Auswahl der wissenschaftlichen Literatur zum Thema „Propofol – administration et posologie“

Résumé Depuis vingt ans, le savoir médical sur le rôle des facteurs génétiques de variabilité a énormément évolué, tant à l’égard des maladies humaines que de la réponse aux médicaments. Ce savoir se traduit de plus en plus par des directives qui influent sur la posologie, la surveillance de l’efficacité et de l’innocuité et la détermination de la pertinence d’agents particuliers pour traiter les patients. Santé Canada et la Food and Drug Administration des États-Unis recommandent d’utiliser l’information génétique pour orienter la posologie de plus de 20 médicaments. Il n’existe actuellement pas de directives pédiatriques complètes pour aider les professionnels de la santé à utiliser la génétique afin d’établir la posologie, l’innocuité et l’efficacité des médicaments chez les enfants, et ces directives s’imposent d’urgence. Le présent document de principes aide le clinicien à comprendre le rôle de la pharmacogénétique et à utiliser l’information qu’il en tire pour prescrire des médicaments en pédiatrie.

De la difluorométhylornithine (DFMO, eflornithine) a été donnée par voie intraveineuse (lV) à des chiens infectés expérimentalement par Trypanosoma brucei. Une posologie de 400 g/kg/jour répartie en trois doses quotidiennes pendant 7 jours pour les primo-infections ou 21 jours lors de rechutes ne s'est pas révélée curative. Le traitement des primo-infections aussi bien que de leurs récidives s'est caractérisé par un déclenchement lent de l'action (le coefficient d'épuration parasitaire a été atteint après 4 à 5 jours de traitement) et de courtes périodes sans parasitémie (6 jours). L'administration simultanée de DFMO et d'une seule dose de Berenil (7 mg/kg) pour les primo-infections a permis d'obtenir des résultats chimiothérapeutiques plus importants que ceux de la monothérapie car elle n'a pas été suivie de rechute. L'administration orale de DFMO a provoqué, dans les quatre jours qui ont suivi, une perte d'appétit, des vomissements, une diarrhée abondante et une déshydratation avancée. Ces inconvénients importants font de la voie IV une véritable alternative à celle de la thérapeutique orale.

La méthode LISA (Less Invasive Surfactant Administration) améliore le pronostic vital et le devenir à moyen et long termes des nouveau-nés présentant une maladie des membranes hyalines, surtout si l’administration de surfactant exogène est précoce (< 2 heures de vie). Les publications internationales décrivent une baisse de la mortalité de 25 %, de la fréquence de la dysplasie bronchopulmonaire de 30 % et une diminution franche de la durée en jours de ventilation invasive par rapport à la technique INtubation-SURfactant-Extubation. Même si de nouvelles approches moins inconfortables et douloureuses sont actuellement étudiées pour l’administration du surfactant (recours au masque laryngé ou administration en aérosol), de nombreuses limites techniques persistent pour leur mise pratique. Une prémédication avant la mise en place chez le nouveau-né de la procédure LISA s’avère aujourd’hui indispensable, en raison de l’inconfort et de la douleur liée à laryngoscopie pour exposer la glotte de la trachée au cours de ce geste et afin d’en augmenter le taux de réussite. Le propofol et la kétamine sont les deux médicaments qui présentent la meilleure efficacité pour réduire les scores de douleur et sont les mieux tolérés. Certains auteurs leur préfèrent l’utilisation d’un opioïde de synthèse à visée analgésique comme le rémifentanil, en raison d’une sécurité d’utilisation plus élevée. Des études supplémentaires seraient nécessaires pour s’assurer de la sécurité d’emploi d’association de ces différents médicaments sédatifs et/ou analgésiques dans cette indication.

Une enquête transversale a été faite pour évaluer l’utilisation des antibiotiques dans les élevages de production de lait de vache des communes de Natitingou, Kérou, Pehunco, Kouandé et Djougou au nord-ouest du Bénin. Sur 452 éleveurs enquêtés, 347 (76,7%) utilisaient des antibiotiques sans assistance vétérinaire pour le traitement des affections respiratoires (19,0%), les entérites néo natales (19,0%), les dermatoses (18,0%), les plaies (17,0%), les mammites (17,0%) ou d’autres maladies (10,0%). Les tétracyclines (100,0%), les pénicillines (100,0%), les sulfamides (47,1%) et les macrolides (16,8%) étaient les familles d’antibiotiques les plus utilisées. 35,6% des éleveurs achetait les antibiotiques au marché contre 84,4% chez un vétérinaire et 35,1% les achetait sans le conseil d’un vétérinaire. Plus de 50% des éleveurs ne consulte pas un vétérinaire pour l’administration des antibiotiques ou n’adapte jamais la posologie selon le poids des bovins traités. Enfin, 83,6% des éleveurs faisaient traire les vaches sous traitement antibiotiques tout comme les vaches sans traitement. Les services vétérinaires du Bénin devraient mieux contrôler de l’utilisation des antibiotiques en production de lait de vache et sensibiliser les éleveurs sur le risque représenté par la présence de résidus d’antibiotiques dans le lait de vache consommé. ABSTRACT A cross sectional survey was conducted to assess the use of antibiotic in dairy farms in the municipalities of Natitingou, Kérou, Pehunco, Kouandé and Djougou in northwestern Benin. Three hundred and Forty seven 347 (76.7%) of the 452 surveyed farmers used antibiotics without veterinary assistance against neonatal enteritis (19.0%), dermatitis (18.0%), wounds (17.0%), mastitis (17.0%) or others diseases (10.0%). Tetracyclines (100.0%), penicillins (100.0%), sulfonamides (47.1%) and macrolides (16.8 %) and were the most used families of antibiotics. 35.6% of breeders bought antibiotics at the market against 84.4% at a veterinarian and 35.1% bought them without the advice of a veterinarian. More than 50% of breeders do not consult a veterinarian for the administration of antibiotics or never adapt the dosage according to the weight of the treated cattle. Finally, 83.6% of breeders milked cows under antibiotic treatment as cows without treatment. Benin veterinary services should more control the use of antibiotics in dairy farms and inform the farmer about the risk associated with the presence of antibiotics residues in consumed cow milk.

