Auswahl der wissenschaftlichen Literatur zum Thema „Rapport bénéfice-Risque“

La vaccination représente l'un des grands succès des stratégies de santé publique. Cependant, depuis leur introduction, les vaccins ont fait l’objet de controverses. Des polémiques médiatiques ont contribué à ébranler la confiance que les citoyens portent dans la vaccination et les autorités sanitaires. Une communication transparente et fondée sur une démonstration robuste du rapport bénéfice-risque des vaccins est donc nécessaire afin d’éclairer les décisions des autorités de santé et rétablir la confiance du grand public et des professionnels de santé.Les modèles quantitatifs pour l’évaluation du rapport bénéfice-risque (qBRm) sont de plus en plus utilisés par les parties prenantes comme outils d’aide à la décision. Ces modèles fournissent une structure permettant d’incorporer des données provenant de plusieurs sources afin de quantifier et de mettre en perspective les bénéfices et les risques d’une intervention. Cependant, les autorités de santé et les laboratoires pharmaceutiques se préoccupent du manque de cadre explicite et systématique. Des initiatives se développent afin d’optimiser l’évaluation quantitative du rapport bénéfice-risque des produits de santé. Néanmoins, peu d’entre elles sont spécifiques aux vaccins.Au vu de ce contexte, ce travail de recherche avait pour vocation de proposer et de tester de nouveaux outils permettant de structurer l’évaluation quantitative du bénéfice-risque des vaccins afin d’optimiser son utilisation dans l’aide à la décision des différentes parties prenantes.Pour cela, l’objectif de la première partie de ce travail était de synthétiser les données disponibles sur les qBRm appliqués aux vaccins afin de les analyser. L’état de l’art effectué a confirmé que les qBRm étaient de plus en plus utilisés pour aider à l’évaluation du bénéfice-risque des vaccins. Les chiffres montrent une nette augmentation du nombre de publications dans ce domaine depuis le début des années 2000. Un tiers des qBRm identifiés concernait la vaccination contre le rotavirus. Cependant aucune de ces études sur le rotavirus n’avait été développée spécifiquement pour la France. L’analyse des études sélectionnées a mis en évidence des divergences en termes d’approches méthodologiques utilisées et des lacunes concernant la qualité de l’information renseignée dans les études, rendant l’interprétation et la comparaison des modèles complexes.Au cours de la deuxième partie de ce travail nous nous sommes donc attachés à proposer des axes d’amélioration. Tout d’abord nous avons conçu un guide pour améliorer la description des analyses afin d’apporter plus de transparence et de garantir ainsi une meilleure interprétation des résultats sur les qBRm appliqués aux vaccins. Puis, en l’absence d’évaluation quantitative du rapport bénéfice-risque de la vaccination contre le rotavirus en France et compte tenu des interrogations existantes autour de son intérêt, nous avons réalisé un qBRm évaluant la vaccination contre le rotavirus en France. Enfin, nous avons souhaité explorer l’utilisation d’un nouvel outil de modélisation pour le développement de qBRm appliqués aux vaccins : le Discretely Integrated Condition Event (DICE). Le DICE constitue un outil standardisé qui pourrait être utilisé par toutes les parties prenantes. L’application d’une telle interface commune à tous les qBRm pourrait faciliter leur conception, leur analyse et leur comparaison.Cependant, ces axes d’amélioration ne constituent qu’un point de départ des efforts nécessaires à réaliser pour l’évaluation du rapport bénéfice-risque des vaccins. De nouvelles initiatives sont essentielles afin de poursuivre la généralisation des qBRm appliqués aux vaccins, tout en les rendant plus performants et assortis de résultats robustes et transparents. Ces étapes semblent nécessaires pour rétablir la confiance en la vaccination et améliorer les couvertures vaccinales, assurant ainsi une protection optimale des populations face à des maladies infectieuses
Vaccination is one of the most successful public health achievements in disease prevention. However, since their introduction, vaccines have been relatively contentious. Health controversies have contributed to erode the population’s confidence in vaccination and health authorities. A transparent communication based on a robust demonstration of the benefit-risk assessment (BRA) of vaccines could be therefore necessary to inform decision-makers and restore the public’s confidence.Quantitative benefit-risk models (qBRm) applied on vaccines is an important, and increasingly used, tool to support the BRA from decision-makers. These models provide a structure for incorporating evidence from multiple sources to quantify and put into perspective the benefits and risks of an intervention. However, health authorities and pharmaceutical companies are concerned about the lack of an explicit and systematic framework. While some initiatives that aims at optimising the BRA of health products are emerging, few of them are specific to vaccines. In this context, our research aimed to propose and