Auswahl der wissenschaftlichen Literatur zum Thema „Réaction photochimique en tandem“

Les dérivés du cyclobutane sont devenus de plus en plus importants en tant que blocs de construction moléculaires en raison de leur contrainte cyclique inhérente et de la modification sélective de leurs structures qui peuvent être utilisées de manière stratégique dans la synthèse organique. Les cycles cyclobutane apparaissent également dans les structures moléculaires d'un large panel de molécules naturelles et synthétiques qui présentent des activités biologiques intéressantes. Au sein de cette grande famille, les sous-unités alkylidènecyclobutane sont rencontrées dans des produits naturels, tels que la providencine, et elles présentent une réactivité accrue permettant d'accéder à des structures moléculaires complexes, notamment des dérivés cyclobutane à cycle élargi et hautement fonctionnalisés. Dans notre laboratoire, nous avons récemment développé une synthèse efficace de cyclobutènes fonctionnalisés par une réaction domino photochimique à partir de cyclopent-2-énones et d'éthylène. Sur la base de cette étude, nous avons d'abord exploré une transformation simple de cyclobutènes fonctionnalisés en alkylidènecyclobutanes. Ensuite, nous avons combiné les deux séquences dans un processus domino à plusieurs composants. La réaction domino-MCR est réalisée selon un protocole unique, comprenant une réaction photochimique en tandem de cycloaddition [2+2] / Norrish-I / γ-H suivie d'une réaction de protection acétal et d'une réaction de substitution allylique. De plus, la version intramoléculaire de ces réactions a permis la synthèse d'alkylidènecyclobutanes bicycliques fusionnés complexes. Enfin, la post-fonctionnalisation des alkylidènecyclobutanes a été étudiée, dans le but de découvrir le nouveau composé tricyclique fusionné par un processus photochimique intramoléculaire [2+2]
Cyclobutane derivatives have become increasingly important as molecular building blocks because of their inherent ring strain that facilitates the selective modification of their structures for strategic used in organic synthesis. Cyclobutane rings also appear in the molecular structures of a wide panel of natural and synthetic molecules that display interesting biological activities. Within this large family, alkylidenecyclobutane subunits are encountered in natural products, such as providencin, and they exhibit enhanced reactivity providing access to complex molecular structures, including enlarged ring and highly functionalized cyclobutane derivatives. In our laboratory, we recently developed an efficient synthesis of functionalized cyclobutenes through a domino photochemical reaction starting from cyclopent-2-enones and ethylene. Based on this study, we first explored a straight-forward transformation of functionalized cyclobutenes into alkylidenecyclobutanes. We then combined both sequences in a domino-multicomponent process. This was accomplished in a single protocol, comprising a tandem photochemical [2+2]-cycloaddition / Norrish-I / γ-H transfer reaction followed by an acetal-protection and an allylic substitution reaction. Additionally, the intramolecular version of these reactions allowed the synthesis of complex fused-bicyclic alkylidenecyclobutanes. Finally, the post-funtionalization of selected alkylidenecyclobutanes was studied, aiming to prepare novel fused tricyclic compounds through a intramolecular [2+2] photochemical process