Introduction. Paroxysmal sympathetic hyperactivity (PSH) can occur as a result of brain injury, hypoxic brain damage, acute cerebrovascular accident (ACVA). The clinical picture of PSH is caused by excessive sympathetic activity and includes transient paroxysms of tachycardia, hypertension, hyperventilation, hyperthermia, and diaphoresis. PSH is a neurological emergency, which in the vast majority of cases is a diagnosis of exclusion. Lack of adequate detection and treatment of the disease leads to a high mortality rate. The diagnosis is exclusively clinical, so other pathologies must be excluded. Currently, the most widely accepted diagnostic criteria for PSH are the criteria proposed by Baguley et al. Case description. Patient D., 29 years old, was hospitalized with a diagnosis of middle cerebral artery stroke. The patient had attacks which were characterized by tachycardia, hypertension, tachypnea with asynchrony with the ventilator, diaphoresis and hypertension every day with a frequency of 2-3 times per day and were ending approximately 30-40 minutes after the onset. The diagnosis of PSH was established according to the score on the scale proposed by Baguley et al., 25 points (17 or more points – a probable diagnosis of PSH). Conclusions. It is believed that the cause of PSH is a violation of the inhibition function of the cortex on the brain structures located below, as a result of which paroxysms of sympathetic activation occur, manifested by tachycardia, hypertension, hyperventilation, diaphoresis, and hyperthermia. In this clinical case, resolution of paroxysms was observed faster with the combination of morphine and propofol. An important aspect of therapy is adequate rehydration therapy to compensate for fluid losses due to hyperthermia and diaphoresis, as well as the administration of beta-blockers on an ongoing basis

The ability of a personal computer software system to predict actual serum phenobarbital concentrations (SPC) in outpatients taking phenobarbital chronically was assessed by comparing actual with predicted SPC for accuracy, bias, and precision. Data for a four-year period were collected on patients at an outpatient clinic's pharmacokinetic consultation service. The study group included 50 adults and children with at least one SPC taken at a known time after dose administration. Input variables were weight, sex, height, age, concomitant drugs and diseases, phenobarbital dosage regimen, and the time and reported value of all SPC. Initially, SIMKIN (SIMulated KINetics) simulated dosing regimens on the basis of literature estimates of pharmacokinetic parameters; SPC were then estimated for these regimens and compared with actual values. One or two additional SPC were added to the input data and analyzed, and the predicted SPC compared with actual values. Although SIMKIN's accuracy and bias as measured by regression analysis and mean prediction error, respectively, were within clinically acceptable limits, the precision was not. However, these results are limited by the population studied. Patient compliance, concomitant Phenytoin therapy, changes in phenobarbital pharmacokinetic parameters with chronic dosing, and disease interactions may significantly affect predictive ability. The clinical effects of these factors need to be evaluated to further improve predictions. Extracto Se evaluó la habilidad de un programa de computadora (SIMKIN = SIMulated KINetics) para predecir la concentration sérica de fenobarbital en pacientes bajo tratamiento crónico con la droga. Se compararon las concentraciones séricas reaies con las calculadas por el programa para determinar la exactitud, predisposición y precisión del mismo. Se recopiló data de pacientes que fueron atendidos en una clínica de consultoría farmacocinética por un período de cuatro años. El grupo de estudio consistió de 50 adultos y niños de los cuales se obtuvo al menos un valor de concentración sérica de fenobarbital a un tiempo dado luego de administrarsele la dosis. Las variables incluidas fueron el peso, sexo, altura, edad, otras drogas y los valores de todas las concentraciones séricas obtenidas. Se estimaron las concentraciones séricas con el programa, y se compararon con los valores reales. Aunque luego del análisis estadistico de la data, la exactitud y predisposición del programa de computadora se encontraron dentro de los límites clínicos aceptables, la precisión no lo fué. El cumplimiento con la terapia de parte del paciente, cambios en los parámetros farmacocinéticos de fenobarbital, y la presencia de otras enfermedades entre otros factores pueden haber afectado significativamente la habilidad predictiva del programa. Resume SIMKIN (SIMulated KINetics) est un programme informatisé utilisé pour simuler la pharmacocinétique de plusieurs médicaments. Dans cette étude, on a voulu évaluer la capacité de SIMKIN à prédire les concentrations sériques de phénobarbital (CSP) chez des patients externes prenant cette médication de façon chronique; on a donc comparé les valeurs réelles des CSP avec celles prédites, du point de vue exactitude, déviation et précision. Les données ont été recueillies dans les dossiers de 50 adultes ou enfants fréquentant un service externe de consultation pharmacocinétique depuis quatre ans. Au moins une CSP déterminée à un moment connu après l'administration du phénobarbital (P) était disponible pour chaque patient. Les variables considérées étaient le poids, le sexe, la grandeur, l'âge, les médicaments et pathologies concomitantes, la posologie du P, les CSP et les heures de prélèvements. Initialement, SIMKIN utilisait des paramètres pharmacocinétiques estimés à partir de la littérature pour prédire les CSP; il comparait ainsi les valeurs prédites avec les valeurs réelles. Par la suite, une ou deux valeurs de CSP réelles étaient entrées dans le programme; SIMKIN analysait ces CSP, réaljustait les paramètres pharmacocinétiques en fonction de celles-ci puis comparait les valeurs prédites avec celles obtenues. Bien que l'exactitude et la déviation de SIMKIN, tel que mesurés respectivement par une analyse de régression et l'erreur moyen de prédiction, étaient acceptables cliniquement, la précision ne l'était pas. Cependant, ces résultats sont limités par la population étudiée. Les prédictions peuvent être influencées de façon significative par la compliance des patients, l'utilisation concomitante de phénytoïne, des changements dans les paramètres pharmacocinétiques du phénobarbital lors d'une utilisation chronique et les interactions médicamenteuses. Les effets cliniques de ces facteurs devront être évalués pour améliorer les prédictions.

