Auswahl der wissenschaftlichen Literatur zum Thema „Récepteur de type Troll 3“

The paper deals with communicative cyberpersonality types of aggressive behaviour as a cross-cultural phenomenon. The aim of the article is to distinguish and differentiate communicative cyberpersonality types of aggressive behaviour ssupported by such characteristics of the communicative cyberspace as globalism, virtuality, and anonymity. The relevance of the current investigation is determined by a constantly growing role of computer-madiated communication in a modern person’s life, by the appearance of new types of the Internet users’ interaction, by the display a communicative personality’s new qualities and by the necessity of giving a scientific background to all these appearing and changing phenomena. The analysed material comprises dictionary definitions and modern Russian an English texts selected by the continuous sampling method from different Internet genres, such as forums, blogs, social nets, web-chats, which reflect destructive speech products. The overall number of investigated material is 600 units. The material is analysed using such methods as introspection, conceptual modelling, interpretative analysis and contextual analysis. The analysed material shows that not any naming means of aggressive behaviour in a cyberspace can become a name for a communicative personality type. Communicative personality type should be distinguished on the clear lexicographical representation underlying the concept, its own communicative intensions, definitely chosen communicative strategies and tactics, certain modality and verbal and non-verbal means. Taking into consideration these characteristics one can distinguish the following communicative cyberpersonality types of aggressive behaviour: troll, holy war maker, hater, cyberbuller/cyberbully (cybermobber), shamer (blamer), griefer, cyberstalker.

One of ways to increase the fishing operation effectiveness is done by using fish aggregating device (FAD) called rumpon. The types of FAD used in Kei Kecil waters made from bamboos or plastic drum material. This research objectives are (1) determining catch composition around FAD, (2) comparing the effectiveness of two types of FAD on fishing operation, and (3) comparing the effectiveness of fishing gears, operated around the FAD. The method that used in this research was doing survey through observing fishing activities around the FAD. Fishing gear and FAD samples were determined through purposive sampling method. These data were collected from August to October 2007 in Kei Kecil Waters of South East Maluku. The kind of fish catch around FAD were scad mackerel, frigate mackerel, and barred spanish mackerel. The most dominant of catch was scad mackerel (80%), whereas percentage e of frigate mackerel and barred spanish mackerel were 19% and 1%. The composition of the length size of scad mackerel, frigate mackerel, and barred spanish mackerel were dominated by the large size. Type of bamboo FAD was more efective compared with the plastic drum FAD type. Purse seine fishing was more efective compared with gillnet and troll line fishing that operated around rumpon.

Des données nombreuses mais contradictoires existent à l’heure actuelle sur l’implication du récepteur 2A à la sérotonine (5-HT2AR), codé par le gène HTR2A, dans le trouble dépressif majeur unipolaire [1,3]. Dans notre étude, nous combinons des données cliniques et précliniques pour déterminer l’impact d’une diminution de la transmission sérotoninergique dépendante du 5-HT2AR sur le développement et les caractéristiques des épisodes dépressifs caractérisés. Deux polymorphismes du gène HTR2A (His452Tyr et 102C/T), dont certains allèles entraîneraient une baisse de l’activité fonctionnelle du 5-HT2AR [3], ont été étudiés sur une population de 485 patients caucasiens présentant un épisode dépressif majeur (EDM) dans le cadre d’un trouble dépressif majeur unipolaire. D’autre part, une étude préclinique comparant l’effet d’une administration chronique de corticostérone sur l’apparition d’un phénotype de type dépressif [2] chez des souris mutées pour le Htr2a (Htr2a-/-) et des souris sauvages a été réalisée. Chez les patients, le variant TT du polymorphisme His452Tyr, particulièrement peu fréquent, a été détecté chez deux patients souffrant d’un EDM de type mélancolique. D’autre part, l’allèle C du polymorphisme 102C/T est plus fréquemment retrouvé chez les patients déprimés (p = 0,019) que dans la population générale et les génotypes CC et CT sont associés à des EDM plus sévères à l’HAMD-17 (p = 0,008). D’autre part, les tests comportementaux effectués chez les souris Htr2a-/- montrent que ces dernières développent un phénotype de type dépressif plus marqué par rapport aux souris sauvages (p < 0,01) en réponse à l’administration chronique de corticostérone. Cette étude translationnelle suggère qu’une diminution de la transmission sérotoninergique au niveau du 5-HT2AR pourrait favoriser le développement d’un trouble dépressif majeur unipolaire et entraîner une sévérité plus importante des épisodes dépressifs caractérisés.

