Dissertationen zum Thema „Précision de prédiction“

Des prédictions de changements pour des réseaux de réactions avec information cinétique partielle peuvent être obtenues par raisonnement qualitatif avec l'interprétation abstraite. Un problème de prédiction classique en biologie systémique est de savoir quels knock-outs de gènes peuvent, ou doivent, augmenter le flux de sortie d'une espèce ciblée à l'état stationnaire. Répondre à une telle question pour un réseau de réactions donné demande de raisonner avec des différences abstraites telles que "augmenter'' et "diminuer''. Une tâche fondamentale pour des prédictions de changements a été présenté par Niehren, Versari, John, Coutte, et Jacques (2016). Il s'agit du problème de calcul de l'abstraction de différences d'un ensemble de solutions positives d'un système d'équations linéaires avec des contraintes de différences non linéaires.Précédemment, des algorithmes de surapproximation pour cette tâche ont été proposé en utilisant différentes heuristiques, par exemple basées sur la réécriture des équations linéaires. Dans cette thèse, nous présentons les premiers algorithmes exacts pouvant résoudre cette tâche pour les deux abstractions de différences utilisées dans la littérature.En guise de première contribution, nous montrons pour un système d'équations linéaires, comment caractériser l'abstraction booléenne de l'ensemble de ces solutions positives. Cette abstraction associe 1 à n'importe quel réel strictement positif, et 0 à 0. La caractérisation est donnée par l'ensemble des solutions booléennes d'un autre système d'équations, qui est obtenu à partir des modes élémentaires. Les solutions booléennes de ce système caractéristique peuvent être calculées en pratique à l'aide de la programmation par contraintes sur les domaines finis. Nous pensons que ce résultat est intéressant pour l'analyse de programmes fonctionnels avec arithmétiques linéaires.Comme seconde contribution, nous présentons deux algorithmes qui calculent, pour un système d'équations linéaires et de contraintes à différences non linéaires donné, l'abstraction de différences en Delta_3 et respectivement en Delta_6.Ces algorithmes s'appuient sur la caractérisation des abstractions booléennes pour les systèmes d'équations linéaires issue de la première contribution. Le lien entre ces abstractions est défini en logique du premier-ordre, tel que l'abstraction peut être calculée par la programmation par contraintes sur les domaines finis également.Nous avons implémenté nos algorithmes exacts et les avons appliqués à la prédiction de knock-outs de gènes qui peuvent mener à une surproduction de leucine dans B.~Subtilis, nécessaire pour la surproduction de surfactine en biotechnologie.Le calcul des prédictions précises avec l'algorithme exact peut tout de même prendre plusieurs heures. Pour cela, nous présentons aussi une nouvelle heuristique, basée sur les modes élémentaires, pour le calcul de l'abstraction de différences. Celle-ci fournit un bon compromis entre précision et efficacité en temps
Change predictions for reaction networks with partial kinetic information can be obtained by qualitative reasoning with abstract interpretation. A typical change prediction problem in systems biology is which gene knockouts may, or must, increase the outflow of a target species at a steady state. Answering such questions for reaction networks requires reasoning about abstract differences such as "increases'' and "decreases''. A task fundamental for change predictions was introduced by Niehren, Versari, John, Coutte, et Jacques (2016). It is the problem to compute for a given system of linear equations with nonlinear difference constraints, the difference abstraction of the set of its positive solutions. Previous approaches provided overapproximation algorithms for this task based on various heuristics, for instance by rewriting the linear equations. In this thesis, we present the first algorithms that can solve this task exactly for the two difference abstractions used in the literature so far. As a first contribution, we show how to characterize for a linear equation system the boolean abstraction of its set of positive solutions. This abstraction maps any strictly positive real numbers to 1 and 0 to 0. The characterization is given by the set of boolean solutions for another equation system, that we compute based on elementary modes. The boolean solutions of the characterizing equation system can then be computed based on finite domain constraint programming in practice. We believe that this result is relevant for the analysis of functional programs with linear arithmetics. As a second contribution, we present two algorithms that compute for a given system of linear equations and nonlinear difference constraints, the exact difference abstraction into Delta_3 and Delta_6 respectively. These algorithms rely on the characterization of boolean abstractions for linear equation systems from the first contribution. The bridge between these abstractions is defined in first-order logic. In this way, the difference abstraction can be computed by finite set constraint programming too. We implemented our exact algorithms and applied them to predicting gene knockouts that may lead to leucine overproduction in B.~Subtilis, as needed for surfactin overproduction in biotechnology. Computing the precise predictions with the exact algorithm may take several hours though. Therefore, we also present a new heuristics for computing difference abstraction based on elementary modes, that provides a good compromise between precision and time efficiency

La prédiction de l'amplitude des parasites induits par une agression électromagnétique sur des faisceaux de câbles multifilaires se résout par la théorie des lignes couplées et nécessite la connaissance des paramètres primaires de ces lignes. Ces coefficients inductance et capacité peuvent être obtenus au moyen de mesures fastidieuses ou parfois par des modèles numériques, qui s'avèrent très vite inexploitables lorsque le nombre de conducteurs augmente. Nous avons d'abord recherché différents protocoles de mesures des paramètres linéiques d'un câble multifilaire. Puis, afin de réduire les procédés expérimentaux d'évaluation de ces paramètres à la seule détermination des inductances, nous avons proposé une simplification du formalisme modal de la théorie des lignes qui consiste à supposer que tous les modes se propagent à la même vitesse qui s'apparente à celle du mode commun, c'est-à-dire à supposer que le milieu est homogène. Dans le domaine fréquentiel, les erreurs introduites par cette simplification affectent le nombre et la position des fréquences de résonances des parasites. Pour compléter notre étude, nous avons confronté le modèle simplifié et le modèle rigoureux dans le domaine temporel en utilisant la théorie modale des réflexions multiples. Une autre simplification a consisté à réduire un conducteur quelconque d'un faisceau à un conducteur équivalent dont les paramètres géométriques sont modifiés afin de faire abstraction des conducteurs voisins

