Dissertationen: „Récepteur à la dopamine de type I“

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Deslauriers, Jessica. „Implication du récepteur dopaminergique de type 2 et du stress oxydatif dans le traitement de la schizophrénie“. Mémoire, Université de Sherbrooke, 2010. http://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/4052.

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Les antipsychotiques sont des antagonistes du récepteur dopaminergique de type 2 (DRD2) et constituent le principal traitement pharmacologique de la schizophrénie. Le traitement à long-terme par les antipsychotiques peut causer la tolérance au traitement et le développement de la dyskinésie tardive, dont le mécanisme est mal compris et le traitement, insatisfaisant. Il a été démontré que le traitement chronique aux antipsychotiques induit la surexpression du récepteur DRD2 et le stress oxydatif, deux mécanismes associés à la dyskinésie tardive. Le lien entre ces deux phénomènes est mal déterminé. Précédemment, il a été rapporté, dans mon laboratoire d'accueil, que le stress oxydatif, induit par le peroxyde d'hydrogène (H[indice inférieur 2]O[indice inférieur 2]), augmente le niveau du récepteur DRD2 sur la lignée cellulaire de neuroblastomes humains SH-SY5Y. L'hypothèse de recherche présentée ici est que le stress oxydatif est impliqué dans la surexpression du récepteur DRD2 induite par les antipsychotiques et que l'administration d'un antioxydant peut atténuer cette surexpression. Le projet présenté rapporte ainsi les effets des antipsychotiques sur les niveaux d'expression du récepteur DRD2 et les effets de l'inhibition du stress oxydatif par le traitement de l'acide lipoïque, un antioxydant, sur la lignée cellulaire de neuroblastomes humains SH-SY5Y. L'halopéridol, un antipsychotique de première génération, induit une augmentation des niveaux d'expression du récepteur DRD2, alors que Pamisulpride, un antipsychotique de deuxième génération, n'a pas d'effet significatif. De plus, l'halopéridol induit une plus importante augmentation des biomarqueurs du stress oxydatif (carbonylation des protéines, peroxydation lipidique et production de l'anion superoxyde) que l'amisulpride. L'acide lipoïque atténue la surexpression du récepteur DRD2 et le stress oxydatif induit par l'antipsychotique. L'inhibition de la synthèse de catécholamine par l'alpha-méthyl-DL-tyrosine (AMPT) élève l'expression du DRD2 et prévient sa surexpression par les antipsychotiques. Les résultats suggèrent que la surexpression du récepteur DRD2 induite par l'halopéridol est liée au stress oxydatif et proposent des mécanismes potentiels par lesquels l'acide lipoïque peut être considéré comme un agent thérapeutique pour la prévention et le traitement des effets secondaires reliés à l'utilisation des antipsychotiques.

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Hegron, Alan. „Implication des récepteurs de la mélatonine dans les troubles neurologiques et le diabète de type 2 et identification de régions clés du récepteur MT1 responsables de sa sélectivité fonctionnelle“. Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018SACLS555/document.

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La mélatonine est une neurohormone produite principalement par la glande pinéale de manière circadienne et agissant par l’activation de deux récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs) appelés MT1 et MT2. La mélatonine régule de nombreuses fonctions physiologiques importantes. La régulation des niveaux de dopamine (DA) et de glucose en font partie mais nous ne savons pas clairement comment la mélatonine les régule.Les niveaux de DA extracellulaire sont principalement régulés par son transporteur (DAT) responsable de sa recapture dans les neurones présynaptiques afin de prévenir d’une hyperactivation des récepteurs dopaminergiques. Par conséquent, nous avons vérifié le rôle de DAT dans la régulation du système dopaminergique par le système mélatoninergique. Nous avons montré qu’en interagissant avec la forme immature non-glycosylée de DAT, MT1 et MT2 le retiennent dans le réticulum endoplasmique régulant ainsi son expression à la surface cellulaire et donc la recapture de la DA. De la même manière, les souris déficientes en MT1 ou MT2 ont montré une augmentation de la recapture de la DA dans les synaptosomes de striatum et une baisse de l’hypermotilité induite par l’amphétamine. Dans ce projet nous avons ainsi révélé un nouveau lien entre les systèmes mélatoninergiques et dopaminergiques basé sur la formation de complexes moléculaires entre les récepteurs de la mélatonine et DAT.Afin de mieux comprendre le rôle de la mélatonine dans la régulation des niveaux de glucose, nous avons ensuite étudié l’implication de variants génétiques de MT2 dans le développement du diabète de type 2 (DT2). Des études antérieures avaient montré que des variants naturels défectueux fonctionnellement étaient associés à un risque de développer le DT2. Afin de déterminer plus précisément les propriétés défectueuses en lien avec le DT2, nous avons mesuré l’activation spontanée et celle induite par la mélatonine de 40 variants MT2. Nous avons ainsi montré que des défauts d’activation des protéines Gαi et Gαz induite par la mélatonine et de recrutement spontané de la βarrestine-2 sont significativement reliés à un risque de développer le DT2. Les résultats expérimentaux corrélaient avec les prédictions de l’analyse sur le score d’évolution. Ce travail permettra de nouvelles avancées dans la recherche de traitements personnalisés pour les personnes portants les mutations sur MT2 afin qu’il retrouve une réponse non défectueuse.Le séquençage de 9393 personnes a permis l’identification de 32 variants naturels MT1. Le récepteur MT1 sauvage et les variants ont ainsi été caractérisés grâce aux techniques de transfert d’énergie par résonnance de bioluminescence (BRET). Nous avons montré que MT1 active les protéines Gαi/o, Gα12 et Gα15 et recrute la βarrestine-2. L’analyse des résultats par factorisation matricielle non linéaire a révélé l’existence de 5 clusters caractérisés par différents profils de signalisation. La modélisation 3D par homologie de MT1 a permis de déterminer l’impact de chaque variant sur l’activation du récepteur et ses interactions avec les protéines G et la βarrestine-2. Ce projet a ainsi permis de démontrer que des variants naturels sont très intéressant afin de comprendre les mécanismes d’action des RCPGs. En résumé, ce travail contribue à la compréhension des fonctions des récepteurs à la mélatonine et souligne leur importance dans la régulation du système dopaminergique et de l’homéostasie glucidique. Nos résultats offrent de nouvelles perspectives dans la recherche de nouveaux traitements personnalisés pour les patients souffrant d’un dérèglement du système dopaminergique ou de DT2
Melatonin is a neurohormone mainly released from the pineal gland in a circadian manner acting through two G protein-coupled receptors (GPCRs) called MT1 and MT2. Melatonin regulates many important physiological functions. Regulation of dopamine (DA) and glucose levels are two of them but how they do this is not clear.Extracellular DA levels are mainly regulated by its transporter (DAT) which mediates DA re-uptake into presynaptic nerve termini to prevent DA receptor hyperactivation in the presynaptic cleft. Consequently, we verified the role of DAT in the regulation of the DA system by melatonin. We showed that MT1 and MT2, by interacting with the immature non-glycosylated form of DAT retain DAT in the endoplasmic reticulum thus regulating DAT cell surface expression and DA reuptake. Consistently, mice with targeted deletion of MT1 and MT2 show markedly enhanced DA uptake in striatal synaptosomes and decreased amphetamine-induced locomotor activity. Collectively, we revealed here a molecular link between the melatonin and DA systems, which is based on the formation of a molecular complex between melatonin receptors and DAT.To better understand the role of melatonin on the regulation of glucose levels, we studied the involvement of genetic variants of MT2 in the development of type 2 diabetes (T2D). Previous studies showed that natural loss-of-function variants of MT2 associate with T2D risk. To determine more precisely the defective properties linked to T2D risk we monitored spontaneous and melatonin-induced activation of different signaling pathways by 40 MT2 variants. We show that defects in melatonin-induced Gαi and Gαz activation and spontaneous βarrestin-2 recruitment are most significantly associated to T2D risk. Experimental results correlated well with those predicted by evolutionary lineage analysis. This work will help to propose personalized treatments for MT2 variant carriers to recover their defective responses.Sequencing of 9393 individuals resulted in the identification of 32 natural MT1 variants. MT1 wild-type and variants were functionally characterized in bioluminescence resonance energy transfer (BRET) assays. We showed that MT1 activates Gαi/o, Gα12 and Gα15 proteins and recruits βarrestin-2. Analyzes of results by non-linear matrix factorization revealed the existence of 5 clusters characterized by different signaling profiles. Computational homology modeling of the 3D model of MT1 helped to determine the impact of each variant on receptor activation and interaction with G proteins and βarrestin-2. Collectively, our data illustrate that natural variants are powerful tools to understand the molecular basis of GPCR function. Overall, this work contributes to our understanding of the function of melatonin receptors and highlights their importance in the regulation of the DA system and glucose homeostasis. Our results will open new, personalized therapeutic options for patient suffering from a defective DA system or T2D

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LE, CROM Stéphane. „Analyse comparée des récepteurs D1 de la dopamine chez les vertébrés : Définition des caractères fonctionnels spécifiques de chacun des sous-types du récepteur D1“. Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2000. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00009188.

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L'action de la dopamine dans les cellules est transmise par sa fixation sur des récepteurs qui appartiennent à deux classes, D1 et D2. Quatre sous-types du récepteur D1 (D1A, D1B/D5, D1C et D1D) ont été clonés jusqu'à présent chez les vertébrés. L'analyse évolutive montre que les sous-types D1A et D1B sont les plus conservés alors que les sous-types D1C et D1D sont absents chez les mammifères. Malgré cette diversité, les fonctions de la dopamine dans l'organisme ne peuvent pas être rapportées à l'action d'un sous-type précis. C'est pourquoi au cours de ce travail nous avons identifié des caractères fonctionnels capables de distinguer chacun des sous-types et de comprendre pour quelle raison ils ont été conservés chez les vertébrés. La désensibilisation est un des paramètres fonctionnels les plus important. Le récepteur D1A se caractérise par une baisse d'activité forte et biphasique, le récepteur D1B par un profil proche avec une amplitude plus faible conséquence de son activité constitutive. Enfin, le récepteur D1C ne semble pas être capable de se désensibiliser. La construction de chimères entre chacun des sous-types du récepteur D1 et la protéine GFP ont permis la visualisation des récepteurs au cours de la désensibilisation. Elles montrent que l'internalisation ne semble pas, pour les récepteurs D1 de la dopamine, intervenir dans le processus de désensibilisation fonctionnelle. L'activation simultanée des récepteurs A1 de l'adénosine bloque l'activité des récepteurs D1. L'analyse des voies de signalisation MAPK a montré que l'activation de la voie ERK était rapide et forte, et différente selon les sous-types. La voie p38 n'est que faiblement activée et la voie JNK semble ne pas l'être du tout. Il semble donc que les mécanismes d'activation et de régulation des voies de signalisation différencient les sous-types du récepteur D1 chez les vertébrés. Ces paramètres participent de façon majeure à la transmission régulée des fonctions de la dopamine dans l'organisme.

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Welter, Marc. „Rôles des récepteurs de la dopamine de type 2 dans les réponses moléculaires et comportementales aux drogues“. Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2007. http://www.theses.fr/2007STR13255.

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Billet, Fabrice. „Etude neurochimique et comportementale des modulations induites par les récepteurs opioïdes de type d sur les libérations striatales de glutamate et de dopamine chez le rat“. Rouen, 2007. http://www.theses.fr/2007ROUES030.

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Les enképhalines, ligands endogènes des récepteurs opioïdes d, sont les neuropeptides les plus abondants du striatum, structure où elles stimulent la libération de dopamine. L’influence des récepteurs d sur la transmission glutamatergique striatale, principalement supportée par les neurones corticaux, est en revanche méconnue. Néanmoins, des données suggèrent son implication dans la libération de dopamine induite par la DPDPE, agoniste sélectif des récepteurs d. Nous avons exploré cette hypothèse chez le Rat. Dans ce but, nous avons étudié les effets de la DPDPE sur les taux extracellulaires de dopamine et de glutamate après lésion du cortex ipsilatéral. Nos résultats montrent que la libération striatale de dopamine induite par la DPDPE est la conséquence d?une libération de glutamate par les terminaisons cortico-striatales. Nous avons ensuite recherché une éventuelle contribution des cellules gliales à ce processus. Nos expériences indiquent que, bien qu’essentielles à l'homéostasie du glutamate, les cellules gliales ne participent pas aux effets stimulants de la DPDPE sur les taux de glutamate et de dopamine. Nous avons enfin étudié l’implication comportementale de ces interactions, grâce au modèle des dyskinésies induites par la L-DOPA chez le rat hémi-parkinsonien. Nos résultats montrent que les récepteurs d portés par les terminaisons cortico-striatales sont impliqués dans ces dyskinésies. Nos travaux permettent ainsi d’élargir la connaissance des interactions entre les principaux systèmes de transmission du striatum. Ils confèrent également aux antagonistes des récepteurs d d’intéressantes perspectives dans l’amélioration du traitement de la maladie de Parkinson
Enkephalins, endogenous ligands of d opioïd receptors, are the most abundant neuropeptides in the striatum, structure in which they stimulate dopamine release. However, the effect of d opioïd receptors on striatal glutamate, which is mainly released by cortico-striatal neurons, is unknown. Nevertheless, some data suggest its involvement in the dopamine release induced by DPDPE, a d opioïd selective agonist. This hypothesis was tested in the rat. For this purpose, we studied the effect of DPDPE on extracellular dopamine and glutamate levels in the striatum of animals submitted to an ipsilateral cortical lesion. Our results indicate that the striatal dopamine release induced by DPDPE is a consequence of glutamate release from cortico-striatal terminals. Then, we studied the contribution of glial cells in this process. Our experiments show that, although glial cells are essential to maintain glutamatergic neurotransmission, they are not directly involved in the stimulant effect induced by DPDPE on glutamate and dopamine extracellular levels. At last, we investigated the behavioral significance of these interactions, using the rat model of L-DOPA-induced dyskinesia. Our results indicate that d opioïd receptors located on cortico-striatal terminals are involved in dyskinesia. Taken together, our data enhance the knowledge of interactions between the main striatal neurotransmission and neuromodulation systems. They also confer on d opioïd antagonists interesting properties in the improvement of Parkinson’s disease therapy

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Lucas, Guillaume. „Etude in vivo des modalités d'intervention de la sérotonine et des récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT/2A/2C, 5-HT3 et 5-HT4 dans le contrôle de la transmission dopaminergique nigro-striée et mésoaccumbale chez le rat“. Bordeaux 2, 1999. http://www.theses.fr/1999BOR28692.

