Auswahl der wissenschaftlichen Literatur zum Thema „Réactions indésirables aux médicaments“

RÉSUMÉ Une recension des recherches sur l'utilisation des médicaments chez les personnes âgées de 1986 à 1996 confirme les résultats de recension jusqu'à 1986 (Mishara et McKim, 1989) : peu de recherches empiriques portent sur le rôle de la famille dans les patrons d'utilisation des médicaments chez les aînés. Cet article résume brièvement des études sur les facteurs liés à une bonne utilisation des médicaments ainsi que les programmes de prévention de problèmes liés à l'observance et les réactions indésirables aux médicaments chez les aînés. Nous proposons une conceptualisation du rôle de la famille comme composante de la résilience des aînés et suggérons d'inclure la famille dans les stratégies de diminution des risques découlant d'une mauvaise utilisation des médicaments.

Objective: Since 1999, international reports of hepatotoxicity associated with the antidepressant nefazodone (Serzone) have increased. In June 2001, a manufacturer's safety advisory notified Canadian physicians of “very rare reports of severe liver injury temporally associated with the use of nefazodone HC1.” We undertook this study to determine the prevalence of adverse drug reactions to nefazodone reported in a Canadian database. Method: We requested the Canadian Adverse Drug Reaction Monitoring Programme (CADRMP) database for nefazodone and analyzed it for suspected hepatic complications reported and entered from the time of marketing to June 30, 2001. Results: We found 32 cases of liver injury associated with nefazodone, with 26 (81.3%) classified as “severe.” Patients ranged in age from 30 to 69 years and took 100 to 600 mg of nefazodone daily. Most (68.8%) of the patients were women. Eleven patients were prescribed only nefazodone, and 20 took it concomitantly with other drugs. Of affected patients, 88% developed liver injury within 6 months of starting nefazodone. At the time of reporting, 17 patients recovered without sequelae, 12 patients had not yet recovered, and the outcomes for 3 were unknown. There were 3 cases of hepatic failure, 1 of hepatocellular degeneration, 1 of hepatic necrosis, and 1 of fulminant hepatitis. Conclusion: In common with similar databases, the CADRMP database includes only a small proportion of suspected drug reactions. In view of 32 reported cases of hepatotoxicity associated with nefazodone in Canada, 81.3% of which were severe, caution should be exercised if nefazodone is prescribed with other drugs, especially those metabolized by CYP4503A4. Nefazodone should not be prescribed to patients with preexisting liver disease. Baseline and regular liver function tests should be obtained in all patients on nefazodone therapy in the first 6 months, and the drug should be discontinued if abnormalities are found. Patients should be advised of symptoms of hepatotoxicity, and to report them immediately to their physician. Objectif: Depuis 1999, les rapports internationaux sur l'hépatotoxicité associée à l'antidépresseur néfazodone (Serzone) se sont multipliés. En juin 2001, l'avis de sécurité d'un fabricant avertissait les médecins canadiens de « très rares cas de lésion grave au foie associée dans le temps à l'utilisation de néfazodone HC1 ». Nous avons entrepris cette étude pour déterminer la prévalence des réactions indésirables à la néfazodone déclarées dans la base de données canadienne. Méthode: Nous avons interrogé la base de données du Programme canadien de surveillance des effets indésirables des médicaments (PCSEIM) à propos de la néfazodone, et avons analysé les données sur les complications hépatiques soupçonnées qui ont été déclarées et entrées depuis le moment de la mise en marché jusqu'au 30 juin 2001. Résultats: Nous avons trouvé 32 cas de lésions au foie associées à la néfazodone, dont 26 (81,3 %) étaient classés graves. l'âge des patients variait de 30 à 69 ans et ceux-ci prenaient entre 100 et 600 mg de néfazodone par jour. La plupart des patients (68,8 %) étaient des femmes. Onze patients n'avaient que de la néfazodone prescrite et 20 d'entre eux prenaient aussi d'autres médicaments. Parmi les patients affectés, 88 % ont développé une lésion au foie dans les 6 mois après avoir commencé à prendre de la néfazodone. Au moment de leur déclaration, 17 patients étaient rétablis sans séquelles, 12 patients n'étaient pas encore rétablis et les résultats n'étaient pas connus pour les 3 autres. Il y avait 3 cas d'insuffisance hépatique, 1 cas de dégénérescence hépatocellulaire, 1 cas de nécrose hépatique et 1 cas d'hépatite fulminante. Conclusion: Comme d'autres bases de données semblables, la base de données du PCSEIM n'inclut qu'une faible proportion des réactions aux médicaments soupçonnées. En fonction des 32 cas déclarés d'hépatotoxicité associée à la néfazodone au Canada, dont 81,3 % étaient des cas graves, il faut faire preuve de prudence en prescrivant la néfazodone avec d'autres médicaments, surtout ceux qui sont métabolisés par CYP4503A4. La néfazodone ne devrait pas être prescrite aux patients ayant des maladies du foie pré-existantes. Il faut obtenir des tests de base et de la fonction hépatique de tous les patients traités à la néfazodone dans les 6 premiers mois, et le médicament devrait être cessé si des anomalies sont découvertes. Les patients devraient être avertis des symptômes d'hépatotoxicité et de les déclarer immédiatement à leur médecin.

