Dissertationen: „Récepteur à l'adénosine“

1

Dabeux, François. "Synthèse d'analogues de l'adénosine-5'-triphosphate, agonistes potentiels du récepteur P2Y11." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2008. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/210498.

Der volle Inhalt der Quelle

Annotation:

L’ATP est l’agoniste naturel du récepteur P2Y11. Ce nucléotide ne peut cependant pas être utilisé comme agent thérapeutique car, in vivo, il s’hydrolyse rapidement en ADP ou en AMP qui ne possèdent qu’une faible activité pour le récepteur. D’où l’intérêt de disposer d’analogues de synthèse moins sensibles à l’hydrolyse et possédant une affinité égale ou supérieure à celle de l’ATP.Le premier objectif que nous nous sommes fixés au cours de notre thèse de doctorat fut de mettre au point un schéma de synthèse permettant d’obtenir des analogues de l’adénosine-5’-triphosphate [1] portant un motif thioalkyle ou thioaryle en position 2 de la base ainsi qu’un groupement dichlorométhylène entre les phosphores b et g & Doctorat en Sciences info:eu-repo/semantics/nonPublished

APA, Harvard, Vancouver, ISO und andere Zitierweisen

2

Khalid, Mostafa. "Effets de la surcharge en sel sur la distribution rénale en sous-type de récepteurs α(2) adrénergiques chez le rat Sabra : rôle de la testostérone". Paris 11, 2001. http://www.theses.fr/2001PA11T049.

Der volle Inhalt der Quelle

Annotation:

Les études épidémiologiques faites chez l'homme soulignent l'importance du sel dans l'hypertension artérielle (HTA). L'origine génétique de la sensibilité au sel est renforcée par la sélection de modèles animaux développant ou non une HTA lors d'une surcharge alimentaire en sel. Dans le rein, l'excrétion du sodium et de l'eau est sous contrôle des récepteurs α2-adrénergiques et en conséquence, ces récepteurs divisés en une famille aux caractéristiques pharmacologiques distinctes jouent donc un rôle prépondérant dans le maintien de la pression artérielle. De plus les différents travaux réalisés sur les modèles animaux d'HTA ont souligné l'importance des androgènes et plus particulièrement de la testostérone dans la génèse de l'hypertension artérielle, mais aussi dans la variation de certaines caractéristiques fonctionnelles et structurales du rein. En utilisant le rat Sabra, un modèle génétique d'HTA induite par le sel, nous avons étudié dans le rein, l'expression génique des différents sous-types de récepteurs α2-adrénergiques et les conséquences au niveau de leur distribution. Nous avons évalué ensuite l'importance des hormones sexuelles et plus particulièrement de la testostérone dans cette forme d'HTA et leur impact dans le rein au niveau des récepteurs aradrénergiques. Cette étude nous permet de montrer : I. Chez le rat Sabra sensible au sel (SBH), seule l'isoforme α2B-adrénergique est présente dans le rein alors que les récepteurs α2A et α2B sont retrouvés chez le SBN résistant au sel. Si la haute densité en récepteurs α2B-adrénergiques participe ou est impliquée dans le phénotype hypertensif, sa surexpression qui est aussi observée chez le SBN lors de la surcharge en sel suggère que ce n'est pas le facteur exclusif à favoriser l'HTA du rat SBH. Il est en fait évident, que l'absence du sous-type α2A-adrénergique chez le SBH peut être responsable de la perte de certaines fonctions rénales dépendantes de ces récepteurs, prédisposant cette souche de rat à la sensibilité au sel. Au contraire, la présence de ce soustype chez le rat SB, et sa surexpression lors de la surcharge en sel, peut protéger cet animal contre le développement de l'hypertension induite par le sel. II. La gonadectomie protège le rat SBH de l'HTA induite par la surcharge en sel alors que, l'apport exogène en testostérone restaure cette susceptibilité. Dans le rein, l'expression génique et la distribution en récepteurs α2-adrénergiques sont différemment influencées par les androgènes. Ainsi donc, la testostérone est indispensable à favoriser une haute densité et une surexpression des récepteurs α2B-adrénergiques lors de la surcharge en sel. A l'inverse, chez ce rat SBH, la présence de testostérone réprime l'expression de l'isoforme α2 A-adrénergique. La présence rénale du récepteur α2A adrénergique qui est associée à l'absence d'HTA du rat SBH gonadectomisé lors de la surcharge en sel, renforce ainsi donc le rôle potentiel de ce sous-type à favoriser un état de résistance au développement de l'hypertension dépendante du sel. Cet état est dépendant des androgènes. En conclusion, ces résultats renforcent le rôle potentiel que jouent les différentes isoformes des récepteurs α2-adrénergiques dans le développement de l'HTA dépendante du sel. Ces isoformes qui ont des actions contraires au niveau de la pression artérielle sont de plus modulées d'une façon opposée par la testostérone. Ces résultats soulignent l'importance de la testostérone, et principalement en termes de sensibilité ou de résistance au sel, dans la pathophysiologie de l'hypertension artérielle.

APA, Harvard, Vancouver, ISO und andere Zitierweisen

3

Fromonot, Julien. "Implication de l'adénosine en physiopathologie cardiovasculaire." Thesis, Aix-Marseille, 2015. http://www.theses.fr/2015AIXM5041.

Der volle Inhalt der Quelle

Annotation:

L’adénosine (ADO) est un nucléoside ubiquitaire issu de l’ATP et du cycle de la méthionine. Via les récepteurs A1 (A1R), elle favorise la fibrillation atriale (FA). Via les récepteurs A2A (A2AR), elle induit une dilatation coronaire. L’ADO est donc un intermédiaire métabolique et un neurotransmetteur du système cardiovasculaire.La 1ère étude montre que, chez les patients coronariens, l’ADO est corrélée à l’homocystéine (Hcy) et l’uricémie. De plus, l’ADO et l’Hcy sont corrélées au score évaluant l’étendue de l’athérosclérose (score SYNTAX). Enfin, sur un modèle d’hépatocyte, l’ADO induit la production d’Hcy selon un effet dose et un effet temps. L’hyperadénosinémie semble ainsi participer à l’augmentation de l’homocystéinémie et de l’uricémie. Ces données apportent un nouvel éclairage sur la physiopathologie de la maladie coronarienne.Dans le 2nd travail, l’ADO augmente significativement uniquement chez les patients coronariens à test d’effort positif. De plus, leur expression des A2AR est plus faible que les patients à test négatif. Ainsi, la faible expression A2AR chez les coronariens à test d’effort positif participe au défaut d’adaptation coronaire durant le test. Un faible niveau d’A2AR pourrait être alors un biomarqueur de coronaropathie.Dans la 3ème étude, les patients avec FA sans cardiopathie sous-jacente ont une adénosinémie normale et une surexpression des A2AR. Sachant que l’ADO peut favoriser la FA, la surexpression des A2AR pourrait donc participer au déclenchement de FA en augmentant la sensibilité à l’adénosine.En conclusion, les médicaments modulant le système adénosinergique pourraient être utiles au traitement de la coronaropathie ou de la FA Adenosine (ADO) is an ubiquitous nucleoside that comes from ATP and from the methionine cycle. Via A1 receptors (A1R), it promotes atrial fibrillation (AF). Via A2A receptors (A2AR), it leads to coronary vasodilatation. Thus, adenosine is a metabolic intermediate and a neurotransmitter of the cardiovascular system.The first study showed that adenosine plasma level (APL) is correlated with homocystein (Hcy) and uric acid in coronary artery disease (CAD) patients. Furthermore, APL and Hcy are correlated with the SYNTAX score which evaluate CAD severity. Finally, in cellulo, ADO induced a dose and time dependant increase of HCY production by human hepatocytes. We concluded that high APL may participate into the high HCY and uric acid levels. These data bring new highlight on the physiopathology of CAD.In the second work, APL increased significantly only in patients with positive exercise stress testing (EST). Furthermore, A2AR expression was lower in positive EST patients compared with those with negative EST. Then, we concluded that the low expression of A2AR in CAD patients with positive EST, participates in the lack of adaptive response (coronary vasodilatation) to the EST. This result suggests that low A2AR expression may be a biological marker of CAD.In the third study, patients with AF and no structural heart disease have a normal APL but an increase in A2AR expression. Because adenosine promotes AF, we concluded that high A2AR expression may participate into the triggering of AF by increasing the sensitivity to adenosine.In conclusion, drugs that modulate the purinergic system should be useful tools for the treatment of CAD or AF

APA, Harvard, Vancouver, ISO und andere Zitierweisen

4

By, Youlet. "Modulation des récepteurs de l'adénosine par anticorps monoclonaux et ligands synthétiques. : application en physiopathologie humaine." Thesis, Aix-Marseille 2, 2010. http://www.theses.fr/2010AIX20688/document.

Der volle Inhalt der Quelle

Annotation:

L’adénosine est un nucléoside ubiquitaire qui exerce un contrôle puissant sur les systèmes nerveux,immunitaire et cardiovasculaire par l’intermédiaire de quatre récepteurs membranaires : A1R, A2AR, A2BR etA3R. L’étude des récepteurs de l’adénosine est nécessaire à la compréhension de physio‐pathologieshumaines non encore élucidées. Pour étudier l’expression des A2AR, nous avons, dans une première étude,produit un anticorps monoclonal, appelé Adonis, d’isotype IgM, . Adonis reconnait un épitope linéaire desept acides aminés sur la partie C‐terminale de la seconde boucle extra‐cellulaire de l’A2AR humain. Adonisrévèle, par Western blotting sur lysats cellulaires, une bande de 45 KDa, correspondant à l’A2AR. Adonis secomporte comme un « agonist‐like » en augmentant la production d’AMPc et en inhibant la proliférationcellulaire via la stimulation des A2AR. Dans une deuxième étude, nous avons utilisé Adonis pour montrerque l’expression des A2AR de cellules mononucléées, qui mime celle des tissus cardiaques, permet dedifférencier certains patients souffrant de syncope neurocardiogénique. Nous avons monté dans unetroisième étude, qu’Adonis induit une « down‐régulation » de l’expression des co‐récepteurs CXCR4 etCCR5 des cellules T via la stimulation des A2AR, et qu’à ce titre il pouvait être un outil thérapeutique dans lesinfections par HIV. Dans une quatrième étude, nous avons évalué les effets anti‐nociceptifs d’Adonis qui,administré par voie intra‐cérébro‐ventriculaire, augmente de manière dose‐dépendante les latencesobtenues avec le test du Hot‐plate et du Tail‐flick chez la souris. Ces effets sont renversés par deuxantagonistes des A2AR mais aussi par un antagoniste des récepteurs aux opioïdes. Ceci suggère que leseffets anti‐nociceptifs d’Adonis sont médiés par la libération d’opioïdes endogènes. En marge de sesétudes, nous avons également testé les propriétés biologiques de nouveaux ligands des A1R dans le cadred’une collaboration entre chimistes et biologistes. Ainsi, nous montrons, dans une cinquième étude, queparmi la trentaine de molécules synthétisées, quatre sont des antagonistes et deux autres des agonistesavec un EC50 de l’ordre du micromolaire pour la production d’AMPc. De tels agonistes des A1R pourraientêtre utiles dans le traitement des douleurs neuropathiques, tandis que les antagonistes le seraient dansl’insuffisance cardiaque ou utilisés comme diurétique. Enfin dans une sixième étude, nous avons testé unemolécule originale, puisque bivalente, possédant un pôle d’activité pour les récepteurs aux opioïdes μ et unautre pour les A1R. Cette molécule est un antagoniste pour les deux récepteurs. Elle pourrait avoir desapplications cliniques dans certaines pathologies comme le choc hypovolémique ou le sevrage aux opiacés Adenosine interacts on its cell surface receptors, namely A1R, A2AR, A2BR and A3R, to exertphysiological effects on target tissues. Modulation of these adenosine receptors appears to be a currenttopic of research which may bring more comprehensions on human pathophysiology yet to be elucidated.In order to study A2AR expression, we produced, in study 1, a monoclonal antibody anti‐human A2AR, calledAdonis being of IgM, isotype. Adonis recognized a linear epitope of seven amino acids on the C‐terminalpart of the A2AR second extra‐cellular loop. By Western blotting, Adonis reveals a 45 KDa band of A2AR incell lysates. Adonis behaves as an agonist‐like which increases the cAMP production and inhibits cellproliferation through A2AR stimulation. In study 2, we showed that using Adonis, to measure the A2ARexpression of peripheral blood mononuclear cells which mimic those of the cardiac tissue, was able todifferentiate some patients with suspected neurally mediated syncope. We showed, in study 3, that A2ARstimulation by Adonis leads to a down‐regulation of CXCR4 and CCR5 expression on T‐cells, suggesting thatAdonis would be a potential drug to treat HIV infections. In study 4, we showed that intracereboventricularinjection of Adonis increased the Hot‐plate and Tail‐flick test latencies in mice in a dose‐dependent manner.Such increases were prevented by two A2AR antagonists and by an opiate receptor antagonist, suggestingthat the anti‐nociceptive effects of Adonis were mediated, at least in part, by endogenous opioid liberation.The last section focused on biological evaluation of new A1R ligands in collaborative studies betweenchemists and biologists. Indeed we showed, in study 5, that among thirty synthesized molecules, four act asA1R antagonists and two turn out to be A1R agonists with a micromolar EC50 on cAMP production. ThoseA1R agonists would be used in neuropathic pains, whereas other antagonists could be used in cardiacfailure or as diuretic. Finally, in study 6, we tested an original hybrid molecule which was revealed to be abivalent antagonist to μ opiate receptors and A1R. This hybrid compound may have applications in somepathologies such as hypovolemic shock and opiate addiction

APA, Harvard, Vancouver, ISO und andere Zitierweisen

5

Larrouy, Dominique. "Le récepteur A1 de l'adénosine du tissu adipeux : distribution, couplage et régulation, comparaison avec le recepteur alpha2 adrénergique." Toulouse 3, 1993. http://www.theses.fr/1993TOU30002.

Der volle Inhalt der Quelle

Annotation:

Les adipocytes humains et de hamster possedent des recepteurs adrenergiques stimulant (beta) et inhibant (alpha#2) la lipolyse. Pourtant, in vitro, l'adrenaline stimule la lipolyse chez le hamster et l'inhibe dans l'espece humaine. L'affinite de l'adrenaline pour ses recepteurs alpha#2 et beta a donc ete determinee dans les deux especes. Cette determination a necessite l'utilisation d'un nouveau radioligand alpha#2-adrenergique le #3hrx821002. Les valeurs obtenues montrent que l'orientation de la reponse lipolytique ou antilipolytique de l'adrenaline ne depend pas de l'affinite de l'adrenaline pour ses deux recepteurs antagonistes. L'adenosine, un des agents antilipolytiques les plus puissants in vitro, exerce ses effets via un recepteur a1. Pour comprendre le role de ce recepteur, sa distribution et son couplage aux proteines g1 ont ete compares a ceux du recepteur alpha#2-adrenergique. La distribution du recepteur a1 dans les differents tissus adipeux humains est tres homogene a l'exception du tissu adipeux pericolique, deux fois plus riche en recepteurs a1 que les autres tissus etudies (gluteal, abdominal, mammaire et omental). La liaison des agonistes a1 est par ailleurs peu sensible aux nucleotides guanyliques. Cette particularite de couplage a ete confirmee chez le hamster par des procedes similaires et par l'emploi de la toxine de bordetella pertussis. La regulation du recepteur a1 a ensuite ete etudiee chez le hamster en evaluant l'impact d'une consommation chronique de cafeine (antagoniste a1) et d'une incubation prolongee in vitro des adipocytes en presence de pia (agoniste a1). Le premier traitement a entraine une augmentation des quantites de recepteurs a1 et de proteines g1 sans affecter les recepteurs alpha#2-adrenergiques. Le deuxieme traitement, limite a 48h a entraine une rarefaction des proteine gi dont la seule consequence fut une diminution du nombre de recepteurs alpha#2-adrenergiques liant la 3hclonidine (agoniste). L'activation du recepteur a1 est donc capable d'induire une desensibilisation heterologue du recepteur alpha#2-adrenergique alors que son blocage entraine une augmentation des sites a1

APA, Harvard, Vancouver, ISO und andere Zitierweisen

6

Guntz, Emmanuel. "Modulation du récepteur N-méthyl-D-aspartate au niveau de la corne dorsale de la moelle épinière par les récepteurs opiacés et les récepteurs A2A de l'adénosine." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2009. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/209233.

Der volle Inhalt der Quelle

APA, Harvard, Vancouver, ISO und andere Zitierweisen

7

Nicolas, Frédéric. "Mise au point d'un modèle d'étude de l'hypoxie sur des neurones centraux en culture : évaluation du rôle neuroprotecteur des analogues de l'adénosine." Nancy, 1996. http://www.theses.fr/1996NAN10394.

Der volle Inhalt der Quelle

APA, Harvard, Vancouver, ISO und andere Zitierweisen

8

Desgagné, Beaupré Isabel. "Modulation de l'expression du récepteur du facteur activateur des plaquettes par les analogues de l'adénosine dans les neutrophiles humains." Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 1998. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk1/tape11/PQDD_0003/MQ40573.pdf.

Der volle Inhalt der Quelle

APA, Harvard, Vancouver, ISO und andere Zitierweisen

9

Desgagné, Beaupré Isabel. "Modulation de l'expression du récepteur du facteur activateur des plaquettes par les analogues de l'adénosine dans les neutrophiles humains." Mémoire, Université de Sherbrooke, 1997. http://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/3145.

Der volle Inhalt der Quelle

Annotation:

L'adénosine exerce une variété d'effets biologiques sur de nombreux types cellulaires, mais est fréquemment associée à ses effets immunosuppresseurs et anti-inflammatoires sur les leucocytes. Il existe quatre sous-types de récepteurs d'adénosine distincts, A1, A2a, A2b et A3 médiant les effets de ce nucléoside. Le facteur activateur de plaquettes (PAF) est un puissant médiateur lipidique des réactions allergiques et inflammatoires ainsi qu'un modulateur de la réponse immune.L'expression du récepteur du PAF humain (hPAF-R) peut être modulée par divers composés (IFN-[gamma], AMPc, TGF[bêta], PMA, TNF[alpha], etc). Dans cet exposé, nous présenterons nos études sur la modulation de l'expression du hPAF-R dans les neutrophiles par l'interaction d'agonistes et antagonistes des récepteurs d'adénosine. Nous tenterons d'élucider les mécanismes d'action et de régulation du PAF-R via les récepteurs d'adénosine. Pour ce faire, nous avons isolé des neutrophiles du sang humain, nous avons utilisé des techniques de buvardage Northern pour évaluer l'expression de l'ARNm du PAF-R et de cytofluorométrie pour l'expression protéique du hPAF-R. Le 2-chloroadénosine (2-CADO), un analogue d'adénosine, a une concentration de 100 [mu]M, a induit une baisse de 60% de l'expression de l'ARNm du PAF-R après 3 h de stimulation. Il n'a pas eu d'effet sur la demi-vie de l'ARNm du PAF-R suggérant un effet transcriptionnel. Les neutrophiles traités au 2-CADO pendant 24 h ont montré une diminution de 50 % de leur expression du PAF-R par marquage avec l'anticorps monoclonal anti-PAF-R. Nos travaux suggèrent que les neutrophiles humains sont sensibles aux actions des agonistes des récepteurs d'adénosine, ce qui peut jouer un rôle dans la modulation de la réaction inflammatoire en affectant l'expression des récepteurs des médiateurs inflammatoires.

APA, Harvard, Vancouver, ISO und andere Zitierweisen

10

Azdad, Karima. "Régulation de l'excitabilité et des oscillations du potentiel membranaire des neurones stratiaux: rôles des récepteurs de la dopamine et de l'adénosine et de leurs cascades de signalisation." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2008. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/210387.