<p><strong>ABSTRACT</strong></p><p><strong>Background: </strong>Small-dose, short-interval dosing for meropenem has been shown to yield pharmacokinetic and pharmacodynamic properties similar to those associated with traditional dosing of this drug. However, few studies have examined clinical outcomes in the general population.</p><p><strong>Objectives: </strong>To characterize differences in effects between a small-dose, short-interval dosing regimen for meropenem (500 mg every 6 h) and the traditional regimen (1000 mg every 8 h) on clinical outcomes and costs to the health care system.</p><p><strong>Methods: </strong>This retrospective cohort study included 194 patients who received the traditional meropenem dosage (July 2006 to August 2008) and 188 patients who received the small-dose, short-interval regimen (December 2008 and October 2009) at a large tertiary care hospital and a community hospital. The primary outcome (clinical success), the secondary outcomes (30-day in-hospital mortality, time to defervescence, duration of therapy, and length of stay), and drug costs were compared between cohorts.</p><p><strong>Results: </strong>The 2 cohorts did not differ significantly in terms of baseline characteristics. There was no statistically significant difference between the small-dose, short-interval regimen and the traditional dosing regimen in terms of the primary outcome: clinical success was achieved in 83.5% (162/194) and 80.8% (152/188) of the patients, respectively. Likewise, there was no statistically significant difference in any of the secondary outcomes. The average drug cost per patient per visit was $222.23 with small-dose, short-interval dosing and $355.90 with traditional dosing, a significant difference of more than $130 per patient per visit.</p><p><strong>Conclusion: </strong>The small-dose, short-interval meropenem dosing regimen resulted in clinical outcomes similar to those achieved with the traditional dosing regimen at significantly lower cost.</p><p> <strong>RÉSUMÉ</strong></p><p><strong>Contexte : </strong>Selon des études, un schéma posologique de méropénème avec administration d’une faible dose à intervalle réduit produit des résultats pharmacocinétiques et pharmacodynamiques semblables à ceux obtenus avec une posologie traditionnelle. Mais peu d’études ont examiné les résultats cliniques dans la population générale.</p><p><strong>Objectif : </strong>Offrir un portrait des différences entre les effets d’un schema posologique de méropénème avec administration d’une faible dose à intervalle réduit (500 mg toutes les 6 heures) et d’une posologie traditionnelle (1000 mg toutes les 8 heures) pour ce qui est des résultats cliniques et des coûts pour le système de santé.</p><p><strong>Méthodes : </strong>La présente étude de cohorte rétrospective incluait 194 patients ayant reçu le méropénème selon le schéma posologique traditionnel (entre juillet 2006 et août 2008) et 188 patients l’ayant reçu avec administration d’une faible dose à intervalle réduit (entre décembre 2008 et octobre 2009) dans un grand hôpital de soins tertiaires et un hôpital communautaire. Le principal paramètre d’évaluation (succès clinique), les paramètres d’évaluation secondaires (taux de mortalité à l’hôpital dans les 30 jours, période de défervescence, durée du traitement et durée du séjour) et les coûts des médicaments ont été comparés entre les cohortes.</p><p><strong>Résultats : </strong>Les deux cohortes n’étaient pas significativement différentes en ce qui touche aux caractéristiques de base. Il n’y avait aucune difference statistiquement significative entre le schéma posologique avec administration d’une faible dose à intervalle réduit et la posologie traditionnelle en ce qui concerne le principal paramètre d’évaluation : le succès clinique a été obtenu respectivement chez 83,5 % (162/194) et chez 80,8 % (152/188) des patients. De même, aucune différence statistiquement significative n’a été relevée pour les paramètres d’évaluation secondaires. Par contre, le coût moyen des médicaments par patient par visite était de 222,23 $ pour le schéma posologique avec administration d’une faible dose à intervalle réduit et de 355,90 $ pour la posologie traditionnelle, une difference significative de plus de 130 $ par patient par visite (<em>p </em>&lt; 0,001).</p><strong>Conclusion : </strong>Le schéma posologique de méropénème avec administration d’une faible dose à intervalle réduit produisait des résultats cliniques semblables à ceux de le posologie traditionnelle, et ce, pour un prix significativement plus faible.

<p><strong>ABSTRACT</strong></p><p><strong>Background:</strong> Thiamine (vitamin B1) is an essential cofactor responsible for the breakdown of glucose, and its deficiency is associated with Wernicke encephalopathy (WE). There is a lack of evidence from systematic studies on the optimal dosing of thiamine for WE.</p><p><strong>Objectives:</strong> The primary objective was to describe the prescribing patterns for IV thiamine in adult patients admitted to a large teaching hospital. The secondary objective was to evaluate the clinical resolution of WE symptoms (confusion, ataxia, and/or ocular motor abnormalities) in<br />relation to the dose of IV thiamine prescribed.</p><p><strong>Methods:</strong> A retrospective design was used to review data for adult patients admitted to an internal medicine service from June 1, 2014, to June 30, 2015. All patients included in the study received IV thiamine: low-dose therapy was defined as 100 mg IV daily and high-dose therapy was defined as dosage greater than 100 mg IV daily.</p><p><strong>Results:</strong> A total of 141 patients were included; low-dose thiamine was prescribed for 115 (81.6%) and high-dose thiamine for 26 (18.4%). Patients for whom high-dose thiamine was prescribed were more likely to be those in whom a diagnosis of WE was being considered (12/26<br />[46.2%] versus 5/115 [4.3%], p &lt; 0.001). Of the total 219 IV thiamine doses ordered, 180 (82.2%) were for 100 mg, and 143 (65.3%) were prescribed for once-daily administration. There was no statistically significant difference in the time to resolution of WE symptoms for patients receiving high-dose versus low-dose thiamine.</p><p><strong>Conclusions:</strong> A wide variety of thiamine prescribing patterns were noted. This study did not show a difference in time to resolution of WE symptoms in relation to the dose of IV thiamine. Additional large-scale studies are required to determine the optimal dosing of thiamine for WE.</p><p><strong>RÉSUMÉ</strong></p><p><strong>Contexte :</strong> La thiamine (vitamine B1) est un cofacteur essentiel responsable du métabolisme du glucose. Une carence en thiamine est associée à l’encéphalopathie de Wernicke (EW). Or, on observe une absence de données probantes provenant d’analyses systématiques portant sur la<br />posologie optimale de thiamine dans le traitement de l’EW.</p><p><strong>Objectifs :</strong> L’objectif principal était de décrire les habitudes de prescription de thiamine à administrer par voie intraveineuse chez les patients adultes admis dans un important hôpital universitaire. L’objectif secondaire était d’évaluer la disparition clinique des symptômes de l’EW (confusion, ataxie ou troubles moteurs oculaires) en fonction de la dose prescrite de thiamine à administrer par voie intraveineuse.</p><p><strong>Méthodes :</strong> Un plan d’étude rétrospectif a été utilisé pour étudier les données concernant les patients adultes admis à un service de médecine interne entre le 1er juin 2014 et le 30 juin 2015. Tous les patients à l’étude ont reçu de la thiamine par voie intraveineuse : le traitement à faible dose était de 100 mg par jour et le traitement à dose élevée excédait 100 mg par jour.</p><p><strong>Résultats :</strong> Au total, 141 patients ont été admis à l’étude; l’on a prescrit une faible dose de thiamine à 115 (81,6 %) d’entre eux et une dose élevée aux 26 (18,4 %) autres. Les patients qui se sont vus prescrire une dose élevée de thiamine étaient vraisemblablement ceux pour qui l’on envisageait un diagnostic d’EW (12/26 [46,2 %] contre 5/115 [4,3 %], p &lt; 0,001). Pour l’ensemble des 219 doses prescrites de thiamine à administrer par voie intraveineuse, 180 (82,2 %) étaient de 100 mg et 143 (65,3 %) devaient être injectées à une fréquence uniquotidienne. On n’a relevé aucune différence statistiquement significative quant au temps de disparition des symptômes de l’EW entre les patients ayant reçu une dose élevée de thiamine et ceux en ayant reçu une faible dose.</p><p><strong>Conclusions :</strong> On a noté une grande variété d’habitudes de prescription de la thiamine. La présente étude n’a pas montré que la dose de thiamine administrée par voie intraveineuse changeait le temps nécessaire à la disparition des symptômes de l’EW. Il est nécessaire de mener de plus amples études à grande échelle afin de déterminer quelle est la posologie optimale de thiamine dans le traitement de l’EW.</p>

