Dissertationen: „Pronostic biomarker“

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Sulpice, Laurent. „Rôle du microenvironnement dans la progression du cholangiocarcinome intrahépatique : mécanismes moléculaires impliqués et recherche de biomarqueurs pronostiques“. Thesis, Rennes 1, 2014. http://www.theses.fr/2014REN1B001/document.

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Le but de ce travail était de rechercher le rôle du microenvironnement dans la progression tumorale du cholangiocarcinome intrahépatique (CCIH) par une approche translationnelle, associant recherche fondamentale et clinique. Une étude transcriptomique du stroma tumoral a permis de mettre en évidence une signature spécifique de celui-ci, dont l’analyse non supervisée montrait un enrichissement dans les gènes de la matrice extracellulaire, du cycle cellulaire, de la voie TGFβ et des marqueurs de cellules souches. Ces résultats ont été validés au niveau protéique par immunohistochimie sur tissue microarrays à partir d’une cohorte indépendante. La corrélation de ces résultats avec les données cliniques a permis de démontrer que le niveau d’expression de l’Osteopontin dans le stroma était un facteur de risque indépendant de récidive et de survie. Par ailleurs, nous avons démontré que le taux sérique d’Osteopontin préopératoire des patients porteurs d’un CCIH était significativement supérieur à celui de sujets sains. Avec un seuil déterminé à 57,8 ng/ml, la sensibilité et spécificité de ce biomarqueur diagnostique était respectivement de 80 et 100%. De plus, nous avons apporté des arguments supplémentaires concernant le rôle des cellules souches cancéreuses dans la progression du CCIH, en mettant en évidence une corrélation entre le niveau d’expression de marqueurs souches tels qu’EpCAM et CD44 dans le stroma tumoral ainsi que dans le tissu fibreux du foie « sain » péri-lésionnel et le risque de récidive. Les résultats de notre étude ont confirmé le rôle central du microenvironnement dans la progression du CCIH, permis de mettre en évidence 2 nouveaux biomarqueurs pronostiques, et ouvert de nouvelles voies de recherche thérapeutiques
The aim of this study was to specifically determine through a translational approach combining basic and clinical research, the role of the microenvironment in the tumor progression of intrahepatic cholangiocarcinoma (ICC). By gene expression profiling, we identified a signature that significantly discriminate the tumor stroma from non-tumor fibrous tissue, and the functional analysis of differentially expressed genes showed an enrichment in genes of the extracellular matrix , the cell cycle, the TGFb pathway and stem cell markers. Tissue microarray analysis using an independent cohort of ICC patients validated at a protein level the increased expression of selected candidate genes. Statistical analysis between basic and clinical data demonstrated that the stromal expression of Osteopontin was an independent prognostic marker for overall and disease-free survival. We also demonstrated that the preoperative serum level of Osteopontin was significantly higher in ICC patients than in healthy subjects. Our results identified the best diagnostic threshold to 57,8 ng/ml, associated with a sensitivity and specificity reaching to 80 and 100%, respectively. Moreover, we showed that level expression of stem cell markers such as EpCAM and CD44 in tumor stroma as well as in the fibrous non tumor liver tissue was correlated with recurrence, suggesting the pivotal role of cancer stem cells in ICC prognosis. In conclusion, our study confirmed the major involvement of the microenvironment in the progression of CCIH, allowed to identify two new prognostic tumor biomarkers, and highlighted new pathways for targeted therapeutics

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Ozenne, Brice. „Modélisation statistique pour la prédiction du pronostic de patients atteints d’un Accident Vasculaire Cérébral“. Thesis, Lyon 1, 2015. http://www.theses.fr/2015LYO10169/document.

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L’Accident Vasculaire Cérébral (AVC) est une maladie grave pour laquelle des critères très stricts encadrent l’administration du traitement curatif en phase aigüe. Ces critères limitent drastiquement l’accès à ce traitement : on estime que seuls 10% des patients atteints d’un AVC en bénéficient. L’objectif de ce travail est de proposer un modèle prédictif de l’évolution de l’AVC qui permette d’identifier le volume de tissu à risque de chaque patient. Ce volume, qui correspond au bénéfice potentiel du traitement, permettra de mieux orienter le médecin dans sa décision de traiter. Pour répondre à cet objectif nous nous intéressons aux problématiques d’évaluation de modèles prédictifs dans un contexte de faible prévalence, de modélisation prédictive sur données spatiales, de prédiction volumique en fonction de l’option de traitement et de segmentation d’images en présence d’artefacts. Les outils développés ont été rassemblés au sein d’une librairie de fonctions du logiciel R nommée MRIaggr
Stroke is a serious disease that needs emergency health care. Due to potential side effects, the patients must fulfil very restrictive criteria for eligibility to the curative treatment. These criteria limit drastically the accessibility to treatment : currently, an estimated 10% of stroke patients are treated. The purpose of this work was to develop a statistical framework for stroke predictive models. We deal with assessing predictive models in a low-prevalence context, building predictive models for spatial data, making volumic predictions depending on the treatement option, and performing image segmentation in presence of image artefacts. Tools developed in this thesis have been collected in an R package named MRIaggr

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Vereecken, Pierre. „Contribution to the study of diagnosis and prognosis of cutaneous melanoma: is Galectin-3 a relevant biomarker ?“ Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2008. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/210417.

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La galectine-3 (Gal-3), protéine de type lectine, de 29-35 kDa, étudiée comme marqueur d’aggressivité dans les gliomes, présente des caractéristiques biologiques importantes justifiant son étude dans le domaine du mélanome. En effet, la Gal-3 est une protéine qui peut se lier à la laminine, tout comme l’intégrine α6/β1 dont l’expression est réduite dans le mélanome. L’expression de cette intégrine peut d’ailleurs être modulée par la Gal-3 comme récemment montré dans des lignées cellulaires de cancer du sein (BT-549) et de glioblastome (U373).

Le mélanome, véritable problème de santé publique qui est susceptible d’atteindre 1 individu sur 75 dans nos contrées, reste un tumeur mal comprise avec des évolutions parfois incertaines, et des traitements dont l’efficacité est limitée. Le diagnostic histologique du mélanome lui-même peut parfois représenter une difficulté pour le clinicien et l’expert pathologiste ou dermatopathologiste. La couleur (hyperpigmentation d’un lésion pigmentée), dont l’évaluation d’ailleurs reste subjective à défaut de standardisation, ne peut à elle seule signer la malignité d’une lésion pigmentée. Globalement l’évolution d’un patient est prédite par l’indice de Breslow qui traduit en mm l’épaisseur de la tumeur. Si cet indice dépasse 1mm, le risque métastatique augmente, justifiant la réalisation de bilans extensifs de suivi. Ceci dit, certains mélanomes épais peuvent ne pas présenter de caractéristiques d’aggressivité, alors que des mélanomes fins sont parfois mortels. L’identification de marqueurs moléculaires est donc impérative, tant pour développer des stratégies thérapeutiques ciblées, que pour affiner le diagnostic et le pronostic d’un patient.

Après avoir mis en évidence par immunohistochimie une expression de Gal-3 par les mélanocytes, nous avons démontré une surexpression de cette protéine par les mélanocytes tumoraux. Nous avons démontré également sur des lésions primitives qu’à l’aggressivité mesurée selon l’indice de Breslow correspondait une diminution de cette surexpression. Cette observation a pu être confirmée par un modèle de greffe orthotopique chez la souris nude.

Nous nous somme intéressés par la suite à la détection de la protéine dans le sérum, et nous avons constaté, un taux élevé de Gal-3 dans le sérum de patients en stade métastatique avancé, ce taux élevé pouvant s’expliquer tant par la charge tumorale que par la présence d’une inflammation, d’ailleurs bien connue chez le patient cancéreux en stade avancé. Le rôle antiapoptotique de la Gal-3 nous a alors amené à préciser la valeur prédictive et pronostique de cette protéine. L’hypothèse d’une potentielle action bénéfique sur la réponse immunitaire des patients atteints de mélanome qui ont été vaccinés a été rejetée. La Gal-3 sérique s’est révélée comme facteur de mauvais pronostic chez les patients métastatiques, et une analyse multivariée avec la définition d’une valeur « cut-off » de 10 ng/ml a permis de montrer une valeur pronostique indépendante, supérieure à la S100B et à la CRP.

Doctorat en Sciences médicales
info:eu-repo/semantics/nonPublished

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Raposo, Nicolas. „Apport des nouveaux biomarqueurs sur la physiopathologie, le diagnostic et le pronostic de l'angiopathie amyloïde cérébrale“. Thesis, Toulouse 3, 2019. http://www.theses.fr/2019TOU30340.

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L'angiopathie amyloïde cérébrale (AAC) sporadique est une microangiopathie cérébrale, dont l'intérêt auprès des cliniciens et des chercheurs est grandissant. L'AAC est fréquente chez les sujets âgés et constitue une cause majeure et croissante d'hémorragie intracérébrale et de démence. Des avancées importantes ont été réalisées ces dernières années dans ce champ de recherche, permettant d'identifier de nouveaux biomarqueurs de la maladie, grâce aux progrès réalisés en neuroimagerie structurelle, fonctionnelle et moléculaire. Des thérapies anti-amyloïdes sont en cours de développement et des essais cliniques évaluant la meilleure stratégie vis à vis des traitements anticoagulants chez ces patients ont débuté, laissant entrevoir des possibilités thérapeutiques. Ainsi, l'évaluation de ces nouveaux biomarqueurs d'AAC semble particulièrement importante. L'objectif principal de cette thèse était d'apporter de nouvelles connaissances sur les biomarqueurs de neuroimagerie les plus récents et leurs applications potentielles en pratique clinique chez les patients avec AAC. Nous avons pour cela conduit 6 études de recherche clinique explorant des nouveaux biomarqueurs hémorragiques (hémosidérose corticale, hémorragie sous arachnoïdienne de la convexité) et non hémorragiques (espaces périvasculaires dilatés, TEP amyloïde et réseau de connectivité cérébrale) de la maladie. Nous évaluons ces biomarqueurs comme outils diagnostiques et leur pertinence clinique comme facteur pronostique
Sporadic cerebral amyloid angiopathy (CAA) is a common cerebral small vessel disease with growing interest among clinicians and researchers. CAA occurs frequently in elderly subjects and is a major and increasing cause of intracerebral hemorrhage and dementia. Over the last several years, important advances have been made in this research field, with the development of new biomarkers for the disease, thanks to advances in structural, functional and molecular neuroimaging. Anti-amyloid therapies are currently in development and clinical trial assessing anticoagulant strategy in these patients are ongoing, raising the perspective of future treatments. Hence, evaluating these new biomarkers of CAA seems particularly important. The main objective of this PhD thesis was to get insights into novel neuroimaging biomarkers and their potential clinical applications in patients with CAA. We conducted 6 clinical research studies exploring new hemorrhagic (cortical superficial siderosis, convexity subarachnoid hemorrhage) and non-hemorrhagic (enlarged perivascular spaces, amyloid PET, brain network connectivity) markers of the disease. Biomarkers are evaluated as diagnostic tools and their clinical relevance, as prognostic markers are investigated

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M'Rabet, Manel. „Identification d'un nouveau biomarqueur, facteur pronostic et cible dans le cancer du sein triple négatif & développement préclinique d'une thérapie ciblée sur l'utilisation d'anticorps monoclonaux conjugués“. Thesis, Aix-Marseille, 2017. http://www.theses.fr/2017AIXM0204.

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Mes travaux de thèse ont permis d’identifier nectine-4 comme un nouveau biomarqueur, facteur de pronostic et cible thérapeutique dans 63% des cancers du sein triple-négatif (TNBC). Les TNBCs (20% des cancers du sein) sont de mauvais pronostics car, en dehors de la chimiothérapie, il n’existe pas de traitement dit « ciblé ». Ces travaux vont permettre à court terme d’adapter la stratégie thérapeutique et d’améliorer la prise en charge des patientes TNBC en fonction de leur profil d’expression de nectine-4. En effet, nous proposons une thérapie ciblée fondée sur la stratégie Antibody Drug Conjugate « ADC » anti-nectine-4 dans les TNBC équivalent au trastuzumab-emtansine dans le cancer du sein HER2+. Nous avons produit, sélectionné et validé cet outil thérapeutique innovant. Nous avons couplé cet anticorps à la monomethyl auristatin-E (MMAE) et testé son efficacité in vitro et in vivo en utilisant des modèles précliniques de souris PDX (Patient Derived Xenograft) greffées en conditions orthotopiques avec des tumeurs primaires TNBC. Nos résultats obtenus sur les tumeurs primitives et métastatiques sont très prometteurs, puisqu’il est possible de réduire voire de faire disparaitre la masse tumorale très rapidement après un seul traitement à la fois au niveau des tumeurs primitives, des métastases positives pour nectine-4. Cet anticorps anti-nectine-4 a fait l’objet d’un brevet international, a été humanisé et est en cours de développement clinique au sein d’une industrie pharmaceutique. Il est actuellement testé pour sa toxicité et son efficacité chez le singe cynomolgus
Nectin-4 has been identified as a breast and ovarian biomarker at CRCM. Nectin-4 is a celladhesion molecule belonging to the immunoglobulin superfamily and is involved in ectodermaldevelopment in human. Nectin-4 has been recently identified as the epithelial receptor for themeasles virus. Together, this work has been rewarded by Inserm in 2012 (Prix del’Innovation). During my thesis, I have characterized nectin-4 as new prognosis biomarker andtherapeutic target in 63% of triple-negatif breast cancer (TNBC) . TNBCs represent 20% ofbreast cancer and are associated with poor prognosis as there is no exisiting targeted therapy.These results open the possibility for Antibody Drug Conjugate (ADC)-based targetedtreatment of primary and advanced TNBCs similar to trastuzumab-emtansine for HER2-positive breast cancers. We selected and validated a monoclonal antibody against nectin-4ectodomain and developed an ADC conjugated to monomethyl auristatin-E (MMAE). Weassessed the therapeutic efficiency of this ADC in vitro and in vivo in localised and metastaticTNBC Patient derived Xenografts (PDXs). In vivo, this ADC induced rapid, complete anddurable responses on nectin-4-positive xenograft TNBC samples including primary tumours,metastatic lesions, and local relapses. This antibody has been humanized, patented and iscurrently under clinical development by a pharmaceutical company testing toxicity and efficacyin cynomolgus monkeys

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Jiao, Yunlong. „Pronostic moléculaire basé sur l'ordre des gènes et découverte de biomarqueurs guidé par des réseaux pour le cancer du sein“. Thesis, Paris Sciences et Lettres (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017PSLEM027/document.

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Le cancer du sein est le deuxième cancer le plus répandu dans le monde et la principale cause de décès due à un cancer chez les femmes. L'amélioration du pronostic du cancer a été l'une des principales préoccupations afin de permettre une meilleure gestion et un meilleur traitement clinique des patients. Avec l'avancement rapide des technologies de profilage génomique durant ces dernières décennies, la disponibilité aisée d'une grande quantité de données génomiques pour la recherche médicale a motivé la tendance actuelle qui consiste à utiliser des outils informatiques tels que l'apprentissage statistique dans le domaine de la science des données afin de découvrir les biomarqueurs moléculaires en lien avec l'amélioration du pronostic. Cette thèse est conçue suivant deux directions d'approches destinées à répondre à deux défis majeurs dans l'analyse de données génomiques pour le pronostic du cancer du sein d'un point de vue méthodologique de l'apprentissage statistique : les approches basées sur le classement pour améliorer le pronostic moléculaire et les approches guidées par un réseau donné pour améliorer la découverte de biomarqueurs. D'autre part, les méthodologies développées et étudiées dans cette thèse, qui concernent respectivement l'apprentissage à partir de données de classements et l'apprentissage sur un graphe, apportent une contribution significative à plusieurs branches de l'apprentissage statistique, concernant au moins les applications à la biologie du cancer et la théorie du choix social
Breast cancer is the second most common cancer worldwide and the leading cause of women's death from cancer. Improving cancer prognosis has been one of the problems of primary interest towards better clinical management and treatment decision making for cancer patients. With the rapid advancement of genomic profiling technologies in the past decades, easy availability of a substantial amount of genomic data for medical research has been motivating the currently popular trend of using computational tools, especially machine learning in the era of data science, to discover molecular biomarkers regarding prognosis improvement. This thesis is conceived following two lines of approaches intended to address two major challenges arising in genomic data analysis for breast cancer prognosis from a methodological standpoint of machine learning: rank-based approaches for improved molecular prognosis and network-guided approaches for enhanced biomarker discovery. Furthermore, the methodologies developed and investigated in this thesis, pertaining respectively to learning with rank data and learning on graphs, have a significant contribution to several branches of machine learning, concerning applications across but not limited to cancer biology and social choice theory

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Mboup, Bassirou. „Validation de biomarqueurs prédictifs de la réponse au traitement : extension des courbes de prédictivités à un critère de jugement censuré On Evaluating How Well a Biomarker Can Predicttreatment Response With Survival Data Insights for Quantifying the Long-Term Benefit of Immunotherapy Using Quantile Regression“. Thesis, université Paris-Saclay, 2020. http://www.theses.fr/2020UPASR011.