Les syndromes myasthéniques congénitaux sont des troubles neuromusculaires génétiquement transmis. Nous rapportons ici le cas d’un garçon de 10 ans, suivi pour une ophtalmoparésie, un ptosis et une fatigabilité évoluant depuis la petite enfance. L’électroneuromyogramme a montré un décrément à la stimulation répétitive à 3 Hz et les tests génétiques ont identifié une mutation de type c.1293ins G au niveau de l’exon 12 de la sous unité epsilon du récepteur cholinergique nicotinique. Sous les inhibiteurs des cholinestérases, une nette amélioration clinique, a été observée. Cette pathologie potentiellement sensible aux médicaments souligne l’intérêt d’un diagnostic précoce afin d’éviter ses complications mortelles. Congenital myasthenic syndromes are genetically transmitted neuromuscular disorders. We report a case of 10-year-old, presented with early onset ophthalmoparesis, diurnal fluctuations of ptosis and fatigability. Electromyography showed a decremental response to 3-hertz repetitive nerve stimulation and genetic tests identified a mutation of c.1293ins G in exon 12 in cholinergic receptor nicotinic epsilon subunit. The patient was treated with cholinesterase inhibitors with significant improvement. This possibly drug-responsive disease emphasizes the need for an early and quick diagnosis to avoid fatal complications of this disease.

La présence de colorants dans les effluents industriels constitue un problème important dans plusieurs pays. Les industries qui rejettent de tels composés sont principalement les industries textiles et les industries de pâtes et papiers. La décharge de tels effluents dans le milieu récepteur cause une demande excessive en oxygène et ceux-ci doivent par conséquent être traités avant tout rejet dans l’environnement. Cette étude propose une nouvelle option pour le traitement de ce type de pollution, soit la décoloration par utilisation de structures adsorbantes produites préalablement par électrocoagulation avec des électrodes de fer et d’aluminium. Trois structures ont ainsi été synthétisées dans un électrolyte support constitué de 10-2 mol NaCl•L-1. Les trois structures synthétisées ont été analysées par diffraction des rayons X (DRX) et microscopie électronique à balayage (MEB). Ces analyses ont montré la présence dominante de bayerite (Al(OH)3) dans la structure produite à partir d’électrodes d’aluminium et de magnétite (Fe3O4) et lépidocrocite (γ-FeO(OH)) dans la structure générée à partir d’électrodes de fer. Le composé généré en utilisant les deux types d’électrodes contient, pour sa part, de la bayerite et de la goethite (α-FeO(OH)). Un suivi de la décoloration a été réalisé dans des solutions acides (pHi = 4,8) et alcaline (pHi = 9,8) contaminées par un colorant diazoïque ([Trypan bleu]i = 3,75 mg•L-1). Les résultats obtenus ont montré l’efficacité de ces structures, avec des rendements de décoloration compris entre 94 et 99 %, et un rendement d’élimination de la DCO pouvant atteindre 96 %, selon le pH du milieu.

AbstractOnline social networks have attracted billions of active users over the past decade. These systems play an integral role in the everyday life of many people around the world. As such, these platforms are also attractive for misinformation, hoaxes, and fake news campaigns which usually utilize social trolls and/or social bots for propagation. Detection of so-called social trolls in these platforms is challenging due to their large scale and dynamic nature where users’ data are generated and collected at the scale of multi-billion records per hour. In this paper, we focus on fickle trolls, i.e., a special type of trolling activity in which the trolls change their identity frequently to maximize their social relations. This kind of trolling activity may become irritating for the users and also may pose a serious threat to their privacy. To the best of our knowledge, this is the first work that introduces mechanisms to detect these trolls. In particular, we discuss and analyze troll detection mechanisms on different scales. We prove that the order of centralized single-machine detection algorithm is $$O(n^3)$$ O ( n 3 ) which is slow and impractical for early troll detection in large-scale social platforms comprising of billions of users. We also prove that the streaming approach where data is gradually fed to the system is not practical in many real-world scenarios. In light of such shortcomings, we then propose a massively parallel detection approach. Rigorous evaluations confirm that our proposed method is at least six times faster compared to conventional parallel approaches.