Les adduits cyclobutaniques de cytosine sont des lésions naturelles de l’ADN potentiellement impliquées dans le développement des cancers cutanés. Leur potentiel mutagène n'a cependant pu être évalué précisément jusqu'ici en raison de leur instabilité. Nous avons développé trois stratégies de synthèse de cet adduit sous la forme d'un dinucléotide incorporable dans un vecteur navette pour des études de mutagénèse. L'irradiation photosensibilisée de dCpdC sous une forme protégée (voie 1), s'est révélée infructueuse par manque de réactivité. La photolyse d'un dinucléotide comportant un motif tétrazolo[1,5-c]pyrimidin-2-one (voie 2) a conduit à l'obtention de deux adduits cyclobutaniques (cis-syn 41%, trans-syn Il 16%). Cette approche permet de s'affranchir du manque de réactivité lié au motif cytosine ainsi que des problèmes d'instabilité. Néanmoins les méthodes de réduction du cycle tétrazole permettant de régénérer l'adduit cyclobutanique de cytosine se sont révélées inefficaces. Une séquence réactionnelle de thiation/amination du motif 5,6-dihydrouracile (voie 3) a ensuite été mise au point dans le but de convertir un adduit cyclobutanique de dUpdU en son analogue de cytosine. Même si la conversion de la 2'-désoxy-5,6-dihydrouridine disilylée en son homologue de 5,6-dihydrocytidine a pu être effectuée, l’application de cette stratégie à l'échelle des dinucléotides est compromise en raison de la fragilité du groupement phosphotriester
The cyclobutane photoproducts (CPD) of cytosine are natural damages of DNA and are potentially involved in skin carcinogenesis. Their precise mutagenic effect has however not been fully assessed because of instability problems. We have developped three approaches for the synthesis of this photoproduct that could be incorporated into a shuttle vector for mutagenicity studies. The photosensitized irradiation of a protected dCpdC dinucleotide (path 1) failed, because of a lack of reactivity. The photolysis of a tetrazolo[1,5-c]pyrimidin-2-one dinucleotide analogue (path 2) led to the isolation of Iwo CPOs (cis-syn 41%, trans-syn Il 16%). Moreover it obviates the deamination process. Unfortunately, the subsequent reduction of the tetrazole ring, regenerating the cytosine CPD adduct, could not be accomplished. A thiation/amination sequence of dUpdU CPD compounds (path 3) was then investigated. Despite the conversion of the silylated 2'-deoxy-5,6-dihydrouridine, used as a model, into its cytosine analogue, the application of this strategy to a dinucleotide was unsuccessful, because of the sensitivity of the phosphotriester group under the reaction conditions used

L'idée directrice de ce travail est l'utilisation de mésophases nématiques lyotropes micellaires en tant que milieu orientant pour des molécules chromophores. Après la présentation des différents types de lyophases nématiques, de quelques méthodes de caractérisation des phases (examen microscopique, mesures de biréfringence, de viscosité), des résultats concernant leur comportement thermique et chimique sont donnés. Des modèles théoriques de l'absorption spectroscopique de colorants inclus sont établis, aussi bien dans le cas de phases à symétrie uniaxe (modèles d'agrégats micellaires cylindriques ou discotiques) que dans le cas de phases biaxes. Ces modèles sont confrontés aux résultats expérimentaux, dans deux cas conduisant à des applications différentes : l'un porte sur un colorant simple, l'orange-red, utilisé comme sonde. On en tire des informations structurales sur les phases. L'autre concerne un dérivé chlorophyllien: la phéophytine a, dont on peut déduire le positionnement des moments de transition par rapport à une direction choisie. Une étude de la micropolarité, au voisinage de l'interface micellaire a été conduite ; il en résulte des informations sur la localisation des chromophores. Enfin la possibilité d'une réaction photochimique, intervenant dans la photoréduction de l'eau, a été établie dans ces milieux où la possibilité d'orientation s'ajoute à la propriété de séparation des charges liée aux milieux organisés. L'effet de l'orientation maîtrisée des molécules photosensibles a été expérimentalement montré dans cette réaction.