Ces dernières années, les thérapies ciblées pour le traitement du cancer, ont été introduites. Cependant, un médicament fonctionnant chez un patient peut ne pas fonctionner chez un autre. Pour éviter l'administration de traitements inefficaces, des méthodes capables de prédire les patients qui répondront à un médicament donné doivent être mises au point.Il n'est actuellement pas possible de prédire l'efficacité de la grande majorité des médicaments anticancéreux. L’apprentissage automatique (AA) est un outil particulièrement prometteur pour la médecine personnalisée. L’AA est un champ d’étude de l'intelligence artificielle ; elle concerne la mise au point et l'application d'algorithmes informatiques qui s'améliorent avec l'expérience. Dans ce cas, l'algorithme d’AA apprendra à faire la distinction entre les tumeurs sensibles et résistantes en fonction de plusieurs gènes au lieu d'un seul gène. Cette étude se concentre sur l'application de différentes approches de l’AA pour prédire la réponse à des médicaments anticancéreux des tumeurs et générer des modèles précis, biologiquement pertinentes et faciles à expliquer
In recent years, targeted drugs for the treatment of cancer have been introduced. However, a drug that works in one patient may not work in another patient. To avoid the administration of ineffective treatments, methods that predict which patients will respond to a particular drug must be developed.Unfortunately, it is not currently possible to predict the effectiveness of most anticancer drugs. Machine learning (ML) is a particularly promising approach for personalized medicine. ML is a form of artificial intelligence; it concerns the development and application of computer algorithms that improve with experience. In this case, ML algorithm will learn to distinguish between sensitive and non-sensitive tumours based on multiple genes instead of a single gene. Our study focuses on applying different approaches of ML to predict drug response of tumours to anticancer drugs and generate models which have good accuracy, as well as are biologically relevant and easy to be explained

Le pronostic est depuis longtemps un concept de base de la médecine. Hippocrate envisageait déjà le pronostic des maladies par l’étude des circonstances passées, l’établissement des faits présents, et enfin la prédiction des phénomènes à venir. Pour lui, tout l’art du pronostic était de savoir interpréter intelligemment ces informations, et ainsi moduler le pronostic en fonction de leur valeur relative. Une recherche à visée pronostique consiste toujours actuellement en l’examen des relations entre un état de santé connu au moment de l’investigation et un évènement futur. L’augmentation de l’espérance de vie implique que de plus en plus de personnes vivent avec une ou plusieurs maladies ou problèmes altérant leur santé. Dans ce contexte, l’étude du pronostic n’a jamais été aussi importante. Cependant, contrairement au domaine des essais cliniques randomisés dans lequel les recommandations CONSORT sont appliquées depuis plus de 20 ans et garantissent une recherche de qualité, la recherche pronostique commence seulement à se doter d’initiatives similaires. En effet, des recommandations TRIPOD ont été élaborées en 2015 et un groupe de travail, PROGRESS, s’est constitué en 2013 au Royaume-Uni et a fait le constat que les recherches a visée pronostique sont réalisées de façon très hétérogènes et malheureusement ne respectent pas toujours des standards de qualité nécessaires pour supporter leurs conclusions et garantir la reproductibilité des résultats (...)
Prognosis is historically a basic concept of medicine. Hippocrates already considered the prognosis of disease as the study of the past circumstances, the establishment of the present state of health and finally the prediction of future events. He presented the prognosis as the ability to interpret these elements and to adapt the prognosis regarding their relative values. Currently, the prognostic research is still based on the examination of the relationship between a well-established health condition at the time of the investigation and the occurrence of an event. The increase in life expectancy implies that more and more people are living with one or more diseases or with problems that can impair their health status. In this context, the study of the prognosis has never been more important. However, in comparison with the field of randomized clinical trials in which the CONSORT statement recommendations are implemented for more than 20 years in order to guarantee quality research, the prognostic research only begins to develop similar initiatives. Indeed, in 2015 the TRIPOD statement recommendations were provided and in 2013 a working group called PROGRESS was constituted in the United Kingdom and its members made the observation that prognostic researches are developed with considerable heterogeneity in the methodology used and unfortunately do not always meet the quality standards required to support their conclusions and their reproducibility (...)

Le hockey est le sport qui est le plus en vue au Canada et un des plus pratiqués. On y retrouve donc beaucoup de participants et de nombreux bénévoles qui sont de plus en plus expérimentés et sensibles aux valeurs que doit véhiculer cette activité sportive très populaire dans notre société. Cependant, lorsque l'on parle de l'élite, en particulier au niveau mineur, tous reconnaissent comment il est difficile au début de la saison de choisir les meilleurs joueurs pour former les équipes pour tous les niveaux, c'est davantage difficile avec les joueurs plus âgés. En utilisant l'équation de prédiction bantam, on élimine le problème de l'inéquité pour les joueurs et on fournit un outil valable pour les entraîneurs, les dépisteurs ou tous les autres intervenants. Pour vérifier la précision de cette équation, 120 joueurs du niveau junior majeur québécois ayant joué au cours des années 1989-90 et 1990-91 ont été utilisés dans l'expérimentation. Les résultats des différents tests de la F.Q.H.G. obtenus lors de leur passage au niveau bantam, ont été retenus pour l'analyse. Pour les fins de cette étude, trois groupes distincts ont été formés. Les résultats démontrent au niveau des différentes composantes que les joueurs recensés ont obtenu des moyennes plus élevées que celles constituant les données de la F.Q.H.G. de 1986. L'étude justifie l'utilité des tests à différentes fins, autant pour les niveaux mineurs que pour les niveaux supérieurs: midget « AAA » junior majeur, universitaire, etc.