Der volle Inhalt der Quelle

Annotation:

Les ganglions de la base forment un réseau neuronal mettant en jeu une circuiterie complexe et jouant un rôle essentiel dans la régulation des fonctions motrices, dans différentes formes d'apprentissage sensorimoteur, ainsi que dans les processus motivationnels. Cette régulation met en jeu une boucle cortico-striato-thalamo-corticale dans laquelle le striatum tient une position centrale en étant la principale structure d’entrée de ce réseau. Il joue le rôle de filtre en intégrant et traitant l’ensemble des informations qui y parviennent. Ce réseau neuronal complexe peut être altéré par différentes pathologies humaines (maladie de Parkinson, schizophrénie, chorée de Huntington, addiction aux drogues, …) qui résultent d’une perturbation ou d’une lésion au niveau d’une ou plusieurs structures composant le système des ganglions de la base.Le striatum, premier relais du système des ganglions de la base, reçoit deux afférences principales :les voies dopaminergique nigro-striatale et glutamatergique cortico-striatale. En plus de ces deux afférences majeures, l’adénosine, par son action sur ses récepteurs, joue de nombreux rôles de régulation dans ce système. Ainsi, l’activité neuronale des neurones épineux moyens du striatum est modulée par les récepteurs de la dopamine qui sont en étroites interactions avec les récepteurs de l’adénosine. Bien que la signalisation de la dopamine et de l’adénosine ait été l’objet de nombreuses attentions, les mécanismes impliqués dans la régulation, par les récepteurs D2 de la dopamine et A2A de l’adénosine, dans le contrôle du potentiel membranaire et de l’excitabilité intrinsèque des neurones épineux moyens du striatum et leurs conséquences sur cette excitabilité en cas de déplétion en dopamine (mimant la maladie de Parkinson) restent encore très méconnues.Dans ce travail de thèse, nous avons donc tenté d’élucider les mécanismes de régulation des récepteurs D2 et A2A et leurs interactions dans la modulation de la transition du potentiel membranaire et de l’excitabilité intrinsèque des neurones striataux, ainsi que les conséquences d’une déplétion en dopamine sur cette excitabilité neuronale. Dans le premier travail de thèse, sur un modèle in vitro de transition du potentiel membranaire et par l’utilisation de peptides compétitifs, nous avons montré que les récepteurs D2 et A2A régulent le plateau de dépolarisation du potentiel membranaire induit par le NMDA via un mécanisme d’interaction protéine-protéine intramembranaire. En effet, l’activation du récepteur D2 supprime la transition entre un potentiel membranaire hyperpolarisé, le « down-state » et un plateau de dépolarisation du potentiel membranaire, le « up-state » par la régulation de l’activité du canal calcique Cav1.3a interagissant avec la protéine d’ancrage Shank. L’activation du récepteur A2A per se n’a pas d’effet, mais il réverse totalement la modulation de la transition du potentiel membranaire par le récepteur D2 selon un mécanisme dans lequel l’hétéromérisation des récepteurs A2A-D2 est strictement nécessaire, démontrant ainsi un intérêt physiologique direct de ces hétéromères. Nos travaux démontrent que la transition du potentiel membranaire et la fréquence de décharge des potentiels d’action des neurones striataux sont étroitement contrôlées par les récepteurs D2 et A2A via des interactions spécifiques protéine-protéine impliquant une hétéromérisation des récepteurs A2A-D2.Dans la seconde étude présentée dans cette thèse, nous avons mis en évidence une régulation antagoniste de l’excitabilité intrinsèque des neurones épineux moyens du striatum par les récepteurs D2 et A2A via des mécanismes impliquant la modulation d’une conductance potassique de type A (IA). Par ailleurs, nous avons montré qu’une déplétion en dopamine conduit à une augmentation de l’excitabilité intrinsèque de ces neurones via une diminution d’une conductance IA. Malgré une forte diminution des afférences synaptiques excitatrices déterminées par une diminution de la densité des épines dendritiques et une augmentation du courant minimal nécessaire pour induire un premier EPSP, l’augmentation de l’excitabilité intrinsèque induite par la déplétion en dopamine résulte en un renforcement de la réponse des synapses restantes, permettant aux neurones striataux de répondre à une stimulation en provenance des afférences excitatrices de manière similaire voire même, plus efficace que dans les conditions contrôles. De plus, cette augmentation de l’excitabilité intrinsèque via la régulation d’une conductance IA représente une forme de plasticité homéostatique permettant au neurone de compenser une perturbation de l’activité neuronale ou de la transmission synaptique et donc d’assurer une stabilité de son patron de décharge des potentiels d’action. Ces données montrent la capacité de cette homéostasie à maintenir la fréquence de décharge des neurones striataux dans une gamme fonctionnelle, et ce dans des conditions pathologiques, permettant de stabiliser l’activité neuronale dans un réseau altéré.En conclusion, l’ensemble de ce travail de thèse a permis de mettre en évidence une interaction fonctionnelle des récepteurs D2 de la dopamine et A2A de l’adénosine dans la régulation du contrôle de l’excitabilité des neurones épineux moyens du striatum. Il a également permis d’établir l’existence d’un mécanisme de plasticité homéostasique intervenant dans ce système neuronal altéré, afin de maintenir une activité électrique fonctionnelle des neurones striataux. Doctorat en sciences biomédicales info:eu-repo/semantics/nonPublished

APA, Harvard, Vancouver, ISO und andere Zitierweisen

11

Bernatchez, Chantale. "Signalisation du récepteur des lymphocytes T (TCR) dans le thymus : interactions entre différentes voies MAPK (mitogen activated protein kinase) et régulation par l'adénosine." Thesis, Université Laval, 2004. http://www.theses.ulaval.ca/2004/21803/21803.pdf.

Der volle Inhalt der Quelle

Annotation:

Les travaux présentés dans cette thèse ont été entrepris dans le but de mieux caractériser des événements influençant la signalisation du récepteur de surface des lymphocytes T (TCR) au cours de la sélection thymique, étape importante dans la maturation des lymphocytes T. Le premier aspect étudié a été la modulation de l’activation de la MAPK (mitogen-activated protein kinase) ERK par le TCR, puisqu’il semble que l’intensité et la durée de l’activation de cette protéine contrôle l’issue de la sélection thymique soit la survie ou la mort de la cellule activée. Nous avons mis en évidence une interrelation entre l’activation de ERK et celle d’une autre protéine de la famille des MAPKs, p38. En utilisant un inhibiteur spécifique de l’activité p38 et également par la transduction d’une protéine dominante négative de p38 fusionnée au peptide TAT, permettant au complexe TAT-p38 d’entrer rapidement dans les cellules, nous avons observé que l’activation maximale de ERK par le TCR est dépendante de celle de p38. En deuxième lieu nous avons observé que l’adénosine inhibe l’activation du TCR en interagissant avec ses récepteurs de surface. Nous avons tenté d’identifier le ou les récepteurs d’adénosine responsable(s) du phénomène. Notre étude a déterminé que l’activation de ERK par le TCR était diminuée en présence d’adénosine et d’inhibiteur d’adénosine déaminase (de façon à empêcher la dégradation d’adénosine dans le milieu). L’utilisation d’agonistes et d’antagonistes des différents récepteurs d’adénosine connus (A1, A2A, A2B et A3) chez des souris normales ou déficientes pour le récepteur A2A a permis d’impliquer le récepteur A2A et de suggérer l’implication du récepteur A2B dans l’inhibition de la signalisation du TCR par l’adénosine. En conclusion, nos travaux ont apportés une meilleure connaissance des processus de régulation de l’activation de ERK par le TCR, une protéine déterminante dans le résultat final de la sélection thymique. De plus, il a été démontré que l’inhibition de la signalisation du TCR par l’adénosine est attribuable, du moins en partie, au récepteur A2A.

APA, Harvard, Vancouver, ISO und andere Zitierweisen

12

LE, CROM Stéphane. "Analyse comparée des récepteurs D1 de la dopamine chez les vertébrés : Définition des caractères fonctionnels spécifiques de chacun des sous-types du récepteur D1." Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2000. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00009188.

Der volle Inhalt der Quelle

Annotation:

L'action de la dopamine dans les cellules est transmise par sa fixation sur des récepteurs qui appartiennent à deux classes, D1 et D2. Quatre sous-types du récepteur D1 (D1A, D1B/D5, D1C et D1D) ont été clonés jusqu'à présent chez les vertébrés. L'analyse évolutive montre que les sous-types D1A et D1B sont les plus conservés alors que les sous-types D1C et D1D sont absents chez les mammifères. Malgré cette diversité, les fonctions de la dopamine dans l'organisme ne peuvent pas être rapportées à l'action d'un sous-type précis. C'est pourquoi au cours de ce travail nous avons identifié des caractères fonctionnels capables de distinguer chacun des sous-types et de comprendre pour quelle raison ils ont été conservés chez les vertébrés. La désensibilisation est un des paramètres fonctionnels les plus important. Le récepteur D1A se caractérise par une baisse d'activité forte et biphasique, le récepteur D1B par un profil proche avec une amplitude plus faible conséquence de son activité constitutive. Enfin, le récepteur D1C ne semble pas être capable de se désensibiliser. La construction de chimères entre chacun des sous-types du récepteur D1 et la protéine GFP ont permis la visualisation des récepteurs au cours de la désensibilisation. Elles montrent que l'internalisation ne semble pas, pour les récepteurs D1 de la dopamine, intervenir dans le processus de désensibilisation fonctionnelle. L'activation simultanée des récepteurs A1 de l'adénosine bloque l'activité des récepteurs D1. L'analyse des voies de signalisation MAPK a montré que l'activation de la voie ERK était rapide et forte, et différente selon les sous-types. La voie p38 n'est que faiblement activée et la voie JNK semble ne pas l'être du tout. Il semble donc que les mécanismes d'activation et de régulation des voies de signalisation différencient les sous-types du récepteur D1 chez les vertébrés. Ces paramètres participent de façon majeure à la transmission régulée des fonctions de la dopamine dans l'organisme.

APA, Harvard, Vancouver, ISO und andere Zitierweisen

13

Mei, Yan Ai. "Etude par la technique de patch-clamp du mécanisme d'action de l'adénosine sur l'activité bioélectrique de la cellule mélanotrope." Rouen, 1995. http://www.theses.fr/1995ROUES016.