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Navailles, Sylvia. „Etude in vivo du contrôle inhibiteur tonique et phasique exercé par les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT2c sur l'activité des voies dopaminergiques nigrostriée et mésoaccumbale chez le rat“. Bordeaux 2, 2005. http://www.theses.fr/2005BOR21226.

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Ce travail, portant sur le récepteur sérotoninergique 2C (5-HT2c), a eu pour but d'approfondir la nature du contrôle tonique et phasique inhibiteur exercé par ce récepteur sur la libération de DA mesurée par microdyalyse intracérébrale dans le noyau accumbens (NAc) et le striatum chez le rat anestrhésié à l'halothane. A l'aide d'outils pharmacologiques appropriés (agoniste, agoniste inverse et antagoniste des récepteurs 5-HT2c), nous avons évalué 1) la participation de l'activité constitutive des récepteurs 5-HT2c in vivo 2) l'importance du niveau d'activité des neurones DA ascendants, et 3) l'existence de contrôles région-dépendants sur la voie DA mésolimbique. Dans les deux régions d'intérêt, l'effet excitateur de l'agoniste inverse 5 HT2c le SB 206553 sur la libération de DA est bloqué par l'antagoniste 5-HT2c le SB 242084 mais pas modifié par une réduction du tonus 5-HT central. Le SB 206553, sans effet sur la libération de DA induite par la clozapine, potentialise celle induite par l'halopéridol, alors que le SB 242084, sans effet sur l'halopéridol, bloque de façon dose-dépendante l'effet de la clozapine. Ces deux ligands 5-HT2c potentialisent la libération de DA évoquée par la cocaine alors que l'agoniste 5-HT2c le Ro 60-0175 ne la modifie pas, mais réduit celle induite par l'halopéridol. Enfin, l'application locale d'antagonistes 5-HT2c dans l'aire tegmentale ventrale (ATV) et le NAc bloque la diminution de la libération accumbale de DA induite par l'administration systémique du Ro 60-0175. Nos données montrent que 1) l'activité constitutive des récepteurs 5-HT2c participe au contrôle tonique inhibiteur exercé sur les neurones DA mésoaccumbaux et nigrostriés in vivo en conditions basales et activées ; 2) les récepteurs 5-HT2c modulent l'exocytose de DA de façon dépendante du degré d'activation des neurones DA ; 3) le contrôle inhibiteur de la voie DA mésolimbique implique, au moins en partie, les récepteurs 5-HT2c de l'ATV et du NAc. Ce travail ouvre des perspectives tant physiologiques que thérapeutiques quant au rôle des récepteurs 5-HT2c au sein des ganglions de la base
This study, concerning the serotonergic 2C (5-HT2c) receptor, was aimed to go deeper into the mechanisms of the tonic and phasic inhibitory control exerted by this receptor on DA release measured by intracerebral microdialysis in the halothane-anesthetized rat nucleus accumbens (NAc) and striatum. By using appropriate pharmacological tools (agonist, inverse agonist, antagonist of 5-HT2c receptors), we explored 1) the participation of the constitutive activity of 5-HT2c receptors in vivo 2) the relevance of the degree of activity of mesolimbic and nigrostriatal DA neurons, and 3) the existence of region-dependant controls of the mesolimbic DA pathway. In both brain regions, the excitatory effect of the 5-HT2c inverse agonist SB 206553 on DA release is blocked by the 5-HT2c antahonist SB 242084 but not modified by the reduction of the central 5-HT tone. SB 206553, without effect on clozapine-stimulated DA release, potentiates haloperidol-induced DA release, whereas SB 242084, without effect on haloperidol, dose-dependently blocks the DA effect of clozapine. Both 5-HT2c ligands potentiate cocaine-stimulated DA release while the 5-HT2c agonist Ro 60-0175 does not affect the DA effect of cocaine but reduces that of haloperidol. Finally, the local application of 5-HT2c antagonists in the ventral tegmental area (VTA) and the NAc blocks the inhibition of accumbal DA release induced by the systemic administration of Ro 60-0175. These findings show that 1) the constititive activity of 5-HT2c receptors participates in the tonic inhibitory control of mesoaccumbal and nigrostriatal DA neurons in vivo ; 2) 5-HT2c receptors modulate DA exocytosis in a manner that is dependent of the degree of activation of ascending DA neurons ; 3) the 5-HT2c-dependent inhibitory control of the mesolimbic DA pathway is mediated, at least in part, by 5-HT2c receptors located in the VTA and the NAc. This work brings up new physiological and therapeutical perspectivesconcerning the role of 5-HT2c receptors in the basal ganglia

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Benac, Nathan. „Molecular mechanisms underlying the surface organization of the NMDA receptors during development“. Electronic Thesis or Diss., Bordeaux, 2024. http://www.theses.fr/2024BORD0185.

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Comprendre comment les neurones se développent pour former le schéma organisé des connexions synaptiques reste une question centrale en neurosciences. La grande majorité des synapses excitatrices se forment tôt au cours du développement pendant une fenêtre de synaptogenèse. Les récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDAR) sont depuis longtemps considérés comme un candidat important pour stimuler la synaptogenèse, car les données in vivo et in vitro montrent un rôle clé des NMDARs pendant cette phase. De plus, le fait que les NMDARs se trouvent dans les synapses « silencieuses », immatures sur le plan développemental, et parmi les premiers récepteurs à s'accumuler et s’agréger au site des synapses naissantes conduit à l'hypothèse que l'agrégation des NMDARs est un point de départ dans la formation des synapses. Cependant, les mécanismes moléculaires précoces sous-tendant l'agrégation des NMDARs en assemblages pro-synaptogéniques restent peu connus. De précédents travaux montrant que les NMDARs peuvent interagir directement avec d'autres protéines de surface, y compris des récepteurs, ont favorisé la possibilité que les interactions protéine-protéine (PPI) à la surface des neurones représentent un moyen puissant pour agréger les récepteurs. En utilisant une combinaison d'imagerie en direct et de microscopie super-résolution, nous avons observé que l'interaction entre les D1R-GluN1-NMDARs était favorisée dans les neurones immatures, pendant la phase de synaptogenèse. Nous avons montré que l'interaction D1R-GluN1-NMDAR façonne directement l'organisation des NMDARs, permettant leur agrégation fonctionnelle et la synaptogenèse. En effet, empêcher l'interaction dans les neurones immatures, et non dans les neurones matures, a altéré la formation des synapses excitatrices. Nous nous sommes ensuite concentrés sur les mécanismes de régulation intracellulaire et extracellulaire de l'interaction. Nous avons démontré un rôle des récepteurs métabotropes du glutamate (mGluR) et de la caséine kinase 1 (CK1) dans la promotion de l'interaction entre les D1Rs et les GluN1-NMDARs. D’autre part, le fait que l'acide hyaluronique (HA), l'un des principaux composants de la matrice extracellulaire (ECM), soit enrichi tôt dans le cerveau immature et régule la diffusion de surface des macromolécules ouvre l'hypothèse que l'ECM régule la capacité des NMDARs à interagir avec d'autres macromolécules de surface, y compris le D1R. Pourtant, les approches classiques se sont principalement concentrées sur la dégradation de l'ECM. Ici, nous avons visé à augmenter le contenu de l'ECM en HA en surexprimant à la fois la forme sauvage de la hyaluronane synthase de type synthase 2 de rat (HAS2) ou une forme portant les deux mutations ponctuelles présentes chez le rat-taupe nu (NMR; N178S et N301S) qui est connu pour produire de l'HA de très haut poids moléculaire (vHMW-HA). Nous avons observé que l'augmentation de la matrice entravait le développement des neurones et modifiait à la fois l'organisation et le trafic de surface des NMDARs. Ces résultats valident notre stratégie et ouvrent de nouvelles voies pour enquêter sur le rôle de l'ECM dans le développement neuronal
Understanding how neurons develop to form the organized pattern of synaptic connections remains a central question in neuroscience. The vast majority of excitatory synapses are formed early in development during a synaptogenesis window. N-methyl-D-aspartate receptors (NMDAR) have long been a strong candidate to drive synaptogenesis as both in vivo and in vitro data show a key role for NMDARs during that phase. Furthermore, the facts that NMDARs are found in the developmentally immature “silent” synapses and among the first receptors to accumulate at the site of nascent synapses together lead to the assumption that NMDAR’s clustering is a nucleation point. Yet, the mechanisms underpinning the early clustering of NMDARs into synaptogenic assemblies remain enigmatic. Evidences that NMDARs can directly interact with other surface proteins, including receptors, has promoted the possibility that surface protein-protein interaction (PPI) represents a potent way to cluster receptors. Using a combination of live imaging and super-resolution microscopy, we observed that the interaction between D1R-GluN1-NMDARs were promoted in immature neurons, during the synaptogenesis phase. We showed that the D1R-GluN1-NMDAR interaction directly shapes the organization of NMDARs, allowing their functional clustering and synaptogenesis. Indeed, preventing the interaction in immature neurons, and not in mature neurons, altered the formation of excitatory post-synapses. We then focused on the intracellular and extracellular regulatory mechanisms of the interaction. We demonstrated a role of metabotropic glutamate receptors (mGluR) and casein kinase 1 (CK1) in promoting the interaction between D1Rs and GluN1-NMDARs. On the other hand, both the fact that the hyaluronic acid (HA), one of the main components of the extracellular matrix (ECM), is enriched early in the immature brain and regulates the surface diffusion of macromolecules opens the hypothesis that the ECM regulates the ability of NMDARs to interact with other surface macromolecules, including D1R. Yet, classical approaches have mainly focused on degrading the ECM. Herein, we aimed at increasing the ECM content in HA by over-expressing both the wild-type form of the rat hyaluronan synthase 2 (HAS2) or one bearing the two point-mutations present in the naked mole rat (NMR; N178S and N301S) which produces very high molecular weight HA (vHMW-HA). We observed that increasing the matrix impaired the development of the neuron and modified both the surface organization and trafficking of NMDARs. These findings validate our strategy, and open new paths for investigating the role of the ECM on neuronal development

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Etchepare, Laetitia. „Role of glutamate N-Methyl-D-Aspartate receptor surface trafficking in the firing pattern of midbrain dopaminergic neurons“. Thesis, Bordeaux, 2017. http://www.theses.fr/2017BORD0849/document.

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Les neurones dopaminergiques (DA) mésencéphaliques jouent un rôle prépondérant dans de nombreuses fonctions cérébrales telles que la motivation, mais ils sont également impliques dans l’émergence de pathologies telles que la maladie de Parkinson et l’addiction aux drogues. Ces processus ayant en commun de modifier l’activité de décharge des neurones DA mésencéphaliques, il est d’une importance primordiale de comprendre les mécanismes sous-tendant cette activité. Parmi les différents canaux ioniques et récepteurs impliques dans la génération de l’activité de décharge des neurones DA, les récepteurs au glutamate de type N-Methyl-D-Aspartate (NMDAR) et les canaux potassiques calcium-dépendants SK régulent fortement le patron de décharge, et interagissent fonctionnellement dans divers types neuronaux incluant les neurones DA. Cependant, les mécanismes mis en jeu dans cette régulation restent méconnus. Le couplage fonctionnel des NMDAR et des canaux SK dépendant notamment de leur distribution membranaire relative, nous avons émis l’hypothèse que la diffusion latérale des NMDAR, processus qui régule la localisation de surface du récepteur, pouvait jouer un rôle dans le patron de décharge des neurones DA via la modulation de la fonction des canaux SK. Nous avons tout d’abord montre que les NMDAR membranaires étaient mobiles dans les neurones DA en culture. L’altération de leur trafic de surface par immobilisation avec des anticorps anti-NMDAR modifie profondément la régularité du patron de décharge des neurones DA issus de tranches aigües de mésencéphale, alors que le blocage pharmacologique des NMDAR est sans effet. De plus, j’ai mis en évidence qu’un bloqueur des canaux SK, l’apamine, qui induit un changement similaire de la regularite du patron de décharge en condition contrôle, etait moins efficace lorsque la mobilité latérale des NMDAR etait alteree. Ainsi, ces résultats démontrent que la dynamique de surface des NMDAR module le patron de décharge des neurones DA en régulant la fonction des canaux SK
Midbrain dopaminergic (DA) neurons play several key functions in the brain such as the processing of salient information but are also associated with the emergence of pathologies including Parkinson’s disease and drug addiction. Because these processes have in common to modify the firing activity of midbrain DA neurons, it is of crucial importance to understand the mechanisms underlying this activity. Among the various ions channels and receptors involved in the generation of the firing activity of midbrain DA neurons, glutamate N-methyl-D-aspartate receptors (NMDAR) and calciumdependent potassium SK channels strongly modulate the firing pattern and functionally interact in several neuronal types including DA neurons. However, the mechanisms by which they regulate the firing pattern are poorly understood. Since the functional coupling between NMDAR and SK channels depends on their relative membrane distribution, we hypothesized that the lateral diffusion of NMDAR, which regulates the surface localization of the receptor, could play a role in the firing pattern of midbrain DA neurons through the modulation of SK channel function. We showed first that membrane NMDAR was highly mobile in cultured DA neurons. Alteration of its surface trafficking by a crosslink with NMDAR antibodies profoundly modified the regularity of the firing pattern of DA neurons in midbrain slices, whereas pharmacological blockade of NMDAR did not affect it. Furthermore, a SK channel blocker, which induces a similar change in the firing regularity in control conditions, was less effective when NMDAR surface trafficking was altered. Taken together, these results demonstrate that NMDAR surface dynamics modulate the firing pattern of midbrain DA neurons by regulating SK channel function

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Chenu, Franck. „Rôle des récepteurs 5-HT1B et de la dopamine dans l'activité de type antidépresseur des IRSSs dans le test de la nage forcée chez la souris“. Nantes, 2006. http://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show.action?id=018f5f37-7688-4cb7-a45d-71466d15ddc9.