Le squelette pipéridine est un motif rencontré très fréquemment dans les produits naturels biologiquement actifs. Les analogues pipéridinones font souvent figure de précurseurs clés dans le schéma rétrosynthétique de ces cibles. Nous avons développé, dans un premier temps, une voie d’accès originale et stéréosélective aux pipéridinones bicycliques. Notre approche est basée sur une réaction en cascade associant processus radicalaires puis ioniques. Nous avons ensuite mis au point un protocole, encore plus convergent, permettant l’élaboration de pipéridinones très fonctionnalisées par assemblage de trois composants en un seul pot. Une version inédite de réaction à quatre composants a rendu possible la synthèse, en une seule opération, de squelettes pipéridinones possédant jusqu’à trois centres asymétriques avec une stéréochimie totalement contrôlée
The piperidine framework is ubiquitous in Nature and found in a wide number of biologically active natural products. Piperidinone analogues are often encountered as key elements in the retrosynthetic plans of such targets. We first have developed a new stereoselective access to fused bicyclic piperidinones. Our approach relies on a cascade reaction which is on a mechanistic standpoint, built upon the combination of radical and ionic processes. We next turned toward the development of an even more convergent strategy. We indeed devised a one-pot protocol for the synthesis of functionalized piperidinones by assembly of three independent components. A sequential four component variant was also discovered, allowing for the synthesis of piperidinones bearing up to three stereogenic centers with total stereocontrol

Grâce à leurs multiples sites de fonctionnalisation, les cyclopenténones sont des intermédiaires particulièrement utiles dans la synthèse de produits naturels d’intérêt thérapeutique. En particulier, les composés 4-aminocyclopenténones permettent l’accès au motif aminocyclopentitol présent dans des molécules bioactives telles que le peramivir, la pactamycine, ou encore la trehazoline. L’une des méthodes les plus efficaces pour accéder aux 4-aminocyclopenténones est la réaction de cyclisation d’aza-Piancatelli. Cette réaction est basée sur le réarrangement de 2-furylcarbinols en présence d’un nucléophile azoté suivant un mécanisme faisant intervenir une électrocyclisation 4π-conrotatoire. Au sein de notre laboratoire, un système catalytique simple, utilisant un complexe de calcium combiné à un sel d’ammonium, a été mis au point pour avoir accès à ces composés. Cette méthode présente de nombreux avantages : elle est efficace (rendements allant jusqu’à 98%), rapide (15 à 30 minutes), elle nécessite seulement 1 mol% de catalyseur dans des conditions commodes (solvants non distillés et réaction à l’air libre) sur une grande échelle (multi-grammes). Dans ce contexte, nous avons cherché à exploiter tout le potentiel de cette réaction en synthétisant des 2-furylcarbinols plus complexes dans le but de concevoir un accès direct à des squelettes de composés bioactifs. Nous nous sommes en particulier concentrés sur la synthèse totale de la jogyamycine. Par ailleurs, nous avons effectué la synthèse totale de la bruceolline D avec un rendement global de 16% sur 5 étapes. Nous avons également développé une nouvelle séquence réactionnelle impliquant une réaction d’aza-Piancatelli suivie d’une réaction d’hydroamination promue par des sels de cuivre qui fournit un large éventail de cyclopenta[b]pyrroles polyfonctionnels à partir de 2-furylcarbinols facilement accessibles incorporant un groupement alcyne. Par cette méthode, 42 cyclopenta[b]pyrroles ont été obtenus avec des rendements atteignant 98%. Une caractéristique originale de notre approche est liée à l'utilisation d'anilines ortho-substituées. En effet, dans ce cas, des atropisomères avec un excès diastéréomérique supérieur à 20:1 ont pu être obtenus, accompagnés par la création d'une chiralité axiale N-C lors de l'étape d'hydroamination. A ce jour, il n'existait aucun autre exemple de synthèse atropodiastéréosélective de cyclopenta[b]pyrroles. Au cours de nos recherches sur le champ d’application de la réaction, nous avons remarqué que les cyclopenta[b]pyrroles pouvaient se réarranger spontanément en cyclopenta[b]pyrrolines suivant une déaromatisation lorsque l’hexafluoroisopropanol était utilisé comme solvant, permettant