Der volle Inhalt der Quelle

Annotation:

Dans le présent travail, nous avons étudié, par la technique de patch-clamp, les effets bioélectriques induits par l'adénosine et ses agonistes sur des cellules mélanotropes de grenouille en culture primaire. Nous avons caracterisé le type de récepteur purinergique mis en jeu, identifié les conductances ioniques modifiées par l'adénosine et recherché une éventuelle implication des seconds messagers, afin d'élucider le mécanisme d'action de l'adénosine sur la sécrétion d'alpha-MSH. Les résultats montrent que l'adénosine réduit l'influx calcique nécessaire à la sécrétion, via l'activation de récepteurs de type A1, par quatre mécanismes distincts: (1) une hyperpolarisation consécutive à l'activation de canaux potassiques insensibles au potentiel, (2) une réduction de la durée des potentiels d'action par une augmentation du courant K+ voltage-dépendant de la rectification retardée (Ik), (3) une diminution de l'excitabilité cellulaire par une activation du courant K+ précoce (Ia) et (4) une inhibition directe des canaux calciques de types L et N, avec une action prédominante sur les canaux de type N. La dialyse des cellules avec du GTPgammaS, un analogue non hydrolysable du GTP, rend irréversible les effets de l'adénosine, alors qu'un prétraitement par la toxine pertussique (12 h) les abolit totalement. L'addition d'AMPc et d'IBMX, un inhibiteur de phosphodiestérases, dans la solution intracellulaire ou de dibutyryl AMPc, un analogue de l'AMPc, dans la solution extracellulaire ne modifie pas les réponses induites par l'adénosine. En conclusion, l'ensemble de ces données indique que l'adénosine exerce un effet inhibiteur direct sur les conductances calciques et un effet indirect via la stimulation de trois conductances potassiques, tous médiés par une protéine G sensible à la toxine pertussique. Ces mécanismes d'action de l'adénosine sont indépendants de l'effet du nucléoside sur le système adénylyl cyclasique

APA, Harvard, Vancouver, ISO und andere Zitierweisen

14

Dayot, Stéphane. "Etude de la mémoire associative dans les cellules tumorales." Electronic Thesis or Diss., université Paris-Saclay, 2024. http://www.theses.fr/2024UPASL109.

Der volle Inhalt der Quelle

Annotation:

En psychologie et neurosciences, la mémoire associative fait référence à la capacité d'apprendre et de se souvenir d'un lien entre deux éléments sans rapport apparent. Bien que cette forme de mémoire soit généralement considérée comme limitée aux animaux dotés d'un système nerveux complexe, plusieurs études ont suggéré que des organismes unicellulaires peuvent également être conditionnés à développer un comportement similaire à une mémoire associative.Dans ce contexte, nous rapportons ici que des lignées cellulaires de cancer humain peuvent être conditionnées à associer un composant de la matrice extracellulaire avec le Gefitinib, un médicament qui réduit la vitesse de migration cellulaire. En associant périodiquement le collagène-I au gefitinib, nous avons observé que les cellules conditionnées réduisaient progressivement leur vitesse de migration spécifiquement sur le collagène-I, mais pas sur d'autres composants de la matrice extracellulaire.Nos recherches ont identifié le récepteur de l'adénosine, ADORA2A, comme un régulateur clé de l'acquisition de cette mémoire associative. De plus, nous avons constaté que l'intensité de la réponse conditionnée oscillait dans le temps avec la même périodicité que la présentation des stimuli appariés au cours du conditionnement. Fait intéressant, la morphologie mitochondriale suivait un schéma oscillatoire similaire, suggérant un lien potentiel entre les processus mémoriels et le métabolisme énergétique.Ces résultats nous amènent à proposer que les cellules cancéreuses humaines peuvent être conditionnées à intégrer un lien entre deux stimuli de leur environnement, un processus qui pourrait leur permettre d'anticiper et de mieux s'adapter aux expositions futures à des facteurs de stress In psychology and neuroscience, associative memory refers to the capacity to learn and remember a link between two unrelated items. Although associative memory is widely believed to be restricted to animals possessing a complex nervous system, several reports have suggested that single-cell organisms can be conditioned to develop an associative memory-like behavior. Here, we report that human cancer cell lines can be conditioned to associate an extracellular matrix component and Gefitinib, a drug that reduces cell migration velocity. Collagen-I was periodically paired with Gefitinib and we observed that conditioned cells progressive decreased migration velocity on collagen-I but not on other extracellular matrix components.We identified the adenosine receptor ADORA2A as a key actor regulating the acquisition of associative memory. We also observed that the magnitude of the conditioned response oscillated over time with the same periodicity as paired stimuli presentations during conditioning. We found that mitochondria morphology oscillated with the same periodicity, suggesting that memory and energy metabolisms are linked.We propose that human cancer cells can be conditioned to integrate a link between two stimuli from their environment in a process that may allow to anticipate future stress exposition

APA, Harvard, Vancouver, ISO und andere Zitierweisen

15

Marlinge, Marion. "Profil du récepteur de l’adénosine A2A dans les pathologies cardio-vasculaires." Thesis, Aix-Marseille, 2019. http://www.theses.fr/2019AIXM0670.

Der volle Inhalt der Quelle

Annotation:

L’athérosclérose est responsable de la diminution du diamètre des vaisseaux par formation d’une « plaque » constituée notamment de lipides limitant la circulation sanguine (ischémie) et l’oxygénation des tissus. L’adénosine est capable de réguler la fonction cardiovasculaire notamment par le biais de son récepteur A2A qui induit une vasodilatation permettant d’augmenter les apports sanguins. Une faible présence des A2AR semble marquer l’ischémie (sans spécificité de territoire) tandis que la présence de récepteurs de réserve (réponse biologique maximale malgré un faible nombre de sites occupés) signe une perturbation sévère au niveau du flux sanguin coronarien (ischémie inductible). Ces analyses pourront être faites sur un prélèvement sanguin classique. L’adénosine sanguine pourrait prédire le risque de décès lié à un choc cardiogénique compliquant la maladie initiale, où l’on retrouve une hypoperfusion des organes périphériques (dysfonction de la pompe cardiaque) que l’organisme tente de compenser par vasoconstriction (moins d’A2AR). Ces travaux laissent entrevoir la possibilité d’user du système adénosinergique tant au niveau diagnostic (absence de marqueur biologique d’ischémie et de coronaropathie fiable à ce jour), pronostic, qu’au niveau thérapeutique Atherosclerosis is responsible for the decrease in the diameter of the vessels by formation of a "plaque" consisting in particular of lipids limiting the blood circulation (ischemia) and tissue oxygenation. Adenosine is able to regulate cardiovascular function, particularly through its A2A receptor, which induces vasodilation to increase blood intake. A low presence of A2AR seems to mark ischemia (without specificity of territory) while the presence of reserve receptors (maximum biological response despite a small number of occupied sites) sign a severe disturbance in the blood flow coronary (inducible ischemia). These analyzes can be done on a classic blood sample. Blood adenosine could predict the risk of death from cardiogenic shock complicating the initial disease, where peripheral organs are hypoperfused (cardiac pump dysfunction) that the body attempts to compensate for by vasoconstriction (less A2AR). This work suggests the possibility of using the adenosinergic system both at the level of diagnosis (absence of biological marker of ischemia and coronary artery disease reliable to date), prognosis, than at the therapeutic level

APA, Harvard, Vancouver, ISO und andere Zitierweisen

16

Bolteau, Raphaël. "Conception, synthèse et évaluation pharmacologique d’antagonistes des récepteurs A2A et de ligands duaux ciblant les récepteurs A2A et mGlu5." Thesis, Lille 2, 2020. http://www.theses.fr/2020LIL2S006.

Der volle Inhalt der Quelle

Annotation:

Ces cinquante dernières années ont été marquées par la percée des maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer. À ce jour, il existe uniquement des traitements symptomatiques. De plus, face à cette maladie multifactorielle, il apparaît donc nécessaire d’identifier et d’étudier de nouvelles cibles thérapeutiques. Parmi elles, le récepteur à l’adénosine A2A (A2AR) a fait l’objet de nombreuses études ces dernières années. En effet, ses antagonistes tels que la caféine ont montré de nombreux effets bénéfiques en permettant d’améliorer les performances cognitives par une diminution des dépôts amyloïdes et de la phosphorylation de la protéine Tau. Bien que plusieurs antagonistes d’A2AR aient atteint les phases cliniques, les efforts actuels sont maintenant dirigés vers le développement de nouveaux antagonistes avec de meilleures propriétés ADME. D’autre part, le récepteur métabotropique au glutamate 5 (mGluR5) et ses modulateurs allostériques négatifs jouent un rôle important dans les conditions physiopathologiques associées à la maladie d’Alzheimer. En effet, il a été montré que bloquer l’activité d’mGluR5 entraîne une diminution de la neurotoxicité et de la synaptoxicité du peptide amyloïde in vitro mais aussi in vivo. Basées sur des études de modélisation moléculaire, nous avons développé deux nouvelles familles d’antagonistes présentant un hétérocycle central quinazolinique et benzofuranique. Par la suite, nous avons mis en place une stratégie de ligands duaux ciblant de manière conjointe les récepteurs A2A et mGlu5. Les relations structure-affinité autour de ces deux hétérocycles nous ont permis d’identifier des composés d’affinité nanomolaire pour le récepteur A2A. Les travaux ont également conduit à l’obtention d’une nouvelle structure co-cristallisée. Parmi les composés développés, certains présentent une affinité micromolaire pour le récepteur mGlu5 The past fifty years have been marked by the breakthrough of neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s. Unfortunately, only symptomatic treatments are available. Furthermore, facing this multifactorial disease, the search for new and innovative therapeutic targets becomes a major challenge. Among these targets, the adenosine A2A receptor (A2AR) has been the subject of much research in recent years. Indeed, it has been shown that A2AR antagonists such as caffeine improve memory performance as it reduces β-amyloid deposits and Tau-phosphorylation. Though several A2AR antagonists have reached clinical trials, current research efforts are focused on developing new antagonists with relevant ADME properties. On the other hand, negative allosteric modulators of the metabotropic glutamate receptor 5 (mGluR5) also play an important role in the pathological conditions associated with Alzheimer’s disease. It has been found that blocking the activity of mGlu5 reduces the neurotoxicity and synaptoxicity of the amyloid peptide in vitro but also in vivo. Based on a molecular modeling-guided design, we developed new A2AR antagonists with quinazoline and benzofuran as central scaffold and a dual ligands strategy targeting both A2A and mGlu5 receptors. Hit-to-lead optimization has led to nanomolar affinity compounds for A2AR and a new co-crystallized structure. Among them, some hit compounds have been identified with micromolar affinities towards mGluR5

APA, Harvard, Vancouver, ISO und andere Zitierweisen

17

Carvalho, Kévin. "Rôle des récepteurs adénosinergiques A2A dans la maladie d'Alzheimer." Thesis, Lille 2, 2019. http://www.theses.fr/2019LIL2S030.

