récepteur atypique qui est insensibleà l’⍺-bungarotoxine et qui n’est pas activé par les néonicotinoïdes. Ainsi, bien que les gènes codantpour les sous-unités α7 de blatte et de rat forment un groupe monophylétique distinct des autres sousunitésd’insectes et de mammifères, les récepteurs homomériques obtenus semblent avoir despropriétés pharmacologiques différentes. Parallèlement, nous avons étudié les propriétéspharmacologiques des nAChR natifs et notamment l’effet modulateur d’un pyréthrinoïde, la permethrine,sur les courants induits par le dinotefurane. Ce travail a permis d’évaluer le mode d’action d’unantiparasitaire, le Vectra 3D. Enfin, nous avons également entrepris de développer la techniqued’extraction membranaire afin de l’utiliser comme alternative pour étudier le mode d’action desinsecticides.Pour conclure, cette thèse a permis une avancée sur l’étude de la caractérisation des propriétéspharmacologiques des récepteurs nicotiniques neuronaux des insectes et sur l’étude du mode d’actiondes insecticides néonicotinoïdes
The intensive use of insecticides against crop pests and vectors of human and animal leads to several polemics about their mode of action. All these controversies are related to the fact that the mode of action of insecticides in insects is poorly unknown, in particular neonicotinoids which act on nicotinic acetylcholine (ACh) receptors (nAChR).During this PhD thesis, we characterized for the first time the pharmacological properties of a cockroach ⍺7 homomeric receptor in a xenopus oocyte. Our results revealed that cockroach ⍺7 in an atypical receptor that is insensitive to ⍺-bungarotoxin and not activated by neonicotinoids. Cockroach and rat ⍺7 receptors which are included in the same cluster have distinct pharmacological properties. We then studied the pharmacological properties of native receptors, in particular, the modulatory effect of permethrin on dinotefuran-induced currents. This work was included in the study of Vectra 3D. We also evaluated the use of insect central nervous system membrane extraction as a strategy to study the pharmacological properties of insect native nAChRs.To conclude, this PhD contribute to the study of the pharmacological properties of insect nAChRs and the study of the mode of action of neonicotinoids insecticides

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Le, Hellard Stéphanie. „Cartographie génétique de facteurs de susceptibilité à l'épilepsie myoclonique juvénile et étude de l'implication du récepteur nicotinique neuronal à l'acétylcholine dans les épilepsies idiopathiques“. Montpellier 2, 1998. http://www.theses.fr/1998MON20272.

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Les epilepsies idiopoathiques sont des syndromes a composante hereditaire qui representent 20% des epilepsies chez l'adulte. Les etudes de segregation ont montre que le mode de transmission peut etre mendelien ou complexe selon le type de syndrome epileptique etudie. L'epilepsie frontale nocturne est une epilepsie partielle (limitee au cortex frontal), transmise selon un mode autosomique dominant, pour laquelles des mutations dans le gene codant pour la sous-unite alpha 4 de recepteur nicotinique neuronal (canal ionique forme par l'assemblage de cinq sous-unites). Nous avons en collaboration avec le pr d. Bertrand, developpe une methode de clonage qui permet d'exprimer dans des oocytes de xenope les deux alleles 4 (mute et sain) amplifies a partir de l'adn genomique de plusieurs cas d'une meme famille (atteints plus ou mois severement). Et, les donnees preliminaires d'analyses electrophysiologique sont encourageantes. Par ailleurs, nous avons etudie un syndrome a heredite complexe : l'epilepsie myoclonique juvenile (emj). Des etudes de liaison menees sur des familles d'emj ont caracterise 3 loci candidats dans la region hla pour ce syndrome et des etudes d'association ont propose une association de ce syndrome avec le sous-type hla dr13 dans certaines populations. Nous avons exclu cette association dans une population de 100 cas francais. En 1997, une autre etude a montre l'association entre des epilepsies generalisees idiopathiques et la sous-unite 4 du recepteur nicotionique. Nous avons etudie ce gene dans notre population de cas et avons montre une association entre un marqueur silencieux de ce gene et l'emj. Il est probable que ce gene ou un autre proche (par sa localisation chromosomique) soit implique dans la susceptibilite a l'emj. Nous avons egalement etudie le gene codant pour la sous-unite 7 du recepteur nicotinique, mais la complexite de la structure de ce gene empeche, pour le moment toute conclusion quant a son implication dans l'emj.

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Durand-de, Cuttoli Romain. „Modulation nicotinique des neurones dopaminergiques de l'aire tegmentale ventrale : une approche optogénétique et opto-pharmacologique“. Thesis, Sorbonne université, 2018. http://www.theses.fr/2018SORUS421/document.

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L’addiction à la nicotine est une pathologie qui concerne un tiers de la population adulte mondiale et qui est souvent associée avec d’autres troubles psychiatriques tels que la dépression, la schizophrénie ou encore les troubles liés au stress. Chaque année, près de 8 millions de personnes décèdent des conséquences de la consommation de tabac. Cette pathologie constitue la première cause de morts évitables dans le monde. Ce phénomène de dépendance au tabac est induit par la nicotine, principale substance addictive et psychoactive du tabac, qui va agir sur les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine (nAChR) et ainsi détourner le fonctionnement normal de différents circuits neuronaux. De manière aigüe, la nicotine agit directement sur les nAChR ce qui va globalement activer les réseaux neuronaux. A plus long terme, elle va induire une plasticité synaptique et perturber la transmission nicotinique endogène. La nicotine va notamment détourner le système dopaminergique, acteur majeur de l’apprentissage par renforcement, de la motivation et de l’évaluation de la récompense. Ces modifications neuronales conduisent non seulement au renforcement mais entrainent aussi une perturbation de différents traits comportementaux (prise de décision, exploration, vulnérabilité au stress, etc.). Ces relations entre symptômes et traits pourraient expliquer les fortes comorbidités observées entre la dépendance aux drogues d’abus, et particulièrement au tabac, et d’autres manifestations pathologiques telles que les troubles liés au stress. Au cours de cette thèse j’ai tout d’abord abordé les bases neurophysiologiques qui sous-tendent ces comorbidités, en proposant la dopamine comme un substrat commun aux effets du stress social, de la nicotine et des perturbations de la prise de décision associées (impulsivité, sensibilité à la récompense, évaluation du risque, etc.). J’ai pu montrer que l’augmentation de l’activité des neurones dopaminergiques observée après une exposition à la nicotine ou à un stress social est responsable des perturbations des comportements de choix chez la souris. En effet, nous avons pu reproduire ces altérations comportementales en élevant artificiellement le niveau d’activité des neurones dopaminergiques à l’aide de stimulations optogénétiques. La dissection des mécanismes par lesquels la nicotine détourne les circuits neuronaux se heurte aujourd’hui à un manque d’outils permettant une manipulation sélective, réversible et avec une résolution spatio-temporelle suffisante des acteurs moléculaires impliqués. Une deuxième partie de mon travail de thèse a consisté en l’implémentation in vivo chez la souris, de la pharmacologie optogénétique pour les nAChR. La photo-inhibition des nAChR contenant la sous-unité beta2 nous a permis de mettre en évidence l’impact de la modulation cholinergique endogène sur l’activité des neurones dopaminergiques. Nous avons pu, en outre, inhiber la réponse de ces mêmes neurones à l’injection intraveineuse aiguë de nicotine et le renforcement associé dans une tâche de préférence de place conditionnée pour la nicotine
Nicotine addiction is a condition that affects one third of the world's adult population and is often associated with other psychiatric disorders such as schizophrenia, mood- and stress-related disorders. Every year, nearly 8 million people die from the consequences of tobacco use. This pathology is the leading cause of preventable death in the world. This phenomenon of tobacco dependence is induced by nicotine, the main addictive and psychoactive substance in tobacco, which acts on nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) and thus hijacks the normal functioning of various neuronal circuits. Acute nicotine directly acts on nAChRs and activates neural networks. In the longer term, it will induce synaptic plasticity and disrupt endogenous nicotinic transmission. In particular, nicotine disrupts the dopaminergic system, a key player in reinforcement learning, motivation and reward evaluation. These neural changes not only lead to reinforcement but also to a disruption of different behavioral traits such as decision-making, exploration, vulnerability to stress, etc. These relationships between symptoms and features could explain the strong comorbidities observed between substance abuse, and particularly tobacco addiction, and other pathologies such as stress-related disorders. During this thesis, I first addressed the neurophysiological bases underlying these comorbidities, by proposing dopamine as a common substrate for the effects of social stress, nicotine and associated decision-making disorders (impulsivity, reward sensitivity, risk assessment, etc.). I have shown that the increase in dopamine neuron activity observed after exposure to nicotine or social stress is responsible for disrupting choice behavior in mice. Indeed, we could reproduce these behavioral maladaptations by artificially increasing the activity level of dopaminergic neurons using optogenetic stimuli. The dissection of the mechanisms by which nicotine diverts neuronal circuits is currently hampered by a lack of tools for selective, reversible, spatially and temporally precise manipulation of the molecular players involved. A second part of my thesis work consisted in the in vivo implementation in mice of optogenetic pharmacology for nAChR. The photoinhibition of beta2-containing nAChRs revealed the impact of endogenous cholinergic modulation on the activity of dopaminergic neurons. We could optically inhibit the response of these same neurons to acute intravenous injection of nicotine and the associated reinforcement in a task of conditioned place preference for nicotine

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Ortega, Varga Laura. „Innovative inhibition strategy against functional structural transitions of essential pathogenic factors : Computational applications to Malarial and Neurotransmitter targets“. Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2019. http://www.theses.fr/2019SORUS455.