<p><strong>ABSTRACT</strong></p><p><strong>Background: </strong>The use of high-dose, extended-interval aminoglycosides, a common practice in adult populations, is less well established for pediatric patients. In younger populations, these drugs are often administered according to a multiple daily dosing method.</p><p><strong>Objective: </strong>To characterize prescribing practices for aminoglycosides in pediatric inpatients across Canada, with a focus on high-dose, extended interval regimens.</p><p><strong>Methods: </strong>This study was based on an electronic survey of pharmacists representing Canadian health care delivery organizations that provided pediatric inpatient services, which was distributed in March 2015. Questions focused on demographic characteristics; indications for highdose, extended-interval tobramycin or gentamicin; use of these regimens in patients with particular comorbidities; empiric dosing; monitoring parameters; and the extent of pharmacists’ authority to independently prescribe doses and order monitoring parameters for aminoglycosides at their respective institutions.</p><p><strong>Results: </strong>Forty-five (48%) of the 94 prospective participants responded to the survey. Of these 45 respondents, 35 (78%) indicated that their respective health regions used high-dose, extended-interval tobramycin or gentamicin in pediatric inpatients. The patient characteristics for use of such regimens were varied. The median reported doses were 10 mg/kgfor pulmonary exacerbation in cystic fibrosis, 7 mg/kg for urinary tract infection, and 8 mg/kg for febrile neutropenia. Thirty-one (89%) of the 35 respondents using these regimens reported that they monitored serum levels, and 27 (77%) reported monitoring for nephrotoxicity. With regard to prescriptive authority, 7 (16%) of the 45 respondents indicated that pharmacists were authorized to independently adjust dosing at their institutions, and pharmacists at 14 (31%) of 45 sites were authorized to order monitoring parameters.</p><p><strong>Conclusions: </strong>High-dose, extended-interval aminoglycoside therapy was frequently used for pediatric patients across Canada, although the dosages and monitoring practices varied greatly. The information from this study can be used for cross-comparison of practice by other centres across Canada.</p><p><strong>RÉSUMÉ</strong></p><p><strong>Contexte : </strong>L’utilisation de doses élevées d’aminosides administrées à intervalle prolongé est une pratique répandue chez l’adulte, mais moins bien établie chez l’enfant. Dans les populations plus jeunes, ces médicaments sont souvent donnés selon une méthode d’administration multiquotidienne.</p><p><strong>Objectif : </strong>Offrir un portrait des habitudes de prescription d’aminosides chez des enfants hospitalisés à l’échelle du Canada en accordant une attention aux schémas posologiques avec administration d’une dose élevée à intervalle prolongé.</p><p><strong>Méthodes : </strong>La présente étude s’appuie sur une enquête électronique réalisée en mars 2015 auprès de pharmaciens représentant des organisms canadiens de prestation de soins de santé qui offrent des services d’hospitalisation pour les enfants. Les questions portaient sur : les caractéristiques démographiques; les indications pour les doses élevées à intervalle posologique prolongé de gentamicine ou de tobramycine; l’emploi de ces schémas chez les patients atteints de certaines comorbidités; les posologies empiriques; les paramètres de surveillance; et l’étendue du droit que détiennent les pharmaciens de prescrire les doses d’aminosides de façon indépendante et les paramètres de surveillance connexes dans leurs établissements respectifs.</p><p><strong>Résultats : </strong>Quarante-cinq (48 %) des 94 potentiels participants ont répondu au sondage. Parmi les 45 répondants, 35 (78 %) ont indiqué que leur régie régionale de la santé faisait l’emploi de schémas avec administration d’une dose élevée à intervalle prolongé de tobramycine ou de gentamicine chez des enfants hospitalisés. Les caractéristiques des patients pour l’utilisation de tels schémas variaient. Les doses medians signalées étaient de 10 mg/kg pour les exacerbations pulmonaires liées à une fibrose kystique, de 7 mg/kg pour les infections urinaires et de 8 mg/kg pour les neutropénies fébriles. Trente et un (89 %) des 35 répondants utilisant ces schémas ont indiqué qu’ils surveillaient les taux sériques et 27 (77 %) ont signalé exercer un suivi pour déceler une néphrotoxicité. En ce qui touche au droit de prescrire, 7 (16 %) des 45 répondants ont indiqué que les pharmaciens étaient autorisés à modifier eux-mêmes la posologie dans leurs établissements et des pharmaciens dans 14 (31 %) des 45 établissements étaient autorisés à prescrire des paramètres de surveillance.</p><p><strong>Conclusions : </strong>Les traitements par aminosides avec administration d’une dose élevée à intervalle prolongé étaient fréquemment utilisés pour les enfants partout au Canada, mais les posologies et les habitudes de surveillance variaient beaucoup. L’information contenue dans la présente étude peut servir à faire la comparaison des habitudes au sein d’autres centres à l’échelle du Canada.</p>