Der volle Inhalt der Quelle

Annotation:

L'accumulation neuronale de protéines tau hyperphosphorylées et agrégées (« pathologie tau ») est corrélée au déclin cognitif dans la maladie d'Alzheimer. Les mécanismes liant tau à la perte de mémoire demeurent néanmoins mal connus. Différentes données épidémiologiques et expérimentales suggèrent que la consommation régulière de caféine réduit le risque de développer la maladie d'Alzheimer ainsi que les lésions et déficits cognitifs associés. Les effets protecteurs de la caféine ont été attribués au blocage des récepteurs à l'adénosine A2A (A2ARs), qui sont retrouvés augmentés dans le cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer, en corrélation avec le développement de la pathologie tau et des déficits cognitifs. Ces observations suggèrent ainsi un lien entre la dysrégulation cérébrale des récepteurs A2A, le développement de la pathologie tau et des déficits de mémoire dans la maladie d'Alzheimer. De manière intéressante, les récepteurs A2A sont dérégulés à la fois au niveau neuronal mais aussi au sein des astrocytes, sans que l’impact respectif de ces changements sur l’évolution pathologique de la MA ne soit connu. Dans ce contexte, l’objet de ce travail de thèse est d'explorer la relation entre la dysrégulation des A2ARs, la pathologie tau et les troubles synaptiques/cognitifs associés, en reproduisant les dysrégulations neuronale et astrocytaire du récepteur dans un nouveau modèle transgénique de la maladie d'Alzheimer.Nous avons développé un modèle conditionnel (Tet-Off) permettant la surexpression du A2AR dans les neurones CaMKII+ ou dans les astrocytes GFAP+. Ce modèle a été croisé avec la lignée de souris THY-Tau22, qui développe progressivement une pathologie tau hippocampique associée à un déclin des fonctions mnésiques ainsi qu’à un développement de processus neuroinflammatoires et une perte synaptique. Dans les différents groupes expérimentaux, nous avons notamment évalué les conséquences de la surexpression neuronale ou astrocytaire des récepteurs sur le développement de la pathologie tau et les altérations fonctionnelles associées (apprentissage et mémoire). Ces travaux chez la souris s’accompagnent également d’investigations post-mortem chez des patients atteints de dégénérescences lobaires fronto-temporales présentant des agrégats de tau (FTLD-tau).Nos travaux démontrent d’une part une augmentation neuronale du récepteur A2AR dans le cortex temporal de patients atteints de FTLD-tau avec mutation du gène MAPT P301L, une tauopathie pure. D’autre part, la surexpression neuronale du A2AR chez les souris THY-Tau22, mimant les modifications observées chez les patients, conduit à une augmentation hippocampique de l'hyperphosphorylation de tau, associée à une perte des synapses glutamatergiques, en lien avec la production microgliale de protéines du complément C1q, conduisant à une aggravation des troubles de la mémoire. Parallèlement, nous montrons que la surexpression astrocytaire du A2AR exacerbe les altérations de mémoire spatiale des souris THY-Tau22, en lien avec une augmentation de la phosphorylation et de l'agrégation de tau ainsi que des processus neuroinflammatoires hippocampiques associés.L’ensemble de ces données suggèrent que la dysrégulation des A2ARs retrouvée chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer mais aussi de FTLD-tau contribue au développement des troubles cognitifs, en favorisant l’émergence de la pathologie Tau ainsi que les pertes synaptiques associées, via des changements délétères de la communication neuro-gliale. Ces données suggèrent ainsi que le blocage des récepteurs adénosinergiques A2A est une option thérapeutique à envisager plus avant dans le contexte des tauopathies Neuronal accumulation of hyperphosphorylated and aggregated tau proteins (referred to as “tau pathology”) is correlated with cognitive decline in Alzheimer’s disease (AD) but the mechanisms underlying tau-induced memory deficits remain unclear. Epidemiological and experimental studies pointed out that chronic caffeine consumption reduces AD risk, associated lesions as well as related cognitive deficits. These protective effects were ascribed to the blockade of adenosine A2A receptors (A2ARs), which have been found upregulated in AD patient’s brains in correlation with tau pathology development and cognitive deficits. These observations suggest a link between A2AR dysregulation, tau pathology development and memory loss in AD. Interestingly, both neuronal and astroglial A2AR appear to be dysregulated in AD, but the specific impact of each cell-specific change on AD progression remain unknown. In this context, the goal of this PhD work is to get insights towards the relationship between A2AR dysregulation, tau pathology development and associated synaptic/cognitive deficits, by inducing neuronal or astrocytic A2AR upsurge in a new transgenic mouse model of AD.To address this question, we have developed a new conditional model (Tet-Off) allowing the A2AR overexpression in CaMKII-positive neurons or GFAP-positive astrocytes. This model was crossed with THY-Tau22 mice, which progressively develops a hippocampal Tau pathology associated with memory decline, associated with neuroinflammatory processes and synaptic loss. In the different experimental groups, we have evaluated the consequences of neuronal or astrocytic upsurge of the A2ARs towards tau pathology and functional impairments (learning and memory). In addition, we also investigated post-mortem tissue of patients with frontotemporal lobar degeneration with tau aggregates (FTLD-tau).First, we show a neuronal upsurge of A2AR in the temporal cortex of FTDL-tau patients with MAPT P301L mutation, a pure tauopathy. The neuronal upregulation of A2AR in THY-Tau22 mice, modelizing these pathological changes, led to an hippocampal increase of tau hyperphosphorylation, associated with glutamatergic synapse loss, linked to the accumulation of the microglial complement protein C1q, leading to the worsening of spatial memory impairments. Additionally, we found that astrocytic A2AR overexpression worsened spatial memory impairments of THY-Tau22 mice. These effects were associated with an increased Tau phosphorylation together with the upregulation of hippocampal neuroinflammatory processes.Altogether, these data suggest that A2AR dysregulation seen in the brain of AD and FTLD-tau patients contributes to the development of Tau-induced cognitive impairments by increasing tau pathology and associated synaptic loss through detrimental neuro-immune changes. These data suggest that the blockade of adenosinergic A2A receptors is a therapeutic option to consider in the context of tauopathies

APA, Harvard, Vancouver, ISO und andere Zitierweisen

18

Laurent, Cyril. "Conséquences de l'invalidation génétique et pharmacologique des récepteurs adénosinergiques A2A dans un modèle de pathologie Tau. Relation avec les aspects neuro-inflammatoires." Thesis, Lille 2, 2013. http://www.theses.fr/2013LIL2S041/document.

Der volle Inhalt der Quelle

Annotation:

Le vieillissement de la population est à l’origine de l’augmentation du nombre de personnes souffrant de démences, dont la plus fréquente est la maladie d’Alzheimer (MA). La MA est une maladie neurodégénérative incurable caractérisée par une atteinte progressive des fonctions cognitives, en premier lieu les fonctions mnésiques. Son diagnostic formel repose sur l’examen post-mortem du cerveau des patients. Il est basé sur la présence conjointe de deux lésions caractéristiques: des dépôts extracellulaires majoritairement composés de peptide amyloïde fibrillaire, résultat d’un clivage anormal du précurseur transmembranaire APP, et d’une dégénérescence neurofibrillaire ou pathologie tau, caractérisée par l’accumulation intra-neuronale de protéines tau hyper- et anormalement phosphorylées. Parallèlement à ces deux lésions se développe une réponse neuro-inflammatoire, notamment caractérisée par une augmentation du nombre et de l’activité des cellules microgliales et astrocytaires. Bien que les relations entre la pathologie amyloïde et la mise en place des processus neuro-inflammatoires aient fait l’objet d’intenses investigations, peu d’études se sont intéressés aux liens réciproques existants entre ces processus et la pathologie tau. A travers l’utilisation d’un modèle murin transgénique mimant le versant tau de la MA, la lignée THY-Tau22, un des objectifs de ma thèse a consisté à caractériser les différents aspects de leur réponse neuro-inflammatoire. Ces souris développent une pathologie tau hippocampique progressive associée à des altérations mnésiques. Les études transcriptomiques, biochimiques et histologiques réalisées ont mis en évidence une augmentation progressive de l’expression hippocampique de marqueurs de l’immunité innée mais également adaptative chez les souris THY-Tau22. Nous observons particulièrement l’établissement progressif de réactions microgliales et astrocytaires, une augmentation des niveaux de différentes chimiokines (CCL3, CCL4 et CCL5) conjointement à une infiltration parenchymateuse de lymphocytes T, en l’absence d’altération majeure de l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique. Ces résultats mettent en exergue une corrélation entre le développement de troubles mnésiques et de la pathologie Tau hippocampique d’une part, et la présence d’une réponse neuro-inflammatoire d’autre part. La MA est une maladie multifactorielle dont la survenue est modulée par différents facteurs génétiques et environnementaux. Parmi les facteurs environnementaux mis en évidence par les études épidémiologiques, la consommation de caféine réduit notablement le risque de développer la MA. La caféine est une substance psychoactive dont les effets sont essentiellement médiés par le blocage des récepteurs adénosinergiques A1 et A2A, ces derniers étant particulièrement décrits pour moduler les processus neuroinflammatoires. Le rôle de ces récepteurs étant mal connus dans le contexte de la MA, et inconnu concernant ses relations à la pathologie Tau, la seconde partie de ma thèse a consisté à évaluer les effets de la caféine mais également d’un blocage spécifique des récepteurs A2A, par des approches génétiques et pharmacologiques, vis-à-vis des altérations comportementales, de la pathologie tau et de la réponse neuro-inflammatoire dans le modèle THY-Tau22. Les résultats obtenus démontrent que la caféine et le blocage spécifique des récepteurs A2A exercent des effets bénéfiques dans ce modèle de Tauopathie, avec une prévention des altérations mnésiques, une réduction de l’hyperphosphorylation de Tau et des effets anti-inflammatoires. Ces modifications sont associées à des effets bénéfiques en terme neurochimique et synaptique. L’ensemble de ces résultats démontrent pour la première fois un effet bénéfique de la caféine et du blocage des récepteurs A2A dans un modèle murin de tauopathie et suggèrent qu’un ciblage thérapeutique de ces récepteurs puisse être d’intérêt dans la MA Population ageing is a major risk factor for dementia, the most prevalent being Alzheimer disease (AD). AD is a neurodegenerative disorder characterized by a progressive cognitive decline, notably impacting memory functions. Its formal diagnosis is based on the post-mortem examination of AD patients’ brains and defined by the combination of two lesions: extracellular deposition of fibrillar amyloid peptide, resulting from the abnormal cleavage of transmembrane APP precursor, and neurofibrillary tangles, characterized by intraneuronal accumulation of hyper- and abnormal phosphorylated tau protein (Tau pathology). Besides these two lesions hallmarks, neuro-inflammatory processes, mainly defined by an increase of the number and the activity of microglial and astroglial cells, are considered as a third pathological component. Although the relationships between amyloid pathology and neuro-inflammatory processes had been the subject of intense investigations, few studies has been achieved with regards to tau pathology. As a first aim of this work, neuro-inflammatory processes associated with Tau pathology has been evaluated using a transgenic mouse model mimicking AD-like Tau pathology, THY-Tau22 strain.. These mice overexpress a mutated human tau protein under the control of a neuronal promoter and progressively hippocampal tau pathology associated to memory decline. Transcriptomic, biochemical and histological evaluations revealed a progressive increase several markers of both innate and adaptive immunity in the hippocampus of THY-Tau22 transgenic mice. We notably observed a progressive rise of microglial and astrogliale reactions, the overproduction of many chemokines (CCL3, CCL4, CCL5) in association with a parenchymatous infiltration of T cells, without major disruption of blood brain barrier (BBB). These results highlight a correlation between the establishments of memory alterations and hippocampal tau pathology on the one hand, and the occurrence of a neuro-inflammatory response on the other hand. AD is a multifactorial disorder whose occurrence depends on different genetic and environmental factors. Among the latter, epidemiological studies have shown that caffeine consumption significantly reduces the risk to develop AD. Caffeine is a psychoactive drug, whose effects are mainly ascribed to the blockade of A1 and A2A adenosinergic receptors, the latter beeing known to modulate neuro-inflammatory processes. The role of A2A receptors in AD is far from understood, and relationship with tau pathology currently unknown. The second part of my PhD aimed at evaluating effects of caffeine but also of a specific A2AR blockade, using genetic and pharmacological means, towards behavioural alterations, tau pathology and neuro-inflammatory processes in THY-Tau22 model. Results obtained demonstrate that caffeine and specific A2AR blockade lead to beneficial effects towards memory dysfunction, tau hyperphosphorylation and hippocampal neuro-inflammation. These improvements are associated with beneficial neurochemical and electrophysiological changes. Theses results demonstrate for the first time a beneficial effect of caffeine and A2A receptor blockade in a mouse model of tauopathy and support that therapeutic targeting of A2A receptors could be of interest in AD