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Ce projet de thèse décrit la conception d'inhibiteurs de deux enzymes de l'agent du paludisme et de modulateurs de la sous-unité α5 des récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine (nAChR) impliqués dans les dépendances. La subtilase de Plasmodium vivax (SUB1), nécessaire pour la sortie des parasites des cellules a été ciblée avec des inhibiteurs covalents réversibles. Nous avons effectué un docking covalent de peptidomimétiques candidats et étudié leur cyclisation. Plusieurs mimétiques ont montré une activité sub-micromolaire et leur structure a pu être résolue par co-cristallisation. Nous avons ciblé la lactate déshydrogénase, essentielle au métabolisme de Plasmodium falciparum avec des inhibiteurs conçus par analogie du tandem cofacteurs-substrat. Nous avons construit une bibliothèque combinatoire que nous avons criblé in silico, en évitant de cibler les isoenzymes humaines. Nous avons sélectionné une cinquantaine de molécules, en cours de synthèse pour tests ex vivo. Enfin, pour lutter contre les dépendances, une chimère α5-α4 de l'AChBP a été utilisée dans une approche multidisciplinaire. La structure en complexe avec les premiers ligands connus d'α5 a été résolue et nous l'avons utilisée avec deux modèles comparatifs pour un criblage in silico. Nous avons introduit l'interaction cation-π dans le logiciel FlexX, autorisé des chaînes latérales flexibles dans le site de liaison et développé un pipeline interactif pour l'analyse des résultats de criblage virtuel. Les molécules obtenues ont été confirmées par des expériences STD-RMN. Des modèles de réseaux neuronaux profonds ont également été construits pour prédire la bioactivité sur cible et hors cible
This PhD project describes the design of inhibitors of two essential malaria enzymes and of novel modulators of specific nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs). Plasmodium vivax subtilase SUB1 is required for parasite egress. We focused our efforts on the design of reversible covalent inhibitors of PvSUB1. We performed covalent docking of potential peptide and peptidomimetic candidates and studied peptide cyclization. Several peptides have shown activity in the submicromolar range and could be resolved after co-crystalization. Plasmodium falciparum lactate dehydrogenase is critical for parasite metabolism. We targeted it by design on the basis of inhibitory cofactor analogs. We have built a combinatorial library aiming to bridge the cofactor and the substrate binding site, while avoiding affecting the human isoenzymes. We screened it in silico and selected about fifty molecules that are under synthesis for ex vivo testing. We also targeted α5 subunit containing nAChRs to address addiction. A multidisciplinary approach has been established. It uses an AChBP engineered chimera, which structure was solved in complex with the first known 5 ligands. This structure, and two comparative modeling models were used to perform in silico screening. A cation-π interaction definition was introduced in the FlexX software and side chain flexibility was allowed in the binding site. An interactive pipeline was developed for the analysis of the virtual screening results and hit molecules have been confirmed by STD-NMR experiments. Deep neural networks models were also built to assess on- and off-target bioactivity prediction in a panel of nAChRs and putative off-targets

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Monet, Damien. „Identification de nouvelles voies d'inhibition ciblant les mouvements fonctionnels de protéines : application à la transition allostérique du récepteur nicotinique de l'acétylcholine“. Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2018. http://www.theses.fr/2018SORUS206.

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L'étude de la dynamique fonctionnelle de protéines impliquées dans des processus pathologiques et des évolutions associées de leurs cavités et poches, offre de nouvelles stratégies pour le dessin de molécules effectrices. Ce travail décrit la transition d'activation d'un récepteur nicotinique de l'acétylcholine, le sous-type (a7)5, qui est impliqué dans des processus cognitifs et certains désordres neurodégénératifs, ce qui en fait une cible thérapeutique de choix. Le processus d'activation du récepteur a été modélisé par une série de conformations intermédiaires reliant les états de repos et actif. Notre modèle de transition reproduit correctement les mouvements quaternaires connus, le blooming et le twisting. Parallèlement, nous avons mis au point un algorithme robuste permettant de donner une vision unitaire des cavités issues de conformations structurales différentes. Ces groupes cohérents de cavités définissent des poches, sites potentiels pour la liaison de ligands. Un programme, mkgridXf, implémente le suivi des cavités et l'identification cohérente de sites sur les trajectoires de protéines. La cartographie des cavités de la transition (a7)5 a révélé 6 sites dont le volume varie de façon significative avec l'état conformationnel. Parmi eux, nous retrouvons le site orthostérique, le site modulateur Ca2+ ainsi que 2 sites allostériques précédemment décrits. L'amarrage moléculaire de modulateurs allostériques sur les structures de la transition permet de proposer l'existence d'un site de liaison transmembranaire. Ces données suggèrent de nouvelles routes de dessins d'effecteurs ayant des activités ciblées
The analysis of the functional motion of proteins involved in various diseases and the associated evolution of cavities and grooves offers novel strategies to identify effector molecules. This work describes the gating mechanism of a nicotinic acetylcholine receptor, the (a7)5 subtype, involved in cognitive processes and various neurological disorders. The activation mechanism has been modeled by a series of intermediate conformations linking the resting and the active states of the receptor. Our transition model correctly reproduced the known quaternary motion, the blooming and the twisting. We also developed a robust algorithm to consistently track cavities in protein dynamics. Groups of protein cavities define pockets, potential binding sites for small molecules. A practical implementation, mkgridXf, is given to automatically track and identify sites in protein trajectories. The complete mapping of cavities on the (a7)5 transition structures revealed 6 distinct sites with a volume varying significantly with the conformational state of the protein. Among them, we found the orthosteric site, the Ca2+ modulatory site and 2 previously described allosteric sites. The molecular docking of allosteric modulators along the gating transition suggested the existence of an effector transmembrane site. These results paves the way toward the design of drugs with targeted activities

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Che, Christian. „Marqueurs d'affinité du site acétylcholine des récepteurs nicotiniques neuronaux“. Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2003. http://www.theses.fr/2003STR13014.

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Bodereau, Béatrice. „RECEPTEURS NICOTINIQUES NEURONAUX D'INSECTES ET INSECTICIDES : CARACTERISATION DE FACTEURS CELLULAIRES IMPLIQUES DANS LA MODULATION DE L'EFFICACITE DES NEONICOTINOÏDES“. Phd thesis, Université d'Angers, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00679695.

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L'utilisation des produits phytosanitaires est indispensable pour augmenter la qualité des productions agricoles. Cependant les directives européennes et nationales préconisent une réduction de 50 % de leur utilisation pour préserver l'environnement et limiter les effets secondaires sur les organismes non-cibles. Dans cette optique, et pour optimiser l'efficacité de ces produits tout en diminuant leur dose d'utilisation, il est nécessaire de caractériser les facteurs cellulaires et moléculaires impliqués dans la modulation de l'effet insecticide de ces composés sur leurs cibles membranaires. Parmi les insecticides les plus utilisés en agriculture, les néonicotinoïdes occupent une place importante sur le marché. Ils ont pour cible les récepteurs à l'acétylcholine de type nicotinique (nAChRs) du système nerveux central des insectes. Chez la blatte Periplaneta americana, des cellules neurosecrétrices identifiées, les neurones DUM, expriment deux sous-types de nAChRs, (nAChR1 et nAChR2). Alors que nAChR1 est sensible à l'imidaclopride (IMI), néonicotinoïde de première génération, cet insecticide ne présente aucun effet sur nAChR2. Afin d'obtenir une meilleure compréhension du mode d'action de ces insecticides sur des nAChRs insensibles, l'objectif de ce travail de recherche a été de caractériser du point de vue électro-pharmacologique les facteurs cellulaires et moléculaires qui influencent l'efficacité d'un insecticide néonicotinoïde de seconde génération, l'acétamipride (ACT) qui présente des caractéristiques chimiques différentes de l'IMI. Grâce à la technique électrophysiologique du patch-clamp, dans des conditions de potentiel imposé, il a été possible de démontrer que l'effet de l'ACT sur nAChR2 dépend du potentiel de membrane. Une dépolarisation de la membrane augmente légèrement la sensibilité de nAChR2 pour l'ACT alors qu'une hyperpolarisation produit un effet inverse significatif. Dans les deux cas, l'implication du calcium intracellulaire a été démontrée. Pour des potentiels plus positifs que le potentiel de membrane (i.e., -50 mV), l'inhibition de l'influx calcique via l'activation des canaux calciques à haut seuil d'activation (High Voltage- Activated) par le chlorure de cadmium et l'ω-conotoxine GVIA augmente la sensibilité de nAChR2 pour l'ACT. Des effets similaires sont obtenus pour des potentiels de membrane plus hyperpolarisés lorsque la perméabilité calcique est inhibée par le LOE 908, un inhibiteur des canaux TRPγ. Dans ce dernier cas, l'utilisation d'outils pharmacologiques spécifiques (e.g., forskoline, W7) a permis de révéler que la voie de signalisation intracellulaire AMPcyclique/adenylate cyclase est impliquée dans la modulation de l'efficacité de l'ACT sur nAChR2. Enfin, des mesures de la résistance membranaire, réalisées en parallèle dans des conditions de courant imposé, indiquent que l'état conformationnel des nAChR2 joue également un rôle important dans la modulation de l'efficacité de l'ACT. L'ensemble de ces résultats qui ont permis d'identifier de nouveaux facteurs cellulaires et moléculaires impliqués dans la modulation de l'efficacité d'un néonicotinoide, l'ACT ouvrent des perspectives très intéressantes pour optimiser l'efficacité d'un traitement insecticide.

