Auswahl der wissenschaftlichen Literatur zum Thema „Préparation de médicaments“

Les préparations hospitalières sont des médicaments préparés au sein des hôpitaux. Elles sont réalisées par les pharmacies hospitalières et demandées principalement dans les spécialités pédiatrie et dermatologie. Dans le but de connaitre la situation de ces préparations dans les CHU de Ouagadougou, la présente étude a été initiée. L’objectif était donc d’évaluer les besoins en préparations hospitalières des services de pédiatrie des centres hospitaliers universitaires de la ville de Ouagadougou. Méthode : Il s’est agi d’une enquête transversale dans les services de pédiatrie. La population d’étude était les médecins prescripteurs de ces services et l’échantillonnage a été exhaustif. Les données ont été recueillies à l’aide de questionnaire rempli au cours d’interviews des médecins. Résultats : Au total 74 médecins ont été interviewés représentant 96% de la population d’étude. De cette enquête, il ressort les constatations principales suivantes : 57 molécules ont été souhaité en préparations hospitalières parmi lesquelles les plus souhaitées sont : le captopril souhaité par 50% des médecins, la ciprofloxacine (43,24%), le phénobarbital (43,24%), l’oméprazole (40,54%), le furosémide (36,49%), le tramadol (28,38%), le phloroglucinol (25,68%), l’amoxicilline + acide clavulanique (16,22%), le propranolol (16,22%), le céfotaxime et la ranitidine souhaités par 10,81% des interviewés ; La forme orale liquide est la forme galénique la plus souhaitée pour 77% des molécules suivie de la forme injectable avec 26% des molécules ; Les dosages souhaités pour les différentes formes galéniques sont divers. Une liste de préparations hospitalière a été établie. Discussion : les médicaments souhaités en préparations hospitalières par les médecins sont presque tous inexistants sur marché au vu de la nomenclature nationale des médicaments enregistrés au Burkina Faso. Cela justifiant ainsi la nécessité d’une mise en pratique de l’activité de préparations hospitalières dans nos CHU. Conclusion : cette étude a permis de mettre en lumière les besoins en préparations hospitalières des services de pédiatrie. Elle pourra donc constituer une base de données pour une réalisation des préparations hospitalières. Mots clés : Préparation hospitalière, pharmacie hospitalière, pédiatrie, centre hospitalier universitaire, molécule, forme galénique, dosage.

Le polyéthylène glycol (PEG) a longtemps été considéré comme biologiquement inerte, mais il est maintenant clair que non seulement les anticorps antiPEG existent, mais qu'aussi ceux-ci peuvent être répandus dans la population. Actuellement, le mécanisme par lequel ces anticorps se lient et interagissent avec les protéines plasmatiques est encore à l'étude. Cependant, nous savons qu'ils sont responsables du phénomène de clairance accélérée (ABC) et de certains effets néfastes comme : l'hypersensibilité et l'anaphylaxie. D'ailleurs, une étude récente suggère que 7% de la population préexposée (72%) au PEG possèdent un taux d'anticorps élevés (immunoglobuline G ˃ 500 ng/mL), ce qui les rend plus sujets à faire des réactions allergiques.¹ ² Entre autres, six personnes sur 272 000 auraient été atteintes d'anaphylaxie, potentiellement causée par la présence du PEG, lors de l'injection du vaccin de Pfizer-BioNTech contre la COVID-19 en date de décembre 2020. Il est important au fur et à mesure que nous développons des modalités thérapeutiques utilisant des polymères, d'évaluer leurs effets in vivo. Plusieurs alternatives au PEG ont été proposées comme le polyvinylpyrrolidone, le poly(N-isopropylacrylamide), le poly(glycérol) et le poly(2-oxazoline). Malheureusement, à ce jour, aucun de ces polymères n'a encore réussi à être approuvé pour des applications biomédicales et pharmaceutiques. Les objectifs de cette étude étaient dans un premier temps de synthétiser un polymère qui pourrait potentiellement remplacer le PEG à la surface de vecteurs pharmaceutiques tels que les liposomes ou les nanoparticules. Un polymère alkylé à base de monoglycérol acrylate a été incorporé dans une formulation de liposomes. Dans un deuxième temps, l'ancrage de ce polymère à la surface du vecteur a été évalué. Nos résultats démontrent que son caractère amphiphile, créé par une ou des chaînes alkyles influence l'ancrage des polymères dans la bicouche lipidique et ainsi sa réponse in vivo.