APA, Harvard, Vancouver, ISO und andere Zitierweisen

19

Duroux, Romain. "Conception, synthèse et évaluation d'antagonistes des récepteurs A2A." Thesis, Lille 2, 2017. http://www.theses.fr/2017LIL2S015/document.

Der volle Inhalt der Quelle

Annotation:

La maladie d’Alzheimer (MA) est la maladie neurodégénérative touchant le plus de personnes dans le monde. Jusqu’à présent, aucun traitement curatif n’existe pour soigner cette maladie, d’où la nécessité d’identifier et d’étudier de nouvelles cibles thérapeutiques.La découverte des effets bénéfiques de la caféine, antagoniste du récepteur à adénosine A2A (A2AR), conjuguée à une surexpression de ce dernier chez les patients atteints de la MA, font de ce récepteur une cible d’intérêt. En effet, des antagonistes des A2ARs ont montré leur capacité à améliorer les performances cognitives de par une diminution de la charge amyloïde associée à une diminution la phosphorylation de la protéine Tau.Bien que plusieurs antagonistes aient été développés pour le traitement de maladies neurodégénératives, ceux-ci présentent un manque d’efficacité corrélée à de faibles propriétés pharmacocinétiques. Ainsi, à partir d’études de modélisation moléculaire, deux nouvelles familles d’antagonistes présentant un noyau central benzoxazole ou quinazoline ont été conçus, synthétisés et évalués pharmacologiquement. Trois composés ont été sélectionnés et font actuellement l’objet d’études pharmacologiques complémentaires sur modèles animaux Alzheimer’s disease (AD) is the most prevalent form of dementia in the aged population. So far, there is no way to halt or slow-down AD. Therefore, there is a constant need of developing novel therapeutic strategies.In recent years, adenosine A2A receptor (A2AR) has attracted a growing interest since it has been proved that this receptor is over-expressed during AD. Also, epidemiological studies showed that people consuming regularly caffeine-based beverages over a lifetime are substantially less likely to develop this disease. Indeed, A2AR antagonists improve memory performance as it reduces β-amyloid deposits and Tau-phosphorylation.Though several antagonists have been developed for the treatment of neurodegenerative diseases, current research efforts are focus on developing new antagonists with relevant ADME properties and a better efficacy. Based on a molecular modeling-guided design, we synthesised new A2AR antagonists with benzoxazole and quinazoline as central scaffold. Three molecules were selected and will be subject to evaluation on animal’s model

APA, Harvard, Vancouver, ISO und andere Zitierweisen

20

Dietrich, Andrée-Carole. "Effets de l'adénosine sur le système nerveux central." Paris 5, 1988. http://www.theses.fr/1988PA05P165.

Der volle Inhalt der Quelle

APA, Harvard, Vancouver, ISO und andere Zitierweisen

21

Schiffmann, Serge N. "Implications de l'adénosine, la cholecystokinine et leurs récepteurs dans l'organisation fonctionnelle des ganglions de la base." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 1992. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/212970.

Der volle Inhalt der Quelle

APA, Harvard, Vancouver, ISO und andere Zitierweisen

22

Abalo, Abotchi P. Meba. "Implication de l'adénosine dans la vasodilatation secondaire à une activation métabolique au niveau cérébral." Paris 5, 1992. http://www.theses.fr/1992PA05P610.

Der volle Inhalt der Quelle

APA, Harvard, Vancouver, ISO und andere Zitierweisen

23

Le, Vraux Valérie. "Régulation de la production du TNF par les stimulants des récepteurs de l'adénosine et d'autres médicaments anticytokines." Paris 5, 1994. http://www.theses.fr/1994PA05CD05.

Der volle Inhalt der Quelle

Annotation:

Le TNF est une cytokine pléiotropique avec des propriétés pro-inflammatoires. Il joue un rôle pathogénique ou de facteur aggravant dans de multiples pathologies touchant les grands systèmes de l'organisme. Ainsi, inhiber la production et/ou les effets du TNF représentent des cibles thérapeutiques majeures. Le but de notre travail a été de caractériser le profil d'action anti-TNF des stimulants des récepteurs de l'adénosine par une approche in vitro, utilisant la culture de monocytes humains associée à une approche in vivo, évaluant les effets d'un des agonistes des récepteurs de l'adénosine les plus puissants in vitro, dans deux modèles de réaction de phase aiguë chez le rat: modèle du choc endotoxinique connu comme étant dépendant du TNF et le modèle de l'œdème plantaire à la carragénine dont nous montrons qu'il est, au moins en partie, également dépendant du TNF. A partir de l'étude sur les monocytes humains stimulés avec de l'endotoxine, nous avons établi que l'adénosine et ses analogues inhibent la production de TNF à des concentrations, pour les plus actifs, inférieures à 10-6M voire 10-7M. De l'ordre de puissance d'activité des agonistes testés suggère la mise en jeu, partielle mais prépondérante, des récepteurs purinergiques du sous-type A2b. La mise en évidence d'une propriété anti-TNF similaire avec les médicaments agissant par l'intermédiaire de l'adénosine, (inhibant son captage par la cellule ou inhibant sa dégradation) suggère que l'adénosine puisse être ajoutée à la liste des substances endogènes anti-inflammatoires. La recherche de facteurs de couplage mis en jeu dans l'inhibition de la régulation du TNF par les agonistes des récepteurs de l'adénosine permet d'éliminer l'AMPc et le GMPc en tant que seconds messagers et incite à rechercher d'autres mécanismes de transduction. Néanmoins, l'association des agonistes des récepteurs de l'adénosine avec les agents stimulant l'adénylate cyclase ou avec les inhibiteurs de phosphodiestérase à AMPc permet de renforcer, voire de potentialiser, l'inhibition de la production de TNF. Les effets observés in vitro apparaissent pharmacologiquement relevants car l'utilisation des deux modèles d'inflammation a permis d'établir que la R-phénylisopropyladénosine (R-PIA), à de faibles doses (inférieurs à 0,5 mg/kg) inhibe fortement la production sérique de TNF dans le modèle du choc endotoxinique et est presque aussi puissante qu'un glucocorticoïde dans le modèle de l'œdème plantaire à la carragénine. Son action anti-oedémateuse est reproduite par l'administration d'un anticorps monoclonal anti-TNF et est associée à une réduction marquée des concentrations de TNF au site inflammatoire local. En revanche, la régulation de la production de la production d'IL6, systémique ou locale est régulée de façon différente dans les deux modèles expérimentaux. Ces résultats indiquent que les stimulants des récepteurs de l'adénosine peuvent être considérés comme une nouvelle classe pharmacologique d'anticytokines anti-inflammatoires qui agissent soit directement en tant qu'agonistes purinergiques P1 soit par l'intermédiaire de l'adénosine endogène.

APA, Harvard, Vancouver, ISO und andere Zitierweisen

24

El, Moatassim Billah Chakib. "Actions de l'adénosine 5'-Triphosphate (ATP) extracellulaire sur les lymphocytes murins : implication de récepteurs spécifiques à l'ATP4̄." Montpellier 2, 1990. http://www.theses.fr/1990MON20033.