Le sujet de recherche de ce Doctorat a porté sur le développement de méthodes analytiques afin d'évaluer la stabilité ou les incompatibilités de médicaments injectables d'anesthésie-réanimation en solution ou en systèmes dispersés.La première partie de ce travail a porté sur l'étude de la stabilité d'ampoules de bésylate de cisatracurium produites par la pharmacie du CHU de Lille pour permettre la continuité de la prise en charge des patients de réanimation dans le contexte des ruptures d'approvisionnement occasionnées par la pandémie à la COVID-19. L'étude de stabilité a été menée sur un lot de 4000 ampoules conservées entre 2 et 8 °C pendant 18 mois. Ce travail a nécessité la validation d'une méthode CLHP-UV indicatrice de stabilité pour le dosage du cisatracurium et de la laudanosine, un produit de dégradation décrit comme marqueur de son instabilité. Par ailleurs le recours à une méthode CLHP couplée à la spectrométrie de masse a permis une identification des produits de dégradation et l'étude des voies de dégradation. Nos résultats ont permis de conclure à la stabilité durant 15 mois des solutions de cisatracurium à 10mg/mL dans nos conditions de préparation et de conservation. La voie de dégradation principale observée dans nos conditions d'étude (l'hydrolyse de l'ester) différait de celle précédemment décrite (voie d'Hofmann). Cela souligne l'impondérabilité de mener des études de stabilité dans les conditions représentatives de l'utilisation réelle des médicaments.La seconde partie de cette thèse nous a conduit à étudier l'incompatibilité entre différents médicaments utilisés dans les services d'anesthésie et de réanimation. Les modèles étudiés étaient l'administration simultanée de propofol et d'agonistes des récepteurs alpha-2 adrénergiques (α2A ; clonidine ou dexmédétomidine) utilisés dans le cadre de l'analgésie multimodale. Les données disponibles dans la littérature concernent des concentrations et des ratios non représentatifs de ceux rencontrés dans les services de soins, exposant potentiellement les patients à un risque médicamenteux. Nous avons évalué la compatibilité d'associations propofol - α2A dans des conditions mimant celles des services de soins critiques. Huit conditions par association ont été évaluées pendant 96 heures, en triplicat, et en faisant varier les débits massiques simulés pour chaque médicament et pour des poids de patients de 45 et 150 kg. Afin d'évaluer la compatibilité chimique de ces associations, nous avons développé et validé 3 méthodes de dosage indicatrices de stabilité par CLHP-UV pour l'étude de la stabilité en association du propofol, de la clonidine et de la dexmédétomidine pendant 96 heures. La compatibilité physique de l'émulsion en association a été évaluée à l'aide d'un granulomètre couplé à une mesure du potentiel zeta (avec contrôles positifs et négatifs). Nos résultats ont permis de démontrer la stabilité physico-chimique de mélanges propofol-α2A représentatifs de ceux utilisés en pratique courante.En conclusion, les résultats de ce travail ont ainsi permis une validation scientifique des pratiques hospitalières de la pharmacie et des services de soins. Ils ont également permis de souligner le rôle fondamental du pharmacien pour garantir la qualité de la prise en charge médicamenteuse du patient, au travers de l'utilisation de ses compétences en chimie analytique pour l'évaluation des données de compatibilité et de stabilité
The research subject of this PhD focused on the development of analytical methods to assess the stability or incompatibilities of injectable anaesthetic drugs in solution or in dispersed systems.The first part of this work involved a study of the stability of cisatracurium besylate ampoules produced by the pharmacy of Lille University Hospital to ensure continuity of care for intensive care patients in the context of supply disruptions caused by the COVID-19 pandemic. The stability study was conducted on a batch of 4,000 ampoules stored at 2-8°C for 18 months. This study required the validation of a stability-indicating HPLC-UV method for the determination of cisatracurium and laudanosine, one of its degradation products described as a marker of its instability. In addition, the use of an HPLC-mass spectrometry method enabled the identification of degradation products and the study of degradation pathways. Our results showed that cisatracurium solutions at 10mg/mL were stable for 15 months under our preparation and storage conditions. The main degradation pathway observed under our study conditions (ester hydrolysis) differed from that previously described (Hofmann pathway). This highlights the imponderability of conducting stability studies under conditions representative of the actual use of drugs. The second part of this thesis led us to study the incompatibility between different drugs used in anaesthesia and intensive care units. The models studied were the simultaneous administration of propofol and alpha-2 adrenergic receptor agonists (α2A; clonidine or dexmedetomidine) used in multimodal analgesia. The data available in the literature refers to concentrations and ratios that are not representative of those encountered in hospital wards, potentially exposing patients to drug hazards. We assessed the compatibility of propofol-α2A combinations under conditions mimicking those encountered in critical care units. Eight conditions per combination were evaluated over 96 hours, in triplicate, varying the simulated mass flow rates for each drug and for patient weights of 45 and 150 kg. To assess the chemical compatibility of these combinations, we developed and validated 3 stability-indicating HPLC-UV assay methods to study the stability of propofol, clonidine and dexmedetomidine in combination for 96 hours. The physical compatibility of the emulsion in combination was assessed using a granulometer coupled to a zeta potential measurement (with positive and negative controls). Our results demonstrated the physico-chemical stability of propofol-α2A mixtures representative of those used in current practice.In conclusion, the results of this work have provided scientific validation of hospital pharmacy and care service practices. They also highlighted the fundamental role of pharmacists in guaranteeing the quality of patient drug management, by using their skills in analytical chemistry to assess compatibility and stability data

L'hypertension artérielle représente un problème majeur de santé publique. Depuis quelques années, la recherche cardiovasculaire s'est concentrée sur le rôle que joue le calcium dans la physiopathologie de l'hypertension artérielle et sur les inhibiteurs de flux calcique, classe à laquelle appartient l'isradipine. Les capacités thérapeutiques des molécules de première génération sont limitées notamment par leur demi-vie de courte durée qui implique des administrations multiples. De plus, leur action vasodilatatrice intense se manifeste par un pic hypotenseur rapide et prononcé, pouvant être responsable chez le sujet âgé d'une ischémie cérébrale iatrogène. L'objectif de ce travail a consisté en la mise au point de formes pharmaceutiques susceptibles de ralentir la libération de l'isradipine. Nous avons choisi des formes nanoparticulaires, des nanosphères et des nanocapsules, à base de différents polymères : poly(caprolactone), acide poly(lactique) et des copolymères d'acide lactique et glycolique (PLASQGA50 et PLA85GA 15). [. . . ]

Dans le domaine de l'hypertension, de nombreux travaux indiquent une meilleure efficacité des traitements et une toxicité réduite lors de l'association, à faible dose, de deux médicaments antihypertenseurs en raison d'un effet synergique. Parmi ces associations souvent recommandées, on peut citer le couple inhibiteur de l'entrée du calcium/[bêta]-bloquant. Notre modèle d'étude s'est porté sur la nifédipine et le chlorhydrate de propranolol. Ces deux principes actifs sont caractérisés par une demi-vie de courte durée et une faible biodisponibilité due à un premier passage hépatique important, particulièrement dans le cas du chlorhydrate de propranolol. L'objectif de notre travail a consisté à préparer des formes multiparticulaires contenant les deux principes actifs, à base d'un polymère biodégradable, la poly-E-caprolactone, et de polymères non biodégradables, des copolymères acryliques (les Eudragit® RS et RL dans le rapport 4/1). Du fait de la différence de solubilité aqueuse de la nifédipine et du chlorhydrate de propranolol, la méthode d'émulsification et d'évaporation de solvant à partir d'une émulsion multiple (hydrophile-dans-lipophile-dans-hydrophile) a été adoptée. Les microparticules ainsi obtenues ont été comparées soit à des microparticules contenant les deux principes actifs et préparées par simple émulsion (lipophile-dans-hydrophile), soit à des microparticules contenant l'un ou l'autre des principes actifs, ainsi qu'aux formes commercialisées (Adalate® LP et Avlocardyl® LP). La comparaison a porté sur leurs propriétés physico-chimiques, la quantité de principe actif encapsulé, puis libéré in vitro et leur caractérisation biopharmaceutique chez le lapin après administration des différentes formes par voie orale.