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Il est fréquent en oncologie, de vouloir déterminer si seulement un sous groupe de patients va bénéficier ou pas d’un traitement. C’est un des paradigmes de la médecine personnalisée ou stratifiée. Les biomarqueurs prédictifs sont souvent utilisés pour sélectionner ces patients et la plupart de ces biomarqueurs sont continus. Par exemple les signatures génomiques comme Oncotype-Dx. Il a été proposé dans la littérature une méthodologie d’évaluation d’un biomarqueur avec réponse binaire. L’objectif dans cette thèse est dans un premier travail d’étendre cette méthodologie avec un critère de jugement censuré et de déterminer à différent horizons de prédiction le seuil optimal du biomarqueur au-delà duquel le traitement sera attribué ou évité. Un modèle dont l’estimation de ces paramètres repose sur des pondérations par l’inverse des probabilités de censure est proposé permettant ainsi d’obtenir un estimateur consistant. Une extension des courbes de prédictivité par bras de traitement dépendantes du temps est ainsi proposée. Dans un second travail, un test de l’hypothèse de calibration avec des données censurées à droite a été proposé. Ce test est valide au-delà 60% de taux de censure contrairement à ceux qui existe déjà dans la littérature et nous permettra d’étudier l’influence d’une mauvaise calibration sur la détermination du seuil. Un troisième travail s’intéresse à la détermination du seuil d’un nouveau biomarqueur pronostique pour le cancer de l’ovaire afin de classer les patients en haut ou bas risque de rechute. Enfin, dans un quatrième travail, nous proposons d’employer la régression quantile pour données censurées pour quantifier le bénéfice à long terme de l’immunothérapie
It is common in oncology to want to determine whether or not only a subgroup of patients will benefit from a treatment. This is one of the paradigms of personalized or stratified medicine. Predictive biomarkers are often used to select these patients and most of these biomarkers are continuous. For example genomic signatures such as Oncotype-Dx. A methodology for evaluating a biomarker with binary response has been proposed in the literature. The objective of this thesis is in first work to extend this methodology with right-censored data and to determine at different prediction horizons the optimal threshold of the biomarker beyond which treatment will be attributed or avoided. A model whose estimates of these parameters are based on inverse censored probability weights is proposed to provide consistent estimators. An extension of the predictiveness curves will be carried out. In a second work, a test of the calibration hypothesis with right-censored data has been proposed. This test will be valid beyond the 60% censoring rate contrary to those already existing in the literature and will allow us to study the influence of a bad calibration on the determination of the threshold. A third work focuses on the determination of the threshold of a new prognostic biomarker for ovarian cancer in order to classify patients at high or low risk of relapse. Finally, a fourth work consists in illustrating the relevance of the censored quantile regression for quantifying the long term benefit of immunotherapy in a reconstructed data set from a single randomized trial. The proposed methodology can be readilty employed for individual patients data meta-analysis to summarize evidence of immunotherapy as quantified by the upper quantile of the survival distribution

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Nguyen, Thanh Nhan. „Deeper insights into the deleterious roles of ZNF217 in tumorigenesis and the identification of a novel and functional interplay between ZNF217 and ERalpha in breast cancer“. Thesis, Lyon 1, 2013. http://www.theses.fr/2013LYO10331.

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ZNF217 est un oncogène potentiel codant pour un facteur de transcription Krüppel-like. Cette étude vise à explorer le rôle délétère et la valeur pronostique de ZNF217 dans le cancer du sein. Nos résultats ont montré que : (i) des niveaux d'expression élevés de ZNF217 (tant au niveau de l'ARNm qu'au niveau protéique) sont associés à un mauvais pronostic chez les patientes atteintes d'un cancer du sein, et plus particulièrement dans les cancers du sein de type ER+/Luminaux/Luminaux A ; (ii) ZNF217 induit la transition épithélio mésenchymateuse (EMT) dans les cellules épithéliales mammaires humaines via la voie de signalisation du TGF-beta ; (iii) ZNF217 induit un phénotype agressif dans les cellules cancéreuses mammaires se traduisant in vitro par la stimulation de la croissance indépendante de l'ancrage, de la migration et de l'invasion cellulaire ; (iv) ZNF217 stimule la croissance tumorale et le développement spontané de métastases chez la souris ; (v) ZNF217 se lie à ERalpha et augmente l'activité transcriptionnelle ligand-dépendante de ce dernier en favorisant le recrutement d'ERalpha sur les éléments de réponse aux oestrogènes (EREs) ; (vi) ZNF217 stimule la formation de mammosphères dans des lignées cellulaires de cancer du sein ER– ou ER+ ; (vii) ZNF217 induit la résistance à l'hormonothérapie (tamoxifène) dans des cellules cancéreuses mammaires ER+ ; (viii) des niveaux élevés d'expression de ZNF217 sont associés à un mauvais pronostic en terme de survie sans récidive chez les patientes atteintes d'un cancer du sein et traitées par hormonothérapie uniquement. Nos résultats suggèrent que l'expression de ZNF217 représente un nouveau et puissant biomarqueur pronostique dans le cancer du sein ER+/Luminal/Luminal A, permettant la re-stratification de ces cancers du sein dits « de bon pronostic », pour lesquels il n'existe pas à l'heure actuelle de biomarqueurs permettant de les identifier. En conclusion, ZNF217 représente une nouvelle cible thérapeutique pour le traitement personnalisé des patientes atteintes d'un cancer du sein et exprimant de forts niveaux d'expression de ZNF217, en particulier les patientes ER+/ZNF217+
ZNF217 is a candidate oncogene encoding for a Krüppel-like transcription factor. This study aims at exploring deeper insights on deleterious roles of ZNF217 and the prognostic significance of ZNF217 expression in breast cancers. We found that: (i) high levels of ZNF217 expression (at both mRNA and protein levels) are associated with poor prognosis in breast cancer patients, more particularly in ER+/Luminal/Luminal A breast cancers; (ii) ZNF217 induces epithelial-mesenchymal transition (EMT) in human mammary epithelial cells via the TGF-beta-activated Smad signaling pathway; (iii) in vitro ZNF217 stimulates several aggressive phenotypes in breast cancer cells, including anchorage-independent growth, cell migration and invasion; (iv) ZNF217 stimulates tumor growth and promotes the development of metastases in vivo; (v) ZNF217 binds with ERalpha and enhances 17beta- estradiol (E2)-induced ERalpha transactivation by increasing the recruitment of ERalpha to estrogen-responsive elements (EREs); (vi) ZNF217 increases mammosphere formation in ER– or ER+ breast cancer cell lines; (vii) ZNF217 confers resistance to endocrine therapy (tamoxifen) in ER+ breast cancer cells, and (viii) high levels of ZNF217 expression are associated with shorter relapse-free survival (RFS) in breast cancer patients treated with endocrine therapy only. Our findings suggest that ZNF217 expression represents a novel and powerful prognostic biomarker in ER+/Luminal/Luminal A breast cancers, allowing the re-stratification of these “good prognosis” breast cancers, which are currently not further classified by any other biomarkers available. In conclusion, ZNF217 could be a potential therapeutic target for a personalized treatment strategy in patients overexpressing ZNF217, in particular in ER+/ZNF217+ patients

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Le, Bescont Aurore. „Etude des expressions hors-contexte de gènes tissus-spécifiques dans le cancer du poumon“. Thesis, Grenoble, 2013. http://www.theses.fr/2013GRENV068/document.

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Chacune de nos cellules possède l’information génétique nécessaire à la constitution de l’organisme entier, mais les cellules différenciées n’expriment qu’un répertoire restreint de gènes. Le contrôle des expressions des gènes apparaît fondamental dans la mise en place et le maintien de l’identité cellulaire. Le contrôle transcriptionnel, premier niveau de régulation de l’expression des gènes, est basé sur l’intégrité de la séquence génique et sur son accessibilité, elle-même conditionnée par les mécanismes épigénétiques contrôlant la dynamique chromatinienne. Dans un contexte pathologique, des altérations génétiques et/ou épigénétiques pourront alors être à l’origine de dérégulations géniques et mener à des fonctions cellulaires altérées. Lors du développement d’un carcinome bronchique, les cellules pulmonaires acquièrent une capacité de prolifération incontrôlée et une résistance accrue à l’apoptose. Ces caractéristiques phénotypiques, bases de la croissance tumorale, sont le reflet des anomalies qui s’accumulent dans le génome des cellules cancéreuses. Aux altérations génétiques somatiques (mutations ponctuelles, remaniements chromosomiques) s’ajoute un bouleversement global du paysage épigénétique, le tout conduisant une crise de l’identité cellulaire et à des dérégulations massives des expressions géniques. Alors que la répression aberrante de gènes (notamment des gènes suppresseurs de tumeur) a été largement étudiée, l’activation ectopique de gènes normalement silencieux demeure un aspect plus méconnu. Notre hypothèse de travail est que les expressions hors-contexte de gènes tissu-spécifiques puissent être non seulement impliquées dans le phénomène de cancérogenèse, mais également constituer des biomarqueurs tumoraux ou cibles thérapeutiques innovantes. Dans cette thèse, notre attention s’est portée sur le gène PRL codant la prolactine, normalement exprimée dans l’hypophyse et absente du poumon non tumoral. Nous avons détecté une activation ectopique du gène PRL dans 10% des tumeurs pulmonaires, principalement des tumeurs neuroendocrines. Nous avons observé que l’expression de PRL est associée à des tumeurs particulièrement agressives et à un pronostic sombre pour les patients. Nous avons également démontré que l’expression de PRL confère aux cellules cancéreuses pulmonaires une résistance accrue à un stress génotoxique. De manière inattendue, nos résultats suggèrent que l’effet oncogène de l’expression de PRL ne repose pas sur les mécanismes d’action classique de la prolactine et nous avons dû remettre en question l’hypothèse initiale d’une sécrétion de l’hormone par les cellules cancéreuses pulmonaires et d’une action autocrine/paracrine au sein de la tumeur via l’activation du récepteur à la prolactine. Le récepteur est en effet absent des cellules cancéreuses pulmonaires et le transcrit PRL exprimé est dépourvu de ses premiers exons, ce qui pourrait conduire à la production d’une protéine tronquée de son peptide signal, incapable d’emprunter la voie de sécrétion classique, et par conséquent retenue à l’intérieur de la cellule cancéreuse pulmonaire. Même si les mécanismes d’action in cellulo de la prolactine restent à décrypter, nos données suggèrent que l’expression ectopique de PRL pourrait constituer une nouvelle cible thérapeutique dans le traitement des tumeurs pulmonaires agressives. Ce travail de thèse, incluant également des résultats complémentaires obtenus sur trois gènes spécifiques du testicule exprimés de manière aberrante dans les tumeurs pulmonaires (BRDT, SOX30 et SPATA22) met en lumière l’intérêt des expressions ectopiques. Celles-ci peuvent en effet fournir de nouveaux outils de diagnostic et de pronostic aux cliniciens, mais également de nouvelles approches ciblées en complément des thérapies classiques qui ne suffisent pas à limiter la mortalité importante due aux néoplasies pulmonaires
Each human cell contains a genome carrying all the genetic information necessary for the constitution of the whole organism. However, differentiated cells express only a restricted repertoire of genes. The control of gene expressions is fundamental for the establishment and maintenance of cell identity. The first level of gene expression regulation, the transcriptional control, is based on the integrity of the gene sequence but also on its accessibility, itself dependent on a set of epigenetic mechanisms that control chromatin dynamics. In a pathological context, genetic and epigenetic alterations can lead to gene deregulations and altered cellular functions. During the bronchial carcinogenesis, lung cancer cells acquire a capacity of uncontrolled proliferation and an increased resistance to cell death. These phenotypic characteristics, favoring tumor growth, result from abnormalities that accumulate in the genome of cancer cells. These are somatic genetic alterations, from point mutations to large-scale chromosomal rearrangements, but also a global disruption of the epigenetic landscape – both leading to an identity crisis and to gene deregulations. While the phenomenon of aberrant gene repression (including repression of tumor suppressor genes) has been extensively studied, ectopic activation of normally silent genes remains poorly understood. Our hypothesis is that the “out of context” expression of tissue-specific genes not only could be involved in carcinogenesis, but could also be of high interest as tumor biomarkers or novel therapeutic targets. In this work, we focused on the prolactin-encoding PRL gene, normally mainly expressed in the pituitary gland and absent from non-tumor lung. We detected an ectopic PRL gene activation in 10% of lung tumors, mainly neuroendocrine tumors. We observed that PRL expression is associated with aggressive tumors and a poor prognosis for patients. We also found that the expression of PRL is associated with an increased resistance of lung cancer cells to a genotoxic stress. Unexpectedly, our data suggest that the oncogenic action of PRL expression is not based on the conventional mechanisms of prolactin action, and we did not confirm the initial hypothesis of a secretion by lung cancer cells of the prolactin hormone, and its action in an autocrine/paracrine loop within the tumor through the activation of the prolactin receptor. Indeed, the receptor is absent in lung cancer cells and the transcribed PRL mRNA is missing its first exons, possibly leading to the production of a truncated prolactin protein, without a functional signal peptide, therefore unable to follow the classical secretion pathway and retained inside the cancer cell. Although the detailed mechanisms of prolactin action in lung cancer remain to be deciphered, our study suggests that the ectopic expression of PRL could be used as a new therapeutic target in the treatment of aggressive lung tumors. This work, also including additional results on three testis-specific genes aberrantly expressed in lung tumors (BRDT, SOX30 and SPATA22) highlights the interest of studying ectopic gene expressions in tumor cells, which can provide new diagnosis and prognosis tools for clinicians as well as new targeted approaches that could be used in addition to conventional lung cancer therapies, which are presently insufficient to limit the high mortality due to lung neoplasms

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Dubois, Christelle. „Confirmation de biomarqueurs pour le pronostic du sepsis et développement de tests rapides High plasma level of S100A8/S100A9 and S100A12 at admission indicates a higher risk of death in septic shock patients Top-down and bottom-up proteomics of circulating S100A8/S100A9 complexes in plasma of septic shock patients“. Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019SACLS521.