Cette synthèse fait le point sur les données pharmacologiques de base concernant le métabolisme de médicaments, les réactions indésirables et autres effets toxiques secondaires provoqués chez le chameau par des agents anti-infectieux courants ainsi que des dépresseurs du système nerveux central et des antiprotozoaires. Certaines caractéristiques du chameau, telles qu'un taux de filtration glomérulaire relativement faible, un long néphron, un faible taux de renouvellement de l'eau, des hématies avec des formes particulières et une faible activité enzymatique du métabolisme des médicaments, peuvent modifier le comportement pharmacocinétique des médicaments chez cette espèce.

Tous les ans, un nombre important de médicaments autorisés fait l’objet de signalements d’effets indésirables graves et ou inattendus. Ce flux d’informations organisé répond à la nécessité de garantir de manière réactive la sécurité d’emploi des médicaments sur le territoire national. Il permet aussi d’adapter l’information médicale sur les effets indésirables communiquée aux professionnels de santé et aux patients. La pharmacovigilance est ainsi un des éléments majeurs concourant à la sécurité d’emploi du médicament avec la pharmaco-épidémiologie et le traitement des « incidents qualité ». Son application dans les armées, si elle nécessite quelques adaptations au regard de spécificités, relève du droit commun. Les patients devenant des acteurs autorisés à déclarer des événements indésirables liés à un médicament, ainsi que les crises récentes et l’évolution en cours du système de vigilance doivent inciter les professionnels de santé, y compris militaires, à prendre le temps nécessaire aux déclarations afin de garantir et améliorer la sécurité des médicaments.

Le traitement de substitution, principalement avec la méthadone ou la buprénorphine, représente le traitement le plus efficace de la dépendance des opioïdes. Ces médicaments doivent, la plupart du temps, être pris pendant des périodes prolongées, soit plusieurs années ou toute la vie pour certains. Ces médicaments peuvent avoir des effets indésirables, ayant un impact sur la qualité de vie des patients, et nécessitent une attention de la part des professionnels de la santé impliqués dans le traitement. Seront révisés les effets indésirables suivants : hypogonadisme masculin, allongement du QT, sevrage néonatal, anomalies des fonctions respiratoires, hyperalgésie, risque d’intoxication, abus de la médication, interactions médicamenteuses. À ces effets pharmacologiques viennent s’ajouter des contraintes réglementaires, qui, si elles peuvent être pertinentes en début de traitement, s’avèrent lourdes et inadaptées pour les patients stables depuis plusieurs années. De l’écoute et une bonne gestion de ces effets indésirables sont indispensables pour améliorer l’acceptabilité du traitement et son attrait pour les usagers.