Chlamydia trachomatis est une bactérie intracellulaire obligatoire, qui se développe principalement dans cellules épithéliales des muqueuses du tractus génital. Asymptomatiques dans la plupart des cas, les infections par ce pathogène peuvent entrainer des inflammations pelviennes. L’inflammation peut elle-même engendrer des fibroses et mener à une infertilité tubaire chez les femmes. Il est important d’étudier la réponse des cellules épithéliales, qui constituent la première ligne de défense contre l’infection par C. trachomatis, pour mieux comprendre ses manifestations pathologiques dans le tractus génital féminin (FGT). À cette fin, nous avons mis au point un protocole simplifié pour isoler une fraction très pure de cellules épithéliales primaires, à partir du FGT de patientes subissant une hystérectomie. Nous avons observé que ces cellules épithéliales primaires étaient moins permissives à l'infection par C. trachomatis que la lignée cellulaire classiquement utilisée en laboratoire, i.e. la lignée HeLa. Nous avons montré que la différence de milieu de culture et l'ajout de sérum dans les cultures de cellules HeLa, expliquent une grande partie de ces différences. Cependant, testées dans des milieux identiques, les cellules épithéliales primaires issues de l’ectocol se sont révélées moins permissives que les cellules HeLa vis-à-vis du développement de C. trachomatis. Enfin, les cellules épithéliales primaires exprimaient globalement davantage de cytokines pro-inflammatoires, au niveau basal et après infection à C. trachomatis, que les cellules HeLa, suggérant une forte capacité des cellules épithéliales primaires à monter une réponse inflammatoire. Nous nous sommes ensuite attachés à comprendre pourquoi l'interféron de type I (IFN-I) agissait-t-il en synergie avec l’infection par C. trachomatis vis-à-vis de la réponse pro-inflammatoire des cellules. Nous avons démontré que l'IFN-I, mais pas C. trachomatis, augmentait l'expression de plusieurs récepteurs de reconnaissance de motifs bactériens. L’extinction de l’expression du récepteur TLR3, ou la délétion de ce gène, empêche la synergie entre l’IFN-I et C. trachomatis. Nous avons identifié la voie de signalisation intermédiaire entre l’activation du récepteur de l’IFN-I et l’expression du TLR3, ainsi que la signalisation en aval de l’activation de TLR3, qui aboutit à l’expression des cytokines pro-inflammatoires interleukines-6 et 8. Ainsi, l'IFN-I exacerbe la réponse inflammatoire de l'hôte déclenchée par l'infection à C. trachomatis via une augmentation de l’expression du TLR3. La synergie entre l’IFN-I et les bactéries à stimuler la signalisation pro-inflammatoire des cellules épithéliales pourrait jouer un rôle dans les lésions tissulaires qui résultent de l’infection chez certaines patientes
Chlamydia trachomatis is an obligate intracellular bacterium, which grows mainly in epithelial cells of the mucous membranes of the genital tract. Asymptomatic in most cases, infections with this pathogen can lead to pelvic inflammations. The inflammation itself can lead to fibrosis and tubal infertility in women. To better understand the pathological manifestations in the female genital tract (FGT), it is important to study the response of epithelial cells, which constitute the first line of host defense against C. trachomatis infection. To this end, we developed a simplified protocol to isolate a very pure fraction of primary epithelial cells from the FGT of patients undergoing hysterectomy. We observed that these primary epithelial cells were less permissive to C. trachomatis infection than the cell line classically used in laboratories, i.e. HeLa cells. We have shown that the difference in culture medium and the addition of serum in HeLa cell cultures explain a large part of these differences. However, when tested in an identical culture medium, primary ectocervical epithelial cells were found to be less permissive than HeLa cells towards C. trachomatis infection. Finally, primary epithelial cells expressed overall more pro-inflammatory cytokines, both basally and after C. trachomatis infection, than HeLa cells, suggesting a strong capacity of primary epithelial cells to mount an inflammatory response. We then focused on understanding why type I interferon (IFN-I) acts synergistically with C. trachomatis infection towards the pro-inflammatory response of epithelial cells. We demonstrated that IFN-I, but not C. trachomatis, increased the expression of several bacterial pattern recognition receptors (PRRs). Expression silencing of TLR3 receptor, or deletion of this gene, prevented synergetic effect between IFN-I and C. trachomatis. We also identified the intermediate signaling pathway between IFN-I receptor activation and TLR3 expression, as well as the signaling downstream of TLR3 activation, which results in the expression of the pro-inflammatory cytokines interleukin-6 and 8. Based on these data, we conclude that IFN-I exacerbates the host inflammatory response triggered by C. trachomatis infection via increased TLR3 expression, and that this synergetic effect between IFN-I and bacteria on pro-inflammatory signaling in epithelial cells may play a role in the tissue damage that results from infection in some of the patients

La fonction du sous-type RYR 3 du récepteur de la ryanodine ne peut se comprendre qu'à travers l'étude de ses différents variants d'épissage. Dans les muscles lisses de souris, nous avons mis en évidence l'existence d'un variant court dominant négatif. En effet, dans le duodenum, celui-ci inhibe le sous-type RYR 2 responsable de la libération du calcium stocké dans le reticulum. L'isoforme complète de RYR3 n'interagit pas avec l'isoforme courte et code des oscillations calciques spontanées lors d'une surharge du contenu en calcium du reticulum. Enfin, cet épissage alternatif est modulé dans le myomètre lors de la gestation. A l'approche de la parturition, l'expression de l'isoforme complète domine ce qui permet aux voies de transduction aboutissant à la production d'ADP-ribose cyclique de produire la libération du calcium stocké, phénomène participant à la contraction utérine
The understanding of the function of ryanodine receptor subtype RYR3 needs the study of RYR3 alternative splicing. In mouse smooth muscles, we have shown the expression of short dominant negative variant. In fact, in duodenum, the short isoform inhibits the RYR2 subtype responsible for the release of stored calcium in reticulum. The complete isoform of RYR3 cannot interact with the short isoform but encodes spontaneous calcium oscillations only when the reticulum is calcium overloaded. This alternative splicing is also modulated in myometrium during pregnancy. Near the term, the expression of complete RYR3 isoform is dominant whch allows cyclic ADP-ribose-dependent transduction pathways to release stored calcium that participates to uterine contraction