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Le sepsis est la 3eme cause de mortalité dans les pays occidentaux, avec un taux de mortalité entre 20 et 50% selon la sévérité. La « prédiction » du devenir clinique du patient est essentielle pour établir le traitement le plus adéquat. Quelques protéines marqueurs de l'inflammation ou d'une infection (CRP, procalcitonine) sont citées pour le suivi des patients en clinique mais manquent de spécificité pour le sepsis. D'autre part, les études « omiques » ont permis de générer des listes de biomarqueurs potentiels du pronostic vital du sepsis. En revanche, aucun n'a encore été validé et/ou confirmé en fonction de la gravité du sepsis et du devenir du patient. Il faut pour cela accéder non seulement à des cohortes de patients parfaitement caractérisées et également disposer de méthodes quantitatives robustes et validées. La spectrométrie de masse apporte une capacité de spécificité et de multiplexage à haut niveau qui permettait de confirmer l'intérêt d'une ou plusieurs de ces protéines dans le cas du pronostic du sepsis. Les dosages immunologiques apportent quant à eux en plus de la sensibilité et de la spécificité, une mise en œuvre en routine clinique simple et rapide. Dans un premier temps, une liste de biomarqueurs identifiés avec des cohortes de patients a été établie d’après la littérature. Puis, des méthodes de quantification de ces biomarqueurs ont été développées. Nous nous sommes intéressés d’une part à quantifier les calgranulines dans le plasma en développant des ELISA et des méthodes de spectrométrie de masse par des approches bottom-up et top-down. D’autre part, deux méthodes de quantification multiplexes ont été développées par spectrométrie de masse avec et sans étape d’immunopurification en fonction des concentrations des protéines présentes dans le plasma afin de vérifier la pertinence de la liste de biomarqueurs potentiels. Toutes ces méthodes ont été appliquées à une cohorte de 49 patients atteints de choc septique
Sepsis is the 3rd leading cause of death in Western countries, with a mortality rate between 20 and 50% depending on the severity. The 'prediction' of the patient's clinical outcome is essential to establish the most appropriate treatment. Some inflammation or infection markers protein (CRP, procalcitonin) are cited for clinical follow-up of patients but lack specificity for sepsis. On the other hand, "omics" studies have generated lists of potential biomarkers of sepsis prognosis. However, none have yet been validated and/or confirmed based on the severity of the sepsis and the patient's fate. This requires access not only to fully characterized patient cohorts but also to robust and validated quantitative methods. Mass spectrometry provides a high level of specificity and high multiplex capacity and that would allow to confirm the interest of one or more of these proteins for sepsis prognosis. Immunological assays provide, in addition to sensitivity and specificity, a simple and rapid routine clinical implementation. First, a list of biomarkers identified with patient cohorts was established from the literature. Then, methods to quantify these candidate biomarkers were developed. On the one hand, we have been interested in quantifying calgranulins in plasma by developing ELISAs and mass spectrometry methods using bottom-up and top-down approaches. On the other hand, two multiplex quantification methods by mass spectrometry with and without immunopurification step according to protein concentrations have been developed to verify the relevance of the list of potential biomarkers. All these methods were applied to a cohort of 49 patients with septic shock

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Rozenblum, Laura. „Nouveaux biomarqueurs d'imagerie pour la prise en charge des lymphomes primitifs du système nerveux central : études en TEP-IRM au 18F-FDG et à la 18F-FLUDARABINE“. Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2024. https://accesdistant.sorbonne-universite.fr/login?url=https://theses-intra.sorbonne-universite.fr/2024SORUS150.pdf.

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Le lymphome primitif du système nerveux central (LPSNC) est une pathologie au pronostic sombre, dont l'incidence est en hausse, notamment chez les patients âgés et immunocompétents. La démarche thérapeutique pour les patients atteints de LPSNC s'appuie sur l'évaluation de deux indicateurs pronostiques établis : l'âge et le performans status. Néanmoins, la nécessité d'améliorer les stratégies thérapeutiques actuelles, centrées sur une poly-chimiothérapie d'induction à base de méthotrexate à haute dose suivie potentiellement par un traitement d'entretien, a suscité un intérêt croissant dans l'identification de nouveaux biomarqueurs. Cette thèse se positionne dans ce contexte de recherche et d'innovation dans les LPSNC, promue par le réseau LOC (lymphome oculo-cérébral) en France, et visant à améliorer la stratification pronostique et le suivi thérapeutique chez ces patients.L'imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale constitue aujourd'hui le gold standard dans le suivi des LPSNC. Cependant, plusieurs études récentes ont mis en évidence ses limites, en particulier devant le pourcentage élevé de patients récidivants rapidement malgré une réponse jugée complète sur l'évaluation de fin de traitement. Notre recherche explore le potentiel de la tomographie par émission de positon (TEP) au 18F-Fluorodeoxyglucose (FDG) combinée à l'IRM comme outil innovant dans la prise en charge des patients atteints de LPSNC. Cette recherche s'est articulée autour de trois axes principaux: d'une part la recherche de biomarqueurs TEP-IRM pronostiques de la réponse de fin de traitement d'induction, d'autre part l'évaluation de cette technique comme outil d'évaluation précoce de la réponse sous chimiothérapie et enfin l'exploitation de méthode d'intelligence artificielle pour affiner la compréhension physiopathologique via des analyses radiomiques poussées, et élaborer un modèle prédictif en deep-learning, généralisable à large échelle. Ce travail s'appuie sur les données prospectives longitudinales de la cohorte Localyse, une étude ancillaire de l'essai multicentrique de phase III BLOCAGE-01, qui étudie l'intérêt d'une chimiothérapie de maintenance chez les patients âgés, immunocompétents, atteints de LPSNC. Les résultats de ce travail doctoral ont permis l'identification de deux nouveaux biomarqueurs pronostiques en TEP FDG dans les LPSNC et ont démontré la supériorité potentielle de la TEP interim pour évaluer la réponse thérapeutique après deux cycles de chimiothérapie en comparaison avec l'IRM interim. Intégrant les avancées les plus récentes en matière d'analyse radiomique et d'apprentissage profond, cette thèse s'inscrit dans le développement d'outil robuste et novateur en IA appliquée à la neuro-oncologie. Enfin, elle examine le potentiel de la 18F-Fludarabine, un radiotraceur ciblant spécifiquement les lymphocytes B, qui pourrait offrir de nouvelles perspectives dans la prise en charge des patients atteints de LPSNC dans le futur. En conclusion, nos travaux contribuent au développement de nouveaux outils facilitant la gestion des patients atteints de LPSNC et ouvrent la voie au développement de stratégies thérapeutiques guidées par la TEP
Primary central nervous system lymphoma (PCNSL) is a malignancy with a dismal prognosis, increasingly prevalent, especially among elderly and immunocompetent patients. The therapeutic approach for PCNSL relies on evaluating established prognostic indicators: patient age and performance status. However, there is a growing need to enhance current therapeutic strategies, which are centered on high-dose methotrexate-based induction polychemotherapy, potentially followed by maintenance treatment. This has encouraged interest in identifying new biomarkers. This thesis positions itself within this research and innovation framework in PCNSL, supported by the LOC network (Lymphome Oculo-Cerebraux) in France, aiming to improve prognostic stratification and therapeutic monitoring for these patients. Currently, cerebral magnetic resonance imaging (MRI) is the gold standard for PCNSL follow-up. However, recent studies have highlighted its limitations, notably the high percentage of patients relapsing rapidly despite a complete response on end-of-treatment evaluation. Our research investigates the potential of positron emission tomography (PET) with 18F-fluorodeoxyglucose (FDG) combined with MRI as an innovative tool in the management of PCNSL patients. The study is structured around three main axes: firstly, exploring PET-MRI FDG as a prognostic biomarker for end-of-induction treatment response; secondly, its utility as a tool for early evaluation of the chemotherapy response; and finally, exploiting artificial intelligence methods to refine the pathophysiological understanding through advanced radiomic analyses, and to develop a predictive deep-learning model scalable for broad application. This work relied on the the longitudinal prospective data from the Localyse cohort, an ancillary study of the phase III multicentric BLOCAGE-01 trial, investigating the utility of maintenance chemotherapy in aged, immunocompetent patients. The results of this doctoral research identified two novel prognostic biomarkers in FDG-PET for PCNSL and demonstrated the potential superiority of interim PET over interim MRI in assessing the therapeutic response post two chemotherapy cycles. Incorporating the latest advances in radiomic analysis and deep learning, this thesis contributes to the development of robust and innovative tools in AI applied to neuro-oncology. Lastly, it examines the potential of 18F-Fludarabine, a radiotracer specifically targeting B lymphocytes, which could offer new perspectives in the future management of PCNSL patients. In conclusion, our work facilitates the development of new tools for managing PCNSL patients, paving the way for treatment strategies guided by PET findings

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Samimi, Mahtab. „Marqueurs pronostiques dans une cohorte historico-prospective de carcinomes de Merkel“. Thesis, Tours, 2016. http://www.theses.fr/2016TOUR3801.

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Le carcinome de Merkel est un cancer cutané de différenciation neuroendocrine rare, mais agressif, dont le facteur étiologique principal est le polyomavirus de Merkel (MCPyV). L’objectif de ce travail a été d’identifier des marqueurs virologiques et cellulaires pronostiques ou théranostiques à l’aide d’une cohorte historicoprospective de patients ayant un carcinome de Merkel. Les patients ayant des titres élevés d’anticorps dirigés contre la protéine de capside VP1 du MCPyV ont un pronostic favorable, tandis les anticorps dirigés contre les oncoprotéines virales reflètent l’évolution tumorale. Par ailleurs, il existe une hétérogénéité d’expression des récepteurs à la somatostatine dans les carcinomes de Merkel. Ce marqueur cellulaire peut constituer un outil théranostique lors de thérapies ciblées utilisant les analogues de la somatostatine. Enfin, nos travaux actuels portent sur l’évaluation de l’immunité cellulaire chez ces patients, avec une étude ayant montré la valeur pronostique du ratio neutrophiles/lymphocytes sanguin
Merkel Cell Carcinoma is a rare and aggressive neuroendocrine skin cancer. The Merkel cell polymavirus has been identified as the main etiological agent of such cancer. We aimed to identify viral and cellular markers relevant as prognostic and theranostic tools in patients with Merkel Cell Carcinoma. Using serological immunoassays, we observed that patients with high levels of serum antibodies against the MCPyV major capsid protein at baseline had better outcomes, whereas antibodies directed against the MCPyV oncoproteins reflected the tumor burden and course of disease. We also demonstrated that Merkel Cell Carcinoma tumors displayed a heterogeneous expression of receptors to somatostatin, which could constitute a theranostic tool for the use of targeted therapies using somatostatin analogs. Finally, current studies focus on the assessment of cellular immunity in Merkel Cell Carcinoma patients. Our results indicate that the blood neutrophil-to-lymphocyte ratio is an independent marker of mortality in Merkel Cell Carcinoma patients

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Fragnoud, Romain. „Recherche de marqueurs pronostiques des formes sévères de dengue“. Thesis, Lyon, École normale supérieure, 2013. http://www.theses.fr/2013ENSL0807.

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La dengue est une maladie virale endémique dans les pays tropicaux. Bénigne dans sa forme classique (FC), elle peut être redoutable lors de complications associées à sa forme sévère (FS). Actuellement, l’établissement du pronostic d’évolution vers une dengue sévère est peu fiable. Afin d’identifier des marqueurs précoces d’évolution vers une forme sévère, une étude de caractérisation différentielle de plasmas FC et FS prélevés précocement, a été effectuée par différentes approches de protéomique. La protéine non-structurale NS1 est une des protéines virale associée à la pathogénicité. Une méthode de profilage des plasma utilisant la technologie SELDI-TOF/MS (Surface Enhanced Laser Desorption Ionization-Time of Flight/Mass Spectrometry) couplée à un anticorps monoclonal anti-NS1 a été utilisée afin d’identifier les ligands de cette protéine. La protéine NS1 a été détectée spécifiquement dans des plasmas de patients dengue. Aucun partenaire de la NS1 n’a pu être identifié. La méthode peut néanmoins être utilisée pour sérotyper les échantillons.Une analyse différentielle en ICPL (Isotope Coded Protein Labelling) des protéines plasmatiques de patients FC ou FS a permis d’identifier trois marqueurs potentiellement liés la sévérité de la maladie qui ont été validés en ELISA. La synthèse du virus mettant en jeu des partenaires cellulaires, le viroprotéome associé à chaque pathologie a été caractérisé par LC-MS/MS. Une méthode de purification du virus de la dengue a préalablement été mise au point sur un modèle in vitro. Cette méthode a ensuite été appliquée sur des pools de plasmas de patients prélevés en phase virémique. Des protéines virales ainsi que des protéines de l’hôte potentiellement associées aux virus ont été identifiées. Après analyse, une « empreinte » mettant en jeux des voies canoniques spécifiques a pu être déterminée pour les FS. Des ELISA ont été réalisés afin de valider le différentiel d’expression sur un choix de protéines.Au-delà de l’identification d’outils susceptibles d’aider les praticiens à poser un pronostic, ces études s’inscrivent dans la compréhension des mécanismes complexes qui sous-tendent le passage d’une FC à une FS
Dengue is a endemic viral disease in tropical countries. If its classical form (CF) is benign, its severe form (SF) leads however to serious complications. Currently, the prognosis of severe dengue is unreliable. Differential proteomic studies on acute CF and FS plasma specimens were performed in order to identify early markers of progression to severe forms.The non-structural protein 1 (NS1) is a viral protein associated with pathogenicity. A method using SELDI-TOF/MS (Surface Enhanced Laser Desorption Ionization-Time of Flight/Mass Spectrometry) coupled to anti-NS1 monoclonal antibodies was developed in order to profile the proteins interacting with NS1 in plasma. Whereas NS1 protein was specifically detected in acute dengue plasma specimens, no NS1 ligand was identified. This method however allowed for sample serotyping.Plasma proteins of SF and CF patients were analyzed differentially using ICPL (Isotope Coded Protein Labeling). Three markers potentially related to disease severity were identified and validated by ELISA.As cellular partners are involved in virus biosynthesis, the viroproteome associated to each disease was characterized by LC-MS/MS. A method of dengue virus purification was first developed on an in vitro model. This method was then applied to pools of acute plasma of either CF or SF patients. We identified viral proteins as well as host proteins potentially associated with the viral particles. A footprint involving specific canonical pathways were subsequently identified in SF patients. Finally, a set of proteins found differentially expressed was validate by ELISA.Beyond identification of tools allowing assessment of dengue severity prognosis, these results give clues on the complex mechanisms underlying the transition from the CF to the SF

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Masson, Lecomte Alexandra. „Polymorphismes des gènes associés à l’inflammation et microenvironnement tumoral lymphocytaire CD8+ : valeur pronostique dans les carcinomes urothéliaux de la vessie“. Thesis, Paris Est, 2017. http://www.theses.fr/2017PESC0073/document.

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L’objectif du travail a été d’explorer la valeur pronostique pour les tumeurs de la vessie des polymorphismes de gènes associés à l’inflammation et du microenvironnement tumoral lymphocytaire CD8+. Pour les marqueurs constitutionnels, deux approches ont été conduites concomitamment, l’une explorant de façon globale les gènes associés à l’inflammation, l’autre ciblant un gène inflammatoire d’intérêt, PDL1, impliqué dans des points de contrôles immunologiques. A l’échelle du génome, en utilisant des méthodes statistiques soit classiques soit innovantes (dites multi marqueurs), nous avons démontré que les variants (SNP) dans les gènes TNIP1, CD5 et JAK3 étaient associés au risque de récidive des tumeurs de vessie non invasives du muscle alors que les variants dans les gènes MASP1, AIRE et CD3 étaient associés au risque de progression. Dans un deuxième temps, l’association entre variants dans le gène de PDL1 et pronostic des tumeurs de vessie a été explorée en appliquant une méthode classique « SNP par SNP » et une approche à l’échelle du gène. Nous avons identifié une forte association entre des variants de PDL1 et le pronostic de tumeurs de vessie envahissant le muscle dans une large cohorte prospective, mais sans pouvoir répliquer ce résultat dans une série issue du consortium TCGA.Dans les tumeurs n’envahissant pas le muscle, nous avons développé et évalué une méthode d’évaluation standardisée de l’infiltrat lymphocytaire CD8+, cellules T-cytotoxiques impliquées dans la mort des cellules tumorales. L’analyse morphométrique après double immuno-marquage des cellules tumorales et des lymphocytes CD8+ et numérisation a permis d’estimer de façon séparée le compte des cellules inflammatoires dans la tumeur et le stroma, et d’estimer l’hétérogénéité spatiale intra-tumorale. Nous avons montré que cette hétérogénéité limite les estimations de l’infiltrat CD8+ sur les puces tissulaires (Tissue Micro Array) qui échantillonnent les tumeurs de façon restrictive. Sous cette réserve, nous avons identifié dans les tumeurs n’envahissant pas le muscle une association entre l’infiltrat lymphocytaire CD8+ et le stade tumoral Ta/T1, ainsi qu’avec le risque de récidive des tumeurs T1. A l’avenir, variations génétiques constitutionnelles dans les gènes de l’inflammation et évaluation de l’infiltrat tumoral inflammatoire pourraient être intégrées en vue d’améliorer la prédiction du pronostic des tumeurs vésicales
The aim of this study was to explore prognostic value for bladder cancer of germline polymorphisms in inflammatory genes and tumor CD8+ lymphocytic microenvironment. For constitutional markers, two approaches were conducted jointly: one genome-based using specific GWAS statistical methods, the other gene-based focusing on PDL1, an inflammatory gene implicated in immune checkpoints. At the genome level, using both standard and innovative statistical methods (multi marker methods Bayesian Lasso and Bayes A) we demonstrated that variants (SNPs) in TNIP1, CD5 and JAK3 were associated with the risk of recurrence of non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC) while SNPs in MASP1, AIRE and CD3 were associated with risk of progression. Meanwhile, association between PDL1 and prognosis of NMIBC and muscle invasive BC (MIBC) was explored using classical SNPS by SNP investigations and a gene based approach. We identified a very strong association between PDL1 variants and MIBC prognosis in a large prospective cohort but failed replicating those results in the TCGA consortium series.In non-muscle invasive bladder cancer, we developed and evaluated a standardized counting approach of CD8+ cells, T-cytotoxic lymphocytes implicated in tumor cells death. Morphometric analysis after double immuno-staining of tumor cells and digitalization allowed separate estimation of CD8+ cells in the tumor and stroma compartment and estimation of spatial intra tumoral heterogeneity. We demonstrated that this heterogeneity compromised CD8+ estimation on Tissue Micro Arrays, which sample the tumors in a restrictive manner. Keeping those limitations in mind, we identified an association between CD8+ inflammatory infiltrate and both NMIBC stage and T1 tumours risk of recurrence. In the future, germline variation in inflammatory genes and evaluation of tumor inflammatory infiltrate could be integrated for better prediction of bladder cancer prognosis

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Spehner, Laurie. „Caractérisation des réponses immunitaires périphériques des cancers épithéliaux exprimant les papillomavirus humains“. Thesis, Bourgogne Franche-Comté, 2019. http://www.theses.fr/2019UBFCE011.