d’obtenir 13 cyclopenta[b]pyrrolines avec des rendements variant de 44 à 73%. Nous nous sommes également intéressés à la fonctionnalisation du motif cyclopenta[b]pyrrole pour illustrer l'utilité de notre méthodologie, en combinant en particulier cette séquence réactionnelle avec des réactions de type Friedel-Crafts. L’un des objectifs du projet de thèse était le développement de la version énantiosélective de la réaction. Après la publication récente de trois articles utilisant des acides phosphoriques chiraux en tant que catalyseurs, nous avons envisagé une autre approche pour la synthèse asymétrique de 4-aminocyclopenténones, s’appuyant sur l’utilisation d’une copule chirale (sulfoxyde chiral) portée par l’aniline en collaboration, avec le Dr. Wencel-Delord et le Pr. Colobert (Université de Strasbourg). Ainsi nous avons pu générer les 4-aminocyclopenténones correspondantes avec d’excellents rendements et diastéréosélectivités
Due to their various functionalizable sites, cyclopentenones are very useful intermediates for the synthesis of natural products of therapeutic value. In particular, 4-aminocyclopentenones enable the access to the aminocyclopentitol frameworks, which are present in a variety of bioactive molecules such as peramivir, pactamycin, or trehazolin. One of the most efficient methods to access 4-aminocyclopentenones is the aza-Piancatelli reaction. It is based on the rearrangement of 2-furylcarbinols in the presence of a nitrogen nucleophile following a mechanism involving a 4π-conrotatory electrocyclization. In our laboratory, a simple catalytic system using a calcium complex combined with an ammonium salt was developed to gain access to these compounds. This method has many advantages : it is effective (yields up to 98%), fast (15 to 30 minutes), it requires only 1 mol% of catalyst under pratical conditions (undistilled solvents without an inert atmosphere) on a large scale (multi-gram). In this context, we sought to extend the scope of this reaction by designing more complex 2-furylcarbinols in order to directly access skeletons of bioactive compounds. In particular, we focused on the total synthesis of jogyamycin. In addition, we achieved the total synthesis of bruceollin D with an overall yield of 16% over five steps. We also developed a new reaction sequence involving an aza-Piancatelli reaction followed by a hydroamination reaction promoted by a copper salt. This sequence provides a wide range of highly functionalized cyclopenta[b]pyrroles from readily-available 2-furylcarbinols substituted by an alkyne moiety. Following this method, 42 cyclopenta[b]pyrroles were obtained with yields up to 98%. An original feature of this transformation is related to the use of ortho-substituted anilines. Indeed, in this case, atropisomers with a diastereomeric excess superior to 20:1 could be obtained accompanied by the creation of an chiral N-C axis during the hydroamination step. To date, no other example of atropodiastereoselective synthesis of cyclopenta[b]pyrroles has been reported. During our investigations on the scope of the reaction, we noticed that cyclopenta[b]pyrroles underwent a rearrangement into cyclopenta[b]pyrrolines, following a dearomatization when hexafluoroisopropanol was used as solvent. This transformation led to 13 cyclopenta[b]pyrrolines with yields ranging from 44% to 73%. We also investigated the functionalization of the cyclopenta[b]pyrrole motif to illustrate the synthetic utility of our methodology, notably by combining this reaction sequence with a Friedel-Crafts reaction. One of the objectives of this Ph.D. was the development of an enantioselective version of the reaction. After the recent publication of three papers using chiral phosphoric acids as catalysts, we devised another approach for the asymmetric synthesis of 4-aminocyclopentenones, relying on the use of a chiral auxiliary (chiral sulfoxide) in collaboration with Dr. Wencel-Delord and Pr. Colobert (University of Strasbourg). Thus, we were able to provide the corresponding 4-aminocyclopentenones with excellent yields and diastereoselectivity