Les infections à Chlamydia représentent un enjeu de santé publique majeur car plus de 600 millions de personnes dans le monde sont infectées par cette bactérie intracellulaire stricte. Au cours d'études réalisées in vitro et in vivo, nous avons déterminé le rôle des récepteurs « Toll-like » (TLR), TLR2, TLR4 et celui du récepteur cytosolique NOD1 dans la réponse inflammatoire induite par une infection à Chlamydia. Nous avons observé que, in vivo, ni TLR4, ni NOD1 ne jouent de rôle majeur dans cette réponse inflammatoire. Par contre, TLR2 joue un rôle prépondérant à la fois dans la production de médiateurs pro-inflammatoires et dans le développement de la pathologie inflammatoire chronique. L'importance fondamentale des voies de signalisation des TLR au cours d'une infection par Chlamydia a été mise en évidence grâce aux souris déficientes en MyD88 (protéine adaptatrice associée à la signalisation de tous les TLR à l'exception du TLR3). Ces souris sécrètent moins de cytokines et éliminent l'infection génitale à Chlamydia moins rapidement que les souris témoins. Finalement, nous avons montré que le récepteur purinergique P2X7, un récepteur des « signaux de danger » libérés par des cellules infectées ou par des tissus inflammatoires, participe au contrôle des infections à Chlamydia, à la fois par une activité bactéricide directe, mais aussi par la sécrétion de la cytokine proinflammatoire IL-1ß. En conclusion, nous avons établi que les TLR et le récepteur P2X7 contribuent à l'établissement de la réponse inflammatoire au cours d'une infection par Chlamydia
Chlamydia infections represent a major public health issue as over 600 million people world-wide are infected with these intracellular bacteria. We examined the role of the Toll-like receptors (TLR) TLR2, TLR4 and the cytosolic receptor NOD1 in the inflammatory response during Chlamydia infection. We observed that neither TLR4 nor NOD1 play a crucial role during the inflammatory response to Chlamydia. However TLR2 is an important mediator in the innate immune response to Chlamydia infection and appears to play a major role in both early production of pro-inflammatory mediators and development of chronic inflammatory pathology. The major importance of TLR signaling pathways during Chlamydia infection was shown in mice deficient for MyD88 (an adapter molecule involved in all TLR signaling pathways except for TLR3). These mice were severely impaired in their ability to up-regulate pro-inflammatory cytokines and chemokines, and to clear the pathogen from their genital tracts. Finally, we showed that the purinergic receptor P2X7, a receptor for « danger signals » released from infected cells or sites of inflammation, participates in control of Chlamydia infections by both direct microbicidal activity and the secretion of the pro-inflammatory cytokine IL-1ß. In conclusion, we showed that the TLRs and the P2X7 receptor contribute to the development of the inflammatory response after a Chlamydia infection