L'apprentissage profond est une avancée majeure de l'intelligence artificielle de ces dernières années. Ses domaines de prédilection sont principalement l'analyse d'image et le traitement du langage naturel. Un des futurs enjeux majeurs de cette approche est son application à la médecine de précision. Cette nouvelle forme de médecine permettra de personnaliser chaque étape du parcours de soin d'un patient en fonction de ses caractéristiques, notamment moléculaires telles que les données d'expression de gènes qui informent de l'état cellulaire d'un patient. Les modèles d'apprentissage profond sont néanmoins considérés comme des boîtes noires où aucune explication n'est fournie à la prédiction calculée. L'Union Européenne a adopté récemment un texte imposant aux algorithmes d'apprentissage automatique d'être capables d'expliquer leurs décisions aux utilisateurs. Il y a donc un réel besoin de rendre les réseaux de neurones plus interprétables et cela est particulièrement vrai dans le domaine médical pour différentes raisons. D'une part, pour s'assurer que le modèle se base sur des représentations fiables des patients et ne se concentre pas sur des artefacts non pertinents présents dans les données d'apprentissage. Ensuite, cela permettrait de rendre les différents utilisateurs (médecins, patients, chercheurs…) confiants dans leur utilisation de ce modèle. Enfin, un réseau de neurones performant pour la prédiction d'un certain phénotype peut avoir identifié une signature dans les données qui pourrait ouvrir sur de nouvelles pistes de recherche. Dans l'état de l'art actuel, il existe deux approches pour interpréter les réseaux neurones : en créant des modèles qui sont par essence interprétables, ou en ayant recours a posteriori à une méthode tierce dédiée à l'interprétation du réseau de neurones déjà appris. Quelle que soit la méthode choisie, l'explication fournie consiste généralement en l'identification des variables d'entrée et des neurones importants pour la prédiction. Or, dans le cas d'une application sur les données d'expression de gènes, cela n'est pas suffisant, car ces données sont difficilement compréhensibles par l'homme. Nous proposons ainsi de nouvelles méthodes originales d'apprentissage profond, interprétables par construction. L'architecture de ces méthodes est définie à partir d'une ou plusieurs bases de connaissances. Un neurone y représente un objet biologique et les connexions entre les neurones correspondent aux relations entre les objets biologiques. Trois méthodes ont été développées, listées ci-dessous dans l'ordre chronologique. La méthode Deep GONet se base sur un perceptron multicouche contraint par une base de connaissance biologique, la Gene Ontology (GO), par l'intermédiaire d'un terme de régularisation adapté. Les explications des prédictions sont fournies par une méthode d'interprétation a posteriori. La méthode GraphGONet tire parti à la fois d'un perceptron multicouche et d'un réseau de neurones de graphes afin d'exploiter au maximum la richesse sémantique de la connaissance GO. Ce modèle a la capacité de rendre automatiquement des explications. La méthode BioHAN ne se base plus que sur un réseau de neurones de graphes et peut facilement intégrer différentes bases de connaissances et leur sémantique. L'interprétation est facilitée par le recours aux mécanismes d'attention orientant le modèle à se concentrer sur les neurones les plus informatifs. Ces méthodes ont été évaluées sur des tâches de diagnostic à partir de jeux de données d'expression de gènes réelles et ont montré leur compétitivité par rapport aux méthodes d'apprentissage automatique de l'état de l'art. Nos modèles fournissent des explications intelligibles composées des neurones les plus importants et des concepts biologiques qui leur sont associés. Cette caractéristique permet aux experts d'utiliser nos outils dans un cadre médical
Deep learning has been a significant advance in artificial intelligence in recent years. Its main domains of interest are image analysis and natural language processing. One of the major future challenges of this approach is its application to precision medicine. This new form of medicine will make it possible to personalize each stage of a patient's care pathway according to his or her characteristics, in particular molecular characteristics such as gene expression data that inform about the cellular state of a patient. However, deep learning models are considered black boxes as their predictions are not accompanied by an explanation, limiting their use in clinics. The General Data Protection Regulation (GDPR), adopted recently by the European Union, imposes that the machine learning algorithms must be able to explain their decisions to the users. Thus, there is a real need to make neural networks more interpretable, and this is particularly true in the medical field for several reasons. Understanding why a phenotype has been predicted is necessary to ensure that the prediction is based on reliable representations of the patients rather than on irrelevant artifacts present in the training data. Regardless of the model's effectiveness, this will affect any end user's decisions and confidence in the model. Finally, a neural network performing well for the prediction of a certain phenotype may have identified a signature in the data that could open up new research avenues.In the current state of the art, two general approaches exist for interpreting these black-boxes: creating inherently interpretable models or using a third-party method dedicated to the interpretation of the trained neural network. Whatever approach is chosen, the explanation provided generally consists of identifying the important input variables and neurons for the prediction. However, in the context of phenotype prediction from gene expression, these approaches generally do not provide an understandable explanation, as these data are not directly comprehensible by humans. Therefore, we propose novel and original deep learning methods, interpretable by design. The architecture of these methods is defined from one or several knowledge databases. A neuron represents a biological object, and the connections between neurons correspond to the relations between biological objects. Three methods have been developed, listed below in chronological order.Deep GONet is based on a multilayer perceptron constrained by a biological knowledge database, the Gene Ontology (GO), through an adapted regularization term. The explanations of the predictions are provided by a posteriori interpretation method.GraphGONet takes advantage of both a multilayer perceptron and a graph neural network to deal with the semantic richness of GO knowledge. This model has the capacity to generate explanations automatically.BioHAN is only established on a graph neural network and can easily integrate different knowledge databases and their semantics. Interpretation is facilitated by the use of an attention mechanism, enabling the model to focus on the most informative neurons.These methods have been evaluated on diagnostic tasks using real gene expression datasets and have shown competitiveness with state-of-the-art machine learning methods. Our models provide intelligible explanations composed of the most contributive neurons and their associated biological concepts. This feature allows experts to use our tools in a medical setting