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Les inhibiteurs de recapture sélectifs de la sérotonine (IRSSs) exercent leur activité antidépressive en augmentant la concentration extracellulaire de sérotonine dans la fente synaptique qui induit l'activation de 14 sous types de récepteurs. Parmi ces récepteurs, le sous type 1B possède un rôle fondamental car son activation (injection locale ou systémique d’anpirtoline) induit un effet antidépresseur alors que son blocage empêche l’apparition des effets des IRSSs. Le maintien de l’activité antidépressive de l’anpirtoline chez des animaux dont les autorécepteurs ont été détruits démontre que se sont les hétérorécepteurs 5-HT1B qui sont responsables des effets comportementaux. L’activité de type antidépresseur des IRSSs disparaissant chez des animaux dont le système dopaminergique a été préalablement lésé, nous avons donc suggéré que l’effet des IRSSs nécessite une augmentation de la neurotransmission dopaminergique consécutive à l’activation des récepteurs 5-HT1B
SSRIs induce an increase in extracellular serotonin which is responsible of their antidepressant-like (AD-like) properties. Among all 5-HT receptors subtypes activated, 5-HT1B subtype appears to be strongly involved in the mediation of this anti-immobility effect. Indeed, 5-HT1B receptors activation (following local or systemic infusion of anpirtoline) induces an AD-like effect, whereas 5-HT1B receptor blockade antagonises the activity of SSRIs. Anpirtoline being still efficient in 5-HT1B autoreceptors of lesioned mice it suggests that AD-like effects of 5-HT1B receptors agonists are mediated by activation of 5-HT1B heteroreceptors. Since AD-like effect of SSRIs is absent on dopamine lesioned mice, we have suggested that SSRIs activity requires an enhancement of dopamine neurotransmission to occur, and that this enhancement appears further to the activation of 5-HT1B receptor

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Billet, Fabrice. „ÉTUDE NEUROCHIMIQUE ET COMPORTEMENTALE DES MODULATIONS INDUITES PAR LES RÉCEPTEURS OPIOÏDES DE TYPE δ SUR LES LIBÉRATIONS STRIATALES DE GLUTAMATE ET DE DOPAMINE CHEZ LE RAT“. Phd thesis, Université de Rouen, 2007. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00274404.

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Les enképhalines, ligands endogènes des récepteurs opioïdes δ, sont les neuropeptides les plus abondants du striatum, structure où elles stimulent la libération de dopamine. L'influence des récepteurs δ sur la transmission glutamatergique striatale, principalement supportée par les neurones corticaux, est en revanche méconnue. Néanmoins, des données suggèrent son implication dans la libération de dopamine induite par la DPDPE, agoniste sélectif des récepteurs δ. Nous avons exploré cette hypothèse chez le Rat. Dans ce but, nous avons étudié les effets de la DPDPE sur les taux extracellulaires de dopamine et de glutamate après lésion du cortex ipsilatéral. Nos résultats montrent que la libération striatale de dopamine induite par la DPDPE est la conséquence d'une libération de glutamate par les terminaisons cortico-striatales. Nous avons ensuite recherché une éventuelle contribution des cellules gliales à ce processus. Nos expériences indiquent que, bien qu'essentielles à l'homéostasie du glutamate, les cellules gliales ne participent pas aux effets stimulants de la DPDPE sur les taux de glutamate et de dopamine. Nous avons enfin étudié l'implication comportementale de ces interactions, grâce au modèle des dyskinésies induites par la L-DOPA chez le rat hémi-parkinsonien. Nos résultats montrent que les récepteurs δ portés par les terminaisons cortico-striatales sont impliqués dans ces dyskinésies. Nos travaux permettent ainsi d'élargir la connaissance des interactions entre les principaux systèmes de transmission du striatum. Ils confèrent également aux antagonistes des récepteurs δ d'intéressantes perspectives dans l'amélioration du traitement de la maladie de Parkinson.

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Humbert-Claude, Marie. „Relations histamine-dopamine : implication du récepteur H₃ en neuropsychiatrie“. Université Paris XI, 2010. http://www.theses.fr/2010PA114864.

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Des interactions entre le système histaminergique et le système dopaminergique ont été rapportées dans de nombreuses études. Dans un premier travail, nous avons exploré les interactions entre le récepteur histaminergique H₃ et dopaminergique D₂ co-exprimés dans le striatum. Nos résultats suggèrent que ces deux récepteurs n'interagissent pas au travers de leur couplage aux protéines G, mais montrent que leur activation est additive. Dans la schizophrénie, l'hyperhistaminergie qui accompagne l'hyperdopaminergie pourrait donc coopérer avec cette dernière pour générer les symptômes psychotiques. Dans une seconde étude, nous nous sommes intéressés à la clozapine, un anti-psychotique dont le mécanisme d'action reste encore à préciser. Les récepteurs histaminergiques pourraient jouer un rôle dans les psychoses et/ou l'action des neuroleptiques, mais leur implication dans le profil atypique de la clozapine était inconnue. Nos résultats montrent que la clozapine et son métabolite actif, la N-desmethylclozapin, interagissent avec les quatre récepteurs histaminergiques aux doses thérapeutiques. Ces interactions pourraient rendre compte en partie du profil atypique de la clozapine, mais aussi du profil de ses effets indésirables comme la sédation, la prise de poids ou l'hématotoxicité. Dans une troisième étude, nous avons exploré les propriétés prokinétiques potentielles du ciproxifan, un agoniste inverse H₃ de référence, dans un modèle animaI de la maladie de Parkinson : Les rats lésés par 6-OHDA. Les effets prokinétiques que nous avons pu observer supportent des propriétés anti-parkinsoniennes des agonistes inverses H₃. Ce travail soutient donc l'utilisation des agonistes inverses H₃ en thérapeutique, d'autant plus qu'ils sont connus pour améliorer les déficits cognitifs, fréquemment rencontrés dans la maladie de Parkinson et dans la schizophrénie
Several studies showed interactions between histaminergic and dopaminergic system. The first study explored the interactions between H₃ receptors (H₃Rs) and D₂ receptors (D₂Rs), two G-protein coupled receptors co-expressed in the striatum. Our results suggest that they do not interact through their coupling ta G-proteins, but their activations are addictive. A hyperactivity of histaminergic and dopaminergic neurons being observed in schizophrenia, their additive activations may cooperate to generate some schizophrenic symptoms. Ln a second study, we considered the unique clinical profile of the antipsychotic clozapine, not yet elucidated. Brain histamine receptors may play a role in schizophrenia and its treatment, but their involvement in the profile of clozapine remained unknown. Our results showed that clozapine and its active metabolite NDMC interact with the four human histamine receptors at clinically relevant concentrations. This interaction may substantiate, at least in part, the atypical antipsychotic profile of clozapine, as well as its central and peripheral side effects such as sedation, weight gain and hemato-toxicity. Ln a third study, we explored the abillty of ciproxifan, a reference H₃-receptor inverse agonist, to improve akinesia in rats with unilateral 6-hydroxydopamine (6-OHDA) lesions, a reference animal model of Parkinson's disease. Prokinetics effects of ciproxifan support anti-parkinsonian properties of H₃R inverse agonists. This work on H₃R inverse agonists supports their therapeutic interest inasmuch as they are known to improve cognitive deficits, frequently encountered in Parkinson's disease or schizophrenia

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Vasse, Marc. „Analyse des rôles des sous-types de récepteurs de la dopamine dans différents comportements chez la souris“. Rouen, 1988. http://www.theses.fr/1988ROUES042.

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Les rôles des récepteurs dopaminergiques D-1, D-2 et D-4 dans différents comportements (verticalisation, reniflements, lèchements, morsures, toilettage) spontanés ou stéréotypés sont étudiés chez la souris à l'aide d'un agoniste non sélectif (apomorphine) ou d'agonistes sélectifs des récepteurs D-1 (SK&F 38393) ou D-2 (RU 24926, LY 171555) et d'antagonistes non sélectifs, sélectifs des récepteurs D-1 (SCH 23390) ou D-2 (métoclopramide), ou discriminant les récepteurs D-2 des récepteurs D-4 (sulpiride, amisulpride, RIV 2093). Les récepteurs D-1 et D-2 semblent impliqués dans l'expression de ces différents comportements alors que les récepteurs D-4 semblent responsables de leur inhibition. La comparaison des modifications de l'activité adénylate cyclase liée aux récepteurs D-1 et des comportements stéréotypés induits par l'apomorphine lors d'une déplétion dopaminergique induite par la réserpine et l'alpha méthyl paratyrosine suggère un renforcement de la stimulation des récepteurs D-1 dans ces conditions expérimentales. L'analyse des résultats obtenus avec les 12 antagonistes dopaminergiques étudiés suggère que l'évaluation simultanée des 5 comportements permet une classification des neuroleptiques en fonction de leur activité à l'égard des différents sous-types de récepteurs de la dopamine. Le rôle potentiel du blocage de chacun des sous-type de récepteurs de la dopamine dans l'activité antipsychotique des neuroleptiques est discuté.

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Goyet, Elise. „Dynamique et fonction des interactions entre récepteurs du glutamate et de la dopamine“. Thesis, Montpellier, 2017. http://www.theses.fr/2017MONTT019.

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Dans certaines aires cérébrales, l’action synergique du glutamate et de la dopamine est nécessaire pour induire et maintenir la plasticité synaptique. Un dialogue fonctionnel entre le récepteur métabotropique du glutamate mGlu5 et le récepteur de la dopamine D1 a été mise en évidence. Par ailleurs, de nombreuses études ont démontré que les récepteurs couplés aux protéines G ont la capacité de former des hétéromères créant ainsi de nouvelles entités fonctionnelles. En s’appuyant sur l’hypothèse d’une hétéromérisation des récepteurs, l’objectif de ce projet de thèse était d’étudier les mécanismes moléculaires qui sous-tendent une synergie fonctionnelle entre les récepteurs mGlu5 et D1. Dans la première partie de ce travail, j’ai caractérisé les bénéfices de la Nanoluciférase, une luciférase très lumineuse, pour améliorer la technique de BRET en imagerie (Bioluminescence Resonance Energy Transfer imaging) qui permet d’étudier la dynamique des interactions entre protéines dans les cellules vivantes. Les bénéfices mis en évidence en termes de résolution spatio-temporelle, de stabilité et de sensibilité du signal ont été exploités pour la suite de ce projet. Dans la seconde partie de ce travail, les améliorations techniques mentionnées ci-dessus ont permis de mettre en évidence pour la première fois des hétéromères mGlu5/D1 dans des neurones en culture. En outre, nous avons montré que la co-expression des récepteurs mGlu5 et D1 en système hétérologue favorise la signalisation calcique, d’une part en augmentant l'activité constitutive de mGlu5 et, d’autre part, en créant une voie de libération du calcium intracellulaire atypique induite par l'agoniste D1.Ces résultats apportent de nouveaux éléments de compréhension des bases moléculaires du dialogue fonctionnel glutamate/dopamine dans le contrôle de la communication neuronale en conditions physiologiques et ouvrent la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques capables de moduler sélectivement la fonction des hétéromères
In some specific brain areas, synergism between glutamate and dopamine transmission is required to induce synaptic plasticity. Metabotropic glutamate receptor mGlu5 and dopamine receptor D1 are both known to control synaptic plasticity. Moreover, multiple lines of evidence converge toward the ability of G-protein coupled receptors to form dynamic heteromers thereby creating new entities with unique properties. Focusing on the hypothesis of receptor heteromerization, my PhD project aimed at investigating the molecular mechanisms underlying a functional interplay between mGlu5 and D1 receptors.To address this issue, a first part of this work consisted in improving single-cell Bioluminescent Resonance Energy Transfer (BRET) imaging, a technology enabling to study real time protein-protein interaction dynamics in living cells. Using the Nanoluciferase, an extremely bright luciferase, we characterized a faster and higher resolution single-cell BRET imaging technique with unprecedented performance in terms of temporal and spatial resolution, duration of signal stability and signal sensitivity. In the second part of this project, we showed that mGlu5 and D1 can form heteromers in heterologous expression system. The above-mentioned improvements of single-cell BRET imaging technique allowed to evidence the occurrence and the dynamics of mGlu5/D1 heteromers in cultured primary neurons. Furthermore, our results showed that the co-expression of mGlu5 and D1 receptors modifies single receptor properties to favor calcium signaling by increasing mGlu5 constitutive activity and creating a D1 agonist-induced activation of Ca2+ release from intracellular stores.These findings advance our knowledge about the molecular basis of the glutamate/dopamine functional dialogue to control neuronal communication in physiological conditions. Further investigation will help the dissection of the mGlu5/D1 heteromer specific signaling pathway with the hope of defining new therapeutics that may selectively modulate heteromer function and thus bypass undesirable side effects

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Cavarec, Fanny. „Contrôle des activités synchrones oscillatoires pathologiques par le récepteur dopaminergique D3 et le transporteur de la dopamine“. Thesis, Université Grenoble Alpes (ComUE), 2016. http://www.theses.fr/2016GREAV067/document.