La tuberculose multirésistante (TB-MR) constitue un problème de santé publique important, en particulier dans les pays en développement comme l'Eswatini. Le traitement de la TB-MR nécessite la combinaison de plusieurs médicaments pendant plusieurs mois, ce qui peut entraîner des réactions indésirables médicamenteuses (ADR). L'objectif de cette thèse était de caractériser et de décrire une analyse complète des profils de sécurité des médicaments contre la tuberculose multirésistante utilisés dans le traitement de la TB-MR au niveau mondial et national. Tout d'abord, nous avons évalué l'ampleur et les caractéristiques des réactions indésirables médicamenteuses liées à la TB-MR grâce à une analyse des rapports de la base de données (VigiBase) de l'Organisation mondiale de la santé (OMS). Nous avons ensuite étudié les caractéristiques des ADR chez les patients atteints de TB-MR dans tous les sites de traitement du Royaume de l'Eswatini. Enfin, nous avons réalisé une analyse des ADR associées à l'utilisation de la clofazimine (CFZ) et de la linézolide (LZD) dans une étude de cohorte prospective. L'analyse des rapports de sécurité individuels (ICSR) provenant de la VigiBase a montré que la pyrazinamide était le médicament le plus souvent associé aux ADR, suivie de l'éthionamide et de la cyclosérine. L'étude a révélé que près de la moitié des rapports nécessitaient le retrait complet du ou des médicaments suspectés, ce qui a un impact sur l'observance du traitement et conduit finalement à la résistance aux médicaments. L'étude de cohorte rétrospective a analysé les profils des ADR chez 670 patients atteints de TB-MR en Eswatini. Les résultats ont montré que 44% des patients avaient au moins une réaction indésirable médicamenteuse (ADR), le bédaquiline étant associé au plus grand nombre d'ADR. L'étude a révélé que l'âge est un facteur significatif dans l'apparition des réactions indésirables médicamenteuses (ADR) liées à la neuropathie périphérique et à l'arthralgie. L'analyse de cet échantillon a montré que près de la moitié des patients présentaient au moins une réaction indésirable médicamenteuse, et que près d'un tiers d'entre eux étaient graves. L'étude souligne l'importance de renforcer la surveillance de la sécurité des patients traités pour la TB-MR pour garantir une gestion rapide et appropriée des ADR, réduisant ainsi le risque d'échec du traitement. Les résultats de l'étude de cohorte prospective ont montré que 80% des patients traités par CFZ ou LZD ont développé des ADR. La CFZ était associée principalement à des ADR légers, tandis que la LZD était associée à des ADR plus graves, notamment l’anémie, neuropathie périphérique et la neurite optique. Cette thèse contribue à la compréhension des profils d'innocuité des médicaments contre la tuberculose pharmacorésistante dans différents contextes. Les études soulignent l'importance de surveiller de près les effets indésirables liés à ces médicaments tout au long de la durée du traitement afin de garantir la sécurité des patients et des résultats positifs du traitement. Les effets indésirables des médicaments, qu'ils soient directement liés aux médicaments ou non, peuvent entraîner une faible observance du traitement et l'arrêt du traitement. De tels résultats peuvent compromettre davantage l'efficacité du schéma thérapeutique, conduisant à l'éradication incomplète de la bactérie et à la résistance aux médicaments. Par conséquent, il est essentiel de surveiller l'innocuité des médicaments contre la tuberculose pharmacorésistante pour assurer la prise en charge des effets indésirables, réduisant ainsi le risque d'échec du traitement. Comprendre l'impact des effets indésirables et prendre des mesures proactives pour y faire face contribuera à des résultats thérapeutiques plus favorables et facilitera l'éradication complète de la tuberculose pharmacorésistante