La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) est la première cause de cécité dans les pays industrialisés. C’est une maladie complexe et multifactorielle ayant des conséquences majeures sur la qualité de vie des personnes atteintes. De nombreux facteurs de risque, génétiques et non génétiques, jouent un rôle important dans la pathogénèse des stades avancés de la DMLA. Les modèles de prédiction développés à ce jour reposent sur un nombre limité de ces facteurs, et sont encore peu utilisés dans la pratique clinique.Ce travail de thèse avait pour premier objectif d’identifier de nouveaux biomarqueurs circulants du risque de DMLA. Ainsi, à partir d’une étude post-mortem basée sur une approche de lipidomique, nous avons identifié les composés lipidiques sanguins les plus prédictifs des concentrations rétiniennes en acides gras polyinsaturés omégas 3 (AGPI w-3). Nous avons développé un modèle de prédiction basé sur 7 espèces de lipides des esters de cholestérol. Ce modèle, obtenu en combinant pénalisation et réduction de la dimension, a ensuite été validé dans des études cas-témoins de DMLA et dans un essai clinique randomisé de supplémentation en AGPI w-3. Ces biomarqueurs pourraient être utiles pour l’identification des personnes à haut risque de DMLA, qui pourraient ainsi bénéficier d’une supplémentation en AGPI w-3.Le deuxième objectif de cette thèse était de développer un modèle de prédiction du risque de progression vers une DMLA avancée à partir de facteurs de risque génétiques, phénotypiques et environnementaux. Une originalité de notre travail a été d’utiliser une méthode de régression pénalisée – un algorithme d’apprentissage automatique – dans un cadre de survie afin de tenir compte de la multicollinéarité entre les facteurs de risque. Nous avons également pris en compte la censure par intervalle et le risque compétitif du décès via un modèle à 3 états sain-malade-mort. Nous avons ensuite validé ce modèle sur une étude indépendante en population générale.Il serait intéressant de valider ce modèle de prédiction dans d’autres études indépendantes en y incluant les biomarqueurs circulants identifiés à partir de l’étude de lipidomique effectuée dans le cadre de cette thèse. Le but final serait d’intégrer cet outil prédictif dans la pratique clinique afin de rendre la médecine de précision une réalité pour les patients atteints de DMLA dans le futur proche
Age-related macular degeneration (AMD) is the leading cause of blindness in industrialized countries. AMD is a complex and multifactorial disease with major consequences on the quality of life. Numerous genetic and non-genetic risk factors play an important role in the pathogenesis of the advanced stages of AMD. Existing prediction models rely on a restricted set of risk factors and are still not widely used in the clinical routine.The first objective of this work was to identify new circulating biomarkers of AMD’s risk using a lipidomics approach. Based on a post-mortem study, we identified the most predictive circulating lipids of retinal content in omega-3 polyunsaturated fatty acids (w-3 PUFAs). We combined penalization and dimension reduction to establish a prediction model based on plasma concentration of 7 cholesteryl ester species. We further validated this model on case-control and interventional studies. These biomarkers could help identify individuals at high risk of AMD who could be supplemented with w-3 PUFAs.The second objective of this thesis was to develop a prediction model for advanced AMD. This model incorporated a wide set of phenotypic, genotypic and lifestyle risk factors. An originality of our work was to use a penalized regression method – a machine learning algorithm – in a survival framework to handle multicollinearities among the risk factors. We also accounted for interval censoring and the competing risk of death by using an illness-death model. Our model was then validated on an independent population-based cohort.It would be interesting to integrate the circulating biomarkers identified in the lipidomics study to our prediction model and to further validate it on other external cohorts. This prediction model can be used for patient selection in clinical trials to increase their efficiency and paves the way towards making precision medicine for AMD patients a reality in the near future

La prédiction d'un événement clinique à l'aide d'outils pronostiques est une question centrale en oncologie. L'émergence des biomarqueurs mesurés au cours du temps permet de proposer des outils incorporant les données répétées de ces biomarqueurs pour mieux guider le clinicien dans la prise en charge des patients. L'objectif de ce travail est de développer et valider des outils pronostiques dynamiques de rechute de cancer de la prostate, chez des patients traités initialement par radiothérapie externe, en prenant en compte les données répétées du PSA, l'antigène spécifique de la prostate, en plus des facteurs pronostiques standard. Ces outils sont dynamiques car ils peuvent être mis à jour à chaque nouvelle mesure disponible du biomarqueur. Ils sont construits à partir de modèles conjoints pour données longitudinales et de temps d'événement. Le principe de la modélisation conjointe est de décrire l'évolution du biomarqueur à travers un modèle linéaire mixte, décrire le risque d'événement à travers un modèle de survie et lier ces deux processus à travers une structure latente. Deux approches existent, les modèles conjoints à effets aléatoires partagés et les modèles conjoints à classes latentes. Dans un premier travail, nous avons tout d'abord comparé, en terme de qualité d'ajustement et de pouvoir prédictif, des modèles conjoints à effets aléatoires partagés différant par leur forme de dépendance entre le PSA et le risque de rechute clinique. Puis nous avons évalué et comparé ces deux approches de modélisation conjointe. Dans un deuxième travail, nous avons proposé un outil pronostique dynamique différentiel permettant d'évaluer le risque de rechute clinique suivant l'initiation ou non d'un second traitement (un traitement hormonal) au cours du suivi. Dans ces travaux, la validation de l'outil pronostique a été basée sur deux mesures de pouvoir prédictif: le score de Brier et l'entropie croisée pronostique. Dans un troisième travail, nous avons enfin décrit la dynamique des PSA après un second traitement de type hormonal chez des patients traités initialement par une radiothérapie seule
The prediction of a clinical event with prognostic tools is a central issue in oncology. The emergence of biomarkers measured over time can provide tools incorporating repeated data of these biomarkers to better guide the clinician in the management of patients. The objective of this work is to develop and validate dynamic prognostic tools of recurrence of prostate cancer in patients initially treated by external beam radiation therapy, taking into account the repeated data of PSA, the Prostate-Specific Antigen, in addition to standard prognostic factors. These tools are dynamic because they can be updated at each available new measurement of the biomarker. They are built from joint models for longitudinal and time-to-event data. The principle of joint modelling is to describe the evolution of the biomarker through a linear mixed model, describe the risk of event through a survival model and link these two processes through a latent structure. Two approaches exist, shared random-effect models and joint latent class models. In a first study, we first compared in terms of goodness-of-fit and predictive accuracy shared random-effect models differing in the form of dependency between the PSA and the risk of clinical recurrence. Then we have evaluated and compared these two approaches of joint modelling. In a second study, we proposed a differential dynamic prognostic tool to evaluate the risk of clinical recurrence according to the initiation or not of a second treatment (an hormonal treatment) during the follow-up. In these works, validation of the prognostic tool was based on two measures of predictive accuracy: the Brier score and the prognostic cross-entropy. In a third study, we have described the PSA dynamics after a second treatment (hormonal) in patients initially treated by a radiation therapy alone