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Les rats GAERS (Genetic Absence Epilepsy Rats from Strasbourg) et NEC (Non-Epileptic-Control rats) dérivent de la lignée de rats Wistar-Hannover (WH). Chez les GAERS les premières crises d’épilepsies apparaissent vers l’âge de 25 jours puis leur nombre et leur durée augmentent pour se maintenir à l’âge adulte à raison d’une crise de 20 secondes en moyenne par minute lorsque l’animal est en veille calme. Ce développement spontané des crises d’épilepsies permet d’étudier la période silencieuse avant les premières crises ainsi que la survenue de ces premières crises (l’épileptogènese). De nombreuses études pharmacologiques et électrophysiologiques dans des modèles animaux d’épilepsie révèlent un rôle critique de la transmission dopaminergique dans la susceptibilité aux crises. Les GAERS adultes présentent une surexpression de l’ARNm des récepteurs dopaminergiques D3 comparé aux rats NEC. L’expression ainsi que la fonction du récepteur D3 et celles du transporteur de la dopamine (DAT) sont liées. Le but de ce travail a été de déterminer l’implication du RD3 et du DAT dans le développement de l’épilepsie en mesurant leur expression et fonction chez les GAERS avant l’apparition des premières crises. L’expression et la fonction du RD3 ont été mesurées par autoradiographie au [125I]-PIPAT et induction de bâillement par injection de quinpirole respectivement, dans les 3 lignées de rats (GAERS, NEC and WH) chez des rats adultes, à P14 et P21. L’expression du DAT a été analysée par imagerie SPECT à [123I]-Ioflupane chez les adultes et par autoradiographie au [3H]-GBR12935 chez les adultes, P14 et P21. Par ailleurs l’activité du DAT a été mesurée par capture de dopamine tritiée sur des synaptosomes de striatum, cortex et hippocampe de rats adultes des 3 lignées. La participation du RD3 dans les crises a été évaluée par EEG vidéo après l’injection d’agoniste D3 (quinpirole et PD128907) ou d’antagoniste (SB277011 et SR21502). Les expériences de radiographie ont révélé une surexpression des RD3 chez les GAERS dans les structures connues pour participer à l’initiation des crises (cortex somatosensoriel), à leur contrôle (noyaux accumbens) ainsi que dans d’autres structures (thalamus antérieur, tubercules olfactifs et ilots de calleja), à P14 et P21 comparé aux autres lignées. Ni le SPECT ni l’autoradiographie n’a relevé de modification d’expression du DAT chez les rats adultes, cependant à P14 et P21 le DAT est surexprimé au niveau du striatum. Ces résultats sont accompagnés d’une augmentation de la fonctionnalité du DAT aux 3 âges chez les GAERS compares aux autres lignées. Les agonistes D3 induisent une augmentation des décharges de pointes-ondes sans que les antagonistes aient un effet. De plus l’injection chronique d’aripiprazole (un neuroleptique connu pour sa capacité à stabiliser la libération de dopamine) chez les rats GAERS dès la naissance entraine une diminution des crises associée à une diminution d’expression des RD3. L’utilisation de lentivirus contenant une séquence shRNA anti-RD3 chez les GAERS adultes entraine aussi une diminution du nombre de crises d’épilepsie. Nos résultats suggèrent ainsi que l’augmentation du nombre de RD3 chez le GAERS est concomitante à une augmentation de la sensibilité du système dopaminergique, et cela avant l’apparition des premières crises épileptiques. Cette augmentation au cours de la maturation pourrait participer à l’aggravation progressive des crises d’épilepsie qui est la base de l’épileptogenèse et expliquer le déséquilibre de la tonicité dopaminergique que nous avons démontré chez l’adulte
Genetic Absence Epilepsy Rats from Strasbourg (GAERS) and Non-Epileptic-Control rats (NEC) derive from an original Wistar-Hannover rat strain (WH). The onset age of spike-and-waves discharges in GAERS is about 25 days post-natal (P25). In adult GAERS with fully developed epilepsy, dopamine plays a modulatory role in seizure expression. Adult GAERS display an over-expression of dopaminergic D3-receptors (D3R) mRNA as compared to NEC. Expression and function of D3R and dopamine transporter (DAT) are closely related. The aim of this work was to investigate the putative involvement of D3R and DAT during epileptogenesis by measuring their expression and functionality in GAERS before the onset of epilepsy (P25). D3R expression and functionality was investigated by [125I]-PIPAT autoradiography and quinpirole-induced yawning, respectively, in the three strains of rats (GAERS, NEC and WH) in adults, P14 and P21. DAT expression was investigated in GAERS and NEC by [123I]-Ioflupane SPECT imaging in adults and [3H]-GBR12935 autoradiography in adults, P14 and P21 rats. Furthermore, DAT activity was assessed by 3H-dopamine reuptake in synaptosomal living fractions of striatum, cortex and hippocampus of adult rats in the three strains. The involvement of the D3R was further investigated by video-EEG recording following systemic injections of either D3R agonist (quinpirole and PD128907) or antagonists (SB277011 and SR21502). Autoradiography showed an over-expression of D3R in GAERS in structures known to be involved in seizure initiation (somato-sensory cortex), seizure control (nucleus accumbens,) as well as in other structures (anterior thalamus, olfactory tubercles and islands of Calleja) at P14 and P21, as compared to age-matched NEC and WH. As in adults, this over-expression was associated with a higher number of quinpirole-induced yawns in GAERS at P14 and P21. Neither SPECT imaging nor autoradiographic data revealed any modification in DAT expression between the three strains in adults, however at P14 and P21 DAT is overexpressed in the striatum of GAERS rats. However, we found a consistent increase in 3H-dopamine reuptake in adult GAERS as compared to NEC and WH in the functional assay supporting an increase in dopamine translocation velocity. Administrations of D3R agonists increased spike-and-wave discharges, whereas antagonists had no effect. Furthermore, the chronic injection of aripiprazole (an atypical neuroleptic known to stabilize dopamine release) to GAERS pups reduced the number of seizures in adults along with a decreased expression of D3R. Preliminary data using lentiviral infection with shRNA anti-D3R also support reduced seizure number in adult GAERS rats. Our results suggest that an over-expression of functional D3R already exists before the onset of seizures in GAERS and that, despite a lack of changes in DAT expression, functional changes in this transporter occur in adults. They further support that a profound modification in basal ganglia function together with changes in D3R could be a conditional factor for epileptogenesis. The dopaminergic system appears persistently altered in spontaneous epileptic rats, which could contribute to the development of the chronic epileptic state and may represent a potential new target for antiepileptic therapies and/or improvement of quality of life of epileptic patients

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Uguen-Roussel, Marilyne. „Implication du récepteur histaminergique H3 dans l'addiction : étude in vivo par approches comportementales et neurochimiques“. Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2017. http://www.theses.fr/2017USPCB105.

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Quentin, Emily. „Contribution du récepteur 5-HT2B dans la transmission sérotoninergique“. Thesis, Paris 6, 2017. http://www.theses.fr/2017PA066628/document.

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Les neurones sérotoninergiques forment des réseaux complexes avec les autres systèmes de neurotransmission dans le système nerveux central. Le rôle du récepteur 5-HT2B dans ces réseaux est peu connu. L’ablation génétique ou la surexpression virale du récepteur 5-HT2B dans les neurones sérotoninergiques, nous ont permis de mettre en évidence sa participation à l’excitabilité de ces neurones. De fait, le récepteur 5-HT2B est nécessaire à l’action des antidépresseurs et de l'ecstasy qui provoquent une accumulation extracellulaire de sérotonine. Aussi, le récepteur 5-HT2B est capable d’agir tel un modulateur positif, à l’opposé des autorécepteurs 5-HT1A, sur l’activité des neurones sérotoninergiques. Ensuite, l’étude de la distribution du récepteur 5-HT2B et de son interaction avec la protéine de pontage CIPP nous a permis de décrire la distribution subcellulaire du récepteur 5-HT2B dans des cultures primaires de neurones d’hippocampe. La co-expression du récepteur 5-HT2B avec CIPP augmente significativement son adressage somatodendritique dans les synapses excitatrices. Au niveau fonctionnel, CIPP augmente la libération dendritique de calcium dépendante de la stimulation du récepteur 5-HT2B. En synergie avec CIPP, cette stimulation augmente le regroupement des récepteurs glutamatergiques NMDA suggérant un rôle dans la plasticité synaptique pouvant expliquer certains résultats précédents
Serotonergic neurons are organized in complex networks interacting with other neurotransmitter systems in the brain. The 5-HT2B receptor contribution in these networks remains unclear. Using 5-HT2B receptor genetic ablation or a viral overexpression in the serotoninergic neurons, we have demonstrated its participation to the excitability of these neurons. In fact, 5-HT2B receptors are necessary for serotonin accumulation induced by ecstasy and antidepressants effects. Moreover, 5-HT2B receptors activation counteracts the 5-HT1A dependant inhibition on serotonergic neurons activity. Here we propose 5-HT2B receptor as positive modulator of serotonergic neurons. Then, studying 5-HT2B receptors and CIPP scaffold protein interaction allow us to identify the subcellular distribution of the receptor and a functional role of CIPP. Indeed, overexpression of both proteins in primary hippocampal cultures of neurons increases 5-HT2B receptors somatodendritic targeting at excitatory synapses. Thus CIPP increases dendritic calcium release dependent on 5-HT2B receptor stimulation. In synergy with CIPP, this stimulation increases NMDA receptors clustering suggesting a role in synaptic plasticity that could explain some of the previous findings

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Zhang, Liming. „Postnatal development of glutamatergic receptormediated excitatory postsynaptic currents and their modulations by ach and dopamine in nucleus accumbens“. Thèse, [Montréal] : Université de Montréal, 2002. http://wwwlib.umi.com/cr/umontreal/fullcit?pNQ92776.

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Thèse (Ph.D.) -- Université de Montréal, 2004.
"Thèse présentée à la Faculté des Études Supérieures en vue de l'obtention du grade de Philosophiae Doctor (Ph.D.) en Sciences Physiologiques" Version électronique également disponible sur Internet.

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Le, Foll Bernard. „Rôle du récepteur D3 de la dopamine dans la sensibilisation et les effets conditionnels des drogues“. Paris 11, 2002. http://www.theses.fr/2002PA11T041.

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Les facteurs environnementaux associés à la prise de drogue acquièrent progressivement une valeur renforçante et représentent par la suite une cause de rechute. Le récepteur D3 de la dopamine appartient à la sous-famille des récepteurs D2 et est exprimé dans le cerveau. Son rôle est établi dans la recherche de cocaïne et dans la sensibilisation comportementale à la lévodopa chez le rat hémiparkinsonien. Par une procédure de conditionnement pavlovien, nous avons pu montrer que le BP 89 et le SB-277011-A, respectivement, agoniste partiel et antagoniste du récepteur D3, inhibent le conditionnement à la cocaïne et à la nicotine. Le BP 897 inhibe aussi l'expression du conditionnement de préférence de place induit par la morphine. Comme cette réponse est abolie chez les souris déficientes en récepteur D3, on peut affirmer que ce récepteur contrôle le conditionnement aux drogues. L'expression du récepteur D3 est élevée dans le noyau accumbens d'animaux conditionnés, en accord avec des résultats observés post-mortem chez des cocaïnomanes. Cette induction semble être reliée à une surexpression du Brain-derived neurotrophic factor dans l'aire tegmentale ventrale. D'autres régions cérébrales sont impliquées dans le conditionnement. L'influence du récepteur D3 sur l'aire tegmentale ventrale, l'amygdale et le cortex somatosensoriel est mise en évidence lors du conditionnement. Le rôle d'autorécepteur du récepteur D3 sera discuté. La sensibilisation comportementale induite par la cocaïne et la nicotine s'accompagne d'une modulation de l'expression du récepteur D3. Ce récepteur pourrait participer à la sensibilisation observée dans la schizophrénie, dans la maladie de Parkinson ou suite à l'administration d'antidépresseurs. Il pourrait également participer aux effets bénéfiques de la nicotine à haute dose dans la maladie de Parkinson. Nous proposons que les ligands sélectifs du récepteur D3 représentent une nouvelle voie thérapeutique pour le traitement des dépendances aux drogues.

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Dumont, Sylvain. „Étude et conception d'un récepteur radio de type super-régénératif“. Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 1999. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk1/tape4/PQDD_0035/MQ67261.pdf.

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Hammouch, Ahmed. „Étude et réalisation d'un nouveau type de récepteur LORAN C“. Mulhouse, 1992. http://www.theses.fr/1992MULH0263.

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Cette étude est consacrée à la conception d'un nouveau type de récepteur LORAN C. Il s'agit d'étudier et de réaliser un appareil de positionnement destiné à tous les mobiles, qu'ils soient maritimes, terrestres ou aériens capable de fonctionner dans des régions où il y a des interférences, peu coûteux et facile à utiliser. La méthode originale de traitement de signal développée pour atteindre ce but est la méthode dite double intégration synchrone. Elle consiste à effectuer une intégration synchrone avant le signal LORAN C pour mesurer les interférences, puis une autre sur le signal lui même et à retrancher ensuite le résultat de la première opération de celui de la seconde. Le résultat ainsi obtenu est l'intégrale synchrone du seul signal LORAN comme s'il n'y avait pas d'interférences. Ce résultat est utilisé pour suivre le signal dans son déplacement dans le temps. Dans une première étape, nous avons réalisé une étude théorique du principe de la méthode et son application au signal LORAN C, puis nous avons évalué cette méthode par une simulation expérimentale du concept. Ensuite nous avons décrit le fonctionnement d'un récepteur LORAN C utilisant la nouvelle méthode. L'étape suivante, à caractère expérimental, a été consacrée à la réalisation d'un récepteur LORAN C prototype utilisant la méthode double intégration synchrone, puis à l'évaluation de ses performances en situation réelle. Dans l'étape finale un schéma optimal de la partie haute fréquence du récepteur a été élaboré

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Mann, Miranda Jane. „A neuropsychological investigation of dopamine receptor 4 differences among attention deficit hyperactivity disorder-combined type and control children /“. Digital version accessible at:, 2000. http://wwwlib.umi.com/cr/utexas/main.

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Adhumeau-Auclair, Agnès. „Rôle des interactions monoaminergiques dans la libération de dopamine et les réponses comportementales induites par les psychostimulants et les opiacés“. Paris 6, 2003. http://www.theses.fr/2003PA066348.

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Hatcher-Solis, Candice N. „PHARMACOLOGICAL IMPLICATIONS OF ADENOSINE 2A RECEPTOR- DOPAMINE TYPE 2 RECEPTOR HETEROMERIZATION“. VCU Scholars Compass, 2016. http://scholarscompass.vcu.edu/etd/4458.

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G protein-coupled receptors (GPCRs) are heptahelical, transmembrane proteins that mediate a plethora of physiological functions by binding ligands and releasing G proteins that interact with downstream effectors. GPCRs signal as monomers, complexes of the same receptor subtype (homomers), or complexes of different receptor subtypes (heteromers). Recently, heteromeric GPCR complexes have become attractive targets for drug development since they exhibit distinct signaling and cell-specific localization from their homomeric counterparts. Yet, the effect of heteromerization on the pharmacology of many GPCR homomers remains unknown. Therefore, we have undertaken the task to examine the effect of heteromerization on Gs signaling through the adenosine 2A receptor (A2AR) and Gi signaling through the dopamine type 2 receptor (D2R) since the A2AR-D2R heteromer is an emerging therapeutic target for Parkinson’s disease (PD). We examined the effect of heteromerization on A2AR and D2R homomeric signaling using electrophysiology and the Xenopus laevis oocyte heterologous expression system. G protein-coupled inwardly rectifying potassium channels (GIRKs) were used as reporters for Gi signaling because activation leads to direct Gbeta-gamma (Gβγ)-mediated stimulation of the GIRK current. We also coupled GIRK channels to Gs signaling by overexpressing Gαs and signaling throughGαsβγ. Our electrophysiological assay is innovative because it allows us to optimize the conditions of heteromerization and directly observe GPCR signaling at the G protein level. Our data demonstrate that heteromer formation alone decreases dopamine-elicited Gi signaling through the D2R and CGS-21680-elicited Gs signaling through the A2AR. Furthermore, this reciprocal antagonism was predominately due to changes in efficacy versus potency. We also examined crosstalk observing that applying agonists or antagonists to the adjacent receptor further modulate this inhibition with the combination of agonists and antagonists relieving inhibition. Mutating the A2AR-D2R heteromer interface abrogated all of the aforementioned ligand-induced effects on G protein signaling through the A2AR-D2R heteromer. We are currently aiming to validate our results from the oocyte experiments with an in vivo model. Our data further elucidate the effect of various ligands on G protein signaling through the A2AR- D2R heteromer, which may facilitate future studies that examine A2AR-D2R heteromer signaling.