Drug-resistant tuberculosis (DR-TB) is a critical public health concern, particularly in developing countries like Eswatini. The treatment of DR-TB requires the combination of several second-line TB medicines over several months, which can lead to adverse drug reactions (ADRs). Our thesis examined the safety profiles of DR-TB medicines at both global and national levels, using a multifaceted approach that provided a comprehensive understanding of the safety issues associated with these treatments. Firstly, we evaluated the magnitude and characteristics of DR-TB-related ADRs by analyzing reports from the World Health Organization (WHO) database (VigiBase). We then investigated the patterns of ADRs in patients with DR-TB in all treatment sites in the Kingdom of Eswatini. Finally, we analyzed ADRs associated with the use of repurposed medicines focusing on clofazimine (CFZ) and linezolid (LZD) in a prospective cohort study at one of the regions in Eswatini. The analysis of individual case safety reports (ICSR) from VigiBase revealed that pyrazinamide was the most reported medicine associated with ADRs, followed by ethionamide and cycloserine. The study found that almost half of the reports required complete withdrawal of the suspected medicine(s), which significantly impacts treatment adherence and ultimately leads to drug resistance. The study underlines the urgent need to remain alert for potential ADRs throughout treatment, emphasizing the immediate action required to prevent treatment failure. The retrospective cohort study provides crucial insights into the patterns of ADRs in 670 patients with DR-TB in Eswatini. The results reveal that 44% of patients experienced at least one ADR, with bedaquiline being associated with the highest number of ADRs. The study also identified age as a significant factor in the occurrence of peripheral neuropathy and arthralgia-related ADRs. These findings underscore the need for enhanced safety monitoring of patients undergoing DR-TB treatment to ensure prompt and appropriate ADR management, thereby reducing the risk of treatment failure. The findings of the prospective cohort study indicate that 80% of patients treated with CFZ or LZD experienced adverse drug reactions (ADRs). CFZ was associated mainly with mild ADRs, whereas LZD was linked to more serious ADRs, such as anemia, peripheral neuropathy, and optic neuritis. These findings underscore the importance of closely monitoring ADRs linked to these repurposed medicines throughout the duration of treatment. This thesis significantly contributes to understanding DR-TB medicines' safety profiles in various contexts. The studies underscore the critical importance of closely monitoring ADRs linked to these medicines throughout the treatment duration to ensure patient safety and positive treatment outcomes. Adverse drug reactions, whether they are directly related to medicines or not, might lead to low treatment adherence and discontinuation. Such outcomes can further compromise the effectiveness of the treatment regimen, leading to incomplete eradication of the bacteria and drug resistance. Therefore, it is important to monitor DR-TB medicines' safety to ensure ADR management, thus lowering the chance of treatment failure. Understanding the impact of ADRs and taking proactive measures to address them will significantly contribute to more favorable treatment outcomes and facilitate the comprehensive eradication of DR-TB, a global health priority

Dans la première partie de notre thèse nous exposerons les données bibliographiques concernant le syndrome d'hypersensibilité induit par les anticonvulsivants. La deuxième partie concernera les données actuellement disponibles sur les propriétés physico-chimiques, la pharmacocinétique, la pharmacologie et les effets sur le système immunitaire de la carbamazépine (CBZ) et l'oxcarbazépine (OXCBZ). La troisième partie concernera la mise au point et la validation d'une méthode de dosage par chromatographie liquide haute performance avec détection par spectométrie de masse de ces deux anticonvulsivants et de neuf de leurs métabolites dans le plasma. L'étude des variations intra- et inter-individuelles du métabolisme de la CBZ et de l'OXCBZ chez des patients épileptiques en conditions réelles de soin fera l'objet de la quatrième partie de notre thèse. Des voies communes de métabolisme entre CBZ et OXCBZ seront recherchées. Enfin, nous présenterons dans la dernière partie de ce travail, les résultats d'une étude clinique dont l'objet principal était d'évaluer in vitro les effets des métabolites réactifs de la CBZ sur le profil de sécrétion des cytokines. L'objectif secondaire sera d'estimer la capacité de détoxification de l'organisme par le dosage de l'homocystéine plasmatique utilisée comme marqueur d'un dysfonctionnement éventuel de la trans-méthylation et/ou de la trans-sulfuration.