Le premier travail a consisté à étudier les effets de Parginine administrée à doses pharmacologiques sur des biopsies duodenales obtenues chez des volontaires sains, mises en culture en présence de doses croissantes d'arginine et d'une solution contrôle d'acides aminés, en situation basale et en situation d'inflammation expérimentale. L'effet de l'arginine sur l'inflammation intestinale était évalué par le dosage dans le milieu de culture des principales cytokines pro et anti-inflammatoires par ELISA. L'arginine n'exerçait aucun effet anti-inflammatoire dans ces conditions. L'arginine augmentait la production de NO de manière dose-dépendante dans les conditions inflammatoires, et cette production était corrélée à celle de l'IL-8. Le second travail a consisté à étudier les effets de l'arginine sur la synthèse protéique et la proteolyse intestinales. Des biopsies duodenales obtenues chez des volontaires sains après une infusion entérale d'arginine ou d'une solution contrôle d'acides aminés étaient analysées par chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse afin de déterminer l'enrichissement en isotopes stables dans la muqueuse duodénale et dans le sang avec l'arginine et avec la solution contrôle. D'autre part, la proteolyse était étudiée par RT-PCR des trois principales enzymes de la proteolyse (ubiquitine, D-cathepsine, m-calpaïne). L'arginine n'exerçait pas d'effet favorisant la synthèse protéique ou diminuant la proteolyse chez le volontaire sain. Le troisième travail a constitué à étudier les effets de l'arginine combinée à la glutamine sur l'inflammation intestinale chez des patients atteints de maladie de Crohn colique en poussée, chez lesquels des biopsies coliques étaient obtenues. Ces biopsies étaient mises en culture dans quatre conditions comprenant des doses physiologiques ou pharmacologiques d'arginine et/ou de glutamine. L'inflammation intestinale était évaluée par le dosage dans les différents milieux de culture des principales cytokines pro et anti-inflammatoires par ELISA, et par la mesure de l'expression de p65 NF-kappaB, IkappaB et p38 MAPK par Western-blot. Les biopsies en présence de doses pharmacologiques combinées d'arginine et de glutamine présentaient une diminution significative du TNF-alpha, d'IL-1beta, d'IL-6 et d'IL-8, et une diminution de l'expression de p65 NF-kappaB et de p38 MAPK. La glutamine seule permettait une diminution significative de la production d'IL-6 et d'IL-8, ainsi que de l'expression de p65 NF-kappaB. L'arginine seule n'exerçait aucun effet anti ou pro-inflammatoire. Ces résultats encourageants pourraient constituer une première étape justifiant l'évaluation prospective de l'administration entérale de glutamine, préférentiellement associée à l'arginine, chez des malades atteints de maladie de Crohn en poussée, comme thérapeutique adjuvante aux traitements anti-inflammatoires classiques
The first study aimed to evaluate the effects of pharmacological doses of arginine on duodenal biopsies obtained in healthy volunteers, cultured with increasing doses of arginine and a control solution, in basal and experimental inflammation conditions. The effect of arginine on gut inflammation was assessed by the measure in the culture media of the main pro and anti-inflammatory cytokines by ELISA. Arginine had no effect on gut inflammation in these conditions. Arginine increased NO production in a dose-dependent manner in inflammatory conditions, and this production was correlated to IL-8 production. The second study aimed to evaluate the effects of arginine on gut protein synthesis and proteolysis. Duodenal biopsies obtained in healthy volunteers after enteral infusion of arginine or a control solution were analysed by GC-MS in order to determine the enrichment in stables isotopes in duodenal mucosa and in plasma with arginine and control solution. Moreover, proteolysis was analysed by RT-PCR of the three main proteolysis enzymes (ubiquitin, m-calpain, cathepsin). Arginine did not have any effect on gut protein synthesis or proteolysis in healthy volunteers. The third study was designed to assess the effects or arginine combined to glutamine on gut inflammation in patients with active Crohn's disease. Colonic biopsies were obtained and cultured in four different conditions including physiological and pharmacological doses of arginine and/or glutamine. Gut inflammation was evaluated by the dosage in different culture media of the main pro and anti-inflammatory cytokines by ELISA, and by the expression of p65 NF-kappaB, IkappaB, and p38 MARK by Western-blot. Arghigh/Glnhigh significantly decreased the production of TNFalpha, 1L-1beat, IL-8 and IL-6. Argˡ°ʷ/G\nhigh decreased IL-6 and IL-8 production, whereas Arghigh/Glnˡ°ʷ did not affect cytokine and NO production. Argˡ°ʷ/Gln and Arghigh/Glnhigh decreased NF-kappaB p65 subunit expression, whereas p38 MARK was only decreased by Arghigh/Glnhigh. Combined pharmacological doses of Arg and Gin decreased TNFalpha and the main pro-inflammatory cytokines release in active colonic CD biopsies via NF-kappaB and p38 MARK pathways. These results could be the basis of prospective studies evaluating thé effects of enteral supply of combined Arg and Gln during active CD.

La diffusion récente et mondiale des entérobactéries multirésistantes et notamment celles qui produisent des béta-lactamases à spectre élargi (BLSE) a compromis l'efficacité des antibiotiques utilisés dans les infections qu'elles causent. Le microbiote intestinal joue un rôle central dans ce phénomène en étant le réservoir des entérobactéries chez l'Homme. Pourtant, la caractérisation de ce portage reste parcellaire sur de nombreux points, ce qui empêche d'en prendre en compte ses caractéristiques pour le soin des patients. C'est pourquoi nous avons tenté dans ce travail d'enrichir les connaissances autour des différentes phases du portage digestif d'entérobactéries multirésistantes (pré-colonisation, colonisation et post-colonisation). Nous nous sommes tout d'abord intéressés à la phase qui précède la colonisation en cherchant à caractériser les déterminants menant au portage d'entérobactéries productrices de BLSE. Nous avons pu observer que ces bactéries diffusaient dans des zones géographiques isolées, et que la prédiction de leur portage digestif à l'entrée à l'hôpital en France était difficile à partir des données disponibles à ce moment. En ce qui concerne la colonisation elle-même, nous avons développé un nouveau marqueur quantitatif du portage d'çntérobactéries résistantes : l'abondance relative (soit le ratio entre la densité intestinale des entérobactéries résistantes sur celle des entérobactéries totales). Nous avons étudié l'évolution de ce marqueur lors d'un traitement par lévofloxacine, un antibiotique largement utilisé dans les infections urinaires. Toujours pour mieux caractériser la colonisation elle-même, nous avons développé une méthode microbiologique de détection des entérobactéries productrices de la carbapénémase OXA-48 après sa découverte incidentelle chez une patiente ne présentant pas de facteurs de risque habituels pour le portage de telles bactéries. Enfin, nous avons étudié la phase post-colonisation (i) en établissant pour la première fois le lien entre abondance relative dans les selles des Escherichia coli producteurs de BLSE et le risque d'infection urinaire à ces bactéries, et (ii) en objectivant le transfert In vivo d'une carbapénémase KPC d'une Klebsiella pneumoniae acquise en Grèce vers une K. Pneumoniae commensale. En conclusion, nos travaux autour du portage digestif d'entérobactéries multirésistantes ont montré le rôle central du microbiote intestinal et ont ouvert des perspectives innovantes et concrètes dans le contrôle de ces bactéries
The recent widespread of multidrug-resistant enterobacteria, especially those producing extended-spectrum beta-lactamases (ESBL), has jeopardized the efficacy of currently advised treatments of the infections they cause. The intestinal microbiota might play a key role in this phenomenon as being the main reservoir for enterobacteria. Still, data about intestinal carriage of multidrug-resistant enterobacteria remain scarce for some aspects that could benefit to the patients. In the present work, we aimed to add knowledge to the different phases of the intestinal carriage of multidrug-resistant enterobacteria (pre-colonization, colonization and post-colonization). We first focused on the pre-colonization phase and studied the determinants that lead to the intestinal carriage of multidrug-resistant enterobacteria. We found that such bacteria had spread even in extremely remote places, and that at hospital admission, the prediction of their digestive carriage was poorly effective based on the clinical data available at that time. About colonization itself, we worked on the quantitative dimension of the carriage of ESBL-producing enterobacteria and introduced a new marker: the relative abundance i. E. The ratio between the intestinal densities of ESBL-producing enterobacteria and that of total enterobacteria. We observed the evolution of this marker after a short exposure to levofloxacin, a widely-prescribed fluoroquinolone. Furthermore about thé colonization phase, we developed a microbiological method to recover enterobacteria producing the OXA-48 carbapénémase, subsequently to its incidental detection in a patient with no obvious risk factors for carriage of such bacteria. Eventually, we studied the post-colonization phase (i) in establishing for the first time the link between the relative abundance of ESBL-producing enterobacteria and their occurrence in urinary-tract infections in women, and (ii) in observing the in vivo transfer of the KPC carbapenemase from a Greece-acquired strain of Klebsiella pneumoniae to a commensal K. Pneumoniae. In conclusion, our results highlighted the central role played by the intestinal microbiota and opened new, concrete perspectives of the management of multidrug-resistant enterobacteria