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ZANINOVICH, OREL ANTHONY. „THE CLONING OF AN INDR-TYPE DOPAMINE RECEPTOR IN MANDUCA SEXTA“. Thesis, The University of Arizona, 2008. http://hdl.handle.net/10150/192256.

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Besson, Morgane. „Rôle des récepteurs nicotiniques neuronaux de l'acétylcholine dans la dépendance à la nicotine“. Paris 6, 2006. http://www.theses.fr/2006PA066445.

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La nicotine agit via les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine (nAchRs). L’invalidation des nAChRs contenant la sous-unité β2 (nAChRs*β2) bloque l’autoadministration de nicotine, restaurée par la réexpression de β2 au sein de l’aire tegmentale ventrale (ATV) chez les souris nulles pour cette sous-unité (β2-/-). A l’inverse, les souris nulles pour la sous-unité α7 s’autoadministrent la nicotine et répondent à celle-ci par une augmentation de la libération de dopamine dans le noyau accumbens. Cependant, le sevrage induit par la cessation de l’administration chronique de nicotine est normal chez les souris β2-/-. A long terme, l’exposition à la nicotine ne modifie pas l’activité dopaminergique dans l’ATV ou l’activité exploratoire, grâce à un processus qui implique les nAChRs*α7. En outre, chez les souris β2-/-, la nicotine entraîne, via les nAChRs*α7, une restauration de ces fonctions. Cette étude offre une meilleure compréhension des processus de la dépendance à la nicotine.

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Weppe, Isabelle. „Évaluation de la stratégie antisens pour l'étude du récepteur D¦2 de la dopamine chez le primate“. Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 2000. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk1/tape2/PQDD_0016/MQ56778.pdf.

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Prou, Delphine. „Localisation subcellulaire des deux isoformes du récepteur D2 de la dopamine chez les mamifères : approche "in vitro"“. Paris 11, 2002. http://www.theses.fr/2002PA112135.

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Chez les mammifères, le récepteur D2 existe sous forme de deux variants moléculaires issu d'un épissage alternatif de son ARN prémessager, le récepteur D-2s (isoforme courte) et le récepteur D-2L (isoforme longue), qui diffèrent de 29 acides aminés au sein de la troisième boucle cytoplasmique. Les conséquences fonctionnelles de cet épissage sont cependant encore très mal connues. La localisation subcellulaire des récepteurs étant un des paramètres essentiels de leur fonction, nous avons donc cherché à étudier l'existence d'une localisation et d'une régulation intracellulaire différentielle des isoformes D-2s et D-2L. Le résultat principal de cette étude est l'observation d'une localisation prédominante des récepteurs D-2s et D-2L dans des compartiments intracellulaires, identifiés comme étant principalement le réticulum endoplasmique et pour une moindre part l'appareil de Golgi, sans différence significative entre les deux isoformes du récepteur D2. Nous avons montré que ce phénomène d'accumulation intracellulaire s'accompagne d'une vacuolisation massive de la morphologie du réticulum endoplasmique. La mise en évidence d'une activité intrinsèque importante des récepteurs D-2s et D-2L semble être responsable, au moins en partie, de cette perturbation. Dans les cultures primaires de striatum de rat, nous avons pu montrer que les récepteurs D2 sont localisés, pour une part importante, dans des membranes intracellulaires des neurones, système proche des conditions naturelles. L'analyse conjointe de l'effet de traitement des récepteurs D2 par différents types de ligands pharmacologiques n'a révélé aucun changement de localisation membranaire ou intracellulaire des isoformes que ce soit dans les cellules hétérologues ou les neurones de striatum en culture primaire. L'ensemble de ces résultats semblent indiquer que les récepteurs D2 ont une localisation subcellulaire et un fonctionnement atypique par rapport à ce que l'on connaît aujourd'hui de la biologie des récepteurs couplés aux protéines G
In mammals, the dopamine D2 receptor exists as a long (D2a) and a short (D2b) isoforms generated by alternative splicing of the corresponding transcript, which modifies the length of the third cytoplasmic loop implicated in heterotrimeric G protein-coupling. The functional consequences of this splicing event are still unclear but it may be involved in the mechanisms of the intracellular transport of the protein. To directly address this question, we used a combination of tagging procedures and immunocytochemical techniques to detect each of the two D2 receptor isoforms. The tagged receptor functionally behaving as wild type receptors, we performed transient expression in non neuronal and neuronal cell lines, and in rat striatum primary cultures. Surprisingly, in transfected heterologous cells, most of the newly synthesized receptors accumulate in large intracellular compartments, the plasma membrane being only weakly labeled, without significant difference between the two receptor isoforms. Double labeling experiments showed the D2 receptor is mostly retained in the endoplasmic reticulum (ER) and in the Golgi apparatus for a fewer part. This retention is accompanied by a striking vacuolization of the ER. This phenomenon, as well as the intracellular retention of the D2 receptors, is partly due to an intrinsic activity of the D2 receptor isoforms. In rat striatum primary culture, the receptors are more localized at the plasma membrane than in the heterologous cell lines, but a significant retention of the receptors is still observed in intracellular compartments. The treatment of the cells with different D2 receptor ligands did not trigger any change in the D2 receptors localization, either in transfected cell lines or in neurons. These results show that the D2 dopamine receptors, as compared to others G protein coupled receptors, have a peculiar subcellular localization and seem to have unusual regulatory mechanisms

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Guillin, Olivier. „Le Brain-derived neurotrophic factor contrôle l'expression du récepteur D3 de la dopamine : implications dans la sensibilisation“. Paris 6, 2002. http://www.theses.fr/2002PA066169.

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Vaillancourt, Cathy. „Caractérisation du récepteur dopaminergique de type D¦2 du placenta humain“. Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 1997. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk3/ftp04/nq26748.pdf.

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Campolo-Navarro, Valérie. „Le récepteur de type 3 de la neurotensine : une protéine multifonctionnelle“. Nice, 2002. http://www.theses.fr/2002NICE5760.

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Devroye, Celine. „Role of the central serotonin subscript 2B receptor in the regulation of ascending dopaminergic pathways : relevance for the treatment of schizophrenia and drug addiction“. Thesis, Bordeaux, 2016. http://www.theses.fr/2016BORD0462/document.

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Il y a quatre ans, lorsque j’ai commencé ma thèse en Neuropharmacologie, le rôle fonctionnel du récepteur serotoninergique2B (5-HT2B) central n’était guère connu. En effet, compte tenu de la mise en évidence de son expression dans le cerveau relativement récente par rapport aux autres récepteurs à la 5-HT, peu d’études avaient porté sur son impact au sein du système nerveux central. En particulier, il était établi que les récepteurs 5-HT2B, sans effet au niveau de la voie dopaminergique (DA) nigrostriée, sont capables d’exercer un contrôle tonique excitateur sur l’activité de la voie DA méso accumbale. Sur la base de cette régulation différentielle des voies DA sous-corticales, il avait été proposé que les antagonistes du récepteur 5-HT2B pourraient constituer des outils pharmacologiques pertinents pour le traitement des pathologies liées à unedysfonction du système DA et requérant une modulation indépendante des voies DA ascendantes, telles que la schizophrénie. Cependant, l’effet du blocage des récepteurs 5-HT2B au niveau de la voie DA mésocorticale, laquelle joue un rôle pivot dans le bénéfice thérapeutique des antipsychotiques (APs) atypiques,n’avait jamais été exploré. De plus, l’analyse de la littérature avait révélé que le blocage du récepteur 5-HT2B réduit les réponses neurochimiques et comportementales induites par l’amphétamine et la 3,4-méthylènedioxyméthamphétamine, suggérant que ce récepteur pourrait également représenter une cible pharmacologique intéressante pour le traitement de l’addiction. Néanmoins, la possible implication de ce récepteur dans les effets de la cocaïne, l’une des drogues les plus consommées au monde, restait alors inconnue.Ainsi, l’objectif de cette thèse était d’étudier l’influence exercée par le récepteur5-HT2B sur l’activité DA basale et activée par la cocaïne, afin de mieux évaluer le potentiel thérapeutique de ce récepteur dans le traitement de la schizophrénie et de l’addiction. A cette fin, nous avons étudié les effets de deux antagonistes puissants et sélectifs du récepteur 5-HT2B (RS 127445 et LY 266097) sur l’activité DA, en utilisant des approches biochimiques, électrophysiologiques et comportementales chez le rat.Un premier groupe d’expériences a mis en évidence l’existence d’un contrôle tonique inhibiteur exercé par le récepteur 5-HT2B sur la libération de DA dans le cortex préfrontal médian (CPFm). Ce résultat, démontrant que les récepteurs 5-HT2B régulent de manière différentielle les trois voies DA ascendantes, indique que les antagonistes du récepteur 5-HT2B présentent un profil d’action idéale pour restaurer une fonction DA normale chez les patients schizophrènes. En accord avec cette proposition, les antagonistes 5-HT2B se révèlent efficaces dans plusieurs modèles classiquement utilisés pour prédire l’efficacité des APs, alors qu’ils n’ont pas d’effet dans une tâche comportementale prédisant la tendance des APs à induire des effets secondaires moteurs. Un second groupe d’expériences visant à étudier les mécanismes sous-tendant le contrôle différentiel exercé par le récepteur 5-HT2B sur l’activité DA montre que les effets opposés induits par les antagonistes 5-HT2B sur la libération de DA dans le CPFm et le noyau accumbens (NAc) résultent d’une interaction fonctionnelle avec les récepteurs 5-HT1A exprimés dans le CPFm. Enfin, nous avons également démontré que le blocage du récepteur 5-HT2B supprime l’hyperlocomotion provoquée par la cocaïne. Cet effet, qui se produit indépendamment de la libération de DA dans le NAc et le striatum, où l’activité DA est étroitement liée aux effets comportementaux induits par la cocaïne,implique une interaction post-synaptique dans les régions DA sous-corticales. En conclusion, le travail accompli au cours des quatre années passées apporte des informations substantielles quant au rôle fonctionnel du récepteur 5-HT2Bdans la régulation des voies DA ascendantes
Four years ago, at the beginning of my thesis in Neuropharmacology, the functional role of the central serotonin2B receptor (5-HT2BR) remained poorly investigated. Indeed, in light of the relatively recent discovery of its presence in the mammalian brain, as compared to other 5-HT receptors, only few studies had explored its impact within the central nervous system. Interestingly, it had been shown that 5-HT2BRs, while having no effect at the level of the nigrostriatal dopaminergic (DA) pathway, afford a tonic excitatory control on the activity of the mesoaccumbal DA tract. This differential influence on subcortical DA brain regions had led to the proposal that 5-HT2BR antagonists may be a useful tool for improved treatment of DA-related disorders requiring an independent modulation of the activity of ascending DA pathways, such ass chizophrenia. However, the effect of 5-HT2BR blockade at the level of themesocortical DA pathway, which plays a pivotal role in the the rapeutic benefit of atypical antipsychotic drugs (APDs), had never been studied. In addition,analysis of the literature revealed that 5-HT2BR blockade suppresses amphetamine and 3,4-methylenedioxymethamphetamine-induced neurochemical and behavioral responses, suggesting that this receptor may also be a relevant pharmacological target for treating drug addiction. Nevertheless,its possible implication in the effects induced by cocaine, one of the most worldwide abused drugs, remained unknown.Thus, the aim of the present thesis was to study the regulatory control exerted by the 5-HT2BR on both basal and cocaine-induced stimulation of DA activity,in order to evaluate its therapeutic relevance for improved treatment of schizophrenia and drug abuse and dependence. To this purpose, we assessed the effects of potent and selective 5-HT2BR antagonists (RS 127445 and LY266097) on DA activity, by using biochemical, electrophysiological and behavioral approaches in rats.In a first group of experiments, we found that 5-HT2BRs exert a tonic inhibitory control on DA outflow in the medial prefrontal cortex (mPFC). This finding, by showing that 5-HT2BRs afford differential controls over the three ascending DA pathways, indicates that 5-HT2BR antagonists display an ideal pattern of effects to restore normal DA function in schizophrenia. Accordingly, 5-HT2BRantagonists were efficient in several behavioral models aimed at predicting APD efficacy, and had no effect in a behavioral task reflecting APD propensity to induce motor side effects. In a second group of experiments performed to determine the mechanisms under lying the differential control exerted by 5-HT2BRs on DA activity, we demonstrated that 5-HT2BR antagonist-induced opposite effects on DA ouflow in the mPFC and the nucleus accumbens (NAc)involve a functional interplay with 5-HT1ARs expressed in the mPFC. Finally,we found that 5-HT2BR blockade suppresses cocaine-induced hyperlocomotion.This effect, which occurs independently from changes of DA outflow in theNAc and the striatum, where DA activity is tightly related to cocaine-induced behavioral responses, likely involves a post-synaptic interaction in subcorticalDA brain regions.To conclude, the work accomplished over the past four years provides substantial information with regards to the functional role of 5-HT2BRs in the regulation of the activity of ascending DA pathways. In addition, while improving the understanding of the interaction between DA and 5-HT systems,the present findings altogether highlight the therapeutic potential of 5-HT2BRantagonists for treating schizophrenia and cocaine addiction

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Frégeau, Marc-Olivier. „Régulation des récepteurs de l'inositol 1,4,5-trisphosphate par l'activation concomitante de différentes voies de signalisation“. Thèse, Université de Sherbrooke, 2013. http://hdl.handle.net/11143/6235.

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Le récepteur de l'inositol 1,4,5-trisphosphate (IP?R), un canal calcique, est un des principaux régulateurs de la mobilisation de Ca[indice supérieur 2+] intracellulaire. En regardant globalement les mécanismes de régulation des IP?Rs, on peut se rendre compte que cette régulation se fait bien souvent dans le contexte précis d'une ou de plusieurs voies de signalisation. Bien que de nombreux modulateurs de l'activité calcique des IP?Rs soient déjà connus, encore aujourd'hui beaucoup de questions sont en suspens. En fait, un nombre croissant de preuves et d'observations suggèrent que la régulation spécifique des mécanismes de signalisation calcique peut être accomplie par l'activation simultanée de plusieurs voies de signalisation ce qui permet de soutenir la diversité d’action du Ca[indice supérieur 2+]. Une de ces voies, la voie de croissance et de prolifération cellulaire PI3K-AKT-mTOR fut d’abord investiguée dans la première partie de cette thèse afin de comprendre l’importance de l’activité calcique des IP?R dans ces phénomènes d’importance majeure. Nous avons montré que mTOR interagit et phosphoryle l'IP?R-3 dans les cellules RINm5F puis déterminé que le niveau d’activité de mTOR affectait les relâches calciques médiées par l'IP?R-3 de ces cellules. Sachant que mTOR contrôle la prolifération et l'homéostasie cellulaire et que le Ca[indice supérieur 2+] joue aussi un rôle clé dans ces deux phénomènes, il est logique de croire que mTOR facilite les relâches calciques dépendantes des IP?Rs afin de fournir le Ca[indice supérieur 2+] nécessaire aux actions physiologiques de mTOR. La deuxième section de cette thèse a exploré l’interaction entre la voie dopaminergique et la voie calcique dépendante des IP?Rs. Nos résultats suggèrent que calcyon, une protéine liant le Ca [indice supérieur 2+] surexprimée dans plusieurs neuropathologies, est impliquée dans l'internalisation des récepteurs D2 par un mécanisme encore inconnu qui cause par le fait même une relâche calcique tardive dans les cellules PC-12. Nous avons montré que cette protéine affecte aussi l’activité calcique des IP?Rs. Nos résultats suggèrent que calcyon est la protéine reliant les voies de signalisation calcique et dopaminergique et que son implication est d’importance majeure afin d’assurer l’homéostasie calcique neuronale. L’ensemble de ces travaux montre toute l’étendue de la régulation calcique et de l’interaction entre les voies de signalisation.