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Charon, Sébastien. „Conception et synthèse de marqueurs pour l’étude de l’interaction ligand-récepteurs nicotiniques“. Strasbourg, 2010. http://www.theses.fr/2010STRA6215.

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Les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine (nAChRs) sont au cœur de la transmission synaptique. Ils sont donc la cible de choix d’agents thérapeutiques potentiels pour lutter contre les dysfonctionnements neurologiques intervenant dans diverses pathologies humaines, et la cible d’insecticides de synthèse spécifiques des nAChRs d’insecte. Étant donné l’absence de structure cristallographique complète des nAChRs, notre projet s’est appuyé sur la méthodologie d’ingénierie de marquage irréversible (développée au laboratoire) pour essayer de caractériser le site de liaison des ligands au niveau des nAChRs et d’expliquer la sélectivité pour un ligand donné. Cette méthode consiste à synthétiser des marqueurs d’affinité destinés à réagir covalemment avec des résidus cystéines incorporés par mutagénèse dirigée, dans des positions ciblées à partir de résultats de docking sur des modèles de récepteurs. La formation d’un lien covalent, analysée par électrophysiologie, permet de positionner de manière non-ambiguë la sonde dans son site. Dans ce travail, nous décrivons la synthèse de marqueurs, dérivés de ligands nicotiniques et substitués par un groupement isothiocyanate, chloroacétamide ou chlorométhyle. Les deux familles de ligands, choisies pour leur sélectivité pour un certain sous-type de nAChRs, sont les dérivés de la quinuclidine pour étudier les nAChRs neuronaux humains alpha 7, et les dérivés de l’imidaclopride pour étudier les nAChRs d’insecte. La réactivité des composés obtenus a été évaluée vis-à-vis d’une cystéine modèle et dans le cadre d’une collaboration, l’étude en électrophysiologie est en cours sur les deux types de récepteurs exprimés dans l’ovocyte de xénope
Nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) play a key role in the synaptic transmission. Thus they are an important target for potential therapeutic agents to treat neurological dysfunctions involved in several human diseases as well as the target of synthetic insecticides specific of insect nAChRs. Given the absence of complete nAChRs crystallographic structure, our project uses an engineered irreversible site-directed labeling method, developed in our laboratory, to try to characterize the nAChR binding site and to explain the selectivity for a given ligand. This methodology consists in synthesizing affinity labels designed to react with cysteine mutants incorporated by site-directed mutagenesis in relevant positions defined through docking results obtained on receptor homology models. The formation of a covalent bond, analyzed by electrophysiology, allow us to position non-ambiguously the probe inside its binding site. In this work, we report the synthesis of several reactive probes, based on nicotinic ligands structure and substituted with isothiocyanate, chloroacetamide or chloromethyl moieties, respectively. The selected derivatives are derived from quinuclidines known for their selectivity towards the human neuronal alpha 7 nAChRs, and from imidacloprid to study insect nAChRs. These derivatives were fully characterized and tested for their reactivity towards cysteine model compounds. In a collaborative project, the electrophysiological experiments are in progress on both alpha7 and insect nAChRs expressed in xenopus oocytes

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Tribut, Florence. „Effets de l'axotomie sur les propriétés électrophysiologiques et pharmacologiques des récepteurs cholinergiques des cellules neurosécrétrices : les dorsal unpaired median (DUM) neurones du dernier ganglion abdominal de la blatte periplaneta americana L“. Angers, 1994. http://www.theses.fr/1994ANGE0011.

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Une étude des effets d'une axotomie sur certaines propriétés électrophysiologiques et pharmacologiques d'un type particulier de cellules neurosécrétrices adultes, les dorsal unpaired median (DUM) neurones du dernier ganglion abdominal de la blatte p. Americana a été réalisée. Une étude comparative de l'activité électrique des DUM neurones in situ et isoles à l'aide des techniques de microélectrode intracellulaire et de patch-clamp (configuration cellule entière), a montré que l'augmentation significative de l'amplitude des potentiels d'action, observée des 48h après axotomie, était due à l'augmentation de l'amplitude du courant entrant sodique responsable de la phase de dépolarisation. L'utilisation d'inhibiteurs de la synthèse protéique a permis de démontrer qu'une néosynthèse de canaux sodiques était impliquée dans cette augmentation. Une étude similaire a été réalisée sur les propriétés pharmacologiques des récepteurs cholinergiques de ces cellules. Deux types distincts de récepteurs cholinergiques (un récepteur nicotinique résistant à l'alphabungarotoxine et un récepteur muscarinique de sous type m1 like) ont été caractérisés pharmacologiquement sur les DUM neurones in situ. L'axotomie produit une rapide diminution de la sensibilité de ces deux types de récepteurs vis-à-vis de cet agoniste. De plus, un troisième récepteur a été caractérisé et identifié comme étant un récepteur mixte (nicotinique/muscarinique). Tous les effecteurs contrôlés par ces différents types de récepteurs ont été mis en évidence.

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Sakr, Elias. „Caractérisation structurale de la liaison de l'épibatidine sur les récepteurs nicotiniques à l'aide d'agonistes réactifs ou fluorescents“. Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2006. http://www.theses.fr/2006STR13066.

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Pons, Mégane. „Vers un traitement de la maladie d'Alzheimer : synthèse de nouveaux ligands multi-cibles“. Thesis, Normandie, 2019. http://www.theses.fr/2019NORMR082.

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La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative complexe caractérisée par une perte progressive de la mémoire et de la cognition. C’est la première cause de démence chez le sujet âgé et affecte environs 4.6 millions de personnes par an, selon un rapport de l’association « Alzheimer’s disease International », le nombre de patients pourrait s’élever à 135.5 millions en 2050. Du fait de sa complexité, la MA reste incurable et seuls 4 médicaments aux vertus palliatives dont 3 visant à inhiber l’acétylcholinestérase (AChE) ont reçu une autorisation de mise sur le marché à ce jour. L’approche multi-cible parait particulièrement adaptée du fait du grand nombre de cibles potentielles de la pathologie, et du caractère multifactoriel de la maladie. Cette approche consiste à associer sur une seule molécule, plusieurs pharmacophores afin qu’ils puissent agir simultanément sur différentes cibles impliquées dans le processus neurodégénératif. Dans ce contexte, en parallèle de la resynthèse d’un ligand multi-cible conjugué alliant un inhibiteur d’AChE (IAChE) et un antioxydant, deux nouvelles familles de ligands multi-cibles conjuguées, combinant un IAChE et un agoniste des récepteurs nicotiniques α7 (α7 nAChR) ont été conçues et leur synthèse abordée. Dans le cas de la première famille, le fragment ivastigmine a été choisi pour sa capacité à inhiber de manière pseudo-irréversible l’AChE et a été conjugué à un motif quinuclidine, un puissant agoniste des α7 nAChRs impliqués dans la MA. En combinant ces deux fragments, il a été observé que les propriétés biologiques in vitro de chaque pharmacophore étaient améliorées. La structure de la seconde famille est basée sur le Donepezil, un IAChE réversible de plus forte affinité, combiné au même motif quinuclidine que dans la série précédente. Si des intermédiaires avancés ont été obtenus, un ou deux étapes restent à finaliser pour finaliser la synthèse de cette troisième famille de MTDL
Alzheimer’s disease (AD) is a complex neurodegenerative disease characterised by a progressive loss of memory and cognition. Nowadays, 4.6 million new patients are identified every year and according to the “Alzheimer’s diseases International” association, the number of patients could reach 135.5 million in 2050. Due to its complexity, AD remains uncurable and only 4 palliative drugs, of which 3 are acetylcholinesterase (AChE) inhibitors (AChEI), have been approved by FDA to date. AD being a multifactorial illness, with many potential targets involved in the pathology, the MTDL approach seems promising. This strategy associates in one single molecule, different pharmacophores (at least) acting on different targets involved in this CNS-related disorder. In this context, in parallel with the upscaled synthesis of a conjugated MTDL combining an AChEI inhibitor and an antioxidant, two new families of conjugated MTDLs associating an AChEI and a α7 nicotinic receptor (α7 nAChR) agonist have been investigated. The structure of the first family was based on a Rivastigmine scaffold, known to be a pseudo-irreversible AChE inhibitor, and a quinuclidine fragment, a potent α7 nAChR agonist. By combining these two fragments, it was brought to light that the in vitro biological properties were improved on both targets. The second family was based on a donepezil fragment, a more potent AChEI, and the same quinuclidine fragment than in the first family. Advanced intermediates have been obtained, and two last steps remain to be achieved for the completion of this third MTDL series

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Lemin, David. „Synthèse d'analogues des ligands naturels de récepteurs nicotiniques et purinergiques“. Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2004. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/211158.