Au vu de l’impact clinique et économique des effets indésirables médicamenteux (EIM) chez les personnes âgées, leurs détections et leurs préventions sont des enjeux de santé publique. L’approche habituelle pour les limiter est la détection des prescriptions inappropriées. Néanmoins, seulement 20 à 40% des EIM sont détectés par les prescriptions inappropriées. Ces dernières années des systèmes informatisés d’aide à la décision clinique (SIAD) se sont développés. Les SIAD ont pour but d’alerter les professionnels de santé lors de situations à risque, notamment lors d’EIM. Ces systèmes sont peu développés pour le moment et ils manquent de spécificité. Il est nécessaire de s’appuyer sur la pratique clinique, telle que la révision médicamenteuse, pour enrichir ces systèmes et améliorer la pertinence des alertes.L’objectif global de cette thèse est d’analyser et de décrire les effets indésirables médicamenteux survenant au cours de situations intercurrentes chez les personnes âgées pour mieux les prévenir.Le déroulement de cette thèse se décompose en 4 grandes parties. Le premier chapitre est consacré au contexte de la détection et de la prévention des effets indésirables médicamenteux chez les personnes âgées. Les chapitres 2 et 3 sont consacrées aux études sur les hyperkaliémies et les insuffisances rénales aiguës secondaires à des médicaments. Ces études montrent que les EIM surviennent essentiellement dans un contexte aigu associant les médicaments et les facteurs précipitants. Enfin le dernier chapitre sera consacré à un état des lieux et à une étude sur la création de règles clinique à implémenter dans un SIAD et les difficultés rencontrées
The prevention of adverse drug reactions (ADR) in older patients is a major public health issue due to their clinical and economic impacts. Studies that aimed at preventing these ADR focus mainly on so-called inappropriate prescriptions, i.e. with a negative benefit-risk ratio (validated standards). However, more than half of ADR are due to appropriate prescriptions, i.e. those that meet the recommendations of good practice, and are well tolerated by the patient.The objective of this thesis is to describe the mechanisms by which appropriate and tolerated chronic prescriptions are the source of ADR in older patients during intercurrent situations.This thesis is based on a historical cohort of more than 14,000 hospital stays in older patients (≥ 75 years old), established during the European PSIP project. Risk situations secondary to medication were automatically detected and then read back via the Scorecards® interface (independent double proofreading). We describe the results of 3 studies: (1) analysis of hospital hyperkalemia secondary to drugs; (2) analysis of community acute kidney injury secondary to drugs; (3) creation of risk profiles of hyperkalemia secondary to drugs for integration into a computerized decision support system

Les réactions adverses aux médicaments sont une série de réactions physiologiques indésirables, qui apparaissent suite à un traitement médicamenteux. Plusieurs hypothèses reconnues tentent d'expliquer les phénomènes sous-jacents à l'apparition d'une de ses réactions. Celles-ci sont généralement séparées selon les groupes simplifiés suivants : A) Interaction directe entre le médicament et le système immunitaire; B) Interaction indirecte avec le système immunitaire, via la formation d'haptène; C) Interaction indirecte avec le système immunitaire, via un signal de danger. Or, le métabolisme des médicaments est omniprésent dans les différentes hypothèses. Sans pour autant expliquer complètement tous les effets toxiques observés, plusieurs protéines pourraient ainsi être modifiées par des métabolites réactifs. Par contre, l'information recueillie jusqu'à maintenant est limitée et ne permet pas la compréhension du processus menant à la formation de métabolites réactifs, pas plus qu'à l'identification des protéines impliquées dans le stress cellulaire et l'activation du système immunitaire. Dans ce projet, nous avons choisi de concentrer nos efforts à trois niveaux : A) sur l'identification de cibles protéiques de l'acide tiénilique, un diurétique reconnu entre autres pour les hépatites qu'il induit; B) sur le développement et la caractérisation d'un analogue pouvant permettre la récupération et l'identification des cibles protéiques de la névirapine, un bloqueur de la transcriptase inverse dont l'administration peut provoquer des réactions adverses sévères; C)et finalement sur l'identification d'un modèle cellulaire pour l'étude de l'agranulocytose. En effet, selon nous, une meilleure compréhension du métabolisme des médicaments et du phénomène menant à la modification protéique est souhaitable au développement de stratégies thérapeutiques plus sécuritaires.