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L’augmentation de l’incidence et l’absence de ressources thérapeutiques pour les formes non opérables de patients atteints d’un cancer HPV+ est un enjeu important. La forte immunosurveillance au sein des tumeurs associées aux HPV ainsi que la présence d’antigènes viraux associée à l’oncogenèse de ces cancers devraient privilégier le développement de stratégies d’immunothérapies comme la vaccination anti tumorale ainsi que le transfert adoptif de TILs. Ces avancées technologiques incitent à mieux comprendre les réponses immunitaires dans ces pathologies et à développer des stratégies combinant les immunothérapies pour le traitement de l’ensemble des cancers liés aux HPV. Nous avons dans un premier temps recherché les antigènes de tumeurs associés au pronostique de patients atteints d’un cancer du canal anal. Les patients ont été traités par une combinaison de chimiothérapies dont son bénéfice thérapeutique a été démontré par notre équipe. Le monitoring des réponses T spécifiques dans le sang périphérique de ces patients a permis de montrer que la Télomérase est un antigène de tumeur associé au SCCA ; et que la présence de LT Th1 spécifiques de la Télomérase est un facteur prédictif de la survie sans progression à 12 mois. Nos données ont également mis en évidence l’influence des M-MDSC sur les réponses immunitaires T spécifiques de nos antigènes ainsi que sur la survie des patients atteints d’un SCCA. Aucun effet des Treg n’a été observé sur les réponses immunitaires et la survie dans cette maladie. Les M-MDSC sont un facteur pronostique de la réponse au traitement des patients atteints d’un SCCA traités par chimiothérapies. Le second travail de cette thèse a permis de valider la faisabilité d’isoler des TILs à partir de prélèvements biopsiques issus de patients atteints d’un cancer HPV+. Les réponses immunitaires T spécifiques des oncoprotéines d’HPV16 sont corrélées dans 50 et 60% des cas entre le sang périphérique et la tumeur. Le dernier objectif de ce travail de thèse a permis de démontrer l’immunogénicité de la protéine SALL4, un facteur de transcription associé à la pluripotence et à l’auto-renouvèlement des cellules souches embryonnaires. Nous avons généré une technologie d’analyse des réponses CD4 Th1 anti-SALL4 permettant le suivi des réponses immunes chez les patients atteints d’un adénocarcinome digestif. Nos travaux ont également permis de montrer une faible fréquence de LT spécifiques de SALL4 dans le sang périphérique de patients atteints d’un SCCA. Ces résultats suggèrent que la présence de réponses spécifiques de SALL4 dans le sang périphérique de patients atteints d’un SCCA pourrait être l’objet d’une immunosurveillance menant à une diminution de la fréquence des LT CD4 SALL4+. Il serait intéressant d’analyser la présence de LT spécifiques de cet antigène dans des formes précoces de cancers HPV+
The increased incidence and the lack of therapeutic resources for non-operable forms of HPV+ cancer patients constitutes a major challenge. High immunosurveillance in HPV-associated tumors and the presence of viral antigens associated with oncogenesis of these cancers should focus on the development of immunotherapy strategies such as anti-tumor vaccination and adoptive transfer of TILs. These technological advances encourage a better understanding of immune responses in these pathologies and aim to develop strategies combining immunotherapies for the treatment of all HPV-related cancers. We first looked for tumor antigens associated with the prognosis of patients with anal canal cancer. The patients were treated with a combination of chemotherapy whose therapeutic benefit was demonstrated by our team. Monitoring specific T-immune responses in the peripheral blood of these patients has shown that telomerase is a tumor antigen associated with SCCA; and moreover that the presence of Telomerase-specific LT Th1 is a predictor of progression-free survival at 12 months. Our data also highlighted the influence of M-MDSC on the T-specific immune responses of our antigens as well as on the survival of patients with SCCA. As a result, M-MDSCs are a prognostic factor in the response to treatment of patients with metastatic SCCA treated with chemotherapy. The second work of this thesis validated the feasibility of isolating TILs from biopsy samples from patients with HPV-associated cancer. The specific T immune responses of HPV16 oncoproteins are correlated in 50 and 60% of cases between peripheral blood and tumor. The final objective of this thesis work demonstrated the immunogenicity of the SALL4 protein, a transcription factor associated with pluripotency and self-renewal of embryonic stem cells. We have generated anti-SALL4 CD4 Th1 response analysis technology to monitor immune responses in patients with digestive adenocarcinoma. Our work has also shown a low frequency of SALL4-specific T responses in the peripheral blood of patients with SCCA. These results suggest that the presence of specific SALL4 responses in the peripheral blood of SCCA patients could be subject to immunomonitoring resulting in a decrease in the frequency of CD4 LT SALL4+. It would be interesting to analyze the presence of specific LT of this antigen in the early forms of HPV-related cancers

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Gourvest, Morgane. „Etude des longs ARNs non codants dans les leucémies aiguës myéloïdes : relevance clinique et caractérisation fonctionnelle“. Thesis, Toulouse 3, 2020. http://www.theses.fr/2020TOU30117.

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Les longs ARNs non codants (lncRNAs) sont définis comme des transcrits ayant une taille supérieure à 200 nucléotides et dépourvus de potentiel codant. Longtemps considérés comme inutiles, leur étude récente a démontré qu’ils jouent un rôle important dans l’expression de nos gènes. On compte d’ailleurs de plus en plus d’exemples de ces lncRNAs dérégulés dans les cancers. Notre étude visait à évaluer l’existence de profils d’expression particuliers de lncRNAs au sein des leucémies aiguës myéloïdes à caryotype normal (LAM-CN), dont l’implication dans cette pathologie n’est que peu décrite. Le séquençage des ARNs que l’on a effectué sur une cohorte de 40 patients atteints de LAM-CN nous a permis de faire ressortir une signature minimale de 12 lncRNAs différentiellement exprimés chez les patients porteurs de la mutation dans le gène de la nucléophosmine (NPM1). Ces résultats ont été validés par RT-qPCR (Fluidigm) sur une cohorte indépendante composée de 134 nouveaux patients atteints de LAM-CN. Parmi cette signature, nous avons identifié un biomarqueur potentiel, le XLOC_109948, dont la faible expression est associée à un bon pronostic, particulièrement chez les patients NPM1 mutés. De plus, l’inhibition de ce lncRNA par transfection transitoire de gapmeRs dans une lignée cellulaire de LAM NPM1 muté augmente l’apoptose de ces cellules traitées à l’aracytine, suggérant un rôle du XLOC_109948 dans la sensibilité au traitement. Nous avons également caractérisé un autre lncRNA de la signature NPM1, baptisé LONA (LncRNA Overexpressed in NPM1-Mutated AML patients). Nous avons remarqué d’une part, que la mutation NPM1 induit une délocalisation nucléaire du lncRNA LONA, ce qui impacte ses fonctions cellulaires. Des stratégies perte et gain de fonctions ont montré que LONA aurait un rôle oncogénique en contexte de LAM NPM1 muté où il est impliqué in vitro et in vivo dans les processus de différentiation myéloïde et de croissance cellulaire en régulant l’expression de gènes cruciaux tels que THBS1, ASB2 ou MAFB. A l’inverse, la dérégulation de LONA en contexte de LAM NPM1 sauvage induit des effets opposés et suppresseurs de tumeurs, suggérant des régulations différentes en fonction du statut mutationnel de NPM1. D’autre part, le locus du lncRNA LONA est situé sur le chromosome 6 humain, au sein du cluster HIST1 codant des gènes des histones canoniques. Chez les patients NPM1 muté, l’expression du lncRNA LONA est inversement corrélée à celle de gènes voisins codant des histones. De manière cohérente, la diminution du lncRNA LONA dans notre lignée de LAM NPM1 muté est associée à une augmentation de l’expression de certaines des histones proximales du cluster. Par immunoprécipitation d’ARN, nous avons montré que LONA interagit avec le complexe de répression Polycomb (PRC2), suggérant sa contribution dans les régulations épigénétiques de la transcription des histones. De manière plus préliminaire, le lncRNA LONA pourrait également réguler l’étape de maturation des messagers des histones canoniques, en séquestrant telle une éponge moléculaire le snRNA U7, un petit ARN régulateur impliqué dans la maturation des extrémités 3’ des ARNs messagers des histones. L’ensemble de ces données suggère que les lncRNAs pourraient être considérés comme des biomarqueurs potentiels robustes, et apparaissent comme des acteurs clés dans le développement des leucémies aiguës myéloïdes
Long noncoding RNAs (lncRNAs) are defined as transcripts longer than 200 nucleotides without protein-coding potential. Long considered as useless, their recent study has demonstrated that lncRNAs have important roles in gene expression regulation. Cumulative evidence points toward the implication for lncRNAs deregulation in tumorigenesis. In this study, we sought to evaluate specific lncRNAs expression profiles among cytogenetically normal AML patients (CN-AML), their involvement in this pathology being barely referenced. The RNA sequencing that we performed on forty CN-AML patients allowed us to highlight a minimal set of 12 differentially expressed lncRNAs in AML patients bearing the mutation in the Nucleophosmin gene (NPM1). These results were confirmed by RT-qPCR (Fluidigm) on a validation set of 134 CN-AML patients. Among these, we identified one putative biomarker, the lncRNA XLOC_109948, whose low expression indicates a good prognosis, especially for NPM1-mutated patients. Consistently, the downregulation of XLOC_109948 using GapmeRs in a NPM1-mutated AML cell line enhances apoptosis of these cells treated with aracytine, suggesting the role of XLOC_109948 in drug sensitivity. We also functionally characterized another lncRNA of the NPM1 signature, that we named LONA (lncRNA overexpressed in NPM1-mutated AML patients). On one hand, we observed that the mutation of NPM1 leads to a nuclear delocalization of LONA lncRNA, which consequently modulates its cellular functions. Loss and gain of functions strategies allowed us to show that LONA seems to have oncogenic effects in a NPM1 mutated AML context, where it is implicated in vitro in myeloid differentiation and in vivo cellular growth processes by regulating the expression of master genes such as THSB1, ASB2, and MAFB. At the contrary, the deregulation of LONA lncRNA in a NPM1 wild type AML context leads to opposite and tumor suppressor effects, suggesting a different regulation depending on the mutational status of NPM1. On the other hand, the LONA’s genomic locus is located on chromosome 6, within a cluster of histone coding genes. In NPM1 mutated AML patients, we observed that the expression of LONA inversely correlates with the expression of some neighboring histones genes. Consistently, the downregulation of LONA lncRNA by using GapmeRs in a NPM1 mutated AML cell line leads to the upregulation of some proximal histones genes of the cluster. By RNA immunoprecipitation, we showed that LONA interacts with the Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2), suggesting its contribution to epigenetic regulation of histone genes transcription and chromatin remodeling. More preliminary, we also think that LONA could regulate the maturation step of histone messengers by sequestrating, as a molecular sponge, the snRNA U7, a small regulatory RNA implicated in the maturation of histone messengers 3’ ends. Altogether, these data suggest that lncRNAs could be considered as strong prognostic biomarkers and emerged as key players in the pathogenesis of Acute Myeloid Leukemia

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Toffart, Anne-Claire. „Déterminants de la prise en charge et du pronostic des cancers broncho-pulmonaires hospitalisés“. Thesis, Grenoble, 2014. http://www.theses.fr/2014GRENS030/document.

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Chez les patients porteurs d'un cancer bronchique avancé non éligible à un traitement curatif, l'objectif du traitement n'est pas la guérison mais le soulagement des symptômes et l'amélioration de la survie. Le pronostic est lié aux caractéristiques du patient et de la tumeur, à la réponse tumorale après chimiothérapie et à la prise en charge globale décidée conjointement avec l'équipe médicale, le patient et son entourage. Il convient donc d'évaluer précocement ces facteurs pronostiques pour optimiser le rapport bénéfice-risque des traitements entrepris, dans le cadre des thérapeutiques anti-cancéreuses ou de façon plus globale.Dans le cadre de ce travail, des déterminants éthiques, cliniques et paracliniques de la prise en charge et du pronostic des patients porteurs d'un cancer bronchique localement avancé ou métastatique ont été recherchés. Dans une 1ère partie, les déterminants du pronostic de patients traités par chimiothérapie (étude « Pharmacogenoscan-poumon ») ont été étudiés : association entre le niveau d'expression de biomarqueurs tumoraux protéiques et la réponse à la chimiothérapie et intérêt de l'évaluation de la réponse tumorale selon les critères RECIST. Nous avons, dans une seconde partie, analysé les éléments influençant la prise en charge et le pronostic de patients porteurs d'un cancer bronchique développant une défaillance d'organe. Trois situations ont été décrites : celle de patients dès l'apparition de cette défaillance d'organe, celle de l'ensemble des patients porteurs d'un cancer bronchique admis en réanimation, et uniquement de ceux porteurs d'une mutation tumorale oncogénique
In patients with advanced lung cancer non-eligible for curative treatment, the goal of care is not healing but improving symptoms and survival. The prognosis is related to patient and tumor characteristics, response to chemotherapy and its overall management decided jointly with the medical team, the patient and his family. It is therefore necessary to assess early these prognostic factors to optimize the risk-benefit ratio of treatment undertaken.As part of this work, ethical, clinical and laboratory determinants of management and prognosis of locally advanced or metastatic lung cancer patients were investigated. In the first part, the prognosis' determinants of patients treated with chemotherapy (« Pharmacogenoscan-poumon » study) were studied: association between the level of expression of protein biomarkers and tumor response to chemotherapy and assessment of interest of tumor response according to RECIST criteria. We have, in the second part, analyzed the factors influencing the management and prognosis of lung cancer patients developing organ failure. Three situations were described: patients at the time of the development of this organ failure, lung cancer patients admitted to intensive care units, the overall population and only those carrying an oncogenic mutation

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Lemesle, Gilles. „Recherche de biomarqueurs pronostiques dans l'insuffisance cardiaque“. Thesis, Lille 2, 2015. http://www.theses.fr/2015LIL2S028/document.