test new tools to structure qBRm applied on vaccines in order to optimise them use in the decision-making process from different stakeholders. The first part of this work aimed at identifying publications reporting on qBRm for vaccines through a systematic literature review and describing their study characteristics according to specific classification criteria. The analyses confirmed that the number of qBRm of vaccines publications has been increasing since 2000. One-third of the qBRm publications were related to rotavirus vaccination. However, none of these studies on rotavirus vaccination had been performed to specifically address the French context. The analysis of the selected studies revealed divergences in terms of the methodological approaches used and gaps in the granularity of information reported, making complex the interpretation and comparison of the models. In the second part of this research, we therefore endeavoured to propose areas for improvement. To start with, we designed an operational checklist to improve the reporting of qBRm applied on vaccines. Indeed, an adequate reporting is key to ensure a transparent disclosure of the analysis and its reproducibility, thereby facilitating study result interpretation and comparability. Then, to palliate for the absence of qBRm applied on rotavirus vaccination and given the historical context in France, we developed our own qBRm. Finally, we tested a new alternative for designing and structuring qBRm applied on vaccines: the Discretely Integrated Condition Event (DICE) simulation. DICE is a standardised tool that could be used by every stakeholder. The systematic use of such common interface to qBRm could facilitate their design, analysis and comparison. Nevertheless, these areas for improvement are only a starting point, further initiatives are essential to continue the uptake of qBRm applied on vaccines, while making them more efficient, with robust and transparent results. These steps, although not exclusive, seem necessary to enhance public confidence in vaccination and improve vaccine coverage, ensuring as a result an optimal protection of population against infectious diseases

Le recours aux prescriptions sans ou hors AMM, dû principalement au manque d’essais cliniques, est très largement répandu en pédiatrie en particulier chez le nouveau-né. Les prescriptions hors AMM constituent un facteur de risque dans la survenue des effets indésirables médicamenteux (EIM). La pharmacovigilance est indispensable mais insuffisante afin d’évaluer le rapport bénéfice/risque des traitements en particulier lorsque les prescriptions hors AMM sont fréquentes. En combinant plusieurs approches pharmacoépidémiologiques, méta-analytiques et pharmacométriques, ce travail de thèse a pour objectifs de décrire les prescriptions hors AMM en néonatologie et explorer des approches qui permettront d’aboutir à mieux estimer le rapport bénéfice/risque des médicaments pour les enfants. Nous avons confirmé que le taux de prescription hors AMM en néonatologie est important (46%). Même en absence de soins de réanimation, plus de deux tiers des nouveaux-nés reçoivent au moins un médicament hors AMM pendant leur hospitalisation. En utilisant une approche méta-analytique explorant le rapport bénéfice risque du fluconazole en néonatologie en fonction du risque de base dans chaque étude (taux d’infection <10%), nous avons montré que la prophylaxie ciblée sur le risque de base serait plus bénéfique que la prophylaxie systématique des infections fongiques invasives. Nos travaux en pharmacovigilance pédiatrique, ont montré que les deux méthodes de détection actives (collaboration entre pharmaciens et cliniciens et le « trigger tool »), utilisant les dossiers patients informatisés, sont faisables et plus efficaces que la notification spontanée
Many drugs used to treat children in hospitals are either not licensed for use in children or are prescribed outside the terms of their product license (off-label prescribing) because of the lack of clinical trials in this population, and practical difficulties to involve children in clinical research. Drugs used within the specifications of the product license should therefore be less likely to cause ADRs compared to drugs that are either unlicensed or off-label for use in children. With different approaches such as pharmacoepidemiologic, meta-analytic and pharmacometrics, we sought to improve the estimate of the benefit risk ratio of medicines used for treating children. Our observational prospective study in a neonatal unit demonstrated that the prescriptions of unlicensed or off-label drugs in neonatal unit is common (46%). We also used meta-analytic approach in order to estimate the benefit risk ratio of the prophylactic use of fluconazole as a function of the baseline risk. Our results suggest that “systematic fluconazole prophylaxis for all VLBW in NICUs is not warranted by the available evidence and should be adapted to the baseline risk. We also showed that active drug monitoring by using electronic patient files by targeting review chart with a trigger tool in neonates and with close collaboration between the pharmacovigilance center, pharmacologists, and clinicians was necessary and feasible for improving the detection of ADRs in children