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Cette thèse s’inscrit dans le cadre de l’étude de la relation structure-activité d’analogues de ligands naturels de récepteurs nicotiniques et purinergiques. Ce travail se divise en deux parties.

Dans la première partie de cette thèse, nous avons réalisé la synthèse d’analogues de la 11-homosédinone, alcaloïde isolé de la plante Sedum acre, qui présente une activité agoniste sur différents récepteurs nicotiniques du système nerveux central. Les différents analogues ont été synthétisé par application de la méthoxylation anodique pour introduire succesivement deux substituants en postion 2 et 6 d’un noyau pipéridinique. Les analogues synthétisés se différencient par la nature du noyau aromatique, la présence d’un groupement méthyle sur l’atome d’azote de la pipéridine et l’oxydation du sustituant en position 2. Ce travail a notamment permis de montré l’importance du groupement N-méthyle vis-à-vis de l’activité des analogues. Nous avons également pu mettre en évidence que l’introduction d’un halogène sur le noyau aromatique diminuait l’activité de l’analogue sur le récepteur a7 tout en augmentant l’acitivité sur le récepteur a4b2 et que l’introduction d’un noyau furanique permettait d’augmenter la sélectivité vis-à-vis du récepteur a4b2 tandis que l’introduction sur le noyau aromatique d’un groupement nitro ou méthoxy conduit à une perte totale de l’activité.

Dans la seconde partie de cette thèse, nous avons réalisé la synthèse d’analogues de la dATP, afin d’évaluer leur effet agoniste sur le récepteur P2Y11, impliqué dans différents mécanismes de différentiation cellulaire, dont notamment celui de la maturation des cellules leucémiques HL60 en cellules de type neutrophile. Les analogues synthétisés se différencient de la dATP par la présence d’un groupement méthylène ou dichlorométhylène entre les phosphores b et g de la chaîne polyphosphate, ainsi que par l’estérification de l’alcool en position 3’ du sucre. Ce travail a pu confirmer que les analogues en série 2’-désoxy conduisent à de meilleures activités que ceux de la série 2’-OH. Nous avons également pu montrer que l’estérification de la position 3’ conduit à une diminution de l’activité agoniste, à l’exception du groupement a-naphtoyle qui conduit à une augmentation significative de l’activité sur P2Y11.

Doctorat en sciences, Spécialisation chimie
info:eu-repo/semantics/nonPublished

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El, Kassimi Khadija. „Synthèse de 1-azabicyclooctanes pontés : ligands potentiels des récepteurs nicotiniques“. Paris 11, 2009. http://www.theses.fr/2010PA114816.

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Les récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine (nAChRs) sont impliqués à des degrés divers dans certaines maladies neurodégénératives telles que les maladies de Parkinson et d'Alzheimer. Mais la pathologie la plus fréquemment associée à ces récepteurs reste la dépendance à la nicotine. Aussi, moduler sélectivement l'activité d'un sous-type de nAChRs pourrait trouver des applications pour le traitement de maladies neurodégénératives ou encore pour le traitement de dépendances. Toutefois, l'utilisation clinique de ligands de nARhRs comme agents thérapeutiques est sévèrement limitée par des effets secondaires cardiovasculaires et neuromusculaires résultant principalement d'une activation non sélective de différents nAChrs. C'est pourquoi, on dénote un réel regain d'intérêt, ces dernières années, pour le développement de nouveaux ligands encore plus sélectifs de certains sous-types de nAChRs. Dans ce travail, nous nous sommes intéressés à la synthèse d'azabicycloalcanes pontés couplés à un hétérocycle, analogues contraints de la nicotine. Pour se faire, nous avons développé une méthode de synthèse commune à deux familles d'azabicycles de complexité fonctionnelle croissante. De plus, la méthodologie de synthèse employée permet d'accéder à des familles de composés azotés originaux possédant une très forte analogie structurale et fonctionnelle ainsi que plusieurs groupements fonctionnels permettant l' introduction du pharmaphore pyridique
The nAChRS are pentameric membrane proteins formed by five subunits which are arranged to form a pore, they are involved in a wide range of physiological and pathophysiological processes connected to cognitive functions, learning and memory, arousal, reward, motor control and analgesia. That's why, nAChRs have been proposed as potential therapeutic targets for the treatment of pain, epilepsy and a wide range of neurodegenerative and psychiatric disorders such as Alzheimer's and Parkinson's diseases. Moreover, it has been recently showed that nAChRs partial agonists could constitute an alternative treatment of nicotine addiction in smoking cessation aid. In the past few years, medicinal chemists have been interested in the synthesis of nAchRs subtypes selective ligands with respect to develop new treatments of neurodegenerative disorders. Most of natural and synthetic ligands were derived from bridged azabicycloalcanes, which were considered as conformationally restricted acetylcholine analogues. In this context, polyfunctionalised bridged azabicycloalcanes constitute an interesting pharmacophore for the design of new nAChRs ligands. In this work, we are interested in the design and synthesis of bridged azabicycloalcanes coupled to heterocyclic ring, similar forced analogs of nicotine. To do this, we have developed a common synthesis method for these two azabicyclic families with increasing functional complexity. In addition, the synthetic methodology allows an access to the families of original nitrogen compounds with a very strong structural and fuctional similarity and functional groups, which allow the introduction of pyridinic pharmacophore

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Houllier, Nicolas. „Synthèse d’analogues de la cytisine, ligands des récepteurs cholinergiques nicotiniques“. Caen, 2007. http://www.theses.fr/2007CAEN2024.

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La (-)-cytisine, alcaloïde chiral, est un agoniste partiel des récepteurs cholinergiques nicotiniques (nAChRs) de sous-type alpha4bêta2 qui sont impliqués dans les maladies neurodégénératives. En modifiant sa structure, nous avons cherché à améliorer son affinité et sa sélectivité. Dans une première partie, les principaux alcaloïdes et leurs dérivés interagissant avec les nAChRs sont rappelés. Une seconde partie est consacrée à la fonctionnalisation des positions 6 et 9 de la cytisine. Une réaction de lithiation dirigée totalement régio- et stéréosélective en position 6bêta a été développée pour introduire plusieurs groupements (alkyles, silyles…). L’affinité de ces analogues pour les nAChRs est moins élevée que celle de la cytisine. La troisième partie est dédiée à la synthèse d’une chimère cytisine-épibatidine, dont la structure a été validée au préalable par modélisation moléculaire. L’étape clé de cyclisation, envisagée initialement en mode anionique, n’a pas été possible dans ces conditions, notamment pour la réaction de métallation précédant la cyclisation. La cyclisation a été réalisée en mode radicalaire en présence d’un acide de Lewis conduisant au produit souhaité cyclisé en position 2 du noyau pyridinique accompagné de l’isomère cyclisé en position 4. La molécule hybride souhaitée a été obtenue en 9 étapes avec un rendement global de 4%. Les tests biologiques de ces deux composés chimériques sont en cours
(-)-cytisine, a chiral alkaloid, is a partial agonist for cholinergic nicotinic receptors (AChRs) of sub-type alpha4beta2 which are involved in neurodegenerative diseases. Structural modifications may enhance its affinity and its selectivity. In a first part, the main alkaloids and their derivatives interacting with nAChRs are described and their biological properties summarized. In a second part, the functionalization on the positions 6 and 9 of cytisine is presented. A directed lithiation reaction totally regio- and stereoselective at position 6beta allowed the introduction of various groups (alkyl, silyl. . . ). Lower affinities of these analogs for nAChRs are observed compared to that of cytisine. In the third part, the synthesis of an hybrid cytisine – epibatidine was carried out after validation of the structure by molecular modelling. The key step, originally planed using an anionic intermediate, did not occur under these conditions, due to difficulties to metallate the precursor of the cyclization. Finally, the cyclization was carried out using a radical reaction with a Lewis acid affording mainly the expected compound cyclized in the 2 position of the pyridine moiety with its regioisomer cyclized in the 4 position. The target hybrid molecule was obtained in 9 steps with a 4% total yield. Biological testing of these two compounds is underway

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Varin, Marie. „Modulateurs allostériques des récepteurs nicotiniques : synthèse totale de la codéine“. Paris 11, 2007. http://www.theses.fr/2007PA112240.