Le cancer du sein est le cancer féminin le plus fréquent et le plus létal chez la femme dans le monde. Malgré l'amélioration du dépistage dans les phases précoces du développement tumoral, il demeure difficile de traiter les phases tardives lorsque les processus métastatiques sont engagés. Le développement métastatique dépend notamment de l'acquisition de capacités migratoires par les cellules épithéliales impliquant un remodelage du cytosquelette, hautement dépendant de la concentration calcique intracellulaire. Alors que les travaux se sont intéressés à l'implication des canaux ioniques membranaires dans les processus de migration, le rôle des récepteurs à l'inositol 1,4,5-trisphosphate (IP₃Rs) reste peu étudié et donc méconnu. Dans un premier temps nous avons montré une augmentation du niveau d'expression d'IP₃R3 avec le niveau du potentiel migratoire de trois lignées cancéreuses mammaires humaines : MCF-7 (les moins migrantes), MDA-MB-231 et MDA-MB-435s (les plus migrantes). D'autre part, nous montrons que la modulation de l'expression d'IP₃R3 module leurs capacités migratoires: elles sont diminuées par l'inhibition d'IP₃R3, alors qu'elles sont augmentées par la surexpression d'IP₃R3 dans les cellules mammaires peu migrantes. De plus, l'inhibition d'IP₃R3 révèle un signal calcique oscillant, alors que sa surexpression induit un signal calcique maintenu dans ces cellules. Dans un second temps, nous avons mis en évidence une corrélation inverse entre le niveau d'expression d'IP₃R3 et la morphologie arrondie de ces trois lignées cellulaires. En effet, plus la morphologie cellulaire est arrondie, plus l'expression d'IP₃R3 est importante. Par ailleurs, l'inhibition d'IP₃R3 induit un arrondissement des cellules migrantes et une diminution des protrusions membranaires accompagnés d’une diminution de leur adhésion. Ces résultats suggèrent fortement l'implication d'IP₃R3 dans la modulation des acteurs du cytosquelette. En effet, l'inhibition d'IP₃R3 induit une diminution de l'expression de l'ARHGAP18, de l'activité de RhoA et de l'expression de Cdc42. Ces Rho GTPases permettent à leur tour une diminution de la phosphorylation de FAK_⁸⁶¹ et la réorganisation du cytosquelette d'actine et de profiline. Enfin, dans un modèle migratoire, le profil oscillant s'établit dès réalisation d'une blessure et prédomine 3 h après dans les cellules du front de migration alors qu'il se met en place dans les cellules à l'arrière uniquement après 3 h. L'intervalle spatio-temporel de ce signal calcique oscillant reflète une dynamique calcique intracellulaire nécessaire aux processus migratoires et au remodelage du cytosquelette des cellules du cancer du sein. En conclusion, nos résultats révèlent un rôle clé de l'IP₃R3 dans les processus migratoires et dans le remodelage du cytosquelette de profilactine via la voie ARHGAP18/ RhoA/ FAK associé à une modulation du profil calcique intracellulaire
Breast cancer is the most common lethal cancer in women in worldwide. In spite of screening improvement in early stages of tumor development, it remains difficult to cure late stages when metastases are begun. Metastatic development depends on migratory capacities acquisition by epithelial cells, involving a cytoskeleton remodeling, highly depending of intracellular calcium concentration. While plasma membrane calcium channels have been highly studied in migration processes, the role of IP₃Rs remains misunderstood. Firstly, we highlighted a correlation between IP₃R3 expression level and migratory potential of three human breast cancer cell lines with different migratory potential. Indeed, the more the migratory profile increases, the more is the expression of IP₃R3. Moreover, IP₃R3 expression modulation regulates their migratory capacities. The migratory capacities decreased when silencing IP₃R3, whereas they increased by overexpressing IP₃R3 in the low migratory breast cancer cell line (MCF-7). Furthermore, IP₃R3 silencing reveals an oscillating calcium profile, while its overexpression induces a sustained calcium profile. Secondly, we demonstrated a reverse correlation between IP₃R3 expression level and rounded shape of these three cell lines. Indeed, the longer the cell has an elongated morphology, the greater the IP₃R3 expression is important. Moreover, IP₃R3 silencing induced a rounded shape of migrating cells and decreased of protrusions and adhesion. Our results suggest IP₃R3 implication in modulation of cytoskeleton actors. Indeed, knockdown of IP₃R3 induced a decrease of ARHGAP18 and Cdc42 expression, RhoA and FAK_⁸⁶¹ activity, and a reorganization of profilactin cytoskeleton. Furthermore, in a migratory model, oscillating profile is revealed at wound realization and predominates 3 h amer in cells of the front wound whereas it sets up in cells of back only amer 3 h. The spatio-temporal gap of this oscillating calcium signal reflects an intracellular calcium dynamic essential to migratory processes and cytoskeleton remodelling in breast cancer. In conclusion, our results reveal a key role of IP₃R3 in migratory processes by profilactin cytoskeleton remodeling through ARHGAP18/ RhoA/ FAK pathway thanks to intracellular calcium profile modulation