La meilleure compréhension des mécanismes moléculaires, cellulaires et immunologiques du cancer grâce aux évolutions technologiques a conduit au développement des thérapies ciblées, puis de l’immunothérapie, ce qui a changé la manière d’appréhender le traitement du cancer. Si ces traitements permettent d’aboutir à une personnalisation de plus en plus fine de la prise en charge des cancers, ils sont toutefois associés à plusieurs défis dans le cadre du processus de décision thérapeutique censé être partagé. Ces défis sont liés à la multiplicité des données (cliniques, biologiques, moléculaires) à intégrer dans la décision ; à la complexité de l’information scientifique sur les risques et les bénéfices de ces traitements que les patients doivent intégrer pour un choix éclairé ; et à la communication et la gestion de l’incertitude liée au manque de recul et parfois de preuves scientifiques sur leurs effets. Nous avons souhaité étudier les représentations et les attitudes des oncologues et des patients vis-à-vis de ces traitements et de l’incertitude associée à leur rapport bénéfice-risque ; et décrire leur impact sur le processus de décision thérapeutique en cancérologie digestive.Nous avons mené deux études qualitatives basées sur des entretiens semi-directifs, d'une part auprès des oncologues pratiquant la cancérologie digestive, et d'autre part auprès des patients atteints de cancers digestifs et recevant ces traitements.L’étude qualitative menée auprès de quinze oncologues exerçant dans différents types d’établissements de santé de la région Bourgogne Franche-Comté (centres hospitaliers universitaires de Dijon et de Besançon, centre de lutte contre le cancer de Dijon et centre hospitalier de Chalon-sur-Saône) montre que l’incertitude à laquelle ils font face peut être liée au manque de données disponibles et/ou de connaissances expérientielles sur les effets de ces traitements.Cette incertitude est néanmoins contrebalancée par des dispositifs d’encadrement et de surveillance et par l’existence des réunions de concertation pluridisciplinaire. Plusieurs stratégies sont utilisées par les oncologues pour présenter ces traitements aux patients et pour communiquer sur l’incertitude de leur rapport bénéfice-risque, et ce, sans que leur expertise professionnelle ne soit remise en question par les patients. Le temps restreint dont ils disposent et le manque d’expertise médicale des patients sont des freins à la mise en œuvre de la décision partagée identifiés par les oncologues.L’étude qualitative menée auprès de vingt patients pris en charge dans différents types d’établissements de santé de la région Bourgogne Franche-Comté (centres hospitaliers universitaires de Dijon et de Besançon et centre de lutte contre le cancer de Dijon) montre que les patients ont une représentation positive de l’efficacité et de la tolérance de ces traitements, associée aux notions de nouveauté et de chance. Ils ont une connaissance limitée et des difficultés à appréhender pleinement certains aspects relatifs à ces traitements. L’incertitude liée à leurs effets est reconnue mais minorée par les patients par la mise en place de plusieurs stratégies de coping. Face à cette incertitude et à leur sentiment d’illégitimité vis-à-vis de la sphère médicale, les patients perçoivent leur rôle dans la décision thérapeutique comme étant limité.Les résultats de ces deux études mettent en évidence la nécessité de rendre les informations sur les traitements plus accessibles aux patients et le besoin d’améliorer le niveau de littératie en santé, un levier potentiel d’action à explorer pour progresser vers davantage d’autonomie dans le processus de décision
Advances in technology have led to a better understanding of the molecular, cellular, and immunological mechanisms of cancer, paving the way for the development of targeted therapies, followed by immunotherapy, which have transformed the approach to cancer treatment. While these treatments allow for increased personalization of cancer care, they present several challenges in the context of therapeutic decision-making, which is supposed to be shared. These challenges are related to the multiplicity of data (clinical, biological, molecular) that need to be integrated into decisions; the complexity of the scientific information on the risks and benefits of these treatments, which patients must understand to make an informed choice; and the communication and management of uncertainty due to the lack of hindsight and, sometimes, scientific evidence regarding their effects.We aimed to study the perceptions and attitudes of oncologists and patients towards these treatments and the uncertainty surrounding their risk-benefit ratio, as well as to describe their impact on the therapeutic decision-making process in digestive oncology.We conducted two qualitative studies based on semi-structured interviews: one with oncologists practicing digestive oncology, and the other with patients diagnosed with