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La stratification du risque des patients atteints d'insuffisance cardiaque (IC) systolique chronique est essentielle afin d'identifier ceux qui pourront bénéficier de stratégies invasives telle que la transplantation cardiaque. En dépit des avancées récentes, cette stratification nécessite d'être encore améliorée. En effet, certains patients caractérisés à faible risque vont décéder précocement ; et inversement, d'autres identifiés à haut risque auront une survie prolongée.Objectif - Notre objectif était d'investiguer la place d'une analyse protéomique du plasma dans la stratification du risque des patients IC et de découvrir des biomarqueurs circulants associés à la mortalité cardiovasculaire précoce de ces patients.Méthodes et résultats - Pour ce faire, nous avons d'abord désigné 2 populations : une population test et une de validation. Ces 2 populations étaient issues de la population INsuffisance CArdiaque (INCA) constituée de l'ensemble des patients référés à notre centre pour une évaluation pronostique extensive d'une IC systolique chronique (FEVG <45%) entre novembre 1998 et mai 2010. Pour la phase test (population cas/témoins), nous avons sélectionné 198 patients entre novembre 1998 et décembre 2005: 99 patients décédés de cause cardiovasculaire dans les 3 ans suivant l'inclusion (cas) ont été comparés à 99 survivants à 3 ans appariés sur l'âge, le sexe et la cause de l'IC (témoins). Pour la phase de validation, nous avons évalué une cohorte de 344 patients consécutifs inclus entre janvier 2006 et mai 2010. Les populations ont été parfaitement caractérisées. La mortalité cardiovasculaire était définie comme un décès de cause cardiovasculaire, une transplantation en urgence (critère United Network for Organ Sharing status 1) ou une assistance cardiaque en urgence.Une analyse protéomique utilisant la technique SELDI-TOF-MS a ensuite été réalisée dans la population test sur des échantillons de plasma prélevés à l'inclusion. Les échantillons ont été déplétés des protéines majoritaires et analysés après randomisation en duplicate en utilisant des puces CM10 (échangeur de cations) et H50 (hydrophobie). Au total, 42 pics m/z étaient différentiellement abondants entre les cas et les témoins et ont été utilisés pour développer des scores protéomiques prédicteurs de la mortalité cardiovasculaire à l'aide de 3 méthodes statistiques de régression : machine à vecteur de support, régression des moindres carrés partiels et régression logistique de Lasso. Les scores protéomiques ont ensuite été testés dans la population de validation et étaient significativement plus élevés chez les patients qui vont décéder dans les 3 ans avec les 3 méthodes. Ces scores protéomiques persistaient associés à la mortalité cardiovasculaire après ajustement sur les facteurs confondants. De plus, l'utilisation de ces scores permettait une amélioration significative de la discrimination des patients IC par rapport à une évaluation pronostique classique selon les index suivants : "integrated discrimination improvement" et "net reclassification improvement".L'étape suivante a été de procéder à la purification et à l'identification des protéines correspondant aux pics m/z différentiellement abondants dans les 2 populations (n=13). Actuellement, nous avons pu identifier plusieurs apolipoprotéines : 14511 CM10-BM (ApoA1), 29024 CM10-BM (ApoA1), 3267 H50-BM (ApoC1), 6416 H50-BM (ApoC1), 6616 H50-BM (ApoC1), 6825 H50-BM (ApoC1), 8764 H50-BM (ApoC3), 9421 H50-BM (ApoC3). ceci a conduit à la quantification de ces apolipoprotéines dans la population INCA par une technique de "mass reaction monitoring".Conclusion - Une analyse protéomique des protéines du plasma semble améliorer la stratification du risque de mortalité précoce chez les patients atteints d’une IC chronique.Perspectives - Des investigations complémentaires sont en cours afin de déterminer l'impact des apoplipoprotéines dans la stratification du risque de ces patients
Risk stratification of patients with systolic chronic heart failure (HF) is critical to better identify those who may benefit the most from invasive therapeutic strategies such as cardiac transplantation. In spite of recent advances, risk stratification of HF patients needs to be further improved. Indeed, there remains variability in the prognosis with some patients who are categorized at low risk but experience early mortality; and conversely, patients categorized as severe but have an unexpectedly prolonged survival. Proteomics has been used to provide prognostic information in various diseases.Aim – Our aim was to investigate the potential value of plasma proteomic profiling for risk stratification in HF and to find new circulating biomarkers that are associated with early cardiovascular mortality of chronic HF patients.Methods and results – For that purpose, we first designed 2 populations: a discovery and a validation population. Both populations issued from the INsuffisance CArdiaque (INCA) cohort, which is constituted of all consecutive patients referred in our institution for extensive prognostic evaluation of systolic chronic HF (LVEF <45%) between November 1998 and May 2010. For the discovery phase (case/control population), we selected 198 patients included between November 1998 and December 2005: 99 patients who died from cardiovascular cause within 3 years after the initial evaluation (cases) were individually matched for age, sex, and HF etiology with 99 patients who were still alive at 3 years (controls). For the validation phase, we evaluated a cohort of 344 consecutive patients included between January 2006 and May 2010. Study populations were carefully phenotyped. Cardiovascular death included cardiovascular-related death, urgent transplantations defined as United Network for Organ Sharing status 1 and urgent assist device implantation. A proteomic profiling using surface enhanced laser desorption ionization - time of flight - mass spectrometry was then performed in the case/control discovery population on plasma samples collected at inclusion. Plasma samples were depleted for major proteins and randomly analyzed in duplicate using CM10 (Weak Cation Exchanger) and H50 (Reverse Phase) proteinchip arrays. Forty two ion m/z peaks were found differentially abundant between cases and controls in the discovery population and were used to develop proteomic scores predicting cardiovascular death using 3 statistical regression methods: support vector machine, sparse partial least square discriminant analysis and lasso logistic regression. The proteomic scores were then tested in the validation population and score levels were significantly higher in patients who subsequently died within 3 years with the 3 methods. Proteomic scores remained significantly associated with cardiovascular mortality after adjustment on confounders. Furthermore, use of the proteomic scores allowed a significant improvement in discrimination of HF patients as determined by integrated discrimination improvement and net reclassification improvement indexes on top of “classic” prognostic evaluation. The next step was the purification and identification of the proteins related to the different m/z peaks (n=13) that were found significantly differentially abundant in both populations. We have currently identified several peaks as apolipoproteins: 14511 CM10-BM (ApoA1), 29024 CM10-BM (ApoA1), 3267 H50-BM (ApoC1), 6416 H50-BM (ApoC1), 6616 H50-BM (ApoC1), 6825 H50-BM (ApoC1), 8764 H50-BM (ApoC3), 9421 H50-BM (ApoC3). This has led to the quantification of these apolipoproteins in the INCA population using mass reaction monitoring technique.Conclusion – Proteomic analysis of plasma proteins may help to improve risk prediction of early mortality in HF patients.Perspectives – Further investigations are ongoing in order to determine the impact of the different apolipoproteins tested in risk stratification of chronic HF patients

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Seronde, Marie-France. „Facteurs diagnostiques et pronostiques dans l'insuffisance cardiaque aiguë“. Thesis, Besançon, 2013. http://www.theses.fr/2013BESA3009/document.

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L'insuffisance cardiaque (IC) est une maladie dont la prévalence est élevée, cette prévalence augmente avec l'âge. La découverte de la maladie se fait le plus souvent lors d'un épisode de décompensation (ou insuffisance) cardiaque aiguë (ICA). L'ICA est très fréquente chez les sujets âgés et est caractérisée par des difficultés diagnostiques quand le patient est admis avec une dyspnée aiguë. L'apport de biomarqueurs plasmatiques tels que le BNP ou le NT-proBNP a été majeur pour le diagnostic de l'ICA. La décompensation cardiaque aiguë est suivie d'un taux de réhospitalisations et d'une mortalité très élevés. Les objectifs de la thèse était 1- de préciser l'épidémiologie de l'ICA en France lors d'un observatoire d'une journée des hospitalisations pour ICA dans 170 hôpitaux français (OFICA), 2- d'identifier la puissance diagnostiques et pronostiques des peptides natriurétiques lors de l'ICA, 3-de définir l'importance des modifications post-transcriptionnelles de ces PNs lors de l'ICA, 4- de rechercher de nouveaux biomarqueurs.La comparaison des propriétés diagnostiques et pronostiques des peptides natriurétiques révèle que les 4 peptides natriurétiques commercialement accessibles (BNP, NT-proBNP, proBNP et MR-proANP) ont des qualités diagnostiques et pronostiques globalement très similaires. Néanmoins, proBNP et BNP semblent meilleurs pour le diagnostic tandis que MR-proANP apparaît meilleur pour son association avec la mortalité à 5 ans.Parmi les modifications post-transcriptionnelles du BNP, nous avons étudié l'impact de la glycosylation du pro-BNP. La O glycosylation en 71 inactive proBNP, qui est libéré hors de la cellule sans action préalable des enzymes de « cleavage » la corine ou la furine. En revanche, le proBNP non-glycosylé est scindé en BNP et NT-proBNP par la corine ou la furine. Nous avons pu montrer que la non-glycosylation du proBNP et l'activation de la furine étaient deux mécanismes très importants d'accélération de la production de peptides natriurétiques lors de l'ICA. On a pu également montrer que la production du NT-proBNP était beaucoup plus liée au niveau glycosylation du proBNP que ne l'est la production de BNP. Ainsi, nos résultats suggèrent fortement d'utiliser le NT-proBNP pour toute étude future souhaitant explorer le concept de « biomarker-guided therapy » dans l'ICA.Pour la recherche de nouveaux biomarqueurs, nous avons exploré 1-la concentration plasmatique de 5 microRNAs (miR-l/-21/-23/-126/-423-5p), chez des patients avec dyspnée aiguë. Aucun de ces miR n'a de valeur diagnostique, en revanche, le miR-423-5p apparaît être un marqueur pronostique de réhospitalisation à un an ; 2-les conséquences de la congestion cardiaque sur le foie. Les marqueurs hépatiques étudiés étaient la phosphatase alcaline et les transaminases : les marqueurs de la cholestase étaient associés à une congestion hépatique tandis que ceux de la nécrose cellulaires (transaminases) étaient liés à l'hypotension artérielle et au bas débit cardiaque. L'augmentation des transaminases a été associée à divers critères dont une surmortalité à court terme
Heart failure (HF) is highly prevalent disease, and prevalence increases with age. HF is generally discovered on presentation of an acute episode of decompensation (or insufficiency). Acute decompensated heart failure (ADHF) is very frequent in elderly subjects and is difficult to diagnose when the patient is admitted with acute dyspnoea. The advent of plasma biomarkers, such as BNP or NT-proBNP represents a major advancement in the diagnostic of ADHF. ADHF leads to high rates of re-admission and mortality. The objectives of this doctoral thesis were: (1) to describe the epidemiology of ADHF in France in a one-day observational study of admissions for ADHF in 170 French hospitals; (2) to evaluate the prognostic and diagnostic value of natriuretic peptides (NPs) in ADHF; (3) to describe the extent of post-transcriptional modifications in these NPs in ADHF; and (4) to search for new biomarkers.The comparison of the prognostic and diagnostic properties of NPs showed that the 4 commercially available NPs (namely BNP, NT-proBNP, proBNP and MR-proANP) overall have very similar prognostic and diagnostic abilities. However, proBNP and BNP seem to be more useful for diagnosis, while MR-proANP appears to be better for the association with 5-year mortality.Amongthe post-transcriptional modifications of BNP, we studied the impact of glycosylation of pro¬BNP. Threonin 71 0-glycosylation prevents cleavage of proBNP into BNP and NT-proBNP, resulting in the release of proBNP from the cell without being cleaved. Conversely, non-glycosylated proBNP is cleaved into BNP and NT-proBNP by corin or furin. We showed that non-glycosylation of proBNP and activation of furin are two important mechanisms in the acceleration of production of NPs during ADHF. We also showed that production of NT-proBNP was more closely linked to the rate of glycosylation of proBNP than to the production of BNP. Thus, our results strongly suggest that NT-proBNP should be used in future studies exploring the concept of "biomarker-guided therapy" in ADHF.To investigate new biomarkers, we explored plasma concentrations of 5 microRNAs (miR-l/-21/-23/-126/-423-5p), in patients with acute dyspnoea. None of these microRNAs were shown to have any diagnostic value. Conversely, miR-423-5p appears to be a prognostic marker for re-admission at 1 year. Secondly, we investigated the consequences of cardiac congestion on the liver. The hepatic markers studied were alkaline phosphatise and transaminases. Markers of cholestasis were associated with hepatic congestive while markers of cellular necrosis (transaminases) were related to arterial hypertension and low cardiac output. An increase in transaminases was associated with various criteria of excess mortality in the short term

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Akodad, Mariama. „Marqueurs pronostiques biologiques et morphologiques du TAVI à l’ère de l’évolution des pratiques“. Thesis, Montpellier, 2019. http://www.theses.fr/2019MONTT061.

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La prise en charge du rétrécissement aortique a connu une véritable révolution avec l’avènement du remplacement valvulaire aortique percutané (TAVI). Cette technique, s’adressant initialement à des patients à haut risque chirurgical, a été étendue à des patients à moindre risque du fait de l’amélioration des résultats et s’est accompagnée, au fil des années, d’une simplification de la procédure. Cependant, la sélection rigoureuse des patients en amont de la procédure reste la clé du succès de cette technique. Les facteurs cliniques et échographiques sont insuffisants pour permettre une évaluation précise du profil de risque. Certains biomarqueurs et les calcifications de la valve aortique, permettraient d’améliorer la stratification du risque. L’objectif de ce travail était d’évaluer la valeur pronostique de la troponine et du score calcique valvulaire dans le TAVI à l’ère de l’évolution des pratiques. Le premier chapitre de cette thèse a permis de confirmer la valeur pronostique de la troponine en pré et post-procédure TAVI et celle du score calcique avec les valves de la précédente génération. Le deuxième chapitre de ce travail a permis de mettre en évidence l’impact de la prédilatation sur l’élévation de troponine post-procédure avec un rôle pronostique potentiel
Management of aortic stenosis was revolutionized by the advent of transcatheter aortic valve replacement (TAVI). This technique, initially targeting patients at high surgical risk, was extended to lower risk patients regarding to improved outcomes and was accompanied, over the years, by a simplification at each step of the procedure. However, the careful selection of patients upstream of the procedure remains the key to success. Clinical and echographic factors are not sufficient to allow an accurate assessment of their risk profile. Thus, biomarkers and aortic valve calcifications evaluation may improve risk profile stratification. The objective of this thesis was to evaluate the prognostic value of troponin and aortic valve calcium score in patients undergoing TAVI in the era of TAVI simplificationThe first chapter of this thesis confirmed the prognostic value of pre- and post-procedure troponin (myocardial injury) in patients undergoing TAVI and of calcium score with previous generation prosthesis.The second chapter highlighted the impact of predilatation on this post-procedure troponin elevation with a potential prognostic impact

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Piton, Nicolas. „Optimisation de la prise en charge diagnostique, pronostique et théranostique des carcinomes broncho-pulmonaires humains : des techniques d’imagerie in vivo à la biologie moléculaire. Ligation -dependent RT-PCR : a new specific and low-cost technique to detect ALK, ROS and RET rearrangements in lung adenocarcinoma A new assay for detection of theranostic gene translocations and MET exon 14 skipping in thoracic oncology. One-year perspective routine LD-RT-PCR in 413 newly diagnosed lung tumors STK11 mutations are associated with lower PDL1 expression in lung adenocarcinoma BRAF V600E mutation is not always present as expected ! A case report of lung and thyroid carcinomas A novel method for in vivo imaging of solitary lung nodules using navigational bronchoscopy and confocal laser microendoscopy“. Thesis, Normandie, 2019. http://www.theses.fr/2019NORMR119.