TLR3 est un récepteur Toll-like (TLR) endosomal qui active les réponses immunes contre diverses infections virales en se liant à des ARN double brin, produits lors du cycle de réplication de la plupart des virus. TLR3 est abondamment exprimé et peut à la fois activer l' immunité innée et adaptative. Or, le trafic intracellulaire et la maturation du TLR3 sont peu connus. Cette thèse montre que le TLR3 endogène existe sous deux formes à l'état basal: la forme longue (130 kDa) et la courte (70 kDa). L'expression du TLR3 est induite par son ligand: les molécules néosynthétisées transitent par l'appareil de Colgi vers les endosomes où elles sont vite clivées par des cathepsines. Un criblage des cathepsines humaines par ARN d'interférence a montré que les Cathepsines B et H sont responsables de la maturation du TLR3. Le clivage se produit entre les acides aminés 252 et 346. La suppression de 345 acides aminés du N-Terminal produit la forme courte du TLR3 qui est fonctionnel pour la signalisation. Ces données indiquent que la maturation protéolytique du TLR3 est essentielle pour sa fonction, et suggèrent un nouveau mécanisme de régulation de la signalisation des TLR
TLR3 is an endosomal Toll-like receptor (TLR) that mediates immune responses against viral infections upon activation by its ligand double stranded RNA, a replication intermediate of most viruses. TLR3 is expressed widely in the body and activates both the innate and adaptive immune Systems. However, little is known about how TLR3 intracellular trafficking and maturation are regulated. Here we show that newly synthesized endogenous TLR3 is transported through the ER and Colgi apparatus to endosomes, where it is rapidly cleaved. TLR3 protein expression is up-regulated by its own ligand leading to the accumulation of its cleaved form. Furthermore, TLR3 signaling and cleavage are sensitive to a cathepsin inhibitor. Screening of the human cathepsin family by RNA interference identified cathepsins B and H as key mediators of TLR3 processing. Cleavage occurs between aa 252 and 346, and results in a functional receptor that signals upon activation. A truncated form of TLR3 lacking the N-terminal 345 amino acids does also signal from acidic compartments in response to ligand activation. Taken together our data indicate that TLR3 proteolytic processing is essential for its function and suggests a mechanism of tight control of TLR3 signaling and thus inflammation

Les travaux de thèse concernent l'étude de la physiopathologie du MM t(4;14)+, le rôle oncogène du FGFR3, les mécanismes moléculaires associés au mauvais pronostic et à la chimiorésistance ainsi que le développement de nouvelles approches thérapeutiques. Nous avons étudié deux approches de thérapies ciblées. Nos résultats mettent en évidence le rôle anti-tumoral du masitinib, un inhibiteur spécifique de l'activité TK du FGFR3, in vitro et in vivo. Nous avons montré que cet inhibiteur module l'expression et l'activité de la src kinase Lyn exprimée dans les plasmocytes avec et sans t(4;14). L'utilisation des inhibiteurs du protéasome est actuellement limitée pour cause d'apparition de chimiorésistance et d'effets secondaires sévères. Nous avons mis en avant le rôle anti-tumoral de l'inhibiteur de protease, nelfinavir, in vitro et in vivo. Le nelfinavir active la voie pro-apoptotique du système UPR et déphosphoryle Akt, constitutivement activé dans les plasmocytes t(4;14)+. Dans les lignées cellulaires de MM et des plasmocytes de patients, le nelfinavir permet de lever la résistance au bortezomib. Ce travail montre pour la première fois l'intérêt de ces thérapies ciblées dans le MM et d'identifier de nouvelles cibles. Des essais cliniques concernant les deux molécules ont déjà débuté
The multiple myeloma (MM) is an incurable haematological disease. MM is characterized by the proliferation of clonal plasma cells in the bone marrow. Among genetic alterations found in myeloma plasma cells, the t(4;14) translocation is found in 15% of MM. The t(4;14) induces the deregulation of two oncogenes, FGFR3 and MMSET, and is associated with a poor prognostic. During my PhD, I studied the physiopathology of the MM with the t(4;14) translocation, the oncogenic function of the FGFR3, the molecular mechanisms involved in the poor prognostic and the chemoresistance. Moreover, I studied the development of two targeted therapies. My results show the anti-tumoral effect of the masitinib (a specific inhibitor of the tyrosine-kinase activity of FGFR3) in vitro and in vivo. We found that this inhibitor modulates the expression and the activity of the Src kinase lyn, which is expressed on the plasma cells with or without the t(4;14) translocation. Today, the use of proteasom inhibitors is limited by the occurrence of severe side-effects and résistance. Our results show the anti-tumoral effect of the HIV protease inhibitor called nelfinavir, in vitro and in vivo. Nelfinavir induces the activation of the pro-apoptotic pathway of the UPR System, the akt dephosphorylation, and impairs bortezomib resistance in MM cell Unes. This work shows, for the first time, the importance of these two targeted therapies and allows to identify new targets. Several clinical trials of the two drugs have already started