digestive cancers and undergoing these treatments.The qualitative study conducted with fifteen oncologists working in different types of healthcare institutions in the Bourgogne Franche-Comté region (Dijon and Besançon university hospitals, Dijon cancer center, and Chalon-sur-Saône hospital) shows that the uncertainty they face can be related to the lack of available data and/or experiential knowledge about the effects of these treatments.This uncertainty is nevertheless counterbalanced by supervision and monitoring systems and by the existence of multidisciplinary team meetings. Several strategies are used by oncologists to present these treatments to patients and communicate the uncertainty of their benefit-risk ratio, without patients questioning their professional expertise. The limited time available and the patients' lack of medical expertise are identified by oncologists as obstacles to the implementation of shared decision-making.The qualitative study conducted with twenty patients receiving care in various healthcare institutions in the Bourgogne Franche-Comté region (Dijon and Besançon university hospitals and Dijon cancer center) shows that patients have a positive perception of the effectiveness and tolerance of these treatments, associated with notions of newness and opportunity. They have limited knowledge and difficulty to fully grasp certain aspects of these treatments. The uncertainty related to their effects is acknowledged but minimized by patients through the implementation of several coping strategies. Faced with this uncertainty and their feeling of illegitimacy in medical matters, patients perceive their role in the therapeutic decision-making as limited.The results of these two studies highlight the need to make treatment information more accessible to patients and the need to improve health literacy, a potential area of action to explore in order to progress toward greater autonomy in the decision-making process

L’hydroxychloroquine (HCQ) qui a une demi-vie particulièrement longue, est un traitement clé du lupus systémique. Dans cette thèse, nous rapportons différents travaux ayant pour objectif d’améliorer les connaissances sur la pharmacologie de l’HCQ: passage transplacentaire, toxicité fœtale, toxicité cardiaque, relation pharmacocinétique-pharmacodynamique (PK-PD) et évaluation de la compliance. Nous avons ainsi démontré chez 143 patients lupiques que la relation PK-PD de l’HCQ était forte et suivait un modèle de type inhibiteur avec effet maximal. L’autre intérêt de ce dosage était le dépistage des patients ayant arrêté ou ne prenant qu’épisodiquement leur traitement (14 patients sur 203, 7%), leur concentration d’HCQ étant nulle ou inhabituellement basse. Les résultats de la relation PK-PD obtenus nous ont conduit à organiser une étude prospective randomisée, multicentrique et nationale intitulée «étude PLUS» dont nous détaillons le protocole
Hydroxychloroquine (HCQ), a drug with a particularly long half-life, is an important treatment for systemic lupus erythematosus. In this PhD thesis, we report studies performed to improve the knowledge on the pharmacology of the HCQ: transplacental passage, foetal toxicity, cardiac toxicity, pharmacokinetic-pharmacodynamic relation (PK-PD) and monitoring of adherence to treatment. We determined blood HCQ concentration among 143 patients with SLE. The PK-PD relation of HCQ was strong and followed an inhibitory model with maximum effect. The other interest of determining blood HCQ concentration was the identification of non compliant patients. Indeed, very low blood HCQ concentrations are an objective marker of prolonged poor compliance (14 patients out of 203, 7%). The PK-PD results led us to organize a randomised, multicenter and national trial, entitled “study PLUS” (we detail the protocol)

OBJECTIFS : mieux préciser le rapport bénéfice/risque des médicaments antiarythmiques (AAR), très utilisés dans le traitement de la fibrillation auriculaire (FA), et aider au choix thérapeutique. TRAVAUX DE RECHERCHE : 1- AAR pour maintenir le rythme sinusal après une FA : Révision systématique. 45 essais de bonne qualité méthodologique (12. 559 patients) ont été inclus dans une méta-analyse. Plusieurs AAR des classes I et III diminuent le taux de récurrences de FA, mais tous ont des effets indésirables, aucun diminue la mortalité et ceux de classe IA l’augmentent (OR 2. 39). 2- Concentrations d’amiodarone dans le plasma et le tissu gras et effets indésirables. Nous avons mesuré les concentrations d’amiodarone dans le plasma et le tissu gras sous-cutané chez 30 patients sous traitement chronique. Il n’est pas retrouvé d’accumulation tissulaire excessive d’amiodarone à l’origine de sa toxicité. Les effets indésirables sont bien corrélés avec la durée du traitement, mais pas avec les concentrations (plasma ou tissu gras). 3- Choix du traitement de fond de la FA chez le sujet âgé : Analyse de décision. Un modèle de décision de Markov comparant 4 stratégies de traitement chez 2 cohortes hypothétiques de patients de 60 et 80 ans, n’a trouvé que des différences très faibles en termes de QALYs, malgré des variations dans les taux d’évènements. L’âge des patients n’introduit aucune différence. CONCLUSIONS : Plusieurs AAR sont efficaces pour prévenir les récurrences de FA mais il n’existe pas la preuve d’un bénéfice clinique. Le choix du traitement pharmacologique au long cours doit être individualisé. Les déterminants clés sont égales chez les sujets jeunes et les plus âgés