Ce manuscrit décrit l’utilisation d’une réaction tandem asymétrique hétéro Diels-Alder/allylboration dans la synthèse de plusieurs produits naturels. Le motif hydroxyalkyl-dihydropyrane obtenu a permis d’accéder, selon l’aldéhyde engagé dans la réaction d’allylboration, à différentes molécules appartenant à la famille des Styryllactones. Il a été montré que l’utilisation du paraformaldéhyde permet d’obtenir des structures contenant une double liaison en α de l’hétéroatome du cycle, ce qui ouvre la voie à la synthèse d’autres molécules naturelles. Cette réaction tandem a également permis de synthétiser le fragment C₁₅-C₂₇ du macrocycle laulimalide ainsi que trois analogues stéréochimiques et structuraux. Enfin, des essais ont été menés pour synthétiser le deuxième fragment C₁-C₁₄ du laulimalide
He utilisation of an hetero Diels-Alder/allylboration asymmetric tandem reaction for the synthesis of several natural products, has been studied. It has been shown that the hydroxyalkylated dihydropyran unit, obtained frome this reaction, opens the access to different molecules from the Styryllactones’ family. It has been shown that the use of the paraformaldehyde during the process, makes possible the synthesis of natural products bearing a double bond adjacent to the heteroatom of the cycle. This tandem reaction has also been employed for the synthesis of the laulimalide’s C₁₅-C₂₇ fragment and three analogs. Finally, some tests have been managed for the second C₁-C₁₄ fragment’s synthesis

Ce mémoire présente une méthode inédite de préparation d’une nouvelle classe de N,O-acétals hautement fonctionnalisés et l’étude de leur réactivité vis-à-vis de réactions d’α-amidoalkylation intermoléculaires et intramoléculaires catalytiques. Dans un premier chapitre, nous nous sommes attelés au rappel de quelques méthodes de synthèse des précurseurs d’ions N-acyliminiums ainsi que leurs différentes méthodes d’activation. Dans le second chapitre nous avons élaboré la synthèse de 5-alcoxy pyrrolidinones fonctionnalisées selon une réaction tandem inédite de type aza-MIRC impliquant des α-amidoalkylation -alkoxyméthylènes diester, cyanoester et dicyano, et des α-bromoacétamides diversement fonctionnalisés sur l’atome d’azote comme dipôles-1,3. Une exploitation du motif N,O-acétalique dans les lactames préparés à été envisagée dans le troisième chapitre en effectuant des réactions de type Friedel-Crafts intramoléculaires. Dans les différentes propositions mécanistiques que nous avons suggérées, la rentabilité des deux bras ester se traduirait essentiellement par une assistance à la génération de l’ion N-acyliminium, et aussi par une augmentation de son potentiel réactif a travers la formation d’un intermédiaire pseudocyclique résultant d’une participation anchimérique. En examinant la variante intermoléculaire de la réaction d’α-amidoalkylation, le quatrième chapitre a fait l’objet d’une étude complémentaire à celle menée en version intramoléculaire, et l’ensemble des résultats acquis a montré, une parfaite analogie avec les résultats précédents. Enfin, le potentiel synthétique d’adduits obtenus a été démontré par quelques applications à la formation de bicycles par métathèse
This report presents a new method of the preparation of a new class of highly functionalized N, O – acétals and the study of their ability to react towards catalytic intra – and intermolecular α-amidoalkylation reactions. In a first chapter, we described some methods of synthesis of the precursors of N–acyliminiums ions and their various activation pathways. In the second chapter we elaborated the synthesis of functionalized 5-alkoxypyrrolidinones as precursors of N–acyliminiums species according to a new aza-MIRC tandem process with involves commercial diester-, cyanoester-, and dicyano alkoxymethylenes and various N-substitued α-bromoacetamides as dipole-[1,3]. A first application of the N,O-acetalic moiety in previously synhesized lactams is described in the third chapter involving intramolecular Friedel-Crafts reactions. This study, conducted from N-arylethyl substituted γ-lactams, and leading and a simple and fast way to tricyclic compounds of biological interest. These results allowed us to point out the positive effects of both arms ester in α-position of the reaction site. Explained essentially by an assistance to the generation of the N-acyliminium ion and also by an increase of its reactivity potential by the formation of a pseudocyclic intermediate resulting from an anchimeric assistance. The fourth chapter was the object of a complementary study that led previously by the investigation of the intermolecular approach of the α-amidoalkylation reaction. The reactivity results showed a perfect analogy with those of the intramolecular study. The synthetic application of thes adducts was demonstrated by some examples of synthesis of bicycles compouds by metathesis