Les travaux dont cette thèse a fait l'objet sont présentés en trois parties et ont comme base commune la chimie du noyau -carboline-3,4 disubstitué. Notre but était la synthèse de molécules actives au niveau du système nerveux central et en particulier vis-à-vis du récepteur des benzodiazépines. -Le sujet de la première partie de ce mémoire porte sur une étude de la conformation du groupement carbonyle de quelques ligands de type carbonyl-3. β-carboline. Des analogues rigides de β-carbolines carboxylate-3 d'alkyle et de N-alkyl β-carbolines carboxamide-3 ont été synthétisés et leur activité biologique in vitro et in vivo sur le récepteur des benzodiazépines a été évaluée. -La deuxième partie décrit la synthèse d'un analogue semi-rigide d'une molécule hybride qui résulte de l'accolement d'un noyau benzodiazépine et d'un noyau β-carboline. Ce travail complète l'étude des relations structure-activité de cette nouvelle famille de ligands du récepteur des benzodiazépines. -Dans la dernière partie de ce manuscrit nous décrivons les tentatives de synthèse qui nous ont permis d'obtenir un nouvel hybride de type diazépino β-carboline. Les différentes stratégies employées pour arriver à notre molécule cible ont débouché, entre autre, sur la synthèse de β-carboline tétracycliques de très haute activité biologique in vitro
In the first part of this thesis, the influence of the C-3 carbonyl group conformation of 3-carboxy- β-carbolines on their benzodiazepine receptor affinities was studied. For this purpose rigid -carboline analogues in which the carbonyl group was restrained in an s-cis position were synthesized. Evaluation of the in vitro binding affinities of these derivatives permitted confirmation of our working hypothesis that the s-cis conformation of active 3-carboxy β-carboline is preferentially recognized by the benzodiazepine receptor. In the second part, a contribution to a study of the structure-activity relationships of a new family of benzodiazepine receptor ligands was made. Finally, in the third pan of the thesis, attempts to synthesize a new family of diazepine- β-carboline hybrids are described. The various strategies used for this purpose, of which one was successful, also led to the synthesis of novel tetracyclic ­ β-carbolines displaying very high receptor affinities in vitro

Le diabète de type 2 est une pathologie métabolique caractérisée par une hyperglycémie chronique. Cette pathologie induit progressivement des dommages à l’organisme à travers plusieurs voies mécanistiques dont celle de la glycation. Cette réaction chimique conduit à une liaison entre un sucre réducteur et la fonction amine d’un acide aminé, d’un peptide ou d’une protéine. Plusieurs stratégies thérapeutiques visant à réduire la formation et l’accumulation des produits de glycation ont été testées au cours des 30 dernières années. Certaines équipes scientifiques ont cherché des molécules synthétiques ou naturelles capables de métaboliser ou séquestrer les précurseurs des produits de glycation. D’autres ont essayé d’inhiber le récepteur aux produits de glycation avancés (RAGE) avec des anticorps ou des inhibiteurs spécifiques. Malgré les efforts récemment déployés, aucun traitement « anti-glycation » ne s’avère aujourd’hui efficace pour réduire les produits de glycation dans l’organisme ou pour limiter leurs actions délétères sur la santé.Depuis peu, les chercheurs étudient le microbiote intestinale et notamment l’action de probiotiques sur le contrôle de la glycémie et des complications chez le sujet diabétique. Des études précliniques et cliniques ont montrés les effets de certains probiotiques sur la prise de poids et le métabolisme du glucose. Même si ces études ont relevé les effets des probiotiques sur différents paramètres glucidiques, aucune n’a investigué leur effet sur la glycation.Ainsi, le double objectif de cette thèse a été de comparer plusieurs modèles murins de glycation dans un contexte de diabète de type 2 (modèles génétiques et alimentaires), puis d’utiliser le modèle le plus pertinent pour étudier les effets d’une souche bactérienne spécifique, le Lactobacillus fermentum ME-3, sur la glycation et les désordres métaboliques dans un contexte diabétique. L’ensemble des mesures de produits de glycation, c’est-à-dire la furosine, la carboxyméthyllysine libre et protéique (CML), dans les organes et le plasma ont été réalisées par chromatographie liquide couplée à de la spectrométrie de masse en tandem.En premier lieu, nous avons pu montrer que le modèle génétique de diabète LepRdb/db permet d’obtenir une glycation significative des organes et fluides testés (reins, poumons, coeur, foie, plasma) contrairement aux modèles alimentaires de diabète (High Fat Diet et High Fat High Sucrose) qui, malgré une prise de poids importante et une intolérance au glucose induite par les régimes, n’ont montré aucune augmentation significative des teneurs en furosine et CML.Dans un second temps, en utilisant le modèle génétique de diabète, nous avons pu montrer qu’un traitement de trois mois à base de la souche ME-3 chez des souris normales (LepRdb/+) et LepRdb/db avait des effets bénéfiques sur la prise de poids (-4.6% et -14% respectivement chez les souris db/+ et db/db) et la tolérance au glucose. Il a aussi été observé une réduction de la furosine rénale (-14.5% et -12.3% respectivement chez les souris db/+ et db/db) et une réduction de la CML libre dans les reins (-18% et -25% respectivement chez les souris db/+ et db/db) et les poumons (-10% et -19 % respectivement chez les souris db/+ et db/db). Cette étude préclinique a permis d’observer d’autres effets de la souche ME-3. Parmi ceux-ci, le plus marquant est celui d’une réduction du développement de la stéatose hépatique (-23% et -41% des triglycérides hépatiques, -12% et -21% du marqueur de souffrance hépatique ALAT respectivement chez les souris db/+ et db/db, et une baisse de 27% du TNF-α marqueur de l’inflammation chez les souris db/db) [...]
Type 2 diabetes is a metabolic pathology characterized by chronic hyperglycemia. The disease progressively induces organ damage through several mechanisms, one of the which is the glycation pathway. This chemical reaction results in a bond forming between a reducing sugar and the amine function of an amino acid, a peptide or a protein. Over the last 30 years several studies have described therapeutic strategies to reduce the formation and accumulation of glycation products. Scientists have investigated synthetic or natural molecules that can metabolize or sequester precursors of glycation products. Others have tried to inhibit the main receptor of advanced glycation endproducts (RAGE) with specific antibodies or receptors. Despite these efforts, there is still no effective “anti-glycation” treatment able to reduce glycation products in the organism or limit their deleterious effects on health.Scientists have recently investigated the gut microbiota, and notably the actions of probiotics on glycemic parameters and the complications associated with diabetes. Preclinical and clinical trials have shown the effect of certain probiotics on weight gain and upon glucose metabolism. But while these studies have reported the effect of probiotics on different glucidic parameters, no one has yet investigated their effect on glycation.Thus, the double goal of this thesis was to compare different rodent models of glycation in a type 2 diabetes context (genetic and dietary-induced obesity (DIO) models), and then to use the most pertinent model to study the effects of a specific bacterial strain, Lactobacillus fermentum ME-3, on glycation and metabolic disorders in this diabetic context. The ensemble of glycation products measured, namely furosine, free and protein-bound carboxymethyllysine (CML) in organs and in plasma, were performed by liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry.Firstly, we showed that the genetic LepRdb/db model of diabetes exhibited significantly greater glycation in tested organs and fluids (kidneys, lungs, heart, liver and plasma) compared with DIO models (High Fat and High Fat High Sucrose Diet) which, despite dietary-induced weight gain and glucose intolerance, showed no significant increase in furosine or CML levels.Secondly, using the genetic model of diabetes, we showed that a treatment with ME-3 over three months in wild-type mice (LepRdb/+) and LepRdb/db had beneficial effects upon weight gain (-4.6% and -14% in db/+ and db/db mice, respectively) and glucose tolerance. We also observed a reduction of furosine levels in kidneys (-14.5% and -12.3% in db/+ and db/db mice respectively) and a reduction of free CML in both the kidneys (-18% and -25% in db/+ and db/db mice, respectively) and the lungs (-10% and -19% in db/+ and db/db mice, respectively). This preclinical study observed other effects of the ME-3 strain on health. Among these, the most marked was a reduction in development of hepatic steatosis (-23% and -41% of hepatic triglycerides, -12% and -21% of ALAT (a marker of liver injury) in db/+ and db/db mice, respectively; and a 27% reduction in db/db mice of TNF-α, an inflammation marker).To conclude, this work has characterized a rodent model of type 2 diabetes for the study of glycation and future development of therapeutic strategies against glycation. It has also highlighted the beneficial effects of the ME-3 strain on both glycation and metabolic disorders in a type 2 diabetes model