Malgré de très nombreuses études expérimentales et cliniques dans le domaine de l'arrêt circulatoire, seulement 1 à 8% des patients quittent l'hôpital avec une bonne récupération neurologique. Il est donc nécessaire de proposer de nouvelles thérapeutiques pour tenter d'augmenter la survie après un arrêt circulatoire. Pour atteindre ce but, il semble indispensable d'améliorer la qualité du massage cardiaque durant la réanimation et de protéger le myocarde et le cerveau contre les phénomènes d'ischémie-reperfusion. Dans la première partie de ce travail, nous avons évalué les pratiques actuelles pour voir si celles-ci sont réellement bénéfiques aux patients. Ainsi, en nous basant sur de nouvelles techniques d'imagerie, nous avons analysé l'effet de la régulation de la pression intra-thoracique sur la microcirculation des organes. Ensuite, ce travail s'est consacré à étudier l'impact des dispositifs d'intubation supraglottique sur la perfusion cérébrale au cours de la réanimation cardiopulmonaire. Enfin, nous avons étudié les effets potentiellement délétères de l'adrénaline sur la perfusion des organes vitaux lors de son utilisation au cours de la réanimation cardiopulmonaire. La seconde partie de ce travail a porté sur l'optimisation de la perfusion des organes vitaux par une nouvelle technique de réanimation cardiopulmonaire baptisée SNPeCPR. Enfin, la dernière partie a porté sur la protection des lésions de reperfusion après un arrêt cardiaque par une adaptation du post-conditionnement ischémique à la réanimation cardiopulmonaire
Despite numerous experimental and clinical studies in the field of cardiac arrest, only 1 to 8% of the patients leave the hospital with good neurological recovery. Therefore, it is necessary to propose new therapeutics to increase survival after cardiac arrest. To achieve this goal, it seems essential to improve the quality of chest compressions during resuscitation and to protect the myocardium and the brain against ischemia reperfusion injuries. In the first part of this work, we evaluated the current practices to assess if they are beneficial to the patients. Thus, based on a new imaging technic of microcirculation, we checked with direct visualization the effects of the intrathoracic pressure regulation on the microcirculation of the organs. Then, this work studied the impact of supraglottic airway devices on cerebral perfusion during cardiopulmonary resuscitation. Finally, we studied the potentially deleterious effects of epinephrine on vital organ perfusion during cardiopulmonary resuscitation. The second part of this work was focused on optimizing vital organ perfusion by a new technique called SNPeCPR. Finally, the last part focused on the protection of reperfusion injury after cardiac arrest by an adaptation of ischemic postconditioning in cardiopulmonary resuscitation

Actuellement, il est difficile de distinguer le rôle respectif de l'obésité et des troubles métaboliques associés comme l'insulino-résistance et/ou le diabète de type 2 dans la génération des désordres respiratoires et notamment des apnées du sommeil puisque ces derniers sont généralement diagnostiqués tardivement. Les données de la littérature suggèrent que, malgré l'augmentation de la morbidité et de la mortalité par ce syndrome, les mécanismes qui permettent d'expliquer cette anomalie restent insuffisants. Ce manque de connaissance provient en partie du manque de modèles animaux permettant d'étudier la survenue naturelle d'apnées du sommeil. Le but de ce travail était d'étudier les répercussions de l'insulino-résistance et du diabète de type 2 sur le métabolisme énergétique, la ventilation, l'occurrence des apnées en absence d'obésité et la contractilité diaphragmatique en adaptant le modèle de rat nourri avec un régime riche en graisses développé par Reed et al (Metabolism, 2000). Les effets de la metformine, molécule connue pour traiter l'insulino-résistance, ont été étudiés pour déterminer si ce traitement permet de réduire, voir supprimer les éventuelles répercussions induites par cette pathologie sur la respiration. Notre étude montre que l'insulino-résistance augmente le score d'apnées durant le sommeil en absence d'obésité. Cette augmentation est réversible sous metformine renforçant ainsi l'idée que l'insulino-résistance peut, à elle seule, entraîner des troubles ventilatoires pendant le sommeil, indépendamment de l'obésité. Cette étude a également montré que la prise de metformine en parallèle avec le régime hyperlipidique présente un effet préventif sur le développement d'un syndrome d'apnées du sommeil. La diminution, in vitro, de la force du diaphragme, principal effecteur inspiratoire, pourrait être reliée avec l'augmentation des apnées du sommeil. Par ailleurs, des modifications morphologiques des fibres diaphragmatiques ont été observées chez les rats diabétiques avec une augmentation de la proportion des fibres de types IIb et une diminution des fibres de type I et IIa
To day, it is difficult to distinguish the respective role of obesity and metabolic disorders as insulin resistance and/or type 2 diabetes mellitus in the occurrence of respiratory disorders and notably sleep apneas since these disorders are typically diagnosed late in their course. Data from literature suggest that, although increase morbidity and mortality from this syndrome, the mechanisms underlying this pathology remain poorly understood. This lack of knowledge stems in part from a paucity of animal models to study naturally occurring apnea during sleep. The aim of this work was to study insulin resistance and type 2 diabetes mellitus repercussions on energetic metabolism, ventilation, apneas occurrence in absence of obesity and diaphragmatic contractility by using the rat model fed high fat diet developed by Reed et al (metabolism, 2000). Our study was also designed to assess whether the use of metformin, one of the most common drugs used in the treatment of insulin resistance, could reverse or suppress the possible ventilation impairments and apnea occurrence. This study demonstrates that insulin resistance increases apneas score during sleep in absence of obesity. This increase was reversed by metformin treatment reinforcing the idea that insulin resistance could induce ventilatory disorders during sleep independently of obesity. This study also demonstrated that metformin treatment in parallel with high fat fed diet prevent the development of sleep apnea syndrome. The decrease, in vitro, of the force of diaphragm, the principal inspiratory muscle, could be linked to an increase of apnea during sleep. Indeed, morphological modifications in diaphragmatic fibres had been shown with an increase of type IIb fibres and a decrease of type I and IIa fibres in diabetic rats