Une nouvelle reaction de cyclisation de type wacker a ete mise en evidence au sein du laboratoire. Elle met en jeu un derive ethylenique comportant des groupements electroattracteurs et un halogenure insature. Son mecanisme resulte de l'attaque du nucleophile sur la double liaison activee par un complexe organopalladie, conduisant apres elimination reductrice a la formation de composes cyclopentaniques, selon un processus catalytique. Cependant, pour des substrats conduisant a la formation de composes cyclohexaniques, seule la reaction classique de heck etait observee et donnait naissance a des derives styreniques. Le premier chapitre porte sur un etude bibliographique concernant les reactions de type wacker mettant en jeu des sels de palladium bivalent puis des complexes organopalladies en presence de divers nucleophiles. Le deuxieme chapitre traitera de la generalisation de la reaction de type wacker, mise en evidence par l'equipe. Par modification des groupements electroattracteurs constituant le nucleophile interne, on orientera selectivement la reaction vers le formation de composes cyclohexaniques. Une extension aux substrats acetyleniques sera menee au cours de cette etude. Puis, on realisera, dans le troisieme chapitre, la synthese stereoselective de composes tricycliques appartenant a la famille des benzfindenes, via la reaction tandem de biscyclisation intramoleculaire. En effet, par changement de l'ordre des reactions (hydrogenation-biscarbocyclisation) on oriente selectivement le reaction vers la formation des cis ou trans-benzfindenes. On etendra cette etude a la synthese des composes appartenant a la famille des anthracenes. Enfin, on terminera, dans le quatrieme chapitre, par orienter selectivement la reaction, a partir d'un meme precurseur, vers la formation soit d'un motif trans hydrindanique via la reaction palladocatalysee, soit d'un motif diquinanique, present dans le squelette de l'hirsutene, via une reaction de heck intramoleculaire.

Ces travaux de thèse s'inscrivent dans le cadre du programme de recherche de notre équipe sur le développement de la réaction tandem isomérisation-aldolisation intramoléculaire à partir d'alcools allyliques et/ou de lactols. Le premier chapitre concerne l’application de cette réaction à la synthèse totale énantiosélective d'isomères de produits naturels bioactifs, les Gabosines. Dans le second chapitre, nous décrivons une voie de synthèse originale pour préparer de nouveaux azasucres à squelette polyhydroxypipéridine. Cette famille de composés est particulièrement intéressante sur le plan biologique car ce sont des inhibiteurs de glycosidases et, à ce titre, ils sont développés dans diverses pathologies (cancer, diabète, etc…). Le troisième chapitre décrit pour la première fois l'extension de cette réaction tandem à un système bicylique ponté. Ceci permet l'accès à de nouveaux dérivés de type bicyclo [3. 2. 1] octane fonctionnalisés. Dans ce cas on observe un contrôle stéréochimique total au cours de la réaction tandem et ceci a pu être rationalisé, notamment en utilisant des calculs théoriques d'états de transition par les méthodes DFT
This thesis work is an extension of our group's research programme on the tandem intramolecular isomerization-aldolization reaction from allylic alcohols and/or lactols. The first chapter deals with the application of this reaction towards the enantioselective total synthesis of bioactive natural compounds, the Gabosines. In the second chapter, we describe an original synthesis of new iminosugars with a polyhydroxypiperidine skeleton. This family of compounds is particularly interesting from a biological point of view because they are glycosidases inhibitors and, as such, they are developed against various diseases (cancer, diabetes, etc. . . ). The final chapter concerns the first extension of this reaction to a bicyclic system, leading to new fonctionalized bicyclo [3. 2. 1] octane derivatives. In this particular case, we observed a total stereocontrol for the tandem reaction and this result could be rationalized by the DFT calculation of the transitions states