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Le carcinome pulmonaire est une affection grave et fréquente dont la prise en charge a été bouleversée ces dernières années, tant sur le plan diagnostique que pronostique ou « théranostique » avec l’avènement des « thérapies ciblées ». Ces dernières permettent une nette amélioration de la survie et du confort des patients éligibles, mais ne sont pas sans compliquer le travail médical, depuis le diagnostic de la maladie jusqu’au suivi régulier du patient, sans oublier le choix des traitements ou les problèmes techniques posés par la multiplication arborescente des altérations moléculaires à rechercher à partir d’un tissu tumoral souvent peu abondant dans ce contexte particulier de l’oncologie thoracique. Ce travail de thèse collige 5 travaux de recherche selon deux angles d’approche : les marqueurs moléculaires pronostiques et « théranostiques » du cancer pulmonaire, et les procédures de diagnostic in vivo de cette pathologie. Le premier axe comporte 4 articles. Les deux premiers concernent l’évaluation d’une nouvelle technique moléculaire, la LD-RT-PCR, dans la détection des translocation géniques du cancer pulmonaire : la première étude est une étude de faisabilité, la deuxième est un travail de validation. Le troisième article explore l’association entre la présence d’une mutation STK11 dans les carcinomes pulmonaires et l’expression de PDL1. Enfin, le quatrième article est une étude de cas illustrant l’importance de l’approche morphologique du cancer pulmonaire. Le second axe est représenté par un travail comparant une technique d’imagerie in vivo par voie endoscopique utilisant la micro-endoscopie confocale par laser avec l’approche microscopique conventionnelle
Lung cancer is a serious and frequent condition for which the management strategies have been dramatically modified in recent years, from a diagnostic, prognostic and “theranostic” perspective, most notably with the introduction of “targeted therapies”. The latter have demonstrated dramatic improvement in both quality of life and survival rates of eligible patients, yet consequently highlight new complications in diagnosis, treatment options or technical considerations which can be attributed to the growing number of molecular alterations to be detected from limited tissue samples frequently encountered in thoracic oncology. This work combines 5 different research papers from 2 different angles: prognostic and “theranostic” molecular markers of lung cancer, as well as in vivo diagnostic procedures of lung cancer. The first angle encompasses 4 articles. The first two evaluate a new molecular technique, LD-RT-PCR, to detect gene translocation in lung cancer. The third article explores the association between STK11 mutations in lung cancer and the expression of PDL1. Finally, the fourth article is a case report illustrating the importance of a morphological approach to lung cancer. The second angle compares in vivo imaging techniques by endoscopy using confocal laser microendoscopy alongside a conventional microscopic approach

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Deye, Nicolas. „Cardiac Arrest-Induced Brain Injury : Diagnostic And Prognostic Values of Circulating Biomarkers“. Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. http://www.theses.fr/2018USPCC150.

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Le pronostic de l’arrêt cardiaque (AC) reste dramatique. Diagnostiquer sa cause rapidement et prédire précocement son pronostic ("pronostication") de manière fiable permettrait de mieux guider les traitements initiaux, en évitant de traiter futilement les patients avec faible probabilité d’évolution favorable ou à l’inverse de permettre d’intensifier le traitement de patients avec forte probabilité d’évolution favorable. Les biomarqueurs, dont l’utilité diagnostique et pronostique reste débattue, semblent actuellement insuffisamment sensibles et précis, surtout dans les 1ères heures après la reprise de l’activité circulatoire spontanée (RACS). Dans l’algorithme pronostique, seule la Neuron Specific Enolase (NSE) est validée après le 3ème jour post-AC et en 2ème intention. Notre première étude a montré que la valeur diagnostique des biomarqueurs "spécifiques" des lésions cérébrales en post-AC (protéine S100B : S100 et surtout NSE) était insuffisante, à l’admission en réanimation, pour étayer précisément le diagnostic de cause neurologique d’AC. Si la coronarographie précoce est l’outil diagnostique de référence de l’AC de probable cause cardiaque, les biomarqueurs ne peuvent remplacer le scanner cérébral pour diagnostiquer une cause neurologique d’AC. La deuxième étude a évalué, au 1er jour post-AC, S100 et NSE avec 2 témoins d’œdème cérébral proposés comme outils pronostiques : le diamètre de l’enveloppe du nerf optique (DENO) par échographie et le rapport de dédifférenciation substance grise / substance blanche (DSG/B) par scanner cérébral. Même si une relation directe ne peut être affirmée formellement entre ces paramètres, l’élargissement du DENO à J1 post-AC était corrélé aux lésions cérébrales, surtout l’œdème cérébral et les lésions neuronales suspectés sur l’élévation de la NSE (à l’admission et à J1) et la baisse de DSG/B. Si NSE, DSG/B et DENO à J1 étaient liés, S100, plus spécifique de la glie, n’était pas corrélée au DENO ni au DSG/B. NSE et S100 à l’admission, à J1 et J2 post-RACS et DENO à J1 étaient associées à la mortalité hospitalière. La troisième étude évaluait la valeur pronostique des biomarqueurs à la phase précoce de l’AC (NSE et S100 étant prélevées en médiane 220 min après la RASC). S100, réalisée en aveugle des cliniciens, était le biomarqueur le plus précis à l’admission en réanimation pour prédire correctement le pronostic défavorable à la sortie de l’hôpital et à 3 mois après AC, par rapport au lactate, pH et créatininémie, et surtout à la NSE. Les variations de S100 dans le temps permettaient d’affiner cette prédiction. S100 à l’admission était un facteur indépendant du pronostic défavorable à la sortie de l’hôpital, avec la durée sans massage cardiaque, le rythme initial non-choquable, le lactate initial et la présence de convulsion clinique. Selon les recommandations, la pronostication nécessite théoriquement d’être différée et multimodale, les biomarqueurs seuls n’étant pas recommandés, surtout précocement. Les biomarqueurs ne peuvent constituer une alternative, en comparaison à l’imagerie, pour l’aide diagnostique de la cause d’AC. A l’inverse, certains biomarqueurs comme la S100 après admission pourraient facilement et spécifiquement discriminer les AC ayant une certitude de pronostic défavorable. Associée à d’autres outils prédictifs clinico-radiologiques, la S100 pourrait être incorporée dans des algorithmes permettant de guider les thérapeutiques initiales. Une pronostication correcte précoce pourrait éviter des traitements invasifs inutiles, ou au contraire optimiser certaines thérapeutiques agressives. Le choix de méthodes recommandées et automatisées de contrôle ciblé de la température, très efficaces mais invasives et onéreuses, ou l’indication d’utiliser -ou pas- une assistance cardio-circulatoire extra-corporelle pourrait bénéficier d’une telle stratégie précoce de sélection des patients
Outcome of cardiac arrest (CA) remains dramatic. To quickly diagnose the cause of CA and establish a reliable outcome prediction (prognostication) as early as possible could help to guide initial treatments. It could avoid futile treatments in patients with low chance of survival or of good neurological recovery, or conversely allow treatment optimization in patients expected to have a high likelihood of good neurological outcome. Usefulness of biomarkers to guide clinicians in finding the CA diagnosis and helping prognostication is debated. Biomarkers are considered as not sensitive and accurate enough, especially within the first hours after return of spontaneous circulation (ROSC). Their use is only recommended in prognostication for Neuron Specific Enolase (NSE) as a second line tool and after the third day from CA. Our first study confirmed that biomarkers “specific” of brain injury (S100B protein: S100 and moreover NSE) cannot sufficiently discriminate the neurological cause of CA on ICU admission. If early coronary angiogram is the standard for diagnosing a probable cardiac cause of CA, biomarkers cannot replace brain computed-tomography (CT) in CA from a neurological cause. The second study evaluated, during the 1st day after ROSC, the link between biomarkers (S100 and NSE) and 2 surrogates of brain oedema recently proposed as outcome predictors: echography of the optic nerve sheath diameter (ONSD), and grey to white matter attenuation ratio (GWR) on brain CT-scan. Even though we cannot conclude on a definitive relationship between these parameters, ONSD enlargement at day 1 was associated with specific brain damage after CA, such as brain oedema and mostly axonal injuries, as reflected by increases in NSE (on admission and at day 1) and low GWR measurements. Whereas NSE, GWR and ONSD at day 1 were correlated, S100, which is more specific of glial injuries, did not reach significance. NSE and S100 on admission, at days 1 and 2 after ROSC, as well as ONSD at day 1, were associated with survival at hospital discharge. The third study evaluated the prognostic value of several biomarkers in the early phase after CA (NSE and S100 being sampled at median 220 min after ROSC). S100, blinded to physicians, was the biomarker with the best accuracy after ICU admission to correctly predict unfavourable outcome at hospital discharge and at 3 months after CA, compared with all other biomarkers such as lactate, pH, creatinine, and especially NSE. S100 variations during the first day after admission refined prognostication. Initial S100 was an early independent predictive factor associated with unfavourable outcome at hospital discharge, with the no-flow duration, initial lactate value, initial non-shockable rhythm, and the presence of clinical seizure. According to guidelines, prognostication theoretically needs to be delayed and multimodal, biomarkers alone not being recommended especially in the early phase after CA. Biomarkers cannot seem to be an alternative option compared to imaging to precisely diagnose the CA cause. By contrast, some biomarkers, such as S100 after admission, could easily and specifically discriminate CA patients with certainty of unfavourable outcome. Associated with other predictive tools (clinical or using imaging), biomarkers could interestingly be incorporated in early decisional algorithms to optimally guide initial therapies. This correct patient classification could help to avoid unuseful treatments versus to maximize aggressive therapies. The choice of recommended servo-controlled targeted temperature management devices, very efficient but invasive and expensive, or the indication -or not- of a cardio-circulatory assist device implementation should be guided in the early stage after ROSC using this simple strategy of patient selection

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Elaldi, Roxane. „Carcinomes épidermoïdes cutanés : caractérisation du micro-environnement immunitaire tumoral et identification de biomarqueurs moléculaires pronostiques“. Electronic Thesis or Diss., Université Côte d'Azur, 2023. https://intranet-theses.unice.fr/2023COAZ6054.

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Les carcinomes épidermoïdes cutanés (CEC) sont les deuxièmes tumeurs cutanées les plus fréquentes après les carcinomes basocellulaires. Elles sont majoritairement traitées par chirurgie et de bon pronostic. Mais certaines tumeurs à « haut risque », et particulièrement celles situées au niveau de la face et du cou, récidivent fréquemment dans les 2 ans après la chirurgie. Ces récidives, parfois inopérables, sont de mauvais pronostic et l'identification des patients atteints d'une tumeur à « haut risque » n'est pas consensuelle, ce qui constitue un problème majeur pour la prise en charge de ces cancers et l'inclusion de ces patients dans des essais cliniques. De plus, les CEC présentent une réponse globale de 50% aux immunothérapies anti-PD1 et plusieurs mécanismes d'immunosuppression caractérisant ces tumeurs inflammatoires ont été mis en évidence par mon laboratoire, soutenant l'importance du micro-environnement immunitaire dans leur carcinogenèse et leur progression.Mon hypothèse de travail de thèse a été que la caractérisation spatiale et intégrative des cellules immunitaires du microenvironnement tumoral ainsi qu'une comparaison des profils immunologiques de tumeurs ayant un pronostic différent permettrait de mieux appréhender la complexité de ces tumeurs.Pour répondre à cette question, je me suis appuyée sur des coupes de tissus conservés en paraffine (FFPE) provenant de tumeurs primitives et récidivantes de patients appartenant à une cohorte que j'ai constituée en collaboration avec le Centre de Ressources Biologiques du Centre Antoine Lacassagne (Nice), et sur une approche d'imagerie par cytométrie de masse (IMC).J'ai tout d'abord créé une cohorte de 160 patients opérés de 217 CEC de la face et du cou au Centre Antoine Lacassagne (Nice) et j'ai comparé la performance des 4 classifications histo-pronostiques existantes actuellement les plus utilisées pour identifier les patients présentant un CEC à « haut risque ». Je n'ai pas mis en évidence de classification significativement supérieure en terme de discrimination pour l'identification des patients présentant une récidive, et la valeur prédictive positive retrouvée la plus élevée était de 30% (Elaldi et al, J Clin Med, 2023). Ces résultats ont donc confirmé la nécessité d'affiner la sélection des patients à « haut risque » via l'identification d'un nouveau marqueur pronostic prenant en compte l'organisation spatiale du microenvironnement tumoral de ces tumeurs.J'ai donc constitué et validé un panel de 39 marqueurs permettant la caractérisation du microenvironnement des CEC humains de la face et du cou sur une seule coupe de tissu FFPE par imagerie par cytométrie de masse (Elaldi et al, Front Immunol, 2021). Puis, à partir de la base de données clinico-histologiques précédemment décrite, j'ai constitué une cohorte exploratoire de tumeurs primitives et récidivantes chez des patients ayant ou non récidivé dans les 2 ans après chirurgie. J'ai ensuite caractérisé les peaux péri-lésionnelles saines et les tumeurs de cette cohorte avec le panel IMC 39 marqueurs précédemment développé. J'ai ainsi identifié des motifs immunologiques permettant de distinguer ces deux types de tumeurs avec notamment une sous-population de macrophages caractéristique de la peau saine et enrichie dans les tumeurs de bon pronostic (Elaldi et al, en préparation).Mes travaux de thèse permettent d'améliorer la connaissance des mécanismes immunitaires mis en place pour lutter contre la progression tumorale des CEC et des mécanismes d'immunosuppression possiblement impliqués dans le phénomène d'échappement de ces tumeurs. A court terme, l'analyse d'une cohorte de validation permettra de valider la valeur pronostique de la population de macrophages décrite, afin d'améliorer la sélection des patients à « haut risque » et d'améliorer leur prise en charge
Cutaneous squamous cell carcinomas (cSCC) are the second most common skin tumors after basal cell carcinomas. Most are treated surgically, and their prognosis is good. However, some "high-risk" tumors, particularly those on the face and neck, frequently relapse within 2 years of surgery. These relapses, sometimes inoperable, have a poor prognosis, and the identification of patients with "high-risk" tumors is universally is a major challenge in managing these cancers and including these patients in clinical trials. Additionally, cSCC show an overall response rate of 50% to anti-PD1 immunotherapies, and several immunosuppression mechanisms characterizing these inflammatory tumors have been identified by our laboratory, emphasizing the impact of the immune microenvironment in their carcinogenesis and progressionMy work hypothesis was that the spatial and integrative characterization of immune cells of the tumor microenvironment, together with a comparison of immunological profiles of tumors with different prognoses, would provide a better understanding of the complexity of these tumors.To answer this question, I worked with formalin fixed paraffin embedded tissue sections (FFPE) from primary and recurrent tumors of patients belonging to a cohort I set up in collaboration with the Centre de Ressources Biologiques of the Centre Antoine Lacassagne (Nice), and an imaging mass cytometry (IMC) approach.First, I created a cohort of 160 patients who underwent surgery for 217 face and neck cSCC at the Centre Antoine Lacassagne. I compared the performance of the four currently most widely used classifications system to identify patients with "high-risk" cSCC. I did not find a significantly superior classification in terms of discrimination for identifying patients with recurrence, and the highest positive predictive value found was 30% (Elaldi et al, J Clin Med, 2023). These results confirmed the need to refine the selection of "high-risk" patients by identifying a new prognostic marker that takes into account the spatial organization of the tumor microenvironment of these tumors.I therefore set up and validated a panel of 39 markers enabling the characterization of the microenvironment of human cSCC on a single FFPE tissue section by IMC (Elaldi et al, Front Immunol, 2021). Then, using the previously described clinico-histological database, I set up an exploratory cohort of primary and recurrent tumors in patients who had or had not relapsed within 2 years following the surgery. I then characterized the healthy peri-lesional skin and tumors of this cohort with the previously developed IMC 39-marker panel. I identified immunological patterns that distinguish these two types of tumors, notably a macrophage subpopulation characteristic of healthy skin and enriched in tumors with a good prognosis (Elaldi et al, in preparation).My thesis work is improving our understanding of the immune mechanisms at work in the fight against cSCC relapse. In the short term, the analysis of a validation cohort will validate the prognostic value of the macrophage population we described in order to improve the selection of "high-risk" patients and their management

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Beaudoux, Olivia. „Caractérisation anatomo-clinique et moléculaire du mélanome primitif muqueux Prognostic factors and incidence of primary mucosal melanoma: a population-based study in France Massively invasive orbital melanoma: Uveal or conjunctival origin? “Response to imatinib of a patient with double-mutant KIT metastatic penile melanoma“. Thesis, Reims, 2020. http://www.theses.fr/2020REIMM201.