De nombreuses études montrent que la précision des prédictions génomiques et ainsi l’efficacité des schémas de sélection, dépend de la taille et la composition de la population de référence considérée. Cette population de référence est l’ensemble des animaux pour lesquels on dispose d’information génomique et phénotypique. Plus la taille de cette population est importante, meilleure est la qualité des prédictions génomiques des candidats à la sélection. De même, plus la population de référence est apparentée aux candidats à la sélection, meilleures sont les prédictions génomiques de ces derniers. Dans le cas où la taille de la population de référence est limitante, comme on peut l’observer par exemple en ovins, il peut être intéressant de combiner les évaluations génomiques de plusieurs populations. Des études ont montré que cette combinaison est bénéfique lorsqu’elle implique des populations génétiquement proches. L’objectif de la thèse est de contribuer à la mise en place de programmes de sélection multi-raciales ou multi-population, dans le but d’accroître l’efficacité de la sélection génomique pour des races et populations génétiquement proches, particulièrement en petits ruminants. Pour ce faire, nous avons dans un premier temps, à partir de données réelles, étudié la structure (pedigree et génomique) de la race Lacaune. Cette étude a confirmé la subdivision de la race en deux sous-populations, de tailles équivalentes, et l’absence de connexions génétiques entre elles. Cette étude a cependant montré que les deux sous-populations sont toujours génétiquement proches l’une de l’autre. Sur ce même jeu de données, nous avons comparé les qualités de prédictions génomiques entre les évaluations individuelles de chaque sous-population et une évaluation combinée. Nous avons montré que l’évaluation combinée des deux sous-populations était toujours bénéfique mais les gains de précision sont faibles. Nous nous sommes également intéressés aux estimations des effets des SNPs en fonction des différentes populations de référence considérées. Les estimations des effets des SNPs se sont révélées très différentes entre les deux références individuelles. Les effets des SNPs sont plus proches entre les références individuelles et la référence combinée mais on observe tout de même une certaine différence que nous n’avons pas retrouvé dans les prédictions génomiques.La deuxième partie de cette thèse a consisté aux mêmes types de travaux mais réalisés sur des populations présentant un contexte opposé : les races Merino et Dohne Merino australiennes. Ces populations présentent des tailles très déséquilibrées, la race Merino étant la première race australienne tandis que la race Dohne Merino ne bénéficie pas encore d’une population de référence suffisante pour réaliser une évaluation génomique. L’analyse de la structure des populations a cependant montré un fort niveau de connexions génétiques entre les deux races qui sont beaucoup utilisées en croisement. Cette étude a finalement montré que l’évaluation génomique combinée était très avantageuse pour la race Dohne Merino et est ainsi prometteuse pour une possible transition vers la sélection génomique pour cette race. La dernière partie de cette thèse visait, à partir de simulations stochastiques, à étudier les conséquences de la divergence d’une population d’origine en deux sous-populations sur l’efficacité de la sélection génomique. Ces conséquences sont toujours comparées dans le cadre d’une évaluation individuelle vs combinée de ces deux sous-populations. Cette étude a montré que la subdivision de la population en deux sous-populations impactait négativement le gain génétique. Cette détérioration de gain génétique est d’autant plus importante que la séparation se fait de façon déséquilibrée (donc qu’une des deux sous-population est de faible taille) et que l’évaluation est séparée
Numerous studies have shown that the accuracy of genomic predictions, and thus the efficiency of breeding programs, depend on the size and design of the reference population considered. This reference population is the set of animals for which genomic and phenotypic information is available. The larger the reference population, the better the quality of genomic predictions for the candidates to selection. Similarly, the greater the relatedness between the reference population and the candidates, the better the genomic predictions of selection candidates. In cases where the size of the reference population is limiting, as can be observed in sheep for example, it can be interesting to combine genomic evaluations from several populations. Studies have shown that this combination is beneficial when it involves genetically close populations. The aim of this thesis is to contribute to the implementation of multi-racial or multi-population breeding programs, with the aim of increasing the efficiency of genomic selection for genetically close breeds and populations, particularly in small ruminants.To achieve this, we first used real data to study the pedigree and genomic structure of the Lacaune breed. This study confirmed the subdivision of the breed into two subpopulations of equivalent size, and the absence of genetic connections between them. The study did, however, show that the two sub-populations are still genetically close to each other. On the same dataset, we compared the quality of genomic predictions between the individual evaluations of each subpopulation and the combined evaluation of both populations. We showed that combining the evaluation was still beneficial, but the gains in accuracy were small. We also looked at SNP effect estimates according to the different reference populations considered. Estimates of the SNPs effects were very different between the two individual references. SNP effects were closer between the individual references and the combined reference, but there was still some difference, which we did not find in the genomic predictions.The second part of this thesis involved the same type of work, but carried out on populations presenting an opposite context: the Australian Merino and Dohne Merino breeds. The Merino breed is Australia's first breed, while the Dohne Merino breed does not yet have a sufficiently large reference population to perform genomic evaluation. However, the population structure analysis showed a high level of genetic connectedness between the two breeds, which are widely used in crossbreeding. In the end, this study showed that combined genomic evaluation was highly advantageous for the Dohne Merino breed, and is therefore promising for a possible transition to genomic selection for this breed.The final part of this thesis used stochastic simulations to study the consequences of the divergence of an original population into two sub-populations on the efficiency of genomic selection. These consequences are still compared within the framework of an individual vs. combined evaluation of these two sub-populations. We showed that the subdivision of the population into two subpopulations had a negative impact on genetic gain. This deterioration in genetic gain is all the greater when the separation is unbalanced (i.e. when one of the two sub-populations is small) and the evaluation is separate

Le niveau médiocre des taux de réponses et des améliorations de survie lorsque des stratégies conventionnelles sont appliquées souligne la nécessité de développer des outils prédictifs performants, robustes et applicables en clinique. La démocratisation des technologies d’analyses à haut-débit est le substrat de la médecine de précision permettant le développement de modèles prédictifs capables d’orienter les stratégies thérapeutiques et la définition d’une nouvelle taxonomie des cancers par l’intégration de données moléculaires de haute dimension. A travers cette thèse, nous avons d’abord analysé des données publiques d’expression génique de cancer bronchique non à petites cellules dans le but de prédire la probabilité de survie à trois ans. Le fort pouvoir prédictif de la TNM seule et la faible taille des cohortes de validation ont malheureusement limité la possibilité de traduire nos résultats en clinique. Nous avons ensuite développé un prédicteur du phénotype « KRAS muté » spécifique du cancer colorectal, permettant d’identifier de nouveaux traits moléculaires responsables de ce phénotype et d’améliorer la prédiction de la réponse au cetuximab chez les patients KRAS sauvage. Enfin, nous avons combiné les données moléculaires des panels de lignées cellulaires CCLE et Sanger avec les données des cohortes du TCGA pour produire des prédicteurs performants de la sensibilité aux drogues. Ces modèles sont concordants avec des screens produits par interférence RNA et permettent d’expliquer la réponse extrême de patients sectionnés dans le programme de screening moléculaire MOSCATO.Les défis spécifiques posés par les données moléculaires de haute dimension dans le développement d’outils prédictifs applicables en clinique sont discutés dans cette thèse
The mediocre level of the rates of answers and the improvements of survival when conventional strategies are applied underlines the necessity of developing successful, strong and applicable predictive tools in private hospital. The democratization of the technologies of analyses with top-debit(-flow) is the substratum of the medicine of precision allowing the development of predictive models capable of directing the therapeutic strategies and the definition of a new taxonomy of cancers by the integration of molecular data of high dimension(size).Through this thesis(theory), we analyzed at first public data of genic expression of bronchial cancer not in small cells(units) with the aim of predicting the probability of survival in three years. The strong predictive power of the only TNM and