For a long time, polyethylene glycol (PEG) has been considered as biologically inert, but it is now clear that not only antiPEG antibodies do exist , but also, they can be widespread in the general population. Currently, the mechanism by which these antibodies bind to the plasmatic proteins is still under investigation. However, they are responsible for the phenomenon of accelerated blood clearance and some adverse effects such as hypersensitivity and anaphylaxis. Moreover, recent studies suggest that 7% of the population pre-exposed (72%) to PEG have a high level of antibodies (immunoglobuline G ˃ 500 ng/mL), making them susceptible to allergic reactions.¹ ² Among other things, 6 out of 272 000 people did suffer from anaphylaxis during the injection of Pfizer-BioNTech's COVID-19 vaccine last December, potentially because of the presence of PEG in the formulation. It is therefore very important as we develop therapeutic modalities using polymers, to assess their effects in vivo. Several alternatives have been proposed to PEG such as polyvinylpyrrolidone, poly(N-isopropylacrylamide), poly(glycerol) and poly(2-oxazoline). Unfortunately, to date none of these polymers have yet succeeded reaching the FDA approved PEG standard. The objectives of this study were initially to synthesise a polymer which could potentially replace PEG on the surface of pharmaceutical vectors such as liposomes or nanoparticles. An amphiphilic polymer based on monoglycerol acrylate was incorporated into a liposome formulation. Secondly, the anchoring of this polymer to the surface of our vector was evaluated using several techniques. Our results demonstrate that the amphiphilic character, created by one or many alkyl chains is important, and it influences drastically the anchoring of the polymer into the bilayer but also the pharmacokinetic (PK) of the nanocarrier.

L'efficacité thérapeutique de l'embolisation peut être optimisée par l'administration locale d'un principe actif. L'imprégnation du réseau tridimensionnel poreux de microsphères pour embolisation par l'alginate de calcium a été évalué pour vectoriser différents principes actifs et contrôler leur libération. La cinétique de libération de l'indométacine adsorbées sur des microsphères échangeuses d'ions imprégnées a été ralentie, suggérant la diminution de la porosité des microsphères par la formation d'un gel d'alginate de calcium au sein des microsphères. D'autre part, la diffusion d'oligonucléotides capables de s'adsorber sur ces mêmes microsphères a été ralentie. L'imprégnation de microsphères macroporeuses a permis la vectorisation de molécules disposant de poids moléculaires élevés. Une optimisation du procédé d'imprégnation a permis d'augmenter la quantité d'alginate imprégnée et le taux d'encapsulation des molécules vectorisées, et leur libération ralentie après un temps de latence
Therapeutic efficiency of embolization is enhanced by the locoregional delivery of a drug at the embolization site. Therefore, the macroporous network of microspheres designed for embolization was impregnated with calcium alginate to transport and control the release of different drugs. The impregnation of ion-exchange microspheres allowed the controlled release of drugs coupled to the microspheres. The release rate of indomethacin was reduced, highlighting the formation of a calcium alginate gel inside the macroporous microspheres. On the other hand, the diffusion rate of oligonucleotides coupled to the impregnated ion-exchange microspheres was reduced. The impregnation of macroporous microspheres allowed the transport of high molecular weight compounds and their controlled release. The impregnation process was optimized leading to increased amounts of alginate impregnated in the microspheres, to higher encapsulation efficiencies of the compounds and to their lagged release

La centralisation de la préparation des médicaments injectables à la pharmacie permet d’assurer un haut niveau de qualité mais nécessite une stabilité du médicament dans le conditionnement choisi et une capacité de production suffisantes. Aseptic Technologies a développé un système de remplissage automatisé de conditionnement primaire utilisant un flacon en copolymères d’oléfines cycliques (COC) clos, stérile et prêt à l’emploi appelé « flacon Crystal® ». Ce flacon est rempli à travers le bouchon et est re-scellé par laser, réduisant ainsi le risque de contamination microbiologique.Nous avons évalué les risques liés à l’utilisation du flacon Crystal® :• Le risque de sorption est corrélé à la lipophilie de la substance conditionnée. Pendant 3 mois, nous avons évalué l’évolution de la concentration de 8 molécules cytotoxiques (de coefficients de partage octanol/eau différents) par CLHP/MS. Une méthodologie identique a permis le suivi des concentrations, pendant 24 heures de 3 molécules dérivées du platine par RMN.