Dans ce travail, nous étudions la pertinence et l'effectivité d'un modèle intégrant les mécanismes de défense et les stratégies de coping pour une approche globale de l'observance aux traitements antirétroviraux. Nous observons les relations qui existent entre ces éléments, le stress perçu et les symptômes et effets indésirables rencontrés. Nos résultats montrent la possibilité d'envisager les stratégies de coping et les mécanismes de défense sous l'angle d'un processus : les défenses seraient des processus automatiques qui influenceraient le manière de percevoir la réalité. Les coping, stratégies mises en place une fois la situation évaluée, subiraient l'influence indirecte des mécanismes de défense. Le stress, comme le coping, ont moins d'importance que les défenses pour comprendre l'observance. De plus, les mécanismes de défense ont une influence sur la détresse liée à l'impact des effets indésirables. Ce n'est pas véritablement en terme de quantité que l'on peut analyser et mesurer l'influence des effets indésirables sur la détresse psychologique vécue par les patients VIH : ce sont les styles défensifs, matures ou immatures, qui sont pertinents pour comprendre la détresse que les effets indésirables engendrent. Un travail centré sur les défenses semble particulièrement adapté en ce qui concerne l'observance aux traitements antirétroviraux
In this work, we study the relevance and the effectivity of a model integrating defense mechanisms and coping strategies for a global approach of the observance into antiretroviral treatments. We explore the relations between these elements, the perceived stress and the symptoms and adverse effects met. Our results show the possibility of considering the coping strategies and the defense mechanisms as a process : defenses would be automatic processes which would influence the manner of perceiving reality. The coping, strategies installed once the situation is evaluated, would be subject to the indirect influence of the defense mechanisms. The stress, like the coping, has less importance than defenses to understand the observance. Moreover, the defense mechanisms have an influence on the distress related to the impact of the adverse effects. It is not truly in term of quantity that one can analyse and measure the influence of the adverse effects. It is not truly in term of quantity that one can analyse and measure the influence of the adverse effects on the psychological distress lived by HIV patients : in fact the defensive, mature or immature styles are relevant to understand the distress that the adverse effects generate. A work centered on defenses seems particulary adapted with regard to the observance to antiretroviral treatments

Les instillations endovésicales de Bacille Calmette-Guérin (BCG) sont actuellement le traitement de référence des tumeurs superficielles de vessie à haut risque de récidive. Cette efficacité du BCG est probablement liée au fait que ces tumeurs soient immunogéniques car induites par des carcinogènes exogènes. L'étude des mécanismes d'action du BCG a montré que son efficacité était associée à la présence d'infiltrats inflammatoires, à la production de cytokines urinaires produites par les lymphocytes T helper de type Th1 (IL2) et/ou à l'activation de cellules cytotoxiques (NK, BAK, LAK, lymphocytes gamma delta). Malgré son efficacité thérapeutique, l'utilisation de ce traitement demeure empirique. En effet cette efficacité ne passe pas seulement par un effet dose et dépend de plusieurs variables : l'hôte et sa capacité à développer une réponse immunitaire, la dose et le schéma thérapeutique, la tumeur qui peut être capable de résister aux mécanismes de cytotoxicité induits par le BCG. L'objectif de ce travail a été d'évaluer ces différentes variables pour préciser au mieux les indications et les modalités thérapeutiques du traitement par le BCG, définissant par là même, l'approche thérapeutique individuelle (ATl). La première étape de ce travail a été d'étudier les mécanismes irnmunologiques potentiellement impliqués dans le rejet tumoral. Nos résultats sont en faveur d'anomalies irnmunologiques associées aux tumeurs de vessie et corrigées transitoirement par le BCG. Des réactions spécifiques (CD8, CMH de classe 1) et non spécifiques (CD4, cellules présentatrices d'antigènes, antigènes du CMH de classe Il) de l'antigène tumoral coexistent. Le caractère transitoire des modifications post-BCG suggère la nécessité d'un traitement d'entretien. L'étude de la valeur prédictive, sur le risque de récidive et de progression, des réponses Th1 (IL-2 et IFN-y) et Th2 (IL-10) urinaires après instillation endovésicale de BCG a permis d'établir que la production d'IL-2 urinaire était associée à une activité antitumorale et à l'absence de récidive (p=0,009). L'évaluation de la production de IL-2 pourrait constituer un outil rationnel individuel pour défmir au mieux le schéma thérapeutique d'instillation et les patients potentiellement bons répondeurs. En effet, seuls les patients producteurs d'IL-2 après une et deux cures de BCG présentent une réponse thérapeutique. La seconde étape de ce travail était l'évaluation de l'efficacité et des effets secondaires associés au traitement d'entretien par le BCG ainsi que la mise en évidence des marqueurs