Depuis l’arrivée des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, l’immunothérapie a profondément modifié la prise en charge de nombreux cancers, permettant parfois des réponses tumorales prolongées chez des patients atteints de cancers aux stades très avancés. Cependant, malgré des progrès thérapeutiques constants et des associations de traitements combinant par exemple radiothérapie et immunothérapie, la majorité des patients traités ne présentent pas de bénéfices à ces traitements. Ceci explique l’importance de la recherche de biomarqueurs innovants de réponse à l’immunothérapie.L’application de l’intelligence artificielle en imagerie est une discipline récente et en pleine expansion. L’analyse informatique de l’image, appelée également radiomique, permet d’extraire des images médicales de l’information non exploitable à l’œil nu, potentiellement représentative de l’architecture des tissus sous-jacents et de leur composition biologique et cellulaire, et ainsi de développer des biomarqueurs grâce à l’apprentissage automatique (« machine learning »). Cette approche permettrait d’évaluer de façon non invasive la maladie tumorale dans sa globalité, avec la possibilité d’être répétée facilement dans le temps pour appréhender les modifications tumorales survenant au cours de l’histoire de la maladie et de la séquence thérapeutique.Dans le cadre de cette thèse, nous avons évalué si une approche radiomique permettait d’évaluer l’infiltration tumorale lymphocytaire, et pouvait être associée à la réponse de patients traités par immunothérapie. Dans un deuxième temps, nous avons évalué si cette signature permettait d’évaluer la réponse clinique de patients traités par radiothérapie et immunothérapie, et dans quelle mesure elle pouvait être utilisée pour évaluer l’hétérogénéité spatiale tumorale. Les défis spécifiques posés par les données d’imagerie de haute dimension dans le développement d’outils prédictifs applicables en clinique sont discutés dans cette thèse
With the advent of immune checkpoint inhibitors, immunotherapy has profoundly changed the therapeutic strategy of many cancers. However, despite constant therapeutic progress and combinations of treatments such as radiotherapy and immunotherapy, the majority of patients treated do not benefit from these treatments. This explains the importance of research into innovative biomarkers of response to immunotherapyComputational medical imaging, known as radiomics, analyzes and translates medical images into quantitative data with the assumption that imaging reflects not only tissue architecture, but also cellular and molecular composition. This allows an in-depth characterization of tumors, with the advantage of being non-invasive allowing evaluation of tumor and its microenvironment, spatial heterogeneity characterization and longitudinal assessment of disease evolution.Here, we evaluated whether a radiomic approach could be used to assess tumor infiltrating lymphocytes and whether it could be associated with the response of patients treated with immunotherapy. In a second step, we evaluated the association of this radiomic signature with clinical response of patients treated with radiotherapy and immunotherapy, and we assessed whether it could be used to assess tumor spatial heterogeneity.The specific challenges raised by high-dimensional imaging data in the development of clinically applicable predictive tools are discussed in this thesis

Les progrès technologiques ont rendu possible le séquençage haute résolution du matériel génétique à faible coût. Dans ce contexte, le microbiome humain a démontré sa grande capacité à stratifier diverses maladies humaines. En tant que "super-intégrateur" de l'état du patient, le microbiote intestinal est appelé à jouer un rôle clé dans la médecine de précision. L'identification de biomarqueurs omiques est devenue un objectif majeur en métagénomique, et permet de comprendre les diversités microbiennes qui induisent la stratification des patients. Il reste de nombreux défis associés aux pipelines de métagénomique courants, qui prennent du temps et ne sont pas autonomes. Cela empêche l'utilisation de la métagénomique comme solution "point-of-care", comme dans les régions à ressources limitées. En effet, l'état de l'art de l'apprentissage à partir de données métagénomiques repose sur des projections lourdes en calcul des séquences sur de grands catalogues de référence génomique. Dans cette thèse, nous abordons ce problème en entraînant des réseaux neuronaux directement à partir des séquences brutes, en construisant un "embeddings" des métagénomes appelé Metagenome2Vec. Nous explorons également des algorithmes de découverte de sous-groupes que nous adaptons en classifieur avec une option de rejet qui délègue ensuite les échantillons n'appartenant à aucun sous-groupe à un algorithme supervisé. Plusieurs jeux de données sont utilisés dans les expériences sur diverses maladies (cancer colorectal, cirrhose, diabète, obésité) à partir du répertoire NCBI. Nos évaluations montrent que nos méthodes atteignent des performances élevées comparables à l'état de l'art
Technological advances have made high-resolution sequencing of genetic material possible at ever lower cost. In this context, the human microbiome (considered as our second "genome") has demonstrated its great capacity to stratify various human diseases. As a "super-integrator" of patient status, the gut microbiota is set to play a key role in precision medicine. Omics biomarkers identification has become a major goal of metagenomics processing, as it allows us to understand the microbial diversities that induce the patient stratification. There remain many challenges associated with mainstream metagenomics pipelines that are both time consuming and not stand-alone. This prevents metagenomics from being used as "point-of-care" solutions, especially in resource-limited or remote locations. Indeed, state-of-the-art approaches to learning from metagenomics data still relies on tedious and computationally heavy projections of the sequence data against large genomic reference catalogs. In this thesis, we address this issue by training deep neural networks directly from raw sequencing data building an embedding of metagenomes called Metagenome2Vec. We also explore subgroup discovery algorithms that we adapt to build a classifier with a reject option which then delegates samples, not belonging to any subgroup, to a supervised algorithm. Several datasets are used in the experiments to discriminate patients based on different diseases (colorectal cancer, cirrhosis, diabetes, obesity) from the NCBI public repository. Our evaluations show that our two methods reach high performance comparable to the state-of-the-art, while being respectively stand-alone and interpretable