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La modulation allostérique des récepteurs nicotiniques représente une approche nouvelle et prometteuse pour le traitement de la maladie d’Alzheimer. La fixation d’un modulateur allostérique sur les récepteurs nicotiniques permet l’augmentation de la neurotransmission en réponse à l’acétylcholine. La galanthamine et la codéine présentent une similarité structurale, une activité commune de modulateur allostérique mais des activités différentes vis-à-vis de l’acétylcholinestérase. Pour identifier les caractéristiques structurales nécessaires pour la modulation allostérique nous avons réalisé une synthèse totale de la codéine, qui pourrait être étendue facilement à la synthèse d’analogues. Dans la première partie de la synthèse, nous avons préparé, par une réaction de Heck intramoléculaire, un intermédiaire de type spirocyclohexadiénone qui présente une double réactivité : un réarrangement en milieu basique conduit à des composés de type dihydrotropone tandis que la réaction avec des nucléophiles conduit à des composés de type tétrahydrodibenzofurane. Dans la deuxième partie de la synthèse, nous avons, à partir de ces composés tétrahydrodibenzofuraniques, envisagé trois approches pour la construction du squelette pentacyclique de la codéine. Ces approches se distinguent par l’ordre de fermeture des cycles et la synthèse finale a été réalisée en 9 étapes à partir de la spirodiénone. Cette synthèse diastéréoselective comprend un réarrangement de Claisen-Eschenmoser, une substitution éléctrophile aromatique intramoléculaire, une oxydation allylique et une hydroamination intramoléculaire
Allosteric modulation of nicotinic receptors is a novel and promising approach for the treatment of Alzheimer’s disease. The binding of an allosteric modulator to the nicotinic receptor enhances the neurotransmission in response to the natural agonist, acetylcholine. Compared to the therapeutic approach consisting in the administration of agonists, this novel approach could lead to the diminution of side effects. Galanthamine and codeine present structural similarities, have the same activity as allosteric modulators but different activities toward acetylcholinesterase. In order to identify the structural properties required for allosteric modulation, we have carried out a total synthesis of codeine that could be extended to the synthesis of analogues. In the first part of the synthesis, we have prepared a spirocyclohexadienone intermediate whose quaternary center is created by an intramolecular Heck reaction. This intermediate presents a double reactivity : a rearrangement in basic conditions leads to dihydrotropone products whereas the reaction with nucleophiles leads to tetrahydrodibenzofuran products. In the second part of the synthesis, starting from the tetrahydrodibenzofuran compounds, we have considered three synthetic paths for the construction of the pentacyclic scaffold of the codeine. These paths differ by the order of the ring closures and the final synthesis leads to codeine in 9 steps starting from the spirocyclohexadienone intermediate. This diastereoselective synthesis includes a Claisen-Eschenmoser rearrangement, an electrophilic aromatic substitution ring closure, an allylic oxydation and an hydroamination ring closure

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Maurin-Michalet, Sophie. „Etude d'une interaction protéine-protéine par ingénierie et marquages chimiques“. Paris 11, 2000. http://www.theses.fr/2000PA112098.

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Les travaux de recherche réalises au cours de cette thèse au sein du département d'ingénierie et d'étude des protéines du CEA/SACLAY, sont situés à l'interface de la chimie et de la biologie. En effet, l'objectif a été de concevoir, développer, puis exploiter de nouveaux outils chimiques pour l'étude structurale d'une protéine membranaire essentielle à la communication intercellulaire au niveau des jonctions neuromusculaires et du système nerveux. Cette protéine, le récepteur nicotinique de l'acétylcholine (NACHR), est impliquée dans un certain nombre de myopathies et de pathologies du système nerveux. Elle est également la cible de peptides antagonistes toxiques, issus de divers venins, qui se lient de manière quasi-irréversible au site du neurotransmetteur. Comme la plupart des protéines membranaires, cette macromolécule n'a pu être cristallisée et sa structure tridimensionnelle n'est pas connue. De nombreuses disciplines, telles que la biologie moléculaire, la microscopie électronique, l'électrophysiologie ou bien les techniques de marquage chimique ont été largement utilisées afin d'en proposer un modèle. Au cours de cette thèse, le marquage chimique a été particulièrement aborde grâce a une nouvelle génération de sondes obtenue par ingénierie chimique de la toxine de naja nigricollis. Jusqu'à présent, les toxines extraites de venins étaient statistiquement mono modifiées sur les résidus lysines. Dans notre cas, des analogues de la toxine, modifies en un site prédétermine, ont été synthétisés sur support solide en remplaçant un acide amine du site toxique par un résidu cystéine. Cet acide amine peut alors être aisément couple à un réactif spécifique des fonctions thiols. Ainsi, deux types de groupements électrophiles ont pu être greffes régiospécifiquement sur la toxine grâce a des synthons bifonctionnels. Le premier, homobifonctionnel, est de type bis-maléimide. Le deuxième, hétérobifonctionnel, est couple à la toxine par l'intermédiaire d'un pont disulfure et porte un groupement photoactivable de type aryldiazonium. Des expériences de marquage d'affinité, réalisés a l'aide de 15 sondes de type maléimide, sur le récepteur réduit régiospécifiquement ont permis d'affiner le modèle d'interaction moléculaire toxine-récepteur : un pont disulfure implique dans la fixation du neurotransmetteur a été localise par rapport a la toxine, positionnant dans l'espace des résidus importants du récepteur par rapport a un antagoniste de nature protéique. Ces résultats ont apporte une information essentielle a l'identification de l'empreinte du site toxique du ligand sur le récepteur. Par la suite, d'autres indices pourront être obtenus par marquage de photoaffinité grâce à l'utilisation de nouveaux outils performants. Ainsi, de nouveaux résultats devraient permettre de contraindre des modèles de structure tridimensionnelle de la protéine membranaire.

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Serreau, Pierre. „Interaction entre prise de décision et gestion des motivations chez la souris : bases neurobiologiques et comportementales“. Paris 6, 2012. http://www.theses.fr/2012PA066464.

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La flexibilité comportementale se définit par la capacité à prendre une décision adaptée en fonction de ses motivations internes et des changements qui peuvent survenir dans l’environnement. L’objectif de cette thèse est d’explorer dans le contexte incertain d’une tâche d’interaction sociale, les processus comportementaux et neurobiologiques à la base des prises de décision flexibles chez la souris. L’utilisation de souris mutantes nulles pour la sous-unité β2 des récepteurs nicotiniques à l’acétylcholine et la réexpression par lentivirus de cette sous-unité dans le cortex préfrontal nous ont permis de démontrer son rôle crucial dans la flexibilité des comportements lors de situations présentant un conflit entre plusieurs motivations. Nous avons également, par des expériences de lésion et d’imagerie régionale d'expression de la protéine c-Fos, précisé l’importance de l’aire prélimbique du cortex préfrontal dans la prise de décision adaptée. Par ailleurs, nous avons constaté que les souris impulsives montrent une atteinte de la flexibilité des comportements lorsqu’elles doivent opérer un choix entre exploration, interaction sociale et consommation de nourriture, trois motivations naturelles fondamentales. Enfin, l’analyse des vocalisations ultrasoniques dans différents contextes comportementaux a mis en évidence que le nombre, le type et les propriétés acoustiques des vocalisations reflètent à la fois l'état émotionnel et motivationnel des souris. L’ensemble des travaux, tant comportementaux que neurobiologiques, a, en outre, conduit au développement et à la validation d’outils appropriés à l’étude de l’impulsivité motrice et des interactions sociales chez la souris

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Dacher, Matthieu. „Rôle des récepteurs nicotiniques dans différentes formes de mémoire chez l'abeille Apis mellifera“. Phd thesis, Université Paul Sabatier - Toulouse III, 2005. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00529094.

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L'abeille en contention peut associer une récompense sucrée au scan antennaire d'une plaque métallique. Pour étudier le rôle des récepteurs nicotiniques dans cet apprentissage, des antagonistes nicotiniques (mécamylamine, MLA ou α-bungarotoxine) ou un inhibiteur de la NO-synthase (le L-NAME) ont été injectés dans l'hémolymphe à des doses sans effet sur la perception ou la motricité. La mécamylamine a bloqué le rappel de la trace mnésique et l'apprentissage en un essai sans affecter la formation de la mémoire à long terme (MLT) qui se produit spécifiquement durant l'apprentissage en plusieurs essais. Par contre, le L-NAME, l'α- bungarotoxine et le MLA ne bloquent que la formation de la MLT. Cette dissociation pharmacologique indique l'existence de plusieurs types fonctionnels de récepteurs nicotiniques. Ceux qui sont sensibles au MLA et à l'α-bungarotoxine seraient couplés à la NO-synthase.

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Thany, Steeve Hervé. „Caractérisation des différentes sous-unités des récepteurs nicotiniques neuronaux chez l'abeille Apis mellifera“. Toulouse 3, 2004. http://www.theses.fr/2004TOU30117.