Atrial fibrillation (AF) is frequent and increase morbi-mortality. Several antiarrhythmic drugs (AAR) are employed for treating AF. OBJECTIVES: a) better define the risk-benefit ratio of each AAR; b) study the key determinants of therapeutic decision, particularly in elderly patients. RESEARCHS CONDUCTED: 1- AAR for maintaining sinus rhythm after cardioversion of AF: A systematic review 45 good-quality randomized controlled trials (12 559) were pooled in a meta-analysis. Several classes I and III AAR are effective to reduce AF recurrence rate but all increase adverse events, none reduces mortality and those of IA increased it (OR 2. 39). 2- Amiodarone concentrations in plasma and fat tissue and related toxicity. We measured trough concentrations of amiodarone in plasma and fat tissue in 30 patients on chronic treatment. No excessive accumulation of amiodarone in tissue responsible of its toxicity was found. Adverse effects were correlated with treatment duration, but not with plasma or adipose tissue concentrations. 3- Choice of long term treatment of AF in elderly patients: a decision analysis. We developed a Markov decision analytic model to compare 4 therapeutic strategies in two hypothetical cohorts of patients, 60 and 80 years old. Despite variations in events rates, differences between strategies in terms QALYs were small. All results remained the same in elder patients. CONCLUSIONS: Several AAR are effective to prevent AF recurrence, but there is no proof of a clear clinical benefit. Choice of a long-term pharmacological treatment should be individualized. The key determinants are equal in younger and older patients

Le rendement obtenu sur un actif financier est proportionnel au niveau de risque supporté par le détenteur de cet actif. En effet, les rendements obtenus sur les titres financiers contiennent déjà toute l’information en ce qui a trait aux risques que le marché anticipe. À ce niveau, il est logique de se poser la question de savoir comment les marchés financiers se comportent en présence de changements non anticipés dans le niveau de risque général. L’importance de cette question apparaît naturellement si nous considérons que la diversification ne permet pas d’éliminer les effets du risque systémique, car ce dernier affecte l’économie dans son ensemble. C’est dans ce sens que le mémoire vise l’objectif d’utiliser les rendements boursiers pour évaluer les effets des changements non anticipés dans les facteurs macroéconomiques, à savoir le marché, la pente de la structure à terme des taux d’intérêt, la prime de défaut, les prix des produits de base, le taux de change réel, l’inflation et le taux de chômage. Pour répondre à cette question, nous utilisons le modèle d’évaluation par arbitrage (APT), car ce dernier présente le cadre théorique approprié pour faire l’analyse de l’impact des risques macroéconomiques mentionnés sur la structure des rendements financiers au Canada. Dans le but de valider le modèle APT empiriquement, nous recourons à la technique de régression par étapes utilisée dans l’étude de Cochrane (2005), et qui découle des travaux de Fama et MacBeth (1973). À la suite de nos estimations, nous avons trouvé que les risques macroéconomiques liés au marché, aux variations non anticipées dans la pente de la structure à terme des taux d’intérêt, aux changements non prévus dans la prime de défaut, aux variations non anticipées dans les prix des produits de base et aux changements non prévus dans le taux de change réel sont associés à des primes de risque élevées. Par contre, les risques macroéconomiques liés aux variations non prévues dans l’inflation et aux changements non anticipés dans le taux de chômage ne semblent pas être indemnisés sur le marché financier canadien.

La prise en charge des blessés hémorragiques graves nécessite un contrôle précoce de l'hémorragie associé à une réanimation transfusionnelle. En mission extérieure, la transfusion de sang total est une option thérapeutique présentant un rapport bénéfice/risque favorable dans le cadre d'une hémorragie massive. Un des éléments de ce rapport bénéfice/risque est la majoration du risque infectieux. La sélection des donneurs est primordiale pour diminuer ce risque. Nous nous sommes intéressés à cette sélection chez les militaires du détachement air du Niger. Résultats: 34,6 % des personnels avaient reçu une information sur la transfusion de sang total avant projection et 29 ,3 % avaient rempli le questionnaire de présélection et 65,1 % des militaires étaient volontaires au don de sang total. Discussion: notre étude montre qu'une amélioration de l'information et de la sélection des donneurs est nécessaire. Durant notre mission, cette sélection a été réalisée à l'arrivée des militaires sur le théâtre.