Der volle Inhalt der Quelle

Annotation:

Nous avons vu au cours de ce travail que l'atp extracellulaire augmente la (ca#2#+)i dans les thymocytes de souris et stimule la blastogenese de la population medullaire (mature) traitee au pma. L'atp induit la formation et l'excretion de l'interleukine-2 (il2) et l'accumulation de l'il2 dans les surnageants de cellules stimulees est parallele a la proliferation cellulaire. Ce resultat suggere que la proliferation des thymocytes medullaires matures stimulee par l'atp opere par la voie connue de l'il2. L'augmentation de la (ca#2#+)i induite par l'atp est rapide, dose-dependante, strictement dependante du calcium externe et n'implique pas le metabolisme des phophoinositides. Nous avons egalement montre que l'atp est capable de depolariser la membrane plasmique des thymocytes et d'induire des influx de na#+ et de ca#2#+ dans ces cellules. La forme active, atp#4#, semble exercer ces effets en augmentant la permeabilite non specifique de la membrane plasmique de ces cellules. Une formation de pores, mediee par des recepteurs specifiques a l'atp#4#, pourrait etre impliquee dans cette reponse. Les thymocytes possederaient ainsi, a cote des recepteurs de l'adenosine, des recepteurs specifiques a l'atp#4#. Les ecto-enzymes, presentes a la surface externe de ces cellules, joueraient un role important dans le controle de la concentration d'atp et d'adenosine qui excercent des effets, respectivement positif et negatif, sur la proliferation des thymocytes

APA, Harvard, Vancouver, ISO und andere Zitierweisen

25

Maenhaut, Carine. "Identification, caractérisation et régulation de l'expression de récepteurs contrôlant les G-protéines: les récepteurs de la thyrotropine, de l'adénosine A2 et de la sérotonine 5-HT 1D." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 1992. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/212926.

Der volle Inhalt der Quelle

APA, Harvard, Vancouver, ISO und andere Zitierweisen

26

Peyot, Marie-Line. "Effets de l'adénosine extracellulaire sur l'apoptose et la prolifération de cellules musculaires lisses artérielles." Bordeaux 2, 2000. http://www.theses.fr/2000BOR28791.

Der volle Inhalt der Quelle

APA, Harvard, Vancouver, ISO und andere Zitierweisen

27

Franceschi, Frédéric. "Contribution à l'étude du système adénosinergique en pathologie cardiovasculaire." Thesis, Aix-Marseille, 2013. http://www.theses.fr/2013AIXM5012/document.

Der volle Inhalt der Quelle

Annotation:

L'adénosine est un nucléoside ubiquitaire issu de la déphosphorylation de l'ATP qui est libéré par les cellules endothéliales et les myocytes lors de l'hypoxie, de l'ischémie ou du stress oxydatif. Elle exerce un contrôle puissant sur les systèmes nerveux, immunitaire et cardiovasculaire par l'intermédiaire de quatre récepteurs membranaires : A1R, A2AR, A2BR et A3R. La compréhension de l'implication du système adénosinergique dans le système cardiovasculaire implique la possibilité technique d'un dosage de l'adénosine endogène et la quantification de l'expression de ses récepteurs. L'adénosine ayant globalement une action hypotensive (via les récepteurs A2AR) et chronotrope négative (via les récepteurs A1R), nous nous sommes intéressés à son implication chez les patients présentant des syncopes neurocardiogéniques, la bradycardie et l'hypotension étant 2 signes cardinaux dans ce syndrome. Les manifestations cliniques de cette affection peuvent être reproduites par le test d'inclinaison (HUT) et/ou le test à l'ATP. Dans un premier temps nous avons réalisé des dosages d'adénosine plasmatiques chez ces patients au moment d'un test d'inclinaison. Les concentrations en adénosine étaient élevées chez les patients présentant un test positif. Par la suite, nous avons comparé les concentrations en adénosine plasmatiques et l'expression des récepteurs A2A en fonction du résultat du test d'inclinaison et du test à l'ATP Adenosine is a ubiquitous nucleoside that comes from the dephosphorylation of ATP and which is released during hypoxia or oxidative stress, by endothelial cells and myocytes. Adenosine interacts on its cell surface receptors, namely A1R, A2AR, A2BR and A3R, to exert physiological effects on target tissues. Our knowledge about the adenosinergic system was improved because of our ability to measure adenosine plasma levels and to quantify its receptors expression. Because adenosine, via A1 or A2A receptor activation leads to bradycardia and hypotension, we first tried to understand the implication of the adenosinergic system in patients with neurocardiogenic syncope (NMS for neutrally mediated syncope). Indeed, this syndrome is characterized by relative or absolute bradycardia associated with a drop in blood pressure and a loss of consciousness. The symptomatology can be reproduced by the tilt test (HUT) or by the intravenous administration of ATP (ATP test). First, we measured adenosine plasma levels in patients with NMS just before and during HUT. We found that adenosine plasma levels were higher in patients with a positive HUT. Then, we compared adenosine plasma levels and the expression of A2A receptors in patients with NMS depending on the result of HUT and ATP-test. We found that elevated adenosine plasma levels and A2A receptors overexpression were associated with positive HUT. On the opposite, low adenosine plasma levels and normal expression of A2A receptor were associated with positive ATP test

APA, Harvard, Vancouver, ISO und andere Zitierweisen

28

Dubé, Jean. "Caractérisation des récepteurs à l'adénosine chez les cellules épithéliales de la trachée de cobaye et rôle des récepteurs A[indice inférieur 1] sur l'activité enzymatique de la métalloprotéase-9 (MMP-9)." Mémoire, Université de Sherbrooke, 2001. http://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/3263.

Der volle Inhalt der Quelle

Annotation:

L'adénosine est un autacoïde ubiquitaire qui agit sur les différents systèmes par l'entremise de quatre sous-types de récepteur (A1 , A2a , A2b et A 3 ). Au niveau de l'épithélium des voies respiratoires, l'adénosine est impliquée dans le transport des ions chlorures, le battement ciliaire et dans la production/sécrétion de médiateurs inflammatoires comme endothéline. Dans l'asthme chronique, on retrouve une dégradation du tapis cellulaire et un épaississement de la paroi qui rendent plus vulnérables les patients aux crises sévères. Les métalloprotéases (MMPs) participent étroitement au réarrangement de la matrice extracellulaire dans ces conditions inflammatoires. La synthèse et l'activation des MMPs sont régulées à différents niveaux et par plusieurs substances. Il est connu que l'adénosine est retrouvée en grande concentration dans le lavage broncho-alvéolaire des sujets asthmatiques. Malgré ce taux élevé d'adénosine, ses fonctions dans le processus de production/sécrétion des MMPs demeurent peu explorées. Le but de cette étude est de caractériser les récepteurs à l'adénosine sur les cellules épithéliales de la trachée de cobaye (Cellules GPTEpC) et de déterminer l'implication de l'adénosine sur l'activité enzymatique de NIMP-9."--Résumé abrégé par UMI.

APA, Harvard, Vancouver, ISO und andere Zitierweisen

29

Vairo, Donato. "Participation à l'étude du rôle du système adénosinergique en pathologie cardiovasculaire." Thesis, Aix-Marseille, 2018. http://www.theses.fr/2018AIXM0743/document.

Der volle Inhalt der Quelle

Annotation:

L'adénosine est un nucléotide purinergique ubiquitaire qui exerce plusieurs fonctions dans l'organisme, notamment au sein du tissu cardiovasculaire, via ses 4 récepteurs RCPGs: A1, A2a, A2B, A3. Le système adénosinergique est donc particulièrement impliqué dans la pathologie cardiovasculaire et en particulier dans la maladie coronarienne et dans la fibrillation auriculaire.Dans la maladie coronarienne, le rôle du récepteur A2a est crucial puisqu'il participe au contrôle du flux coronaire. Nous avons comparé le niveau d’expression de ce récepteur dans les cellules mononuclées circulantes et dans des fragments d’artères coronaires prélevés chez des patients atteints de coronaropathie. L’expression du récepteur A2a dans les PBMCs est corrélée à celle mesurée dans les artères coronaires. Ces résultats indiquent que le récepteur A2a exprimé par les PBMCs a un comportement similaire à celui de son homologue in situ.L’adénosine affecte également le rythme cardiaque. Nous avons donc étudié son implication, via les récepteurs A1 et A2a, dans la fibrillation auriculaire. Nous avons observé une élévation très importante de l’adénosine dans la cavité auriculaire au cours de l’épisode de fibrillation auriculaire, et cette augmentation de l’adénosinémie pourrait participer à la permanence de la fibrillation.Dans une troisième partie nous avons évalué la corrélation entre les valeurs de l’ionogramme sanguin et celles de l’ionogramme sudoral et nous avons observé une corrélation entre la kaliémie et le potassium sudoral. Cela pourrait permettre de surveiller de manière continue etnon invasive les dyskaliémies, actrices des troubles du rythme The adenosine is an ubiquitous purinergic nucleotide which performs several functions in the body, in particular within the cardiovascular system, via his 4 receptors GPCRs: A1, A2a, A2B, A3. Thus the adenosinergic system is particularly involved in the cardiovascular pathology and in particular in the coronary disease and in the atrial fibrillation.In the coronary disease, the role of the A2a receptor is crucial because it participates in the control of the coronary flow. We compared the level of expression of this receptor in PBçCs and in fragments of coronary arteries taken from patients with coronaropathie. The expression of the A2a receptor in the PBMCs is correlated with that measured in the coronary arteries. These results indicate that the A2a receptor expressed by the PBMCs has a behavior similar to that of his in situ counterpart.The adenosine also modulates the heart rhythm. We thus studied her implication, via the A1 and A2a receptor, in the atrial fibrillation. We observed a very important rise of the adenosine in the left atrium during the episode of fibrillation, and we suggest that this increase in peripheral adenosine concentration could participate in the durability of the fibrillation.In the third part we estimated the correlation between the values of the blood ionogramme and those of the sweat ionogramme and we observed a correlation between the bllod concentration of potassium and the sweatpotassium. It could allow monitoring in a continuous and non-invasive way changes in blood potassium concentration which has a major role in cardiac rhytm diseases

APA, Harvard, Vancouver, ISO und andere Zitierweisen

30

Niane, Lalah Malika. "Neurotransmission par l'acétylcholine et l'adénosine tri-phosphate dans le contrôle périphérique de la respiration chez le rat en développement : rôle des récepteurs nicotiniques et P2X." Thesis, Université Laval, 2012. http://www.theses.ulaval.ca/2012/29191/29191.pdf.

Der volle Inhalt der Quelle

APA, Harvard, Vancouver, ISO und andere Zitierweisen

31

Lelièvre, Vincent. "Implication des récepteurs du VIP [Vasoactive Intestinal Polypeptide], du PACAP [Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide] et de l'adénosine dans le contrôle de la prolifération et de la différenciation cellulaires." Poitiers, 1997. http://www.theses.fr/1997POIT2267.