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Nous avons cloné cinq sous-unités différentes des récepteurs nicotiniques neuronaux chez l'abeille Apis mellifera. Ces sous-unités ont été nommées Apia2, Apisa3, Apisa4, Apisa7-1 et Apisa7-2 à partir d'une homologie de séquences avec les sous-unités a des récepteurs nicotiniques neuronaux humains. La comparaison de ces séquences avec les séquences clonées chez d'autres insectes montre que: (1) la nomenclature attribuée aux sous-unités clonées chez les insectes n'est pas cohérente avec l'homologie de séquences. (2) On peut regrouper les sous-unités clonées dans différentes sous-familles en fonction de l'homologie de séquences. La distribution de ces cinq sous-unités au cours de différents stades de développement a été étudiée par hybridation in situ. Les résultats obtenus montrent que les ARNm correspondants à quatre au moins des cinq sous-unités sont progressivement exprimés au cours du développement. Au stade adulte, les ARNm sont exprimés dans différentes structures du cerveau. Compte tenu du nombre de sous-unités clonées et du nombre de combinaisons possibles pour former un récepteur fonctionnel, nos résultats suggèrent fortement l'existence de plusieurs récepteurs nicotiniques différents chez l'abeille. D'autre part, l'analyse du génome de l'abeille suggère l'existence d'au moins une dizaine de gènes codant pour des sous-unités des récepteurs nicotiniques neuronaux. A partir de la caractérisation moléculaire des sous-unités, nous avons développé la technique d'oligonucléotides antisens. Des oligonucléotides antisens spécifiques des sous-unités Apisa2 ou Apisa3 ont été injectés in vivo chez des abeilles au cours d'un conditionnement olfactif du réflexe d'extension du proboscis. Les résultats préliminaires obtenus montrent que l'inhibition de l'expression des sous-unités Apisa2 et Apisa3 induit une perturbation des performances en rappel à 24 heures et 48 heures respectivement. Ces résultats préliminaires montrent l'intérêt de cette technique pour étudier le rôle des récepteurs nicotiniques dans les phénomènes mnésiques
We have cloned five neuronal nicotinic acetylcholine receptor subunits from the honeybee brain Apis mellifera. According to theirs homologies with neuronal nicotinic acetylcholine receptor a-subunits of Homo sapiens, we have named these subunits: Apisa2, Apisa3, Apisa4, Apisa7-1 and Apisa7-2. Comparison of these subunits with all cloned nicotinic acetylcholine receptor subunits show that: (1) the nomenclature of insect nicotinic acetylcholine receptor subunits is not consistent with theirs homologies. (2) We could differentiate these subunits in different subfamilies according to theirs homologies. We have study by in situ hybridization, the expression patterns of these five subunits during the development. Our results show that the expression of at least four of these five subunits is regulated during the development. In the adult stage we found a strong labelling of the five mRNA in different brain structures. According to both the number of nicotinic acetylcholine subunits that we have cloned and the number of combination to form a functional receptor, our results suggest strongly that different nicotinic acetylcholine receptor subtypes exist in the honeybee. Moreover, analysis of honeybee genomic database suggest that at least ten genes encoding nicotinic acetylcholine receptor subunits exist. From the molecular characterization of these subunits, we have used antisense inhibition to block expression of Apisa2 or Apisa3 subunit, in honeybee during olfactory learning. Our preliminary results show that twenty four and forty eight hours after injection of antisense Apisa2 and Apisa3 respectively, honeybees show impairment of recall. These preliminary studies show that this method could be useful to study the involvement of nicotinic acetylcholine receptor in learning and memory process

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Lepron, Marco. „Conception de ligands allostériques du sous-type α5 des récepteurs nicotiniques à l'acétylcholine“. Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019SACLS584.

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Les récepteurs nicotiniques à l’acétylcholine (nAChRs) sont des protéines transmembranaires appartenant à la superfamille des canaux ioniques pentamériques activés par des ligands (pLGICs). Impliqués dans la transmission et la modulation de l’influx nerveux, ils sont à ce jour des cibles thérapeutiques privilégiées pour le traitement de neuropathologies telles que la maladie d’Alzheimer, la schizophrénie ou encore l’addiction au tabac. Les nAChRs neuronaux les plus répandus sont les sous-types α7 (homomérique) et α4β2 (hétéromérique). La sous-population mineure des récepteurs α5(α4β2)2 contenant la sous-unité « accessoire » α5 a récemment suscité beaucoup d’intérêt après qu’il a été découvert que des mutations de ce récepteur chez l’homme étaient fortement corrélées à l’addiction à la nicotine et au cancer du poumon. Ainsi, le sous-type α5(α4β2)2 constitue une cible prometteuse pour le développement de molécules anti-tabac par la conception de ligands spécifiques de l’interface α5/α4 agissant en tant que modulateurs allostériques positifs (PAM) ou négatifs (NAM).Bien que ce sous-type contenant la sous-unité α5 soit encore orphelin, une série d’alcaloïdes naturels ont été criblés sur AChBP-5/4, une protéine homologue du domaine extracellulaire des nAChRs dans laquelle l’interface α5/α4 a été recréée par mutagenèse dirigée. Quelques ligands présentant une affinité micromolaire ont été identifiés. Parmi ceux-ci, la (−)-lobéline est le hit le plus prometteur.Outre cette approche par criblage de molécules entières, nous avons initié un programme de conception de ligands par fragments (FBDD). Une banque « maison » de fragments nicotiniques a pu être constituée par déconstruction de plus de 300 ligands cholinergiques en 1300 fragments possédant les pharmacophores essentiels des molécules dont ils sont issus et se conformant à la règle des trois. Cette banque est actuellement évaluée par docking in silico et par des méthodes de criblage par RMN.En parallèle, inspirés par les caractéristiques structurales de la lobéline et les fragments communs des alcaloïdes cholinergiques, nous avons développé une stratégie de conception rationnelle de nouveaux ligands basée notamment sur l’hybridation. Dans ce contexte, nous avons développé de nouvelles méthodes de synthèse incluant la réduction intramoléculaire de complexes amine-borane et la fonctionnalisation énantiosélective d’iminiums masqués
Nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) are transmembrane proteins belonging to the superfamily of pentameric ligand-gated ion channels (pLGICs). They mediate neuronal synaptic transmission and modulation and are currently a therapeutic target for a wide range of diseases including Alzheimer disease, schizophrenia, and tobacco addiction. The most abundant brain nAChRs are the homomeric α7 and heteromeric α4β2 subtypes. The minor subpopulation of the α5(α4β2)2 receptors containing the “accessory” α5 subunit raised recently much interest since its mutation in human population is strongly linked to both smoking addiction and lung cancer. Thus, the α5(α4β2)2 subtype constitutes a promising and specific target for the development of anti-smoking drugs through the design of α5/α4 interface-specific ligands that will act as Positive or Negative Allosteric Modulator (PAM/NAM).Albeit this α5-containing subtype remains orphan up to now, a series of natural alkaloids were randomly screened on AChBP-5/4, a surrogate of the extracellular domain of nAChRs in which the α5/α4 interface has been engineered by specific molecular mutations. A few ligands presenting an affinity for this mutant within a micromolar range were identified. Among them, (−)-lobeline is the most promising “hit”.Besides this screening approach of whole molecules, we initiated a program of Fragment-Based Drug Discovery (FBDD) of allosteric modulators. An in-house fragments library was built thanks to the deconstruction of more than 300 cholinergic ligands and was refined into 1300 fragments possessing the essential pharmacophoric elements and matching with the rule of three. This library is currently evaluated by in silico docking experiments and ligand-based NMR assays.In parallel, inspired by the lobeline structural features and fragments ubiquitously found in cholinergic alkaloids, we developed a strategy of rational design of new ligands or prototypes based on molecular hybridization. In this context, we shaped new synthetic pathways including diastereoselective intramolecular reduction from amine-borane complexes and enantioselective functionalization of masked iminium

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Eddine, Raphaël Etienne. „Inhibition des neurones dopaminergiques de l'aire tegmentale ventrale et renforcement à la nicotine“. Paris 6, 2013. http://www.theses.fr/2013PA066361.