• Concernant le risque de perméation, nous avons évalué l’évolution des concentrations en phénol et métacrésol dans une solution à 1UI/mL d’insuline conditionnée dans des flacons Crystal® conservés droits et retournés pendant 50 jours par CLHP/UV. Deux formulations différentes de bouchons ont été testées.• Les solutions de pH extrêmes peuvent conduire à la présence de particules dans la solution injectable. L’impact sur la contamination particulaire du conditionnement de ces solutions dans les flacons Crystal® a été étudié et les particules caractérisées.• Les plastifiants peuvent migrer du conditionnement primaire vers la préparation parentérale. Après extraction par reflux à l’isopropanol sur le corps en COC et le bouchon en élastomère, les éventuels plastifiants ont été identifiés et dosés par RMN.Enfin, les stabilités de solutions de céfuroxime, midazolam et noradrénaline conditionnées en flacon Crystal® ont été déterminées et comparées à la seringue en polypropylène (PP).Les concentrations moyennes des 8 molécules cytotoxiques étaient comprises entre 90% et 110% à J62 sans corrélation avec le coefficient de partage. L’absence d’interaction a aussi été démontré pour le carboplatine et l’oxaliplatine par RMN. La précision de la quantification par RMN du cisplatine n’était pas suffisante.Il existe un risque de perméation du métacrésol lors du stockage à 25°C/60%RH pendant 50 jours (perte de 19,7% et de 20,3% pour les flacons Crystal® droits et retournés respectivement). La seconde formulation du bouchon permet de maîtriser le phénomène (perte de 2,6% à J50).Une contamination particulaire importante a été observée lors du conditionnement d’une solution basique et d’un contact avec le bouchon pendant 7 jours (6820 particules 3; 10µm dans un flacon Crystal® de 20mL) Les particules sont fibreuses et composées essentiellement de molécules inorganiques.Les analyses RMN mettent en évidence la présence de plastifiants dans le corps en COC et le bouchon à des concentrations largement en-dessous de la limite de 1000µg/g définie par la réglementation REACH.La solution de céfuroxime (1mL à 10mg/mL) était stable 365 jours à -20°C. Les solutions de midazolam (50mL à 1mg/mL) et de noradrénaline (20mL et 50mL à 0,2mg/mL ; 50mL à 0,5mg/mL) étaient stables 365 jours à 5°C. Des résultats similaires ont été obtenus lors de la conservation en seringue PP.Les flacons Crystal® ne sont pas sujets aux phénomènes de sorption. Il n’y a pas de risque de migration de plastifiants. Le risque de perméation du métacrésol est contrôlé par l’utilisation du nouveau bouchon. Le conditionnement de solutions basiques doit être surveillé. Les solutions de céfuroxime (à -20°C), de midazolam et de noradrénaline (à 5°C) sont stables 1 an. Par rapport à la seringue PP, le flacon Crystal® pourrait être préféré de par son système de remplissage aseptique automatisé ainsi que pour des considérations logistiques, en particulier le gain de place
Centralized preparation of parenteral products in the pharmacy can ensure a higher quality but requires a stability of the drugs in the chosen primary packaging and a sufficient production capacity. Aseptic Technologies has developed an automated primary packaging filling system using a closed, sterile and ready-to-use cyclic olefin copolymer vial called ‘‘Crystal® vial’’. This vial is filled through the elastomeric septum and then immediately re-sealed by laser, thus reducing the risk of microbial contamination.We have evaluated risks linked to the use of Crystal® vials:- Sorption risk is correlated with substance lipophilicity. During 3 months, we have evaluated concentration evolution of 8 cytotoxic drugs (with different water/octanol partition coefficients) by HPLC/MS. Same methodology was used to measure concentration evolution of 3 platinum-derived drugs by NMR during 24 hours.- About the permeation risk, we have evaluated concentration evolution of phenol and metacresol in a 1UI/mL insulin solution during 50 days by HPLC/UV in Crystal® vials stored upright and upside down. Two stoppers formulations exist and were tested.- Extreme pH solutions can lead to the presence of particles in the parenteral product. Impact of these solutions in Crystal® vials on particles contamination was studied and particles characterized.