pronostiques qui leurs sont associés. Nous avons établi une classification des effets secondaires et défmi un score d'effets secondaires observés lors du traitement initial de 6 instillations (iSES) et lors de l'ensemble du traitement d'entretien (tSES). L'iSES était corrélé au tSES (p=O,OOO1) ainsi qu'au risque de devoir interrompre le traitement du fait des effets secondaires (p=O,O 1). Seule la leucocyturie était corrélée aux effets secondaires (p=O,O1) et à l'efficacité du BCG (p=0,009). Ces résultats suggèrent une relation entre les effets secondaires et l'efficacité du BCG. L'utilisation de la leucocyturie et de la classification des effets secondaires pourraient fournir des paramètres pour établir un schéma thérapeutique optimal du traitement par BCG, adaptant tolérance et efficacité. Ll est également nécessaire dans l'avenir de définir des caractères liés à l'hôte (étude du gène de résistance au BCG, Nramp1), permettant de sélectionner avant tout traitement les patients à haut risque d'effets secondaires et de récidives
Bacille Calmette-Guérin (BCG) instillations for high risk superficial bladder cancer remairr the most valuable advance in the conservative management for these tumors. Its mechanisms of action are unknown but have been attributed to local and systemic effects (T cell-dependent mechanisms (NK, BAK, LAK, gamma delta Lymphocytes) and immune mediators such as Thl urinary cytokines such as IL-2 produced by activated T lymphocytes). This therapy bas several limitations due mainly to the empiric schedule of instillation and dose used. Efficacy is probably associated with host and tumor factors, and therapeutic schedule. The objectives of this work were to defme sorne individual prognostic markers for a better individual therapeutic approach (ITA). The frrst step of this work was to further characterize the local response after intravesical BCG irnplicated in tumor rejection mechanisms. Our results support the immune escape hypothesis of bladder cancer development. Intravesical BCG instillation recruits specifie (CD8, MHC class I) and non specifie (CD4, APC, MHC class II) cellular effectors oftumor antigen. The transient nature of the local immune response in the bladder wall points to a need for maintenance BCG therapy. IL-2 urinary production is associated with antitumor activity (p=0,009). IL-2 monitoring may lead to a more rational basis for the originally arbitrary BCG treatment schedule, offering a more individualized and possibly more efficient instillation schedule. The second step of this work was the evaluation of tolerability and efficacy of maintenance therapy with BCG for the treatment of superficial bladder cancer and their prognostic markers associated. A maintenance protocol prevents the recurrence of high-risk superficial bladder cancer but adherence is hindered by the increasing severity of adverse reactions with each instillation. We tested a new scoring system for adverse reactions observed after the initial course (iAES) and for ali instillation given (tAES). The iAES correlated with the tAES (p=O,OOOl) and to the risk that the treatment should be stopped because of adverse events. Leucocyturia was the only prognostic factor for adverse events and efficacy of maintenance therapy by BCG (p=O,Ol; p=0,009). The fact that there is an overlap between leukocyturia threshold for efficacy and adverse effects suggest, as other studies have, that the tumor response to BCG instillation is associated with adverse effects. Leucocyturia as weil as the scoring system for adverse events could be proposed as a tool to defme the appropriate maintenance schedule where the effective tolerated dose is anticipated on an individual basis. Further studies of regulation markers of the host response to intravesical BCG irnmunotherapy (Nramp1 gene mapping) could be employed to defme which will benefit from good tolerance and good antitumor response

L’utilisation excessive et inappropriée des antibiotiques a des conséquences individuelles et collectives dont l’antibiorésistance fait partie. Des programmes de bon usage des antibiotiques sont mis en place en établissement de santé (ES) sans toujours parvenir à améliorer les indicateurs d’antibiorésistance, possiblement du fait de facteurs locaux non identifiés ou non pris en compte. L’étude de ces facteurs locaux pourrait être réalisée à l’aide d’un outil spécifique d’analyse approfondie des causes (AAC) appliqué à des situations d’utilisation inappropriée des antibiotiques. Les objectifs de ce travail de thèse étaient d’identifier les facteurs humains (prescripteur et patient) et organisationnels influençant l’utilisation des antibiotiques à inclure dans un outil d’AAC ; d’identifier des situations qui sont des conséquences d’une utilisation inappropriée des antibiotiques et facilement repérables, qui seraient éligibles à une AAC ; et de définir des indicateurs pertinents pour mesurer l’effet de la réalisation des AAC sur l’utilisation appropriée des antibiotiques. Notre revue de la littérature a identifié 34 facteurs influençant l’utilisation des antibiotiques à inclure dans un outil d’AAC : six facteurs liés au prescripteur, dix liés au patient et 18 facteurs organisationnels. Notre second travail a montré que les notifications de