L'utilisation des drones dans le contexte de l'agriculture de précision peut optimiser la gestion de l'exploitation et augmenter la productivité agricole tout en protégeant l'environnement. Toutefois, les drones présentent certaines limites qui doivent être prises en compte lors du développement de solutions de sa mission. Le cadre du problème de la cartographie avec un ou plusieurs drones peut être divisé en deux sous-problèmes : la planification de la mission de cartographie et la pilotage du drone. La première étape définit la trajectoire à suivre pour couvrir la zone d'intérêt de manière efficace compte tenu des limites du drone, tandis que la seconde garantit que le suivi de la trajectoire planifiée est effectué avec succès. Afin d'augmenter l'efficacité temporelle et d'assurer une mission à faible dépense énergétique, une nouvelle approche pour l'optimisation de la gestion de la batterie du drone lors de la planification de la mission de cartographie est proposée dans ce travail. La stratégie développée optimise l'utilisation des batteries disponibles pour la mission de cartographie en minimisant la distance de vol totale et en réduisant le nombre de remplacements de batteries. La suppression des remplacements de batterie inutiles réduit la durée totale de la mission, mais évite également les cycles redondants de recharge de la batterie. La distribution des points d'intérêt résultant de la planification de la mission représente les sous-chemins de survol d'un drone doté de plusieurs batteries. Afin de suivre la trajectoire planifiée avec une erreur de suivi minimale, une approche de commande prédictive non linéaire pour un suivi de trajectoire robuste est développée. Cette approche est finalement étendue à une mission de cartographie impliquant plusieurs drones coopératifs, où la sécurité de la mission est assurée principalement en tenant compte de l'évitement des collisions
Using Unmanned Aerial Vehicles (UAVs) in the context of Precision Agriculture (PA) can optimize farming management and increase agricultural productivity while protecting the environment. However, UAVs have certain limitations that must be considered when developing solutions. The problem framework for conducting mapping with a single or multiple UAVs can be divided into two subproblems: mapping mission planning, and UAV control. The former step defines the path for covering the area of interest in an efficient manner considering the UAV limitations, while the latter ensures that trajectory tracking of the planned path is successfully completed. In order to increase time efficiency and ensure an energy-aware mission, a novel approach for UAV battery management optimization of the mapping mission planning is proposed in this work. The developed strategy optimizes the use of batteries available for the mapping mission by minimizing the total flight distance and reducing the number of battery replacements. Removing unnecessary battery replacements reduces the overall mission time, but also avoids redundant battery recharging cycles. The resulting waypoint distribution from the mission planning represents the subpaths for a UAV with multiple batteries. In order to follow the planned path with minimal tracking error, a nonlinear predictive control approach for robust trajectory tracking is developed. This approach is finally extended to a mapping mission involving multiple cooperative UAVs, where mission safety is ensured primarily by considering collision avoidance

Dans la société, les agresseurs sexuels sont souvent associés à la dangerosité, à un haut risque de récidive. De plus en plus, il est demandé aux professionnels tels qu'aux décideurs judiciaires ou aux experts de se positionner sur le niveau de risque de récidive. La littérature relative au risque de récidive des agresseurs sexuels montre que lorsque le jugement d'un potentiel risque de récidive est basé sur un jugement clinique, celui-ci s'avère proche du hasard. Suite à ce constat, différents instruments d'évaluation du risque de récidive ont été mis en place depuis les années 90. L'objectif de la présente étude est d'effectuer un travail de conceptualisation et de validation discriminante et convergente des instruments. Les instruments utilisés dans la présente recherche sont au nombre de cinq, et se distinguent en trois catégories : les instruments actuariels statiques qui sont la SORAG et la statique-99 ; les instruments cliniques structurés qui sont la SVR-20 et la RSVP ; et un instrument dynamique qui est la Stable/Acute 2000. Les instruments actuariels sont constitués d'items statiques qui ne varient pas dans le temps, ou qui ne peuvent varier qu'à la hausse du niveau de risque de récidive si l'agresseur sexuel commet un nouveau délit. Les instruments cliniques structurés recensent des items statiques et cliniques, ces derniers comme pour les instruments dynamiques sont sujets à des changements au cours du temps et notamment lors d'une prise en charge
In the society, the sexual offenders associated at the notion of dangerous and recidivism. Also, the professionals such as the judicial decision-makers or the experts must give an opinion about the level of risk of recidivism. The relating literature at the sex offender's risk of recidivism shows that when the judgement of a potential risk of recidivism is based on a clinical judgement, this one proves to be close to chance. Further to this official report, different instruments of valuation of the risk were set up since the nineties. The objective of the present study is to perform a job of conceptualization and discriminated and convergent validities of instruments. Instruments uses in the present research are to the number of five, and it differentates in three categories : the static actuarial instruments which are SORAG and statique-99 ; the structured clinical instruments which are SVR-20 and RSVP ; and a dynamic instrument which is Stable/Acute 2000. The actuariel instruments are constituted of static items which do not vary in time, or that can vary only in the increase in the level of risk of repetition if the sexual offender makes a new offence. The structured clinical instruments take both static and clinical items, these last as for the dynamic instruments are subject to changes in the course of time and notably during a catch in load

Les cancers ovariens constituent la deuxième cause de décès par cancers gynécologiques dans le monde, principalement en raison d'un diagnostic tardif associé au développement de résistances à la chimiothérapie. Environ la moitié de ces cancers présentent des altérations dans la recombinaison homologue (RH), ce qui les rend sensibles aux inhibiteurs des protéines PARP (PARPi), impliquées dans la réparation de l'ADN. Cependant, identifier les patientes répondeuses à la chimiothérapie et sélectionner celles éligibles aux PARPi demeure un défi pour les cliniciens. Dans ce contexte, l'utilisation de tumoroïdes pour des tests fonctionnels prédictifs représente une approche prometteuse pour orienter les choix thérapeutiques en première ligne et au-delà. L'objectif de cette thèse est d'étudier la faisabilité de tests fonctionnels basés sur des tumoroïdes afin d'évaluer leur applicabilité potentielle en médecine de précision. L’établissement d'un panel de tumoroïdes issus de divers sous-types histologiques ovariens a permis de démontrer que ces modèles récapitulent les caractéristiques histologiques et moléculaires de leurs tumeurs d'origine. Suite aux test fonctionnels d’exposition directe des tumoroïdes à des traitements de 1ère et 2nde ligne, nous avons pu montrer que ces modèles présentent des réponses hétérogènes aux traitements et notamment que les modèles tumoroïdes identifiés par le test prédictif comme sensibles au carboplatine provenaient principalement de patientes répondeuses. Parallèlement, nous avons étudié les résultats d'un test fonctionnel évaluant le statut RH, le test RECAP et avons démontré que ce test était complémentaire à la méthode actuelle de détermination du statut RH, qui repose sur des techniques de séquençage NGS. Bien que des investigations à plus grande échelle soient nécessaires pour confirmer le potentiel des tumoroïdes, ces résultats fournissent des arguments supplémentaires en faveur de l'utilisation des tumoroïdes ovariens dans un contexte de médecine de précision
Ovarian cancers are the second leading cause of death from gynecological cancers worldwide, primarily due to late diagnosis combined with the development of resistance to chemotherapy. Approximately half of these cancers exhibit alterations in homologous recombination (HR), making them sensitive to PARP protein inhibitors (PARPi), which are involved in DNA repair. However, identifying patients who respond to chemotherapy and selecting those eligible for PARPi remains a challenge for clinicians. In this context, the use of patient-derived tumor organoids (PDTO) for predictive functional testing represents a promising approach to guide therapeutic choices in first-line treatment and beyond. The aim of this thesis is to study the feasibility of functional tests based on PDTO to evaluate their potential applicability in precision medicine. Establishing a panel of PDTO derived from various ovarian histological subtypes has demonstrated that these models recapitulate the histological and molecular characteristics of their tumors of origin. Following direct exposure functional tests of the tumor organoids to first- and second-line treatments, we showed that these models exhibit heterogeneous responses to treatments, and particularly that PDTO identified by the predictive test as sensitive to carboplatin mainly originated from responding patients. Additionally, we investigated the results of a functional test assessing HR status, the RECAP test, and demonstrated that this test is complementary to the current method for determining HR status, which relies on NGS sequencing techniques. Although larger-scale investigations are needed to confirm the potential of tumor organoids, these results provide further support for the use of ovarian tumor organoids in the context of precision medicine