- Plasticizers may migrate from the primary packaging to the parenteral products. After isopropanol reflux extraction on the COC body and thermoplastic elastomer stopper, potential plasticizers were identified and quantified using NMR.Finally, stabilities of ready-to-use cefuroxime, midazolam and noradrenaline solutions in Crystal® vials were determined and compared to polypropylene syringes.The 8 cytotoxic drugs mean concentrations were between 90% and 110% at day 62 with no correlation with partition coefficient. Lack of interactions was demonstrated too for the oxaliplatin and carboplatin solution by NMR. Accuracy of NMR cisplatin quantification was not sufficient.Studies performed on preservatives highlighted a metacresol permeation risk during storage at 25°C/60%RH for 50 days (loss of 19.7% and 20.3% respectively for Crystal® vials stored upright and upside down). Use of the second formulation stopper allowed a large decrease of permeation (loss of 2.6% at day 50).An important particles contamination was observed only with extrem alkaline pH and contact with the stopper (6820 particles 10µm in a 20mL Crystal® vials stored upside down during 7 days). Particles are fibrous and essentially composed by non-organic substances.NMR analysis highlighted presence of plasticizers in both COC body and elastomer stopper but concentrations were below the 1000µg/g threshold described by the REACH regulation.Cefuroxime solution (1mL at 10mg/mL) was stable 365 days at -20°C. Midazolam solution (50mL at 1mg/mL) and noradrenaline solution (20mL and 50mL at 0.2mg/mL ; 50mL at 0.5mg/mL) were stable 365 days at 5°C. Same results were achieved in polypropylene syringes.Crystal® vials were not subject to sorption phenomena. There was no risk of plasticizer migration. Metacresol permeation risk was controlled using the new stopper. Packaging of alkaline solution must be monitored. Solutions of cefuroxime (-20°C), midazolam and noradrenaline (5°C) are stable 1 year. In regards to storage in polypropylene syringes, Crystal® vials could be prefered for their automated aseptic filling process and for logistic considerations particularly taking into account the space gains

Le chitosane est un polymère naturel, biodégradable et biocompatible. Les hydrogels pH- sensibles à base de chitosane sont des systèmes prometteurs pour la réalisation de formes pharmaceutiques à libération contrôlée. Dans le même temps, les formes divisées apparaissent comme étant particulièrement adaptées aux exigences pharmaceutiques et industrielles en termes de qualité, de sécurité et d'optimisation de procédés. Dans ce travail, nous préparons des micro réseaux semi-interpénétrés chitosane/poly(oxyéthylène) par un procédé de prilling. La caractérisation physico-chimique des systèmes divisés obtenus, ou prills, révèle des particules sphériques de taille calibrée et de distribution granulométrique étroite. La structure des micro réseaux est appréhendée à travers l'étude de la réticulation du chitosane. Les micro réseaux présentent un gonflement très important en milieu acide. Ces propriétés peuvent être appliquées à la formulation de principes actifs destinés à la voie orale
Chitosan is a natural, biodegradable, and biocompatible polymer. Chitosan based pH-sensitive hydrogels are promising systems for the preparation of controlled drug delivery pharmaceutical forms. Meanwhile, divided solid dosage forms appear to comply to pharmaceutical and industrial requirements in terms of quality, safety, and process optimization. Ln this work, we prepare semi-interpenetrated chitosan/poly(ethylene oxide) micro networks by a prilling process. The physico-chemical characterization of the obtained divided systems, called prills, reveal spherical particles with calibrated diameter and narrow size distribution. The structure of the micro networks is achieved thrOUgh the study of chitosan chains crosslinking. Ln an acid environment, micro networks present great swelling capacities. These properties can be applied to the formulation of orally administrated drugs

Inspirés par les mécanismes de défense des plantes, nous avons entrepris d'évaluer la diversité chimique et activité antimicrobienne d’huiles essentielles (HE) issues de plantes libanaises. Suivant une approche métabolomique nous avons pu mettre en évidence la diversité chimique des 32 HEs étudiées et également comparer les chémotypes d'une même espèce végétale. Le criblage effectué a permis d’identifier de nombreuses HEs présentant des activités antimicrobiennes intéressantes. L’HE d’Hirtellina lobelii DC. , seule ou en combinaison avec des médicaments antimicrobiens, était parmi les huiles les plus actives. Cette huile a démontré un potentiel antifongique remarquable en perturbant la membrane des champignons dermatophytes induisant par la suite une lyse cellulaire. Dans l’ensemble, ces résultats, nous portent à croire que l'arsenal de défense des plantes peut inspirer des approches alternatives pour aborder la menace sociétale que représentent les infections multi-résistantes