Der volle Inhalt der Quelle

Annotation:

L'adenosine et les neuropeptides vip (vasoactive intestinal polypeptide) et pacap (pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide) presentent un large spectre d'activite biologique. L'action de ces stimulis est relayee via des recepteurs membranaires couples aux proteines g, communement decrits comme modulant l'activite adenylyl-cyclase. Parmi les nombreuses fonctions de ces messagers chimiques, leur role dans la regulation de la proliferation et de la differenciation cellulaires et leur implication dans le developpement commence a etre bien illustre. Les travaux rapportes dans ce memoire decrivent l'implication de ces recepteurs et de leurs voies de signalisation, dans la proliferation et la differenciation de deux modeles cellulaires tumoraux humains: des lignees de neuroblastome (imr-32 et la lignee clonale sh-in, dans lesquelles une action autocrine du vip et/ou du pacap a ete proposee) et des lignees d'adenocarcinome colique a differenciation enterocytaire faible (ht29), moyenne (dld1, sw403) ou importante (caco-2). Les donnees obtenues argumentent les propositions suivantes: le vip et/ou le pacap modulent la proliferation dans toutes les lignees testees: une stimulation est observee dans la lignee shin ou une inhibition dans les lignees coliques. Cette modulation n'impliquant pas necessairement les seconds messagers cycliques ampc et gmpc, mettrait en uvre une combinatoire complexe de recepteurs du vip et du pacap differant par leurs proprietes pharmacologiques et fonctionnelles. Des commutations radicales alterent les niveaux d'expression des neuropeptides et de leurs recepteurs ainsi que la nature des voies de transduction intracellulaire associees, lors de la differenciation cellulaire spontanee ou induite des lignees de neuroblastome et d'adenocarcinome. L'adenosine stimule la proliferation au travers de recepteurs a1 negativement couples a l'adenylyl cyclase ou l'inhibe via des recepteurs a2 positivement couples, dans les lignees d'adenocarcinome. La representativite de ces deux types de recepteurs correle la differenciation cellulaire: une dominance fonctionnelle des recepteurs a1 prevaut dans la lignee ht29, alors qu'une expression equilibree des recepteurs a1 et a2 est observee dans les lignees plus differenciees (caco-2, dld-1 et sw403). La culture a long terme des cellules ht29 en presence d'adenosine deaminase (ada) qui elimine l'influence de l'adenosine extracellulaire, provoque l'emergence de clones differencies presentant un reequilibrage de la balance des recepteurs a1 et a2

APA, Harvard, Vancouver, ISO und andere Zitierweisen

32

Moas, Heloire Valeria. "Conception, synthèse et évaluation de nouveaux ligands antagonistes de récepteurs A2a." Thesis, Lille 2, 2015. http://www.theses.fr/2015LIL2S007/document.

Der volle Inhalt der Quelle

Annotation:

L’adénosine est un neuromodulateur ubiquitaire impliqué dans différents processus physiologiques et neuroprotecteurs du système nerveux central. Elle agit via quatre sous-types de récepteurs couplés à protéine G (A1, A2a, A2b et A3). Le récepteur A2a (A2aR) est fortement exprimé dans des régions riches en dopamine, avec de fortes concentrations dans la zone du caudate-putamen du cerveau, où elle a un rôle important dans la transmission neuronale et dans le processus dégénératif d’origine extrapyramidale. Ainsi, le blocage du récepteur A2a s’est révélé être une cible prometteuse pour le traitement des maladies neurodégénératives tels la Maladie de Parkinson (MP) et la Maladie d’Alzheimer (MA). A ce jour, seulement trois composés sont en phase clinique dans le cadre du traitement de la MP. Toutefois, bien que très affins, ils ne possèdent pas des propriétés ADME ou une sélectivité optimales.Au début de ce projet, la sous-structure Tic-hydantoïne a été identifiée comme présentant une bonne affinité pour A2aR. Après étude des fonctions manquantes de cette molécule et en respectant les éléments pharmacophoriques nécessaires pour une bonne activité, nous avons imaginé et évalué dans la structure co-cristallisé du A2aR et du ligand antagoniste de référence ZM241385 différentes modulations autour de l’hétérocycle. Ceci a permis de proposer la famille des Tic-guanidines, qui présente une fonction donneur de liaison hydrogène avec le résidu Asn253 du site et qui a été synthétisé après optimisation d’un chemin synthétique original. De plus, 1700 molécules ont été conçues de novo et évaluées in silico. Parmi les familles potentiellement intéressantes, deux d’entre elles, les quinolizidinones et les amino-imidazopyridines ont été synthétisées et évaluées in vitro afin de déterminer leur affinité vis-à-vis le récepteur A2a ainsi que leur cytotoxicité vis-à-vis les cellules neuronales Adenosine is a ubiquitous neuromodulator able to regulate many physiological processes and plays an important neuroprotective role in the central nervous system. Its effects are transmitted by four distinct G protein receptor subtypes designated A1, A2a, A2b, and A3. A2a receptors (A2aR) show a restricted distribution, being characteristic of the dopamine enriched areas, the highest concentration being in the caudate-putamen in brain, where it has an important role in neuronal signaling with this region and potential involvement in neurologic disease of extrapyramidal origin.A2a antagonism was shown to be a promising pharmacological target for neurodegenerative diseases such as Parkinson’s disease (PD) and Alzheimer disease (AD). Currently, only three compounds are still in clinical phase for PD treatment. Even if they show good affinities for the receptor, there is still a need for improving their ADME properties by keeping their selectivity towards other adenosine receptors.At the beginning of this project, a Tic-hydantoin derivative was identified as a new ligand with a good affinity for the A2a receptor. Based on the recently published crystalline structure of the A2A receptor complexed with the selective and high-affinity antagonist ZM241385 and a pharmacophoric model, we identified the missing features needed for a good affinity in our molecule. We designed and evaluated in silico many pharmacomodulations around the heterocyclic ring and Tic-guanidin substructure was proposed to present favorable hydrogen bound with Asn253 of the A2a binding site. This structure was obtained after optimization of a new synthetic pathway. Moreover, 1700 molecules were originally designed and evaluated in silico. Among potential interesting families, two of them, quinolizidinones and amino-imidazopyridines were synthesized and evaluated in vitro toward their affinity for A2a receptor and their cytotoxicity towards neuronal cells

APA, Harvard, Vancouver, ISO und andere Zitierweisen

33

Bruzzese, Laurie. "Réponses cellulaires du système adénosinergique à la dysoxie." Thesis, Aix-Marseille, 2015. http://www.theses.fr/2015AIXM5046.

Der volle Inhalt der Quelle

Annotation:

La dysoxie (hypoxie/hyperoxie) résulte de l’inadéquation entre la consommation en oxygène et ses apports, provoquant altérations du métabolisme cellulaire et impact physiopathologique majeur. L’hypoxie et l’inflammation font intervenir les facteurs HIF-1a et NF-kB qui activent le système adénosinergique. L’hypoxie augmente la concentration d’adénosine, entraîne une surexpression d’A2AR et induit une immunosuppression lymphocytaire T. Nous avons fait l‘hypothèse que l’inflammation via NF-kB influençait la suppression lymphocytaire adénosinergique; qu’une hyperhomocystéinémie favoriserait l’inflammation en modifiant la viabilité lymphocytaire; qu’in vivo, la réponse adénosinergique était modulée par l’hyperoxie. Des lymphocytes T ont été soumis à une inflammation (agents mitogènes) et à une hypoxie chimique (CoCl2). Nous avons analysé l’expression de NF-kB, HIF-1α, A2AR et évalué les concentrations en adénosine, adénosine déaminase, AMPc, et homocystéine. Enfin, nous avons étudié les effets de l’hyperoxie/hyperbarie sur la réponse adénosinergique. L’hypoxie stimule la réponse adénosinergique : NF-kB induit HIF-1α qui augmente l’expression d’A2AR, favorisant l’immunosuppression. L’inhibition de NF-kB par H2S bloque l’immunosuppression via HIF-1α/A2AR. In vivo, l’hyperoxie inhibe la réponse adénosinergique via la diminution de l’expression d’A2AR. Hypoxie et hyperoxie ont un effet en miroir sur le système adénosinergique. Manipuler la concentration en O2 permet de piloter système immunitaire et inflammation via A2AR. L’utilisation d’H2S pourrait traiter des pathologies à fort impact en santé publique, tels des troubles cardiovasculaires favorisés par l’hyperhomocystéinémie Dysoxia (hypoxia/hyperoxia) results from an impaired balance between oxygen-supply concentration and cellular metabolism causing various disorders. Hypoxia and inflammation involve HIF-1a and NF-kB factors and are linked via the adenosinergic response. Hypoxia increase adenosine concentration and A2A receptors (A2AR) expression which induces T-lymphocyte suppression. We hypothesized that during hypoxia, inflammation influences adenosinergic immunosuppression via NF-kB. As homocysteine promotes inflammation, which is considered as a risk factor, we hypothesized that hyperomocysteinemia affects T-cell viability and adenosinergic response. Effects of hyperoxic and hyperbaric conditions on adenosinergic system remain unclear. NF-kB, HIF-1α, and A2AR expression were studied using T-cells stimulated by mitogens under hypoxic conditions (CoCl2). Adenosine, adenosine deaminase, cAMP concentration and homocysteine metabolism were analyzed. Effect of hyperoxia on the adenosinergic pathway was addressed in a rat model using pressure chambers. HIF-1α production was induced by hypoxia, A2AR expression increased following NF-kB activation that enhanced lymphocyte-suppression. Inhibition of NF-kB by H2S resulted in improved cell-viability by down-regulating A2AR-mediated-immunosuppression. Hyperhomocysteinemia increased H2S production (transsulfuration-pathway). We also found in rat that hyperoxia repressed the adenosinergic response. Manipulating blood oxygen level constitutes an effective mean to control the immune response and inflammation via the adenosinergic system. Acting on A2AR expression via H2S production may control cardiovascular-disorders with high impact on public health

APA, Harvard, Vancouver, ISO und andere Zitierweisen

34

Boucher, Matthieu. "Protection pharmacologique par les récepteurs A₂� de l'adénosine : cardioprotection et réduction des dommages amygdaliens." Thèse, 2005. http://hdl.handle.net/1866/15488.

Der volle Inhalt der Quelle

APA, Harvard, Vancouver, ISO und andere Zitierweisen

Dissertationen zum Thema „Récepteur à l'adénosine“

Geben Sie eine Quelle nach APA, MLA, Chicago, Harvard und anderen Zitierweisen an