Concrete platforms have proven to be a viable offshore solution for deep-water projects according to the documented performance of over 40 years [1]. Since concrete has resistance to seawater corrosion, reduced maintenance costs and motions, concrete structures have become attractive to the offshore oil and gas industry [2, 3]. There are many floating concrete structures such as barge, ship, platform and LNG/LPG terminals. While most concrete offshore platforms are the fixed structures, floating concrete platforms have been used for drilling, extraction /storage and production units for oil and gas including heavy lifter. There are two representative floating concrete facilities on the Norwegian shelf, Troll B and Heidrun A [4, 5]. Troll B is the first concrete semi-submersible product unit and Heidrun A is the floating concrete tension leg platform. The concrete FPSO (Floating Production Storage and Offloading), however, was assessed to be inferior to the steel FPSO in respect of feasibility. In this study, an optimization design of the cross-section for cylinder shaped concrete platform is presented in order to promote the feasibility of a concrete hull for an FPSO. Optimal aspect ratio (depth to diameter) with economic analysis is examined and tangerine-shaped section which can utilize the excellent material properties of the concrete in compressive strength is developed. Exterior wall having a small curvature are applied to transmit the load to interior bulkhead. A parametric sensitivity study was conducted to find the optimal curvature of the exterior wall. Subsequently, an arch-shaped wall is applied to center wall in order to improve the upper and lower tension force caused by bending moment. The tendon was placed in the center of any cross-section, taking into account the tensile force that can be caused by additional asymmetric loads. The effect of tangerine shaped cross-section can be clearly identified by comparing the results with the circular shaped cross-section.