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Ibarz, Géraldine. „Etude pharmacologique de la signalisation intracellulaire d'un récepteur couplé aux protéines G : le récepteur de la cholécystokinine de type I“. Montpellier 1, 2003. http://www.theses.fr/2003MON13503.

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Le récepteur de la cholécystokinine de type 1 (R-CCK1) est un récepteur à sept domaines trans-membranaires couplé aux protéines G dont la structure primaire varie légèrement entre les espèces. Nous avons pu montrer que les R-CCK1 murin et humain, contrairement au R-CCK1 de rat, induisent une inhibition de l'activation transcriptionnelle de c-Jun, en présence d'une sur-expression de MEKK1. A l'aide d'expériences complémentaires, il a pu être déterminé que cet effet serait indépendant de l'état de phosphorylation de la SAPK/JNK et de c-Jun, et de l'activité kinase de la SAPK/JNK, principale kinase connue jusqu'à présent comme activant c-Jun. Par ailleurs, les expériences menées sur des mutants du R-CCK1 murin tendent à prouver que la troisième boucle intracellulaire ne serait pas impliquée dans cette différence de signalisation intracellulaire, et que, par contre, le premier domaine trans-membranaires et l'extrémité C-terminale des R-CCK1 pourraient jouer un rôle dans ce phénomène.

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Stahl-Welter, Lynn. „Etude de la réponse inflammatoire au cours d'une infection par la bactérie intracellulaire stricte, chlamydia“. Paris 7, 2006. http://www.theses.fr/2006PA077166.

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Les infections à Chlamydia représentent un enjeu de santé publique majeur car plus de 600 millions de personnes dans le monde sont infectées par cette bactérie intracellulaire stricte. Au cours d'études réalisées in vitro et in vivo, nous avons déterminé le rôle des récepteurs « Toll-like » (TLR), TLR2, TLR4 et celui du récepteur cytosolique NOD1 dans la réponse inflammatoire induite par une infection à Chlamydia. Nous avons observé que, in vivo, ni TLR4, ni NOD1 ne jouent de rôle majeur dans cette réponse inflammatoire. Par contre, TLR2 joue un rôle prépondérant à la fois dans la production de médiateurs pro-inflammatoires et dans le développement de la pathologie inflammatoire chronique. L'importance fondamentale des voies de signalisation des TLR au cours d'une infection par Chlamydia a été mise en évidence grâce aux souris déficientes en MyD88 (protéine adaptatrice associée à la signalisation de tous les TLR à l'exception du TLR3). Ces souris sécrètent moins de cytokines et éliminent l'infection génitale à Chlamydia moins rapidement que les souris témoins. Finalement, nous avons montré que le récepteur purinergique P2X7, un récepteur des « signaux de danger » libérés par des cellules infectées ou par des tissus inflammatoires, participe au contrôle des infections à Chlamydia, à la fois par une activité bactéricide directe, mais aussi par la sécrétion de la cytokine proinflammatoire IL-1ß. En conclusion, nous avons établi que les TLR et le récepteur P2X7 contribuent à l'établissement de la réponse inflammatoire au cours d'une infection par Chlamydia
Chlamydia infections represent a major public health issue as over 600 million people world-wide are infected with these intracellular bacteria. We examined the role of the Toll-like receptors (TLR) TLR2, TLR4 and the cytosolic receptor NOD1 in the inflammatory response during Chlamydia infection. We observed that neither TLR4 nor NOD1 play a crucial role during the inflammatory response to Chlamydia. However TLR2 is an important mediator in the innate immune response to Chlamydia infection and appears to play a major role in both early production of pro-inflammatory mediators and development of chronic inflammatory pathology. The major importance of TLR signaling pathways during Chlamydia infection was shown in mice deficient for MyD88 (an adapter molecule involved in all TLR signaling pathways except for TLR3). These mice were severely impaired in their ability to up-regulate pro-inflammatory cytokines and chemokines, and to clear the pathogen from their genital tracts. Finally, we showed that the purinergic receptor P2X7, a receptor for « danger signals » released from infected cells or sites of inflammation, participates in control of Chlamydia infections by both direct microbicidal activity and the secretion of the pro-inflammatory cytokine IL-1ß. In conclusion, we showed that the TLRs and the P2X7 receptor contribute to the development of the inflammatory response after a Chlamydia infection

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Yvan-Charvet, Laurent. „Rôle du récepteur à l'angiotensine de type 2 dans l'homéostasie glucido-lipidique“. Paris 11, 2005. http://www.theses.fr/2005PA11T051.

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Jeanneteau, Freddy. „Régulation des recepteurs de la dopamine de sous-type D2 par la GIPC“. Paris 6, 2004. http://www.theses.fr/2004PA066168.

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Berthet, Amandine. „Relations entre les dyskinésies L-dopa induites et le récepteur D1 de la dopamine dans les neurones striataux : étude expérimentale et perspectives en thérapeutique“. Thesis, Bordeaux 2, 2010. http://www.theses.fr/2010BOR21754/document.

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Mes travaux de thèse concernent le rôle du récepteur D1 de la dopamine dans les dyskinésies L-dopa induites, effets secondaires extrêmement handicapants du traitement de la maladie de Parkinson. En condition de dénervation striatale mimant l’environnement de la maladie de Parkinson, le traitement chronique par la L-dopa entraine des altérations majeures du trafic intraneuronal et de la signalisation du récepteur D1 de la dopamine dans les principaux neurones cibles de la dopamine, les neurones épineux de taille moyenne du striatum. Il existe en particulier une hypersensibilisation des récepteurs D1 dans les neurones striataux, avec une abondance accrue à la membrane plasmique et une diminution du niveau d’expression de la protéine GRK6 (Protéine kinase des Récepteurs Couplés aux Protéines G 6), un des acteurs clefs des phénomènes de désensibilisation, en relation directe avec l’apparition des dyskinésies.C’est dans ce contexte que se situe mon travail de thèse qui a eu pour objectif de mettre à profit et/ou de développer différents modèles expérimentaux et outils « in vivo » et « in vitro ». Nous avons associé des techniques d’imagerie cellulaire et tissulaire à des approches comportementales, afin d’explorer certains des événements cellulaires et moléculaires à l’échelle du neurone striatal et des réseaux neuronaux, reliant le niveau d’expression du récepteur D1, sa compartimentation cellulaire, son trafic intraneuronal et les dyskinésies ou des conditions pharmacologiques équivalentes.Nous avons confirmé dans le modèle du rat lésé unilatéralement à la 6-OHDA, traité par la L-dopa et développant des mouvements anormaux analogues aux dyskinésies chez l’homme, que le récepteur D1 est anormalement abondant à la membrane plasmique des neurones du striatum, alors qu’il devrait être internalisé après stimulation par son ligand naturel, la dopamine. Nous avons mis en évidence que les mécanismes d’internalisation après stimulation par un agoniste restent néanmoins fonctionnels. Après administration de l’agoniste D1, chez les animaux dyskinétiques, l’abondance des récepteurs D1 augmente dans les compartiments notamment impliqués dans les mécanismes d’internalisation et de transport (vésicules) et de dégradation (corps multivésiculaires). Nous avons apporté une explication possible à cette abondance anormale et à ce défaut d’internalisation, en montrant qu’ils pourraient être dus à une hétérodimérisation entre les récepteurs D1 et D3. La co-activation des récepteurs D1 et D3 par la L-dopa favoriserait l’ancrage du récepteur D1 à la membrane plasmique des neurones striataux.Dans ce cadre, l’abord de l’étude de l’implication du protéasome dans la régulation de l’expression du récepteur D1 de la dopamine nous a semblé particulièrement important, sur la base des premières études soulignant l’implication de ce système catalytique dans le contrôle de l’activité et du métabolisme des récepteurs aux neurotransmetteurs. Nous avons révélé pour la première fois des liens entre l’activité catalytique du protéasome et la dynamique intraneuronale du récepteur D1 et plus particulièrement nous avons montré que son activité chymotrypsine-like est réduite de façon spécifique dans le striatum d’animaux dyskinétiques, comme une conséquence directe d’une déplétion en dopamine associée à une hyperstimulation dopaminergique.Nous avons testé en situation expérimentale une stratégie « thérapeutique » nouvelle en restaurant le mécanisme de désensibilisation homologue du récepteur D1 de la dopamine, par correction du déficit de la kinase GRK6 par transfert du gène correspondant via l’injection intrastriatale d’un vecteur lentiviral. Nous avons montré que cette approche permet de réduire considérablement la sévérité des dyskinésies dans les modèles rat et primate non-humain, analogues des dyskinésies chez l’homme et qu’elle restaure les effets thérapeutiques de la L-dopa. Ces effets sont la conséquence de la restauration des mécanismes de désensibilisation homologue : la surexpression de GRK6 entraîne l’internalisation spécifique des récepteurs D1. L’ensemble de nos résultats s’inscrit dans une démarche de recherche translationnelle menée depuis plusieurs années au laboratoire allant de la cellule au patient, avec pour but de transposer la compréhension des données expérimentales concernant les anomalies de l’expression du récepteur D1 de la dopamine en stratégies thérapeutiques dans les dyskinésies L-dopa induites. Nos investigations montrent qu’il est possible d’agir sur l’expression du récepteur D1 à la membrane plasmique des neurones striataux de manière indirecte, en manipulant trois co-activateurs de son métabolisme, pour espérer réduire « in fine » la sévérité des dyskinésies
In my thesis work, I studied the role of dopamine D1 receptor in L-dopa induced dyskinesia, a debilitating complication of Parkinson's disease’s treatment. In condition of striatal denervation, that mimics the Parkinson's disease environment, chronic treatment with L-dopa leads to major alterations of intraneuronal trafficking and dopamine D1 receptor signaling in the major target of dopamine neurons, the striatal medium spiny neurons. In particularly, there is a D1 receptor hypersensitivity in striatal neurons, with an increased abundance of D1 receptor at the plasma membrane and a decreased level of GRK6 protein expression, a key actor in desensitization mechanism, directly related with the apparition of dyskinesia.In this context, I used different in vitro and in vivo experimental models and tools. I have associated cell and tissue imaging techniques and behavioural approaches in order to explore cellular and molecular events in striatal neuron and neuronal networks, linking the D1 receptor expression level, its cellular compartmentalization, its intraneuronal trafficking and the dyskinesia behaviour or equivalent pharmacological conditions.We confirmed in the rat analog of L-dopa-induced dyskinesia, i.e., the L-dopa-induced abnormal involuntary movements in unilaterally 6-hydroxydopamine (6-OHDA)-lesioned animals, that D1 receptor is abnormally abundant in the plasma membrane of neurons in the striatum, whereas it should be internalized after stimulation by its natural ligand, the dopamine. We showed that nevertheless the internalization mechanisms after agonist stimulation remains functional. After D1 agonist administration in dyskinetic animals, D1 receptor abundance increases in the cytoplasmic compartments involved in the internalization and transport (vesicles) and degradation (multivesicular bodies) mechanisms. Based on D3 receptor antagonist experiment, we propose that this abnormal abundance and this lack of internalization could be due to heterodimerization between the D1 and D3 receptors. D1 and D3 receptors co-activation by L-dopa might anchor D1 receptor at the plasma membrane of striatal neurons.In this context, analysis of proteasome involvement in the regulation of dopamine D1 receptor expression seemed particularly important, on the basis of the first studies underlying proteasome involvement in the activity and metabolism of neurotransmitter receptors. We demonstrated for the first time links between the proteasomal catalytic activity and D1 receptor intraneuronal dynamics and more particularly we showed that the proteasome chymotrypsin-like activity is reduced specifically in the striatum of dyskinetic animals, as a direct consequence of dopamine depletion associated with dopaminergic hyperstimulation.We tested in experimental condition, a new "therapeutic"strategy in order to restore the dopamine D1 receptor homologous desensitization mechanism, correcting the GRK6 kinase deficit by gene transfer through the intrastriatal injection of a lentiviral vector. We showed that this approach reduces significantly the dyskinesia severity in rat and non-human primate models and restores the L-dopa therapeutic effects. These effects are a consequence of the homologous desensitization mechanisms restoration : indeed GRK6 overexpression provokes specific D1 receptor internalization.Our results are part of a translational research conducted over several years in the laboratory from cell to patient, in order to translate our increased understanding of D1 receptor function abnormalities into therapeutic strategies for L-dopa induced dyskinesia. Our investigations show that it is possible to act on D1 receptor expression at the plasma membrane of striatal neurons via various routes, all resulting into diminished dyskinesia severity

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Bourgeois, Ronald Léo Joseai. „Détermination du type de récepteur à l'angiotensine impliqué dans la resténose post-angioplastique“. Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 1996. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk3/ftp04/mq21723.pdf.

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Laporte, Stéphane. „Caractérisation moléculaire du récepteur à l'angiotensine II de type 1 par mutagenèse dirigée“. Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 1997. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk3/ftp04/nq26386.pdf.

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Bourgeois, Ronald. „Détermination du type de récepteur à l'angiotensine impliqué dans la resténose post-angioplastique“. Mémoire, Université de Sherbrooke, 1996. http://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/3097.