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Le mélanome (M) primitif muqueux (MM) est une tumeur maligne rare et grave, comprenant les M buccaux et nasopharyngés, vulvovaginaux, conjonctivaux, anorectaux et péniens (MP). Les oncogènes impliqués sont largement inconnus. Les cas non résécables et métastatiques sont peu sensibles aux traitements actuels, thérapies ciblées et immunothérapies. Afin de mieux caractériser ces cancers orphelins, nous avons: (1) étudié, sur la base des cas incidents de Champagne-Ardenne entre 2004 et 2014 (n=39), l'incidence annuelle (0,18/100000) et le ratio d'incidence MM/M cutané (1/50), la fréquence relative des différents sites muqueux, le diagnostic (tardif à 77 %), la survie médiane (24 mois) et la survie spécifique à 5 ans (32 %) ; (2) rapporté le premier cas de réponse à l'imatinib et de survie à long terme d'un patient atteint de MP métastatique muté KIT et discuté les mécanismes possibles de cette réponse et de l’évolution ultérieure chez ce patient ; (3) rapporté un cas de M orbitaire massivement invasif muté GNA11, et discuté son origine conjonctivale ou uvéale ; (4) réalisé une revue systématique de la littérature (n= 88), afin d’établir la fréquence des variants dans KIT (13,5 %), BRAF (12,9 %) et NRAS (12,1 %), et la fréquence des triples négatifs (64,2 %), de discuter les gènes mutés dans plus de 5 % des cas (dont MTOR, TSC1, ATRX, POM121 et DISP3) et, dans moins de 5 % des cas s'il y avait un impact clinique (dont POLE) ; (5) étudié, à l’aide d’un panel de 275 gènes, dans une cohorte de 29 MM, la fréquence des variants des gènes KIT (31 % des patients), BRAF (24%), NRAS (14 %), NF1 (45 %), TP53 (14 %), SF3B1 (10 %) et PIK3CA (10 %) ainsi que par sous-groupes de localisation. Un gène muté potentiellement actionnable a été identifié dans 83% des cas. Ces résultats indiquent l'utilité de développer un panel NGS de gènes spécifiquement dédié aux MM en pratique clinique
Primary mucosal melanoma (M) (MM) is a rare and serious malignant tumor, including oral and nasopharyngeal, vulvovaginal, conjunctival, anorectal and penile (PM) M. The oncogenes involved are largely unknown. Unresectable and metastatic cases are not very sensitive to current treatments, targeted therapies and immunotherapies. In order to better characterize these orphan cancers, we have: (1) studied, on the basis of incident cases in Champagne-Ardenne between 2004 and 2014 (n = 39): the annual incidence (0.18 / 100,000) and the incidence ratio between MM / cutaneous M (1/50), the relative frequency of different mucosal sites, the diagnosis (late at 77%), the median survival (24 months) and the 5-year specific survival (32%); (2) reported the first case of response to imatinib and long-term survival of a patient with KIT-mutated metastatic PM and discussed the possible mechanisms of this exceptional response; (3) reported a case of GNA11 mutated massively invasive orbital M, and discussed its origin, conjunctival or uveal; (4) carried out a systematic review of the literature (n = 88), in order to establish the frequency of the KIT (13.5%), BRAF (12.9%) and NRAS (12.1%) variants, and triple negative (64.2%), to discuss the mutated genes in more than 5% of cases (including MTOR, TSC1, ATRX, POM121 and DISP3), and, in less than 5% of cases if there was an impact clinic (including POLE); (5) studied, using a panel of 275 genes, on 29 PMM, the mutational frequency of KIT (31%), BRAF (24%), NRAS (14%), TP53 (14%), SF3B1 (10%), NF1 (45%), PIK3CA and KRAS (both at 7%). Our studies indicated that a dedicated NGS custom panel should be useful for clinical practice

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Leroy, Mélanie. „Contribution des bases de données de soin courant à l’amélioration du diagnostic et du pronostic de la maladie d’Alzheimer et des dégénérescences lobaires frontotemporales“. Electronic Thesis or Diss., Université de Lille (2018-2021), 2021. http://www.theses.fr/2021LILUS026.

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Les biomarqueurs, tant le liquide cérébrospinal (LCS), l’imagerie par résonnance magnétique (IRM) que la tomographie par émission de positons (TEP), ont acquis une place prépondérante dans la démarche diagnostique d’un trouble cognitif. Ils font partie intégrante des critères diagnostiques de la maladie d’Alzheimer (MA) et de son principal diagnostic différentiel, les démences frontotemporales (DFT). En 2021 cependant, l’analyse histologique, où les modifications pathologiques sont observées directement sur les tissus, reste souvent la seule méthode permettant un diagnostic de certitude.Le centre mémoire de ressource et de recherche (CMRR) de Lille a constitué dès 1992 le réseau des consultations mémoire du Nord Pas-de-Calais, Méotis, et mis en place une base de données qui compte à ce jour plus de 120 000 patients. Fort de cette file active conséquente, notre travail a consisté à étudier les caractéristiques cliniques et biochimiques des patients MA ou DFT à différentes échelles (cas rares mais parfaitement caractérisés, cohortes monocentriques de patients ayant subi une ponction lombaire, cohortes régionales ou internationales).Notre première étude s’est intéressée aux corrélations entre le profil biochimique du LCS et les observations post mortem. Nous avons pu montrer que les biomarqueurs amyloïde et tau sont moins sensibles aux pathologies correspondantes quand celles-ci ne sont pas encore complètement développées au sein du cortex, conduisant à une détection incomplète des patients présentant des changements neuropathologiques liés à une MA.Nous nous sommes par la suite intéressés aux patients MA avec des biomarqueurs Tau, pTau et Aβ42/40 dans le LCS pathologiques, associé à un Aβ42 est normal. Nous avons montré que le profil cognitif, morphologique et fonctionnel des patients avec une MA et un Aβ42 normal ne diffère pas de ceux avec un Aβ42 pathologique.Dans le cadre d’une DFT, les biomarqueurs du LCS sont utilisés pour écarter un diagnostic possible de MA. Néanmoins, si tel est cas, tout un spectre de pathologie reste envisageable tant les DFT sont hétérogènes. Il existe à l’heure actuelle peu de corrélations phénotype-pathologie établies, ce qui, à l’aube du développement d’un traitement ciblé, peut représenter une perte de chance pour ces patients. Nous avons souhaité constituer une cohorte multicentrique de patients avec une DFT confirmée post mortem, afin d’améliorer les corrélations clinicopathologiques. Ce travail préliminaire démontre la complexité du spectre des DFT, avec de nombreux recoupements phénotypiques et histologiques.En complément de cette étude, nous avons souhaité considérer l’ensemble de la file active DFT du réseau Méotis. Bien que cette maladie soit rare, la mise en commun de données nous a permis d’atteindre des effectifs importants et de démontrer que les DFT se différencient des MA, tant au niveau des caractéristiques initiales, de la vitesse de progression que sur les traitements. Malgré l’utilisation des derniers critères cliniques, ces pathologies restent sous-diagnostiquées et ne doivent plus être considérées comme circonscrites aux sujets jeunes.Bien que chaque centre mémoire soit dans la capacité de contribuer individuellement à améliorer la compréhension des maladies neurodégénératives, il semble à l’heure actuelle évident que la mise en commun des données de santé est indispensable. Nous avons travaillé dans le cadre du projet européen Human Brain Project à la mise en place d’un outil d’analyse de données fédérées. La Medical Informatics Plateform permet d’effectuer des analyses complexes à partir de bases de données éloignées géographiquement, évitant ainsi les transferts, et les risques de fuites, de données de santé entre les centres de recherche.Les données issues du soin courant sont abondantes et porteuses de nombreuses informations. A nous de les valoriser pour avancer dans la compréhension des maladies neurocognitives, défi des années à venir
Biomarkers, whether cerebrospinal fluid (CSF), magnetic resonance imaging (MRI), or positional emission tomography (PET), have acquired a prominent place in the diagnostic process of a cognitive disorder. They are an integral part of the diagnostic criteria for Alzheimer's disease (AD) and its main differential diagnosis, frontotemporal dementia (FTD). In 2021, however, histological analysis, where pathological changes are observed directly on tissues, often remains the only method allowing a diagnosis of certainty.In 1992, the Lille Memory Resource and Research Center (CMRR) set up a network of memory consultations in the Nord Pas-de-Calais region. In addition to standardizing care, it has set up a database that now includes over 120,000 patients. Based on this large active file, our work consisted in studying the clinical and biochemical characteristics of AD and FTD patients on different scales (rare but perfectly characterized cases of clinicopathological correlations, monocentric cohorts of patients having undergone lumbar puncture, regional or international cohorts).Our first study focused on the correlations between the biochemical profile of cerebrospinal fluid (CSF) and post-mortem findings. We were able to show that amyloid and tau biomarkers are less sensitive to the corresponding pathologies when these are not yet fully developed in the cortex, leading to incomplete detection of patients with AD-related neuropathological changes.We subsequently focused on AD patients with pathological tau and pTau biomarkers in the CSF, pathological Aβ42/Aβ40 ratio, but normal Aβ42 levels. We showed that the cognitive, morphological, and functional profile of patients with AD and normal Aβ42 does not differ from those with pathological Aβ42.In the setting of FTD, CSF biomarkers are used to rule out a possible diagnosis of AD. Nevertheless, if this is the case, a whole spectrum of pathology remains possible as FTD is so heterogeneous. There are currently few established phenotype-pathology correlations, which, at the dawn of the development of a targeted treatment, may represent a loss of chance for these patients. We wished to constitute a multicentric cohort of patients with confirmed post-mortem FTD, in order to improve clinicopathological correlations. This preliminary work demonstrates the complexity of the FTD spectrum, with many phenotypic and histological overlaps.In addition to this study of gold standard FTD patients, we wished to consider the entire FTD active file of the Nord Pas-de-Calais memory consultation network. Although this disease is rare, the pooling of data within the network allowed us to reach a large number of patients. This work allowed us to demonstrate that FTD differs from AD, both in terms of initial characteristics, speed of progression and treatment. Despite the use of the latest clinical criteria, these pathologies remain under-diagnosed and should no longer be considered as limited to young subjects.Although each memory center, individually, is in a position to contribute to the advancement of science and to help better understand neurodegenerative diseases, it seems obvious at this time that the pooling of health data is indispensable. Within the framework of the European Human Brain Project, we have worked on the implementation of a federated data analysis tool. The Medical Informatics Platform allows complex analyses to be carried out from geographically distant databases, thus avoiding transfers and the risk of health data leaks between research centers.Data from routine care is abundant and contains a lot of information. It is up to us to make the most of it to advance our understanding of neurocognitive diseases, a challenge for the years to come

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Ternes, Nils. „Identification de biomarqueurs prédictifs de la survie et de l'effet du traitement dans un contexte de données de grande dimension“. Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2016. http://www.theses.fr/2016SACLS278/document.

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Avec la révolution récente de la génomique et la médecine stratifiée, le développement de signatures moléculaires devient de plus en plus important pour prédire le pronostic (biomarqueurs pronostiques) ou l’effet d’un traitement (biomarqueurs prédictifs) de chaque patient. Cependant, la grande quantité d’information disponible rend la découverte de faux positifs de plus en plus fréquente dans la recherche biomédicale. La présence de données de grande dimension (nombre de biomarqueurs ≫ taille d’échantillon) soulève de nombreux défis statistiques tels que la non-identifiabilité des modèles, l’instabilité des biomarqueurs sélectionnés ou encore la multiplicité des tests.L’objectif de cette thèse a été de proposer et d’évaluer des méthodes statistiques pour l’identification de ces biomarqueurs et l’élaboration d’une prédiction individuelle des probabilités de survie pour des nouveaux patients à partir d’un modèle de régression de Cox. Pour l’identification de biomarqueurs en présence de données de grande dimension, la régression pénalisée lasso est très largement utilisée. Dans le cas de biomarqueurs pronostiques, une extension empirique de cette pénalisation a été proposée permettant d’être plus restrictif sur le choix du paramètre λ dans le but de sélectionner moins de faux positifs. Pour les biomarqueurs prédictifs, l’intérêt s’est porté sur les interactions entre le traitement et les biomarqueurs dans le contexte d’un essai clinique randomisé. Douze approches permettant de les identifier ont été évaluées telles que le lasso (standard, adaptatif, groupé ou encore ridge+lasso), le boosting, la réduction de dimension des effets propres et un modèle implémentant les effets pronostiques par bras. Enfin, à partir d’un modèle de prédiction pénalisé, différentes stratégies ont été évaluées pour obtenir une prédiction individuelle pour un nouveau patient accompagnée d’un intervalle de confiance, tout en évitant un éventuel surapprentissage du modèle. La performance des approches ont été évaluées au travers d’études de simulation proposant des scénarios nuls et alternatifs. Ces méthodes ont également été illustrées sur différents jeux de données, contenant des données d’expression de gènes dans le cancer du sein
With the recent revolution in genomics and in stratified medicine, the development of molecular signatures is becoming more and more important for predicting the prognosis (prognostic biomarkers) and the treatment effect (predictive biomarkers) of each patient. However, the large quantity of information has rendered false positives more and more frequent in biomedical research. The high-dimensional space (i.e. number of biomarkers ≫ sample size) leads to several statistical challenges such as the identifiability of the models, the instability of the selected coefficients or the multiple testing issue.The aim of this thesis was to propose and evaluate statistical methods for the identification of these biomarkers and the individual predicted survival probability for new patients, in the context of the Cox regression model. For variable selection in a high-dimensional setting, the lasso penalty is commonly used. In the prognostic setting, an empirical extension of the lasso penalty has been proposed to be more stringent on the estimation of the tuning parameter λ in order to select less false positives. In the predictive setting, focus has been given to the biomarker-by-treatment interactions in the setting of a randomized clinical trial. Twelve approaches have been proposed for selecting these interactions such as lasso (standard, adaptive, grouped or ridge+lasso), boosting, dimension reduction of the main effects and a model incorporating arm-specific biomarker effects. Finally, several strategies were studied to obtain an individual survival prediction with a corresponding confidence interval for a future patient from a penalized regression model, while limiting the potential overfit.The performance of the approaches was evaluated through simulation studies combining null and alternative scenarios. The methods were also illustrated in several data sets containing gene expression data in breast cancer

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Thuny, Franck. „Approche translationnelle de la recherche sur la prise en charge des endocardites infectieuses“. Thesis, Aix-Marseille 2, 2011. http://www.theses.fr/2011AIX20707/document.

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L’endocardite infectieuse est une maladie grave dont sont victimes chaque année près de 2000 personnes en France et 17000 aux Etats-Unis. Malgré les progrès thérapeutiques, le taux de décès reste encore élevé avec des chiffres d’environ 20% pour la seule période hospitalière. Ces échecs sont en partie la conséquence d’un diagnostic souvent trop tardif et d’une évaluation pronostique insuffisante. En effet, il semble que la stratégie pour réduire la mortalité repose sur l’utilisation de nouveaux outils pour un diagnostic et une stratification du risque plus rapides, une diminution du délai d’instauration du traitement antibiotique, un transfert des patients à haut risque vers des centres médico-chirurgicaux spécialisés, des indications chirurgicales plus larges et un suivi prolongé.Depuis plusieurs années nous avons développé un programme de recherche basé sur une étroite collaboration entre les chercheurs de l’UMR 6236-CNRS et les médecins et chirurgiens des services de cardiologie et de chirurgie cardiaque. Cette thèse rapporte les résultats de cette recherche translationnelle sur la prise en charge des endocardites, synthèse de l’expérience clinique et fondamentale acquise par notre équipe. Nous avons démontré que la standardisation des processus de diagnostic et de décisions chirurgicales au sein d’une équipe multidisciplinaire permet de réduire la mortalité. Afin d’améliorer encore cette prise en charge, des innovations telles que l’utilisation de nouveaux marqueurs biologiques représente une approche importante. A partir d’une analyse du profil transcriptionnel propre à l’endocardite, nous avons pu identifier plusieurs gènes fortement impliqués dans la physiopathologie de la maladie. Ainsi, ces travaux montrent que la métalloproteinase-9 de la matrice extracellulaire, la S100A11 et l’aquaporine-9 constitueraient de nouveaux biomarqueurs pour le diagnostic et la prédiction des complications des endocardites
Infective endocarditis is a serious disease affecting around 2000 patients in France and 17000 in the United-States. Despite therapeutic progress, in-hospital mortality remains high, around 20%. This is mainly the consequence of a too late diagnosis and insufficiencies in the risk stratification. In fact, novel perspectives on the management of endocarditis are emerging and offer a hope for decreasing the rate of residual deaths by accelerating the process of diagnosis and risk stratification, a reduction of delays of instauration of antimicrobial therapy, the rapid transfer of high-risk patients to specialised medio-surgical centres, the development of new surgical modalities, and close long-term follow-up.Since many years, we have developed, in our institution, a research program based on a close collaboration between the researchers of the UMR 6236-CNRS and the physicians and the surgeons of the Cardiology and Cardiac Surgery Departments. This thesis reports the results of this translational research on the management of endocarditis. We have demonstrated that the standardization of the diagnostic process and of the surgical indications reduces infective endocarditis-related mortality in infective endocarditis. To improve the management, innovations such as the use of new biomarkers represent a critical new approach for this disease. From a transcriptional based approach, we have identified several new genes strongly involved in the pathophysiology of infective endocarditis. Thus, our works shows that the matrix metalloproteinase-9, S100A11 and aquaporin-9 would be potential new biomarkers for the diagnosis and the prediction of complications during infective endocarditis

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Perrotti, Andréa. „Impact pronostique des biomarqueurs en chirurgie cardiaque“. Thesis, Bourgogne Franche-Comté, 2017. http://www.theses.fr/2017UBFCE003.