@Inspired by plant defenses, we undertook to evaluate the chemical diversity and antimicrobial activities of essential oils (EOs) from Lebanese plants. Following a metabolomic approach we were able to highlight the chemical diversity among the 32 studied oils and between the chemotypes of the same plant species. The screening led to the identification of several EOs with interesting antimicrobial activities. Hirtellina lobelii DC. EO was among the most active ones, alone or in combination with antimicrobial drugs. This oil holds remarkable antifungal potential against dermatophytic fungi by disrupting fungal membrane and ultimately leasing cells. We hypothesized that H. Lobelii EO should increase cell penetration of antifungal drugs and may also act through a specific mode of action. Altogether, these results lead us to believe that plant defense arsenal can inspire alternative ways of addressing the societal issue of multidrug resistant infections

Dans ce travail de thèse, trois des techniques les plus utilisées pour la préparation de nanoparticules (relargage, émulsification-diffusion et nanoprécipitation) ont été comparées, tant en ce qui concerne des aspects pharmaceutiques que technologiques. Notre recherche a d'abord été consacrée à l'étude expérimentale des paramètres physico-chimiques associés à la formation de nanoparticules. En second lieu, les performances de ces techniques ont été évaluées en fonction de leur capacité à incorporer dans les nanoparticules un principe actif, l'ibuprofène. Ensuite, une approche technologique propre à transférer ces techniques à une échelle pilote a été proposée. Comme étude annexe, nous reportons l'encapsulation de deux molécules possédant une activité anticancéreuse ainsi que l'évaluation biologique des nanoparticules obtenues. Enfin, la thèse comprend une revue de la littérature sur les diverses études consacrées à l'application in vivo des nanoparticules par la voie orale

Considérer les composés pharmaceutiques sous forme amorphe est l’une des approches les plus prometteuses pour maîtriser la très faible solubilité de nombreuses molécules médicamenteuses. La récente évolution des formes amorphes dans l’industrie nécessite une meilleure compréhension de l’impact des méthodes de préparation sur les états amorphes générés. L'objectif de cette thèse est de contribuer à une compréhension rationnelle des différences de l’état amorphe produit par deux voies distinctes : fusion-trempe et broyage haute-énergie. Les propriétés physico-chimiques des matériaux amorphes ont été étudiées au moyen de méthodes analytiques couplées à des calculs quantiques. Il a été démontré pour deux molécules pharmaceutiques qu’en fonction des méthodes de préparation, les propriétés telles que la stabilité physique et les cinétiques de cristallisation pouvaient différer, donnant lieu à des comportements bien distincts lors de leur stockage. Pour ces deux composés, les états obtenus par fusion-trempe possèdent une meilleure stabilité que leur équivalent broyé. De plus, au-delà de la température de transition vitreuse, plus aucune différence physico-chimique n’a été constatée. Il a également été noté pour ces deux composés que l’état amorphe pouvait être atteint plus facilement lorsque la température de broyage diminuait. Cette thèse apporte de nouvelles perspectives pour élaborer une stratégie adéquate de stabilisation des composés amorphes pharmaceutiques
Amorphous pharmaceuticals (excipients and active ingredients) are considered as one of the most promising approach to overcome the poor water solubility issue related to many drug molecules. Preparing poorly soluble drugs in the amorphous state is thus becoming an essential strategy for incorporating drugs into highly effective dosage forms. Recent developments have highlighted the need of a better understanding of the impact of preparation pathway onto the resulting amorphous solids. The aim of this thesis is to contribute to a rational knowledge of the differences in the amorphous state generated by two distinct preparation pathways: quenching from the melt and high-energy milling. Physico-chemical properties of the amorphous materials were studied using a set of analytical methods (structural, thermal and spectroscopic) coupled to quantum DFT calculations. It was demonstrated for two compounds of pharmaceutical interest that depending on the preparation methods, properties such as physical stability and crystallization kinetics might differ, leading to distinct behaviors upon storage. Melt-quenched states have been found to possess a good stability over time, while milled ones exhibit a lower stability resulting in an easier tendency toward crystallization. Moreover, beyond the glass transition temperature, it was outstanding to note that all discrepancies in physico-chemical properties are suppressed. Our findings indicate also that the propensity of both inspected molecular compounds to be amorphized rises as milling temperature decreases. This thesis also provides new insights to elaborate adequate stabilization protocols for amorphous pharmaceuticals