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Une des complications qui survient chez 1/3 des patients dans les 6 mois suivant une angioplastie est la resténose, réponse myoproliférative du muscle lisse vasculaire. Cette formation néointimale (LIU et al., 1989), nécessite souvent une angioplastie ultérieure ou un pontage aortocoronarien chez l'homme. Dans un modèle animal, cette resténose a été partiellement supprimée par des doses élevées d'inhibiteurs et d'antagonistes reliées au système rénine angiotensine. Nous avons démontré récemment sur ce modèle qu'une infusion intralésionelle de Br[indice inférieur 5]Ang, un antagoniste peptidique non-sélectif de longue durée d'action de l'angiotensine II (Ang), peut prévenir une formation néointimale (LAPORTE et ESCHER, 1992). Ces résultats démontrent que l'Ang est un médiateur nécessaire mais n'identifie pas le type de récepteur par lequel cette réponse est médiée. Pour résoudre cette question, une expérience avec des antagonistes sélectifs fut effectuée. L'angioplastie des artères carotides de rats Sprague-Dawley fut suivie d'un traitement continu de 14 jours par infusion intra-artérielle de losartan (antagoniste sélectif au récepteur AT[indice inférieur 1] de l'angiotensine II), de PD123319 (antagoniste sélectif au récepteur AT[indice inférieur 2] de l'angiotensine II), d'une combinaison de losartan et de PD123319 ou d'une infusion de salin. La morphométrie des coupes histologiques des artères recueillies 14 jours après l'angioplastie a permis de calculer la lumière vasculaire et l'épaisseur néointimale moyenne. Ces calculs démontrent une réduction de la resténose dans le groupe traité avec le losartan lorsque comparé au groupe contrôle. Cette réduction de la resténose est égale à celle observée avec la combinaison de losartan et de PD123319. Le PD123319 seul n'a pas reéduit la resténose de façon significative. Il semble alors que le récepteur AT[indice inférieur 1] de l'angiotensine II soit responsable en partie de la resténose post-angioplastique chez le rat Sprague-Dawley. Le récepteur AT[indice inférieur 2] de l'angiotensine II ne semble pas être impliqué de façon significative dans ce processus.

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Zhao, Zhe. „Le rôle du récepteur des cannabinoïde de type 1 dans la consommation d'eau“. Thesis, Bordeaux, 2019. http://www.theses.fr/2019BORD0319.

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L’apport hydrique est crucial pour le maintien homéostatique des fluides corporels et pour la survie de l’animal. Des processus cérébraux complexes déclenchent la soif, qui survient suite à une perte de volume sanguin (déshydratation extracellulaire) ou une augmentation de l’osmolalité sanguine (déshydratation intracellulaire), afin d’apporter de l’eau pour l’équilibre des fluides. Cependant, les mécanismes centraux favorisant la prise hydrique sont encore peu caractérisés. Les récepteurs aux cannabinoïdes de type 1 (CB1) sont exprimés de manière large et abondante dans le système nerveux central où ils modulent une variété de fonctions telles que la mémoire, l’anxiété et les comportements alimentaires. Cependant, le rôle des récepteurs CB1 dans le contrôle de l’apport hydrique est encore matière à débat du fait de résultats contradictoires d’expériences d’activation ou de blocage pharmacologique de ces récepteurs sur les comportements de consommation d’eau.Mon travail de thèse s’est concentré sur le rôle des récepteurs CB1 dans le contrôle de l’apport hydrique. Par l’utilisation d’approches génétiques, pharmacologiques, comportementales et de traçage neuronal, j’ai examiné l’implication des récepteurs CB1 dans le contrôle de l’apport hydrique induit par différentes conditions physiologiques de déshydratation extra- et intracellulaire. Les résultats montrent que la signalisation du récepteur CB1 est requise pour promouvoir l’apport hydrique. En particulier, la délétion globale du récepteur CB1 ne change pas l’osmolalité plasmatique ni la composition corporelle en eau, mais elle diminue l’apport hydrique induit par une privation d’eau, une administration systémique ou intracérébroventriculaire (ICV) de chlorure de sodium ou une injection ICV de l’hormone peptidergique angiotensine II. Dans le but de mieux décrire les mécanismes neuronaux de cette fonction, j’ai découvert que la présence des récepteurs CB1 dans les neurones glutamatergiques corticaux, en particulier ceux présents dans le cortex cingulaire antérieur (CCA) favorisent le comportement de consommation d’eau. En effet, les récepteurs CB1 sont exprimés abondamment dans les terminaisons axonales des neurones glutamatergiques du CCA projetant sur l’amygdale basolatérale (ABL) et une réexpression sélective des récepteurs CB1 dans ce circuit est suffisante pour garantir un comportement de consommation d’eau normal chez la souris. Dans l’ensemble, ces données révèlent que les récepteurs CB1 sont nécessaires pour promouvoir l’apport hydrique, et que leur présence dans le circuit CCA-ABL est suffisant pour le contrôle descendant des comportements de consommation d’eau.De plus, j’ai également montré que les récepteurs CB1 contrôlaient l’apport hydrique dans différentes conditions à d’autres niveaux comme au niveau du cortex insulaire, des cellules cholinergiques et des mitochondries.En résumé, mon travail de thèse a analysé le rôle des récepteurs CB1 dans des populations cellulaires / circuits neuronaux distincts dans le contrôle de l’apport hydrique. Ces résultats apportent de plus amples preuves permettant la compréhension des fonctions du système endocannabinoïde et de la régulation cérébrale de la soif
Water intake is crucial for maintaining body fluid homeostasis and animals’ survival. Complex brain processes trigger thirst, which arises upon losing blood volume (i.e. extracellular dehydration) or increasing blood osmolality (i.e. intracellular dehydration), to replenish water for fluid balance. The brain plays a key role in modulating these processes, but the central mechanisms regulating water intake are not fully understood. Type-1 cannabinoid receptors (CB1) are widely and abundantly expressed in the central nervous system where they modulate a variety of functions, such as memory, anxiety and feeding behavior. However, the role of CB1 receptors in the control of water intake is still a matter of debate, since pharmacological activation or blockade of CB1 receptors produced contradictory results in drinking behavior experiments.My thesis work focuses on the role of CB1 receptors in the control of water intake. By using genetic, pharmacological, anatomical, imaging, and behavioral approaches, I examined the involvement of CB1 receptors in the control of water intake induced by different physiological conditions of extracellular or intracellular dehydration. The results showed that CB1 receptor signaling is required to promote water intake. In particular, global deletion of CB1 receptors does not change plasma osmolality and body water composition, but it decreases water intake induced by water deprivation, systemic or intracerebroventricular (ICV) administration of sodium chloride, or ICV injection of the peptide hormone angiotensin II. In the attempt to better detail the neuronal mechanisms of this function, I discovered that the presence of CB1 receptors in cortical glutamatergic neurons, particularly the ones located in the anterior cingulate cortex (ACC) glutamatergic neurons promote drinking behavior. CB1 receptors are abundantly expressed in axon terminal of ACC glutamatergic neurons projecting to the basolateral amygdala (BLA) and selective expression of CB1 receptors in this circuit is sufficient to guarantee proper drinking behavior in mice. Altogether, these data reveal that CB1 receptors are necessary to promote water intake, and that their presence in the ACC-BLA circuit is sufficient for the top-down control of drinking behavior.Furthermore, I also provided evidence that CB1 controls water intake in different conditions at other levels, e.g. insular cortex, cholinergic cells, and mitochondria.In summary, my thesis work analyzed the role of CB1 receptors in distinct cell populations/neuronal circuits for the control of water intake. These results will help further understanding the functions of the ECS and the brain regulation of thirst

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Iaccarino, Ciro. „Etude de l'épissage et de la signalisation du récepteur dopaminergique de type D2“. Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2002. http://www.theses.fr/2002STR13090.

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Le récepteur dopaminergique D2 est exprimé principalement dans le système nerveux central et l'hypophyse; il est implique dans une série de fonctions vitales allant du contrôle de la locomotion jusqu'à la régulation hormonale. L'altération de l'expression de ce récepteur pourrait être à l'origine de plusieurs pathologies humaines telles que la maladie de Parkinson, la schizophrénie, et les tumeurs hypophysaires. Il existe deux isoformes du récepteur D2 (D2R) produites par épissage alternatif du même transcrit. L'isoforme longue (D2L) est prédominante dans le striatum et l'hypophyse, alors qu'elle est moins abondante que l'isoforme courte dans la substance noire et les tubercules olfactifs. L'isoforme longue diffère de l'isoforme courte par la présence du sixième exon. Cet exon code 29 aminoacides qui constituent une partie de la troisième boucle intra-cytoplasmique du D2R. Il a été montré que cette boucle est impliquée dans l'interaction avec les protéines G, et que D2L et D2S ont une affinité différente pour les protéines G. Dans le laboratoire d'E. Borrelli une lignée de souris Knock Out pour le récepteur D2 a été générée. Ces souris ont un phénotype caractérisé par des problèmes de posture ainsi que des tremblements. La locomotion des souris KO est fortement diminuée par rapport aux souris sauvages. Les souris D2 KO manifestent de faibles performances dans le test de rotarod qui mesure la capacité de coordination du mouvement des animaux. L'ensemble de ces phénotypes suggère une ressemblance avec la maladie de Parkinson. De plus les souris femelles KO développent des tumeurs hypophysaire due à la prolifération des lactotropes conduisant finalement à la formation de prolactinomes. Durant ma thèse j'ai essayé d'approcher différents aspects des fonctions des D2R. Il a été montré que les deux isoformes ont des fonctions différentes in vivo dans le système nerveux central. Grâce à un modèle de souris n'exprimant que l'isoforme D2S sans réduction du niveau total de l'ARNm du D2R des expériences faites au laboratoire d'E. Borrelli ont démontré que D2L est principalement impliqué dans la sortie motrice du système dopaminergique alors que D2S contrôle principalement l'activité électrique et la libération de dopamine des neurones dopaminergiques. Dans la première partie de ma thèse j'ai étudié le rôle des différents isoformes du D2R dans la physiologie de l'hypophyse. L'hypophyse est composée de cinq types cellulaires différents : lactotropes, somatotropes, tyrotropes, corticotropes et mélanotropes. Chaque type cellulaire est caractérisé par la sécrétion d'une ou plusieurs hormones trophiques qui régulent un éventail divers de processus biologiques importants en réponse à des signaux de l'hypothalamus et des organes périphériques
The neurotransmitter dopamine (DA) is the most abundant catecolamine in the central nervous system (CNS) where it is implicated in a variety of physiological functions including motor control, sexual behaviour and cognition. In parallel to its functions in the central nervous system, DA also exerts an inhibitory neuroendocrine control of hormone synthesis and release as well as cell proliferation in the pituitary gland. D2Rs exist in two different isoforms originated by alternative splicing of the same transcript. The long isoform (D2L) is predominant in the striatum and pituitary gland, whereas it is less abundant than the short isoform in the substantia nigra and the olfactory tubercle. The long isoform differs from the short isoform in the presence of the sixth exon. This exon codes for 29 amino acids that constitute part of the third intracellular loop of the D2R. It has been shown that such loop is involved in the interaction with G-proteins as well as that D2L and D2S preferentially bind different G-proteins. In Borrelli laboratory a mouse line knock-out for the receptor D2 has been generated. These mice show a phenotype characterized by posture problems and tremors. Knock-out mice move less than WT and show low performance in the rota-rod test that measure the ability of coordination of the animals. Indeed the knock-out mice phenotype strongly rassembles to the Parkinson desease. Furthermore female knock-out mice develop pituitary hyperlasia due to lactotrop proliferation than finally leads to prolactinomas formation. During my thesis I tried to approch different aspects of D2R fuctions. . It has been have shown that the two D2R isoforms have different function in vivo in the central neurosystem. Using a mouse line which expresses only the D2S isoform without a decrease in the total level of D2R mRNA Borrelli laboratory has demonstrated that D2L is more deeply implicated in motor out-put of the dopaminergic system while D2S mainly controls the firing and dopamine release of dopaminergic neurones. In the first part of my thesis I studied the role of the different D2R isoforms in the pituitary gland physiology. The pituitary gland is composed of five different cellular types: lactotrops, somatotrps, tyrotrops, corticotrops and melanotrops. Each cellular type is characterized by the secretion of one or more trophic hormones that regulate a diverse range of important biological processes in response to signals from the hypothalamus and peripheral organs. The D2R is expressed in only in lactotrops in anterior lobe and melanotrops in intermediate lobe. We generated two transgenic lines expressing the long or the short isoform of the receptor specifically in the pituitary

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Desprez, Tifany. „Rôle(s) du récepteur aux cannabinoïdes mitochondrial de type 1 dans le cerveau“. Thesis, Bordeaux, 2015. http://www.theses.fr/2015BORD0088/document.

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Le récepteur aux cannabinoïdes de type 1 (CB1) est un récepteur couplé aux protéines G, abondamment exprimé dans le cerveau et régulant plusieurs processus physiologiques. Cependant, les mécanismes cellulaires par lesquels les CB1 régulent ces processus n’ont été que peu analysés. Bien que les CB1 localisés dans les membranes plasmiques sont connus pour induire la transduction de signal; une partie de ces récepteurs sont aussi fonctionnels au niveau des mitochondries (mtCB1), où leur stimulation réduit la respiration mitochondriale. L’objectif de cette thèse fut d’évaluer l’impact de l’activation des récepteurs mtCB1 du cerveau sur les effets connus des cannabinoïdes. Afin de distinguer la fonction des mtCB1 de celle des autres populations de récepteurs, nous avons développé des outils basés sur la signalisation induite par les mtCB1. Dans les mitochondries isolées de cerveau, l’activation des protéines Gαi/o, dépendante des mtCB1 diminue l’activité de l’adénylyl cyclase soluble (sAC). L'inhibition locale de l’activité de sAC prévient l’amnésie, la catalepsie et partiellement l’hypolocomotion induite par les cannabinoïdes. De plus, nous avons généré une protéine fonctionnelle mutante CB1 (DN22-CB1) dépourvue des 22 premiers acides aminés des CB1 ainsi que de sa localisation mitochondriale. Contrairement aux CB1, l'activation des DN22-CB1 n’affecte pas l'activité mitochondriale. Enfin, l’expression des DN22-CB1 dans l’hippocampe bloque à la fois la diminution de la transmission synaptique et l’amnésie induites par les cannabinoïdes. Ces travaux démontrent l’implication des mtCB1 dans certains effets des cannabinoïdes et le rôle clé des processus bioénergétiques contrôlant les fonctions cérébrales
Type-1 cannabinoid receptor CB1 is a G protein-coupled receptor (GPCR), widely expressed in the brain, which regulates numerous physiological processes. However, the cellular mechanisms of CB1-mediated control of these functions are poorly understood. Although CB1 are known to signal at the plasma membrane, a portion of these receptors are also present in mitochondria (mtCB1), where mtCB1 activation decreases mitochondrial activity. The goal of this thesis was to dissect the impact of brain mtCB1 signaling in known behavioral effects induced by cannabinoids. To distinguish the functions of mtCB1 from other receptor pools, we developed tools based on the characterization of the intra-mitochondrial molecular cascade induced by mtCB1 receptors. In isolated brain mitochondria, we found that intra-mitochondrial decrease of soluble-adenylyl cyclase (sAC) activity links mtCB1- dependent activation of Gαi/o proteins to decrease cellular respiration. Local brain inhibition of sAC activity blocks cannabinoid-induced amnesia, catalepsy and contributes to the hypolocomotor effect of cannabinoids. In addition, we generated a functional mutant CB1 protein (DN22-CB1) lacking the first 22 amino acid of CB1 and its mitochondrial localization. Differently from CB1, activation of DN22-CB1 does not affect mitochondrial activity. Hippocampal in vivo expression of DN22-CB1 abolished both cannabinoid-induced impairment of synaptic transmission and amnesia in mice. Together, these studies couple mitochondrial activity to behavioral performances. The involvement of mtCB1 in the effects of cannabinoids on memory and motor control highlights the key role of bioenergetic processes as regulators of brain functions

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Bordet, Régis. „Rôle du récepteur D3 de la dopamine dans la sensibilisation comportementale a la lévodopa dans un modèle de rat hémiparkinsonien“. Paris 11, 1999. http://www.theses.fr/1999PA11T045.