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L'exposition aux drogues augmente la libération de dopamine par les neurones dopaminergiques (DA) de l'aire tementale ventrale (VTA) et oriente les comportements vers la recherche de drogue. Parmi elles, la nicotine se lie à des récepteurs fortement exprimés dans la VTA. Par enregistrement électrophysiologique juxtacellulaire chez la souris anesthésiée sauvage et manipulations génétiques des récepteurs nicotiniques, nous montrons que la nicotine excite les neurones DA en se liant aux récepteurs membranaires DA et les inhibe également en se liant aux récepteurs membranaires GABA de la VTA. Cette expression conjointe permet l'augmentation de décharge phasique des neurones DA suite à l'administration de nicotine, avec modifications post-synaptiques et maintien à long-terme de l'auto-administration intra-VTA de nicotine. Nous montrons que les neurones DA situés dans la VTA médiale sont inhibés suite à l'administration de nicotine chez la souris sauvage, de manière atypique contrairement à l'excitation observée dans la VTA latérale. Cette inhibition implique les récepteurs D2 et reposerait sur une libération somato-dendritique de dopamine. Egalement observée lors d'administration d'éthanol, elle traduirait un effet non-spécifique des drogues sur l'interaction entre VTA médiale et latérale. La mise en évidence de cette inhibition est une étape déterminante dans l'étude de la mise en place de l'addiction et de l'implication des différentes zones-cibles du système DA dans les modifications comportementales liées
Exposure to drugs of abuse increase dopamine release by dopaminergic (DA) neurons of ventral tegmental area (VTA) and focus behavior towards drug seeking. Among them, nicotine binds receptors strongly expressed within the VTA. With juxtacellular electrophysiological recordings in anesthetized wild-type (WT) mice and genetic manipulations of nicotinic receptors, we show that nicotine excites DA neurons by binding to DA membrane receptors and also inhibits them by binding to GABA membrane receptors within the VTA. Simultaneous expression allows increase in DA neurons phasic activity following nicotine exposure, with post-synaptic modifications and maintenance of long-term intra-VTA nicotine self-administration. We show that medial VTA DA neurons are inhibited following nicotine administration in WT mice, atypically with regards to excitation observed in lateral VTA. This inhibition involves D2 receptors and would rely on somato-dendritic dopamine release. It is also observed following ethanol administration, and would represent a non-specific effect of drugs of abuse on the interaction between medial and lateral VTA. Our revealing of this inhibition is a determinant step of the study of addiction instatement and involvement of different target areas of the DA system in the associated behavioral modifications

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Han, Zhi-Yan. „Contribution à l'étude des récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine dans le cerveau du singe rhésus“. Paris 6, 2003. http://www.theses.fr/2003PA066152.

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Atkinson, Alexandre. „Structure et interactions moléculaires d’agonistes et de modulateurs allostériques des récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine“. Nantes, 2012. https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=50fa6702-ce61-4567-948c-a98b6295a7ba.

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La découverte de l’acétylcholine binding protein (AChBP) a permis des avancées majeures dans la caractérisation des récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine (nAChRs). Dans le cadre de ce travail, une approche combinant la mise en oeuvre de méthodes expérimentales et de calculs quantiques issus de la théorie de la fonctionnelle de la densité (DFT) a été utilisée pour (i) déterminer les conformations de basse énergie et les interactions d’une série de ligands des nAChRs (l’ACh, la nicotine, l’épibatidine, la galanthamine et la codéine) (ii) mettre à jour un motif structural de l’AChBP jouant un rôle majeur dans l’interaction avec les agonistes (iii) étudier la complexation de trois ligands avec un modèle tridimensionnel du site de fixation par une méthode mixte QM/QM’. Ainsi, malgré l’importante similitude structurale de la galanthamine et de la codéine, la confrontation des résultats obtenus au cours de ce travail révèle des différences d’interactions par liaison H significatives entre les deux composés. Par ailleurs, le motif structural mis à jour, qui comprend le Trp 143, impliqué dans la fixation des agonistes, et l’Asp 85, hautement conservé dans la famille des canaux ioniques, a été caractérisé de façon approfondie, l’influence d’un effet coopératif sur le réseau de liaison H formé étant démontrée. Enfin, l’ordre énergétique d’interaction ACh
The discovery of the Acetylcholine Binding Protein (AChBP) has allowed major breakthroughs in the characterization of nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs). In this work, a combined approach based on the use of various experimental methods and of theoretical calculations from density functional theory (DFT) has allowed to (i) determine the conformations and interactions of five nAChRs ligands (ACh, nicotine, epibatidine, galanthamine and codeine) in various environments (ii) shed light on a structural motif of AChBP playing a key role in the agonist binding (iii) study the complexation of ACh, nicotine and epibatidine with a three dimensional model of the AChBP binding site through a mixed QM/QM’ approach. Thus, despite the important similarities of galanthamine and codeine, the confrontation of the results obtained from the various approaches used in this work reveals significant differences of hydrogen-bond interactions of the two compounds. Furthermore, the structural motif we have found, which includes the Trp 143, involved in the agonists binding, and the Asp 85, highly conserved in the ion channels family, has been deeply characterized, the influence of a cooperative effect on the H-bond network formed being demonstrated. Finally, the energetic ranking of interaction of the three ligands ACh

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Benhammou, Khalid. „Étude pharmacologique et moléculaire des récepteurs nicotiniques non neuronaux : intérêt pour l'étude des mécanismes de la dépendance tabagique“. Paris 12, 1996. http://www.theses.fr/1996PA120065.

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La nicotine, principal alcaloide du tabac, produit des effets psychopharmacologiques chez l'animal et chez l'homme. Elle agit par l'intermediaire de recepteurs nicotiniques cerebraux. Cependant, la localisation cerebrale de ces recepteurs ne permet pas leur etude lors du tabagisme. Afin d'evaluer l'effet du tabagisme sur l'expression des sites de liaison nicotinique (sln), nous avons etudie ces sites sur des polynucleaires (pn) sanguins chez les sujets fumeurs et non fumeurs. Nous avons ainsi caracterise par des methodes pharmacologiques des recepteurs nicotiniques non neuronaux sur les pn et identifie des modifications chez les fumeurs: augmentation du nombre de recepteurs, apparition d'une deuxieme classe de sites de tres haute affinite. Nous avons etudie l'evolution de ces recepteurs chez des ex-fumeurs ayant arreter de fumer depuis quelques mois (ex1), plus d'un an (ex2), et des sujets prenant la gomme-nicotine depuis l'arret (ex3). Ainsi le profil des sln des ex1 et des ex3 ressemble a celui des fumeurs, les sln des ex2 se comportent comme ceux des non fumeurs (une seule classe de sites de liaison). La caracterisation moleculaire des recepteurs nicotiniques non neuronaux a ete realisee grace a l'utilisation de sondes nucleotidiques specifiques des chaines constitutives de ce recepteur (a3, a4, a5, a7, b2, b3, b4). Ainsi, les arn des chaines citees sont exprimes dans les cellules sanguines humaines. En revanche, la chaine b4 est faiblement transcrite. Par ailleurs, afin d'etablir le role physiologique de la nicotine et de son recepteur, nous avons etudie l'expression et la regulation de l'oncogene c-fos induite par la nicotine dans les cellules pc12, u937, et les macrophages alveolaires. L'induction de c-fos dans ces cellules se produit a 30 min. De stimulation avec la nicotine, cet effet est inhibe par l'hexamethonium, un antagoniste nicotinique, suggerant la specificite de la nicotine pour cet effet

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Ruaud, Anne-Françoise. „Contrôle temporel du développement post-embryonnaire de Caenorhabditis elegans par des signalisations neuroendocrines“. Paris 6, 2006. http://www.theses.fr/2006PA066581.

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Venot, Pierre-Etienne. „Synthèse stéréosélective d'Hybrides de lobéline et de ligands naturels des récepteurs nicotiniques centraux à l’acétylcholine“. Thesis, Paris 11, 2015. http://www.theses.fr/2015PA114813/document.

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Au cours de ce travail, nous avons développé des voies de synthèses convergentes et énantiosélectives en vue de préparer des analogues pyrrolidiniques des alcaloïdes de Lobelia comme nouveaux ligands des récepteurs nicotiniques à l’acétylcholine. Deux familles de ligands ont été réalisées par des méthodes d’élongation mono- ou bi-directionnelle basées respectivement sur des stratégies de désymétrisation précoce ou tardive au départ du succinaldéhyde.La première partie de ce manuscrit aborde la conception d’hybrides de lobéline, nicotine et d’agonistes naturels. Ces structures originales ont été obtenues diastéréosélectivement grâce à un intermédiaire commun issu d’une élongation monodirectionnelle du succinaldéhyde. Cette voie exploitera la chimie des iminiums masqués. La mise au point de cette synthèse s’est enrichie par la découverte et la valorisation d’une nouvelle famille de ligands chimériques.La seconde partie étudie la voie d’élongation bidirectionnelle basée sur des réactions de double aza-Michael suivies de la réduction désymétrisante tardive de pyrrolidines 2,5-phénacyl méso et pseudo-méso. Cette stratégie asymétrique s’inscrit dans une démarche d’économie d’atomes et d’étapes. La perspective majeure de ce travail est l’évaluation par électrophysiologie sur différents sous-types de récepteurs à l’acétylcholine d’une sélection de ligands hybrides.Les études de RSA menées sur ces familles de composés de haute homologie structurale permettront in fine d’améliorer les modèles prédictifs décrivant les transitions allostériques des récepteurs nicotiniques à l’acétylcholine
During this PhD work, convergent and diastereoselective routes for the preparation of pyrrolidine Lobelia alkaloid analogues have been developed as novel neuronal nicotinic receptor ligands. Two families of ligands have been synthesized by a strategy of mono- or bi-directional elongation of the succinaldehyde including early or late desymmetrization process respectively.The first part of this manuscript is dedicated to the preparation of hybrids of lobeline, nicotine and other natural agonists. These original structures have been diastereoselectively obtained thanks to a common intermediate resulting of the mono-elongation of succinaldehyde. This synthetic pathway uses the chemistry of masked iminium. The development of this strategy has been enriched by the discovery and the valorisation of a new chimeric ligand family.The second part studies the “bidirectional” elongation route, based on a ring-closing double aza-Michael reaction followed by the desymmetrizing reduction of meso and pseudo-meso 2,5-diphenacyl pyrrolidines. This asymmetric strategy constitutes a step- and atom-economical approach. The major perspective of this work is the biological evaluation of selected ligands by electrophysiology made on different nAChR subtypes.The SAR studies realized on these structurally homologue ligand families could allow the improvement of the predictive molecular models describing the allosteric conformations of the nAChRs

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Gallezot, Jean-Dominique. „Quantification in vivo des récepteurs nicotiniques à l' acétylcholine cerébraux par tomographie d'émission de position“. Paris 6, 2006. http://www.theses.fr/2006PA066034.