pharmacovigilance permettraient de détecter la survenue d’effets indésirables médicamenteux (EIM) dans les suites d’une utilisation inappropriée d’un antibiotique. L’étude a montré que la moitié des EIM imputables au co-trimoxazole étaient évitables, dont 70% d’EIM graves. Deux tiers des prescriptions n’étaient pas conformes au résumé des caractéristiques du produit (RCP) et 30% des prescriptions étaient peu ou pas justifiées. Un troisième travail a montré qu’en dehors de l’exposition aux carbapénèmes, une exposition aux β-lactamines inactives sur P. aeruginosa, molécules fréquemment utilisées pour les traitements empiriques en réanimation, était un facteur de risque significatif d’acquisition de la résistance aux carbapénèmes. Ainsi les résultats de laboratoire pourraient permettre d’identifier l’acquisition d’une résistance secondaire à une utilisation inappropriée d’antibiotiques. Enfin, notre travail sur les indicateurs de suivi de l’utilisation des antibiotiques a permis de comparer trois indicateurs calculés à partir des consommations d’antibiotiques : indicateurs ANSM, AWaRe-like et ECDC. Tous types d’ES confondus, les trois indicateurs étaient corrélés, avec une corrélation plus forte entre les indicateurs ANSM et AWaRe-like. Au sein de certains types d’ES, les indicateurs n’étaient pas toujours corrélés, ce qui a entrainé des différences de classement des ES. Nos résultats ont suggéré l’utilisation de deux indicateurs complémentaires : l’indicateur ECDC reflétant davantage la pression de sélection antibiotique et l’indicateur AWaRe-like davantage perçu comme étant lié à la qualité de la prescription. Dans les suites de ce travail, il sera nécessaire de formaliser l’outil d’AAC et de le mettre en oeuvre dans différentes situations éligibles, pour orienter les choix d’interventions afin d’améliorer l’utilisation des antibiotiques à l’hôpital. L’intérêt des nouveaux indicateurs pour mesurer l’impact des actions d’amélioration et leur bonne compréhension par les acteurs locaux devront être évalués. Enfin, au-delà du niveau local des ES, nos travaux pourront être utiles au niveau national pour adapter les programmes de bon usage des antibiotiques préconisés et inclure le suivi de nouveaux indicateurs dans les surveillances nationales
Excessive and inappropriate use of antibiotics leads to individual and collective consequences, including antimicrobial resistance. Antibiotic stewardship programs are implemented in health care facilities (HCF) with contrasting results on antibiotic use, probably due to unidentified or unaccounted for local factors. These local factors could be explored using a specific tool for root cause analysis (RCA) of inappropriate use of antibiotics. The objectives of this thesis work were: 1) to identify the human (prescriber and patient) and organizational factors influencing antibiotic use to be included in an RCA tool; 2) to identify situations that are consequences of inappropriate antibiotic use and that are monitored in hospitals, which would be eligible for a RCA; and 3) to define relevant indicators to measure the effect of performing RCA on the appropriate use of antibiotics. Our literature review identified 34 factors influencing antibiotic use to be included in a RCA tool: six prescriber-related, ten patient-related and 18 organizational factors. Our second work showed that pharmacovigilance reports would detect the occurrence of adverse drug reactions (ADRs) following inappropriate antibiotic use. The study showed that half of the ADRs attributable to co-trimoxazole were preventable, of which 70% were serious, two thirds were not in compliance with the SPC, and 30% of the prescriptions were not justified. A third work showed that apart from exposure to carbapenems, exposure to β-lactam inactive on P. aeruginosa, molecules frequently used for empirical treatments in intensive care units, was a significant risk factor for the acquisition of carbapenem resistance. Thus, laboratory results could help identifying the acquisition of resistance resulting from inappropriate antibiotic use. Finally, our work on indicators consisted in comparing three indicators, based on antibiotic consumption, for HCF benchmarking: ANSM, AWaRe-like and ECDC indicators. Across all types of ES, all three indicators were correlated, with a stronger correlation between the ANSM and AWaRe-like indicators. According to HCF type, the indicators were not always correlated, resulting in differences in HCF ranking. Our results suggested the use of two complementary indicators: the ECDC indicator more reflective of antibiotic selection pressure and the AWaRe-like indicator more perceived as being related to the quality of the prescription. The next step will be to elaborate the RCA tool and implement it in different eligible situations to guide the choice of interventions to improve antibiotic use in hospitals. The usefulness of the new indicators to measure improvements resulting from interventions and their ability to be understood by local stakeholders should be assessed. Finally, beyond the use at hospital level, findings from our work will inform decision makers to guide national policies on appropriate use of antibiotics and to adapt national surveillance systems to include new relevant indicators