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Si les rôles respectifs des récepteurs D1 et D2 de la dopamine ainsi que des neuropeptides striataux dans le phénomène de sensibilisation comportementale à la lévodopa dans le modèle de rat lésé à la 6-hydroxydopamine ont été étudiés, les modifications observées sont souvent contradictoires et ne permettent pas de rendre compte de l'ensemble des mécanismes du phénomène. Compte tenu de sa régulation paradoxale et de son rôle fonctionnel dans la locomotion, nous nous sommes intéressé à l'effet de la lévodopa sur l'expression du récepteur D3 et à son rôle potentiel dans la sensibilisation comportementale dans un modèle de rat hémiparkinsonien. Nous avons mis en évidence, du côté de la lésion, sous l'effet de l'administration semi-chronique de lévodopa, une induction ectopique de l'expression du récepteur D3, dans le striatum dorsal, le coeur du noyau accumbens et dans la pars reticulata de la substance noire, zones qui en sont habituellement dépourvues, tandis que la lévodopa permettait de compenser dans l'écorce du noyau accumbens la baisse d'expression induite par la lésion. Nous avons montré qu'une stimulation pulsatile, par la lévodopa, du récepteur D1 était nécessaire à l'induction de l'expression du récepteur D3 dans le caudé-putamen. L'induction du récepteur D3 par la lévodopa nécessitait l'existence préalable d'une lésion des voies dopaminergiques et non d'une simple déplétion en dopamine. L'induction du récepteur D3 et le développement de la sensibilisation comportementale étaient parallèles dans le temps suggérant un lien entre les deux phénomènes. Le blocage du récepteur D3 par un antagoniste préférentiel permettait d'annuler l'expression de la sensibilisation comportementale. Cette sensibilisation n'apparaissait pas en cas d'administration d'agents pharmacologiques abolissant totalement ou partiellement l'induction du récepteur D3 dans le caudé-putamen dénervé. Cette induction du récepteur D3 intéressait principalement les neurones de la voie striato-nigrique, exprimant la substance P et la dynorphine. Cette induction préférentielle dans la voie striatonigrique était parallèle à l'apparition d'un déséquilibre entre les niveaux d'expression des deux neuropeptides, dont témoignait une augmentation progressive du rapport dynorphine/substance P, résultant principalement d'une baisse d'expression de la substance P dans le caudé-putamen. Ce déséquilibre était également parallèle à la sensibilisation comportementale, suggérant un lien que démontrait l'absence de déséquilibre dynorphine/substance P en cas d'administration d'agents pharmacologiques abolissant totalement ou partiellement l'induction du récepteur 03 et la sensibilisation comportementale. Bien que des données préliminaires obtenues post-mortem chez des malades parkinsoniens ne permettent pas de conclure à un rôle du récepteur D3 dans les dyskinésies à la lévodopa, la modulation pharmacologique de ce récepteur comme celle des neuropeptides striataux constitue une voie thérapeutique potentielle dans la maladie de Parkinson
Ln rats with unilateral lesion of the nigrostriatal dopamine pathway with 6- hydroxydopamine, the motor stimulating effects of levodopa, an indirect dopamine receptor agonist, evidenced by contraversive rotations, become enhanced upon repeated intermittent administration. However, the mechanisms of this behavioral sensitization are essentially unknown. We show that development of sensitization is accompanied by a progressive appearence of D3 receptor mRNA and binding sites, visualized by in situ hybridization and 7-[3H]-QH. . OPAT respectively, occuring in the denervated caudate putamen, a brain area from which this receptor subtype is normally absent. Using double in situ hybridization techniques, we show that D3 receptor mRNA inductionafter repeated administration of levodopa took place mainly in dynorphin/substance P-expressing neurons of the direct striatonigral pathway. Ln agreement, induction of D3 dopamine receptor was also evidenced in substantia nigra pars reticulata, the projection area of the direct striatonigral athway. D3 receptor induction by levodopa is mediated by intermittent, and not continuous, 01 receptor stimulation, since it is prevented by antagonist SCH 33390 and continuously administered levodopa as weil as mimicked by the agonist SKF 38393, but not by two D2 receptor agonists. A nigrostriatal lesion was necessary since such an induction does not occur in dopamine-depleted rats. Development and decay of both D3 receptor induction and behavioral sensitization occur with closely parallel time courses, whereas there were no marked changes in D1 and D2 receptor mRNAs. The enhanced behavioral response to levodopa is mediated by the newly synthetized 03 receptor, since it is antagonized by nafadotride, a preferential D3 receptor antagonist, in low dosage, which has no such effect before D3 receptor induction. Changes in D3 receptor binding and behavioral sensitization during intermittent administration of levodopa paralleled changes in prodynorphin/preprotachykinin rather than preproenkephalin/prodynorphin and preproenkephalin/preprotachykinin mRNA ratios. Behavioral sensitization, induction of D3 receptor binding and changes in prodynorphin/preprotachykinin ratio were ali prevented together when levodopa was continuously delivered or intermittently delivered in combination with SCH 23390. Our results indicate that functional changes of the direct striatal output pathway, in particular an imbalance between dynorphine and substance P release, possibly through an interaction between D1 and D3 receptors at the level of terminais in the substantia nigra pars reticulata, are important for the development of behavioral sensitization

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Keller, Jean-François. „Effets de l’activation du récepteur TLR2 dans les odontoblastes humains“. Thesis, Lyon 1, 2011. http://www.theses.fr/2011LYO10090.

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Fourmentraux, Emmanuelle. „Modulation de l'activité lymphocytaire T CD4⁺ par le récepteur inhibiteur KIR2DL1“. Paris 7, 2009. http://www.theses.fr/2009PA077022.

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L'activité fonctionnelle des cellules immunes est régulée par un équilibre entre des signaux activateurs et inhibiteurs. Les récepteurs inhibiteurs KIR (Killer cell Ig-like Receptors) exprimés par les cellules NK et par les lymphocytes T effecteurs mémoires lient les molécules du CMH-I et suppriment l'activation cellulaire via le recrutement de SHP-1. Pour mieux comprendre le rôle des KIR sur les cellules T CD4⁺, des transfectants KIR2DL1 ont été obtenus à partir d'une lignée T Jurkat et de lymphocytes T CD4⁺ primaires. Suite à une stimulation du TCR, la production d'IL-2 est augmentée dans les cellules T CD4⁺ transfectées par le KIR2DL1 indépendamment de son engagement, mais suite à son engagement l'activation induite par le TCR est inhibée. La co-stimulation du signal positif initié par le TCR via le KIR2DL1 nécessite des ITIM intacts et fait suite à leur phosphorylation. Il s'en suit le recrutement de SHP-2 et une augmentation de la phosphorylation de PKCθ et ERK. Lors du contact avec une cellule cible, la synapse est caractérisée par une augmentation du recrutement des p-Tyr, de SHP-2 et de la PKCθ. L'interaction avec une cellule cible exprimant les ligands du KIR2DL1 induit sa forte accumulation à la synapse et le recrutement de SHP-1/SHP-2 qui inhibent la production d'IL-2. Le KIR2DL1 induirait deux signaux opposés dans les cellules T CD4⁺ dépendant ou non de son engagement. Les résultats inattendus observés sur la régulation des cellules T CD4⁺ par le KIR2DL1, de part la dualité fonctionnelle des ITIM est fondamentale pour déterminer la capacité du système immunitaire à développer une réponse appropriée, c'est à dire à maintenir la balance tolérance/immunité
The functional activity of immune cells is controlled by a balance between activators and inhibitors signals. The Inhibitory killer Ig-like receptors (KIR) expressed on NK cells and memory effectors T-cell recognize the CMH-I molecules and inhibit cellular activation by SHP-1 recruitment. To better understand the fonction of KIR receptors on CD4⁺ T-cells, KIR2DL1 transfectants were obtained from human T-cell line and from primary CD4⁺ T-cells. Following TCR stimulation, IL-2 production is increased in CD4+ T cells transfected by KIR2DL1 independently of its engagement. When KIR2DL1 is engaged by its cognate ligand the TCR activation is inhibited. Co-stimulation of the TCR signaling by KIR2DL1 requires intact ITIM and their phosphorylation. It induces a subséquent SHP-2 recruitment and an increased of PKCθ and ERK phosphorylation. Synapses leading to activation are characterized by an increase in the recruitment of p-Tyr, SHP-2, and p-PKCθ. Interaction of KIR2DL1 with its ligand leads to a strong synaptic KIR2DL1 accumulation and SHP-1/SHP-2 recruitment resulting in the inhibition of TCR-induced IL-2 production. These data reveal that KIR2DL1 may induce two opposite signaling outputs in CD4⁺ T cells, depending on whether the KIR receptor is bound to its ligand. The unexpected results observed on the regulation of CD4⁺ T cells by KIR2DL1 receptors, through the functional duality of ITIM, is fundamental to determine the immune System capacity to develop an adapted answer, i. E. To maintain the balance between tolerance and immunity

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Louis, Caroline. „Rôle dynamique de la sérotonine et de la dopamine cérébrales chez le rat soumis à des situations d'anxiété : étude par microdialyse in vivo“. Paris 11, 2001. http://www.theses.fr/2001PA11T007.

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La sérotonine (5-HT) cérébrale semble être impliquée dans les comportements anxieux et la dopamine (DA) dans les réponses au stress. La technique de microdialyse intracérébrale a été utilisée afin de suivre les variations des taux extracellulaires de 5-HT (5-HText) ou de DA (DAext), chez le rat soumis à des situations sensibles à l'action des benzodiazépines (BZDs). Deux procédures de conflit en conditionnement opérant ainsi qu'un test de néophobie ont été validés. Les taux de DAext et de 5-HText corticales, ainsi que ceux de 5-HText hippocampique restent stables pendant la période punie d'un conflit aigu et ne sont pas modifiés par le diazépam, qui lève le blocage comportemental. La buspirone n'a pas d'effet anticonflit et ne modifie pas les taux de 5-HText hippocampique. Les taux de DAext corticale augmentent pendant le test de l'open field et plus modestement pendant la consommation alimentaire. Les systèmes dopaminergiques mésocorticaux et sérotoninergique mésocorticolimbique ne constituent donc pas une étape essentielle de l'action anxiolytique des BZDs telle qu'elle est appréciée dans les modèles de conflit. Les taux de 5-HText striatale augmentent au cours du test de l'open field ainsi que pendant la période punie de la procédure de conflit chez un sous-groupe de rats répondeurs lents. Effets comportementaux et neurochimiques sont antagonisés par le diazépam. Les taux de 5-HText ne sont pas modifiés chez les rats répondeurs rapides ou qui reçoivent des chocs non contingents. Des expériences de lésion suggèrent que les afférences 5-HT au striatum ne sont pas les seules responsables du blocage comportemental induit par la punition et qu'elles sont impliquées dans l'adaptation du rat au rythme lent de récompense. L'activité anticonflit des BZDs pourrait être en partie sous-tendue pa une réduction de la transmission 5-HT dans les structures motrices, en accord avec les données cliniques soulignant le rôle de la 5-HT dans le contrôle de l'impulsivité
Serotonin (5-HT) is thought to be involved in anxiety-related disorders, and dopamine (DA) in response to stress. Using an intracerebral microdialysis technique, variations of extracellular 5-HT (5-HText) or DA (DAext) levels were studied in rats subjected to benzodiazepine-sensitive paradigms. Two operant conflict procedures and a test of neophobia have been validated. Cortical DAext and 5-HText levels, and hippocampal 5-HText levels were modified neither during the punished period of conflict procedures, nor in rats given diazepam, at a dose which induced an anxiolytic-like release of punished responding. Buspirone had no effect on behavioral blockade and did not modify hippocampal 5-HText levels. A modest increase in cortical DAext was observed during food eating and in the open field test of neophobia. Thus, mesocortical DA and mesocorticolimbic 5-HT systems seem not to play a pivotal role in the anxiolytic effect of benzodiazepines, at least as it is approached in conflict procedures. In the striatum, 5-HText levels increased during the open field test and during the punished period of the operant conflict procedure in a subgroup of rats classified as ‘low responders’. Both biochemical and behavioral modifications were counteracted by diazepam. Striatal 5-HText levels did not change in 'high responder' rats or in rats given non contingent footshocks. 5,7-DHT lesion studies suggested that the 5-HT fibers afferent to the striatum are not solely responsible for the punishment-induced behavioral blockade. However these fibers are clearly involved in the adaptation of the animals to low rhythm of reward. The anticonflict activity of benzodiazepines might therefore be attributed to a reduction in 5-HT transmission in motor structures, in keeping with clinical data suggesting an important role of 5-HT in the control of impulsive-related behaviour

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Filteau, Frédéric. „Étude de la relation structure-activité du récepteur de la dopamine D¦3, une cible potentielle de l'activité antipsychotique des neuroleptiques“. Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 1999. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk1/tape9/PQDD_0015/MQ49017.pdf.

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Baudière, Bruno. „Caractérisation d'un sous-type de récepteur muscarinique impliqué dans la sécrétion acide de l'estomac“. Montpellier 1, 1987. http://www.theses.fr/1987MON13508.

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Dissertationen zum Thema „Récepteur à la dopamine de type I“

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