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Seddik, Riad. „Etude des récepteurs nicotiniques dans les neurones préganglionnaires et postganglionnaires du système sympathique de rat“. Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2005. http://www.theses.fr/2005STR13113.

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Le système autonome sympathique contrôle différentes fonctions végétatives telles le rythme cardiaque, la pression sanguine et la motilité intestinale. Ce contrôle est élaboré grâce à un circuit composé de neurones préganglionnaires sympathiques localisés dans les noyaux autonomes de la moelle épinière et de neurones postganglionnaires localisés dans les ganglions sympathiques. Les noyaux autonomes sympathiques de la moelle épinière sont la colonne intermédiolatérale, le funiculus latéral, le noyau intercalé et l'aire autonome centrale dans la lamina X qui est située autour du canal de l'épendyme. Les récepteurs nicotiniques (nAChRs) sont présents à la fois dans les neurones préganglionnaires et dans les neurones postganglionnaires. Ces récepteurs ont donc un rôle important dans la régulation du tonus sympathique. Ils sont activés par l'acétylcholine et par son produit de dégradation, la choline. Néanmoins, la choline est décrite comme un agoniste sélectif des nAChRs qui contiennent la sous-unité 7, sous-unité qui confère aux récepteurs une forte perméabilité au calcium. Nos résultats démontrent que : - dans les neurones postganglionnaires du ganglion cervical supérieur, la choline induit des courants entrants et une élévation de la concentration de calcium intracellulaire insensibles aux antagonistes qui bloquent les récepteurs 7. - dans l'aire autonome centrale, les récepteurs nicotiniques terminaux augmentent la libération de neurotransmetteurs inhibiteurs, le GABA. Ils sont activés par l'acétylcholine mais pas par la choline. L'analyse pharmacologique révèle que ces récepteurs ne contiennent pas la sous-unité 7 mais probablement la sous-unité 4. Comme les neurones de l'aire autonome centrale intègrent des informations nociceptives viscérales, l'activation des nAChRs présynaptiques sur les terminaisons GABAergiques pourrait alors diminuer le tonus sympathique qui s'exerce sur les viscères à la suite par exemple de stimulations nociceptives viscérales
Sympathetic autonomic nervous system regulates different vegetative functions like blood pressure, cardiac rhythm and intestinal functions. Sympathetic outflow is influenced by the activity of two types of neurones: sympathetic preganglionic neurones (SPNs) located in autonomic nuclei of the spinal cord and the postganglionic neurones located in sympathetic ganglia. The cell body of SPNs are located in four regions of the thoraco-lumbar part of the spinal cord; the intermediolateral cell column, the lateral funiculus, the intercaled nucleus and the central autonomic nucleus situated in the lamina X around the central canal. Nicotinic acetylcholine receptors are present in SPNs and postganglionic neurones where they modulate the sympathetic response. These receptors are activated by the neurotransmitter acetylcholine and by its metabolite, the choline. Nevertheless, it has been shown that choline is a preferential agonist of nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) containing the alpha7 subunit, which have the highest relative permeability to the calcium among all nicotinic receptors. We have demonstrated that:- In postganglionic neurones of superior cervical ganglion, choline induced an inward current associated with an increase of intracellular calcium concentration. The effects of choline were not sensitive to the application of selective alpha7 receptors antagonist. - In the central autonomic nucleus, terminal nicotinic receptors increased the release of the inhibitory neurotransmitter GABA. Terminal nicotinic receptors are activated by acetylcholine but not choline and pharmacological study showed that nAChRs are unlikely to be of the alpha7 but alpha4 subtype. Since central autonomic nucleus neurones integrate visceral nociceptive informations, activation of terminal nicotinic receptors located on GABAergic afferents may contribute to a reduction of the sympathetic autonomic outflow in response to the nociceptive stimulation of viscera

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Laudenbach, Vincent. „Étude des mécanismes neuroprotecteurs vis-à-vis de l'excitotoxicité glutamatergique cérébrale chez le nouveau-né : influence de trois systèmes neuromodulateurs : opioi͏̈des endogènes, récepteurs noradrénergiques alpha-2 et récepteurs nicotiniques“. Paris 6, 2002. http://www.theses.fr/2002PA066210.

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Bradaia, Amyaouch. „Etude électrophysiologique des transmissions cholinergique et glycinergique dans la lamina X de la moe͏̈lle épinière de rat“. Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2003. http://www.theses.fr/2003STR13006.

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Les neurones préganglionnaires de la moelle épinière (NPS) constituent les derniers relais centraux des voies autonomes sympathiques. Les NPS sont contenus dans quatre noyaux médullaires : le funiculus latéral dans la substance blanche, la colonne intermédiolatérale et le noyau intercalé dans la lamina VII et l'aire autonome centrale (AC) contenue dans la lamina X qui est située autour du canal de l'épendyme. L'ensemble de ces noyaux contribue à la régulation globale des contrôles sympathiques. Néanmoins, l'AC présenterait la particularité d'intégrer directement des informations nociceptives viscérales et pourrait donc participer à l'élaboration de réflexes viscéro-autonomes. Dans l'UMR 7519, avait été montrée dans la lamina X la présence de récepteurs nicotiniques (nAChRs) sur les NPS et sur des interneurones ainsi que sur les afférences glutamatergiques. Nos résultats démontrent l'existence de plusieurs classes de récepteurs nicotiniques sur les neurones de la lamina X de la moelle épinière de rat. Ces récepteurs nicotiniques ont une localisation postsynaptique et/ou présynaptique. Au niveau postsynaptique : les nAChR de type a7 sont localisés synaptiquement et sont impliqués dans une transmission synaptique cholinergique. Les nAChR de type non a7 ont une localisation extrasynaptique. Au niveau présynaptique :-les nAChR sont localisés sur les terminaisons glycinergiques qui projettent sur les NPS. Ces récepteurs seraient de type a7 et non a7. Nous avons analysé en détail la transmission synaptique glycinergique et avons porté particulièrement notre attention sur le rôle potentiel des transporteurs de la glycine dans la détermination des propriétés biophysiques des courants synaptiques glycinergiques. Mon travail montre que le blocage des transporteurs neuronaux et gliaux de la glycine:- augmente le décours des courants synaptiques glycinergiques. - potentialise la composante NMDA de la transmission glutamatergique
The preganglionic neurones of the spinal cord (SPN) establish the last central relays of the sympathetic autonomic ways. The NPS is contained in four medullary nuclei: the lateral funiculus, the intermediolateral column, the intercalated nuclei in the lamina VII and the central autonomic area (CA) contained in lamina X which is located around the central canal. The whole of these nuclei contributes to the regulation of controls sympathetic nerves. Nevertheless, CA would have the particularity of integrating directly visceral noxious information and could thus take part in the development of viscéro-autonomic reflexes. In the UMR 7519, had been shown in lamina X the presence of nicotinic receptors (nAChRs) on the SPN and interneurones like on the glutamatergic afferences. Our results show the existence of several nicotinic receptors on the neurons of lamina X of the rat spinal cord. These nicotinic receptors have a postsynaptic and/or presynaptic localization. On the postsynaptic level : the a7 nAChR are localised synaptically and are implied in a cholinergic synaptic transmission. The non a7 nAChR have a extrasynaptic localization. At the presynaptic level :the nAChR are localised on the glycinergic axons which project on the SPN. These receptors would be of type a7 and non a7. We analyzed in detail the glycinergic synaptic transmission and paid particularly our attention on the potential role of the glycine transporters in the determination of the biophysics properties of the glycinergic synaptic currents. My work shows that the inhibition of the neuronal and glial glycine transporters : - increases the decay times of the glycinergic synaptic currents. - potentiates the NMDA component of the glutamatergic transmission

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Dissertationen zum Thema „Récepteurs nicotinique“

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