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Un bio-marqueur est un paramètre biologique absent ou exprimé à un taux basal en situation physiologique, et présent ou surexprimé en cas d'altération de la fonction tissulaire correspondante. Le dosage de certain bio-marqueurs permet de suivre voire d'anticiper la survenue d'une complication en post-opératoire, et permet la prise en charge rapide et adaptée de cette complication. Les patients opérés cardiaques sont exposés à plusieurs types de complications. Les plus importantes sont l'ischémie myocardique résiduelle voire l'infarctus péri-opératoire, les complications respiratoires, l'insuffisance rénale et les infections de la cicatrice sternale. Chacune de ces complications augmente la morbi-mortalité post-opératoire. Le dosage de la TROPONINE I CARDIAQUE a montré son intérêt dans la détection des ischémies myocardiques résiduelles et le diagnostic d'infarctus péri-opératoire. Nous avons testé l'intérêt du ratio Troponine I cardiaque à 12h / Troponine I cardiaque à 6h dans la détection des ischémies myocardiques résiduelles post-opératoires. Nous avons démontré qu'un rapport de troponine H 12/H6> 1.3 permet de détecter les lésions des greffons au décours de pontages coronariens. Leur détection précoce permet de prévenir l'évolution péjorative des greffons. La NEUTROPHIL GELATINASE-ASSOCIATED LIPOCALIN (NGAL), est un marqueur de l'insuffisance rénale jamais encore testé chez les patients insuffisants rénaux chroniques en pré-opératoire de chirurgie cardiaque. Nous avorn démontré que la NGAL plasmatique est un marqueur robuste de l'apparition d'une insuffisance rénale aigüe en postopératoire de chirurgie cardiaque, chez des patients déjà insuffisants rénaux en pré-opératoire. Un taux de NGAL à la 6ème heure supérieur à l 55ng/ml est un facteur de risque indépendant de survenue d'une insuffisance rénale aigüe postopératoire. L'ENDOCAN est un marqueur de l'atteinte pulmonaire, qui n'a jamais été testé dans le cadre de la chirurgie cardiaque. Nous proposons de: 1) Déterminer la cinétique de L'Endocan dans le contexte inflammatoire de la CEC, 2) Evaluer le lien entre la diminution du taux d'Endocan circulant et le risque d'évolution vers une défaillance respiratoire d'origine septique ou inflammatoire, 3) Comparer la cinétique de l'Endocan à celle d'autres marqueurs de l'inflammation et de l'infection: Protéine C Réactive (CRP) et procalcitonine (PCT), et 4) Evaluer la valeur pronostique du taux d'Endocan dans la survenue des décès postopératoires d'origine respiratoire. Nous avons réalisé une étude pilote qui a mis en évidence que 6 heures après l'intervention, les patients ayant présenté une infection pulmonaire post-opératoire avaient des niveaux significativement plus élevés d'Endocan que les patients sans infection pulmonaire. Cette étude pilote a montré un intérêt potentiel pour concevoir une étude spécifique, qui a été soumise pour publication. Nous avons réalisé secondairement une étude prospective incluant 155 patients. Les résultats confirment ceux de l'étude pilote à savoir que le taux d'Endocan en préopératoire et à 6 heures est prédictif de l'atteinte pulmonaire post-opératoire
A biomarker is a biological parameter absent or expressed at a basal Ievel in physiological situation, and present or overexpressed in the event ofalteration of the corresponding tissue function. The dosage ofsome biomarkers makes it possible to follow or even anticipate the occurrence of a postoperative complication, and allows a rapid and adapted management ofthis complication. Patients with heart surgery are exposed to several types of complications. The most important are residual myocardial ischemia and perioperative infarction, respiratory complications, renal insufficiency and sternal wound infections. Each c these complications increases post-operative morbidity and mortality. The determination of the cardiac TROPONINE I has shown its interest in the detection ofresidual myocardial ischemia and the diagnosis ofperioperative infarction. We tested the cardiac Troponin I ratio at 12 h / cardiac Troponin I at 6 h in the detection ofpost-operative residual myocardial ischemia. We have demonstrated that a ratio oftroponin Hl2 / H6> 1.3 makes it possible to detect the lesions of the grafts after coronary bypass surgery. Their early detection makes it possible to prevent the pejorative evolution of the grafts. NEUTROPHIL GELATINASE-ASSOCIATED LIPOCALIN (NGAL), is a marker ofrenal failure never tested in patients with chronic renal failure in preoperative cardiac surgery. We have demonstrated that plasma NGAL is a robust marker for the development of acute renal failure in postoperative cardiac surgery in patients with pre-operative renal failure. An NGAL level at the 6th hour above 155ng / ml is an independent risk factor for the occurrence of postoperative acute renal failure. ENDOCAN is a marker ofpulmonary involvement, which has never been tested in cardiac surgery. We propose to: 1) Determine the kinetics ofEndocan in the inflammatory context of the CEC, 2) Assess the Iink between the decrease in circulating endocan and the risk ofprogress towards respiratory failure ofseptic origin or Inflammatory, 3) Compare endocan kinetics with other markers of inflammation and infection: Protein C Reactive (CRP) and procalcitonin (PCT), and 4) Assess the prognostic value of the rate of inflammation, Endocan in the occurrence ofpostoperative respiratory deaths. We conducted a pilot study that found that 6 hours after the procedure, patients with postoperative pulmonary infection had significantly higher levels ofEndocan than patients without pulmonary infection. This pilot study showed a potential interest in designing a specific study, which was submitted for publication. We performed a prospective study, which included 155 patients. The results confirm the results of the pilot study, namely that the preoperative and 6-hour Endocan is predictive ofpostoperative pulmonary involvement

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Cléry-Melin, Galichon Marie-Laure. „Étude des fonctions neurocognitives dans la dépression : caractérisation de déficits motivationnels et cognitifs, évaluation de leur valeur pronostique Why don't you try harder? An investigation of effort production in major depression Neural mechanisms underlying motivation of mental versus physical effort Psychomotor retardation is a scar of past depressive episodes, revealed by simple cognitive tests Are cognitive deficits in major depressive disorder progressive? A simple attention test in the acute phase of a major depressive episode is predictive of later functional remission Progress in elucidating biomarkers of antidepressant pharmacological treatment response: a systematic review and meta-analysis of the last 15 years Stability of the diagnosis of seasonal affective disorder in a long-term prospective study“. Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. http://www.theses.fr/2018USPCB218.

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Les données issues de la recherche en neurosciences permettent de considérer la dépression comme une affection invalidante générale, caractérisée par des déficits neurocognitifs et comportementaux, au delà des symptômes dépressifs cliniques définis dans les classifications nosographiques. Ces déficits coexistent à la phase aiguë d’un épisode dépressif caractérisé (EDC) et interfèrent dans la prise de décision et réalisation d’un comportement orienté vers un but, et la sensation d’effort associée. Ils semblent persister en période de rémission clinique, altérant la qualité de la réponse thérapeutique et fonctionnelle et aggravant à terme le pronostic du trouble. L’objectif de ce travail est d’identifier des marqueurs neurocognitifs objectivement mesurables en pratique clinique, et d’étudier leur association au pronostic d’un EDC, afin de mieux prédire les probabilités de rémission et d’optimiser les stratégies de prescription thérapeutique des patients. L’altération des processus neurocognitifs liés à la récompense constitue un premier marqueur de vulnérabilité du trouble dépressif : dans une étude explorant la production d’un effort moteur dans le but d’obtenir une récompense, les patients déprimés présentaient un déficit de production d’effort, à la différence des sujets sains. Ce trouble de la motivation par incitation - processus sous tendu en imagerie fonctionnelle chez le sujet sain par l’activation de circuits cortico-striataux ventraux -pourrait constituer une dimension spécifique de la maladie dépressive. Participant à l’altération des processus de prise de décision et d’action, ce déficit motivationnel est associé, et possiblement secondaire, à des déficits plus spécifiquement cognitifs que nous avons ensuite étudiés. Dans une étude explorant plusieurs fonctions cognitives chez des patients déprimés au sein d’une large cohorte, la présence d’un ralentissement psychomoteur séquellaire après 6 à 8 semaines de traitement – chez des patients pourtant en rémission clinique -, était positivement et de manière indépendante, significativement corrélée au nombre d’épisodes dépressifs passés, constituant ainsi un marqueur d’une sévérité « cumulative » du trouble dépressif. Enfin, dans une revue de la littérature sur le caractère progressivement évolutif des déficits cognitifs dans le trouble dépressif unipolaire, nous avons discuté l’existence d’un effet « neurotoxique » cérébral de l’accumulation d’EDC, à l’origine de troubles neurocognitifs et de conséquences sur le cours évolutif de la maladie (risque majoré de rémission clinique et/ou fonctionnelle partielle, de récurrence, d’évolution démentielle). Un des principaux intérêts de l’identification de marqueurs de vulnérabilité cliniques et cognitifs est de mettre en évidence leur rôle prédictif du cours évolutif d’un épisode -ou d’un trouble- dépressif. Dans une étude menée sur une cohorte de plus de 500 patients déprimés, une variable attentionnelle (d2 test d’attention) était capable de prédire l’évolution ultérieure vers la rémission complète (clinique et fonctionnelle) de façon significative, linéaire, et indépendante des autres variables et de représenter un marqueur-trait de la dépression, aisément utilisable en pratique clinique. D’autres marqueurs cognitifs (tels que les fonctions exécutives) ont montré une valeur prédictive élevée de la réponse thérapeutique, avec une précision proche de celle de marqueurs d’imagerie ou électrophysiologie, selon les résultats d’une méta-analyse récente, justifiant leur emploi dans le suivi des patients
Hese deficits coexist in the acute phase of a depressive episode and interfere with decision-making and goal-directed behaviors, and the associated feeling of effort. They appear to persist in periods of clinical remission, decreasing the quality of the therapeutic and functional response and lately worsening the prognosis of the disorder. The aim of this work is to identify objectively measurable neurocognitive markers in clinical practice, and to study their association with the prognosis of a depressive episode, in order to better predict remission and potentially to optimize therapeutic prescribing strategies for patients accordingly. The impairment of neurocognitive processes related to reward constitutes a first vulnerability marker for major depressive disorder (MDD): in a study assessing the production of motor effort in order to obtain a reward, depressed patients had a deficit in production of effort, unlike healthy subjects. Such deficit in incentive motivation - a process underpinned by the activation of ventral cortico-striatal circuits in healthy subjects - may constitute a specific dimension of MDD. It participates in the decision-making and action processes impairments and is associated with – and possibly a consequence of- more specifically cognitive deficits. In a study assessing several cognitive functions in a large cohort of depressed patients, the persistence of psychomotor retardation after 6 to 8 weeks of treatment - in patients considered as being in clinical remission - was positively and independently correlated with the number of past depressive episodes, thus constituting a marker of "cumulative" marker of past depressive episodes. Finally, in a literature review on the progressive evolution of cognitive deficits in MDD, we discussed the existence of a “neurotoxic” effect of the lifetime accumulation of depressive episodes on neurocognitive deficits and its consequences on disease prognosis (increased risk of incomplete functional/clinical remission, relapses, evolution towards dementia). One of the main interest in identifying clinical and cognitive markers of vulnerability is to highlight their capacity to predict the course of a depressive episode-or disorder. In a study based on a cohort of more than 500 depressed patients, a measurement of attention (d2 attention test) was able to significantly and independently predict the subsequent course towards complete remission (clinical and functional) and to constitute a trait -marker of depression, easy to use in clinical practice. Other cognitive markers (such as executive functions) have shown high predictive values for therapeutic response, comparable to those provided by imaging or electrophysiology markers, according to the results of a recent meta-analysis, that emphasizes the interest of using them in patient’s follow-up. Finally, in order to better assess the prognosis of depressive disorder, we have shown that Seasonal Affective Disorder (SAD) diagnosis criteria - which nevertheless represents a specific depressive disorder with well-known physiopathology substrates (construction validity) - had a low predictive validity, prompting to consider this disorder as a temporary expression of a mood disorder, rather than a specific disorder. The identification of clinical tools measuring motivational and cognitive deficits in clinical routine and predicting the course of a depressive episode or disorder represents a major challenge in the improvement of personalized therapeutic management and the long-term prognosis in depressed patients

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Moulton, Eric. „Methodological Considerations and Clinical Relevance of Diffusion Tensor Imaging in Acute Stroke Prognosis“. Thesis, Sorbonne université, 2019. http://www.theses.fr/2019SORUS249.

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Prédire la récupération après un Accident Vasculaire Cérébral (AVC) est un défi de la recherche. En plus de la valeur prédictive de la sévérité initiale d’un déficit, de l’âge et du volume de l’infarctus, les faisceaux de substance blanche jouent aussi un rôle pour chacune de ces fonctions. L’imagerie par tenseur de diffusion (DTI) peut quantifier l’intégrité de la substance blanche. Les travaux de cette thèse reposent sur une cohorte de patients thrombolysés ayant eu une IRM à 24 heures post-AVC. Les objectifs sont de (1) investiguer les stratégies de normalisation spatiale afin de mieux traiter les données, (2) établir quel paramètre du modèle DTI prédit le mieux la récupération globale, et (3) déterminer si le DTI peut fournir des biomarqueurs de la récupération de la motricité et du langage. Les résultats majeurs de cette thèse sont les suivants : (1) la normalisation basée sur les cartes de distribution d’orientation de fibres donnent des résultats similaires à la normalisation basée sur les cartes scalaires au stade aigu, mais fournit de meilleures corrélations anatomo-cliniques au stade subaigu-chronique, (2) la diffusivité axiale (AD) de la couronne rayonnante contribue à la prédiction de l’autonomie d’un patient et (3) l’AD du faisceau corticospinal et arqué constitue des biomarqueurs de la récupération de la motricité et de l’aphasie. Ces travaux mettent en avant l’usage de l’AD pour la quantification de la sévérité de l’ischémie aigüe dans la substance blanche. Ces marqueurs pourraient servir à informer les patients, à monitorer l’efficacité de thérapies neuroprotectrices au stade aigu ou bien à stratifier les patients pour des essais cliniques
Predicting motor, language, and global outcome after ischemic stroke is a major research concern. While initial impairment, age, and lesion volume have proven indicators of future outcome, the preservation of major white matter structures also play a role in these outcome domains. Diffusion tensor imaging (DTI) is sensitive to acute ischemic damage and can evaluate the integrity of important white matter bundles. Using a large cohort of patients who underwent a DTI protocol at 24 hours post-stroke and a clinical evaluation 3 months afterwards, the current thesis sought to (1) investigate spatial normalization strategies to optimally analyze imaging data, (2) establish which DTI parameter best predicts global outcome, and (3) determine if DTI can provide independent biomarkers of motor and language outcome. The major findings of the current thesis were: (1) fiber orientation distribution (FOD)-based spatial normalization performed similarly to scalar normalization for acute stroke data but yielded stronger anatomo-clinical correlations in subacute-chronic stroke patients, (2) axial diffusivity (AD) in the corona radiata highly contributes to the prediction of autonomy in patients, and (3) the AD of the corticospinal tract and arcuate fasciculus are independent markers of motor and aphasia outcome, respectively. These results support the use of AD for quantifying early brain damage in important white matter structures, such as the corona radiata, corticospinal tract, and arcuate fasciculus. These markers could be used for patient information, as surrogates of neuroprotective therapies at the hyperacute stage, or as stratification means for rehabilitative therapies

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Dissertationen zum Thema „Pronostic biomarker“

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