La thrombose coronaire, un phénomène de coagulation pourtant physiologique, va entraîner, de part la brutalité de son apparition dans un espace confinée -l'artère coronaire- une anoxie aiguë et des dommages myocardiques irréversibles dont les conséquences à court et à long terme peuvent être catastrophiques en terme de morbi-mortalité. Parmi les cinq « projets clinico-biologiques » présentés ici, le premier est la première observation ex-vivo chez l'homme de la dynamique de composition du thrombus responsable de l'occlusion intracoronaire lors d'un infarctus du myocarde. Le second, est un projet princeps démontrant qu'il existe un impact de la transfusion de globule rouge sur la réactivité plaquettaire et apporte des réponses quand à la physiopathologie de l'effet délétère rapporté associé à cette thérapeutique. Le troisième est une étude génétique sur les déterminants de l'architecture et la fonction du réseau de fibrine composant le thrombus et valide le concept de l'existence d'une résistance pharmacogénétique à la fibrinolyse chez certains patients. La quatrième étude est une étude pharmacologique concernant la variabilité de la réponse au traitement par le clopidogrel et démontre l'utilité de l'augmentation de la dose afin de surmonter la mauvaise réponse de certain patients et d'améliorer leur pronostic. Enfin, la cinquième étude porte sur la validation d'un test biologique rapide de mesure de l'activité anticoagulante obtenue par l’énoxaparine dans le but d'optimiser et d'individualiser la prise en charge des patients devant subir une revascularisation par angioplastie percutanée des artères coronaires occluses par une thrombose
Coronary thrombosis, a coagulation phenomenon yet physiological, lead, because of the brutality of his appearance in a confined space -the coronary artery- to an acute anoxia and irreversible myocardial damage whose consequences in the short and long term can be catastrophic in terms of morbidity and mortality. Among the five "clinico-biological projects" presented here, the first observation is the first ex-vivo study in human of the dynamics of composition of the thrombus responsible for the occlusion during intracoronary myocardial infarction. The second project is a princeps study demonstrating that there is an impact of red blood cells transfusion on platelet reactivity and provides answers on the pathophysiology of the reported harmful effects associated with this therapy. The third is a study on genetic determinants of the architecture and fonction of the network of fibrin, a major component of the thrombus and validates the concept of the existence of pharmacogenetic résistance to fibrinolysis in some patients. The fourth study is a pharmacological study on the variability of response to treatment by clopidogrel and demonstrates the usefulness of increasing the dose to overcome the poor response of some patients and improve their prognosis. Finally, the fifth study concerns the validation of a rapid biological test for measuring the anticoagulant activity obtained with enoxaparin in order to optimize and individualize the care of patients undergoing percutaneous revascularization with angioplasty of occluded coronary arteries

L'encapsulation de molécules d'intérêt thérapeutique est une technique développée dans le domaine biopharmaceutique afin de remédier aux problèmes d'instabilité des molécules en milieu biologique. Notre travail a consisté à mettre au point différentes particules polymères dans le but de développer deux types d'applications différentes: l'administration par voie orale d'un principe actif non administrable jusqu'alors par cette voie et la conception d'un immunoadsorbant original. La technique d'encapsulation par double émulsion (hydrophile dans lipophile dans hydrophile) et extraction/évaporation de solvant a été utilisée dans l'ensemble de notre travail. Cette technique a permis d'une part d'encapsuler un principe actif hydrophile, l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM), et d'autre part d'incorporer des fragments membranaires d'érythrocytes humains porteurs d'antigènes sériques dans une matrice polymère, dont les caractéristiques physico-chimiques varient suivant l'application en question. La section 1 est dédiée aux travaux concernant l'incorporation de l'HBPM, anticoagulant actuellemen administré uniquement par voie parentérale, dans des micro- et nanoparticules polymères. Des polymères biodégradables et non biodégradables ont été utilisés. Les particules solides ainsi obtenues ont fait l'objet d'une caractérisation in vitro (taille, charge superficielle, taux d'encapsulation, cinétique de libération, conservation de l'activité biologique, répartition de l'HBPM marquée à la fluorescéine au sein de la matrice polymère des microparticules). Une étude in vivo préliminaire a ensuite été réalisée chez l'animal. De l'HBPM encapsulée dans des nanoparticules a été administrée par voie orale à des lapins et l'activité biologique plasmatique obtenue au cours du temps a été comparée à celle obtenue après administration intraveineuse d 'HBPM libre en solution aqueuse. L'activité biologique plasmatique a été déterminée par une méthode classique (dosage chromogénique de l'activité anti-Xa) et par une méthode en cours de développement permettant de suivre la génération et l'inhibition de la thrombine: la thrombinographie. Les pics d'activité plasmatique obtenus témoignent de l'efficacité de notre système. La section 2 est consacrée à la mise au point d'une colonne d'immunoépuration dont les éléments de basesont des microparticules encapsulant des ghosts érythrocytaires. Les microparticules obtenues, non biodégradables et non chargées, ont été placées en tube et en colonne afin d'étudier la capacité d'adsorption d'anticorps anti-A, anti-B et anti-Kell en solution aqueuse ou plasmatique avec les antigènes membranaires encapsulés. Les antigènes de groupe sanguin A ou B et du système Kel incorporés dans nos particules conservent leur pouvoir antigénique et restent capables de dépléter les solutions éluées. Au vu des potentialités de ce système, cette invention fait l' objet d'une demande de brevet français. En conclusion, nous avons démontré qu'une même technique d'encapsulation pouvait être utilisée à la foispour développer une forme pharmaceutique et un biodispositif médical. Ces travaux ont en effet mis en évidence les potentialités d'une part des nanoparticules quant à l'administration orale de l'HBPM et d'autre part des microparticules en tant qu'immunoadsorbant.