Cette thèse porte sur le codage prédictif comme principe général pour la perception et vise à en étayer les mécanismes computationnels et neurophysiologiques dans la modalité auditive. Ce codage repose sur des erreurs de prédictions se propageant dans une hiérarchie, et qui pourraient se refléter dans des réponses cérébrales au changement (ou déviance) telles que la Négativité de discordance (mismatch negativity, MMN). Nous avons manipulé la prédictibilité de sons déviants et utilisé des approches de modélisation computationnelle et dynamique causale (DCM) appliquées à des enregistrements électrophysiologiques (EEG, MEG) simultanés.Une modulation des réponses à la déviance par la prédictibilité a été observée, permettant d'établir un lien avec les erreurs de prédictions. Cet effet implique un apprentissage implicite des régularités acoustiques, dont l'influence sur le traitement auditif a pu être caractérisée par notre approche de modélisation. Sur le plan computationnel, un apprentissage a été mis en évidence au cours de ce traitement auditif, reposant sur une fenêtre d'intégration temporelle dont la taille varie avec la prédictibilité des déviants. Cet effet pourrait également moduler la connectivité synaptique sous-tendant le traitement auditif, comme le suggère l'analyse DCM.Nos résultats mettent en évidence la mise en œuvre d'un apprentissage perceptif au sein d'une hiérarchie auditive soumis à une modulation par la prédictibilité du contexte acoustique, conformément aux prédictions du codage prédictif. Ils soulignent également l'intérêt de ce cadre théorique pour émettre et tester expérimentalement des hypothèses mécanistiques précises
This thesis aims at testing the predictive coding account of auditory perception. This framework rests on precision-weighted prediction errors elicited by unexpected sounds that propagate along a hierarchical organization in order to maintain the brain adapted to a varying acoustic environment. Using the mismatch negativity (MMN), a brain response to unexpected stimuli (deviants) that could reflect such errors, we could address the computational and neurophysiological underpinnings of predictive coding. Precisely, we manipulated the predictability of deviants and applied computational learning models and dynamic causal models (DCM) to electrophysiological responses (EEG, MEG) measured simultaneously. Deviant predictability was found to modulate deviance responses, a result supporting their interpretation as prediction errors. Such effect might involve the (high-level) implicit learning of sound sequence regularities that would in turn influence auditory processing in lower hierarchical levels. Computational modeling revealed the perceptual learning of sounds, resting on temporal integration exhibiting differences induced by our predictability manipulation. In addition, DCM analysis indicated predictability changes in the synaptic connectivity established by deviance processing. These results conform predictive coding predictions regarding both deviance processing and its modulation by deviant predictability and strongly support perceptual learning of auditory regularities achieved within an auditory hierarchy. Our findings also highlight the power of this mechanistic framework to elaborate and test new hypothesis enabling to improve our understanding of auditory processing

La problématique étudiée dans cette thèse concerne le maintien de l’intégrité de robots mobiles en milieux naturels. L’objectif est de fournir des lois de commande permettant de garantir l’intégrité d’un véhicule lors de déplacements autonomes en milieux naturels à vitesse élevée (5 à 7 m.s -1 ) et plus particulièrement dans le cadre de l’agriculture de précision. L’intégrité s’entend ici au sens large. En effet, l’asservissement des déplacements d’un robot mobile peut générer des consignes nuisant à son intégrité physique, ou à la réalisation de sa tâche (renversement, tête-à-queue, stabilité des commandes, maintien de la précision, etc.). De plus, le déplacement en milieux naturels amène des problématiques liées notamment à des conditions d’adhérence variables et relativement faibles (d’autant plus que la vitesse du véhicule est élevée), ce qui se traduit par de forts glissements des roues sur le sol, ou encore à des géométries de terrains non traversables par le robot. Aussi, cette thèse vise à déterminer en temps réel l’espace de stabilité en terme de commandes admissibles permettant de modérer les actions du robot. Après une présentation des modélisations existantes, et des observateurs permettant l’exploitation de ces modélisations pour la mise en place de loi de commande prédictive en braquage pour le suivi de trajectoire, une nouvelle méthode d’estimation des glissements basé sur une observation cinématique est proposée. Celle-ci permet de répondre aux problématiques de vitesse variable (et notamment du passage de la vitesse par des valeurs nulles) du véhicule et d’observation lors d’un déplacement sans trajectoire de référence. Ce nouvel observateur est primordial pour la suite des développements de cette thèse, puisque la suite des travaux s’intéresse à la modulation de la vitesse du véhicule. Ainsi, dans la suite des travaux, deux lois de commande prédictives agissant sur la vitesse du véhicule ont été mises en place. La première apporte une solution à la problématique de la saturation des actionneurs en braquage, lorsque la vitesse ou les glissements rendent la trajectoire à suivre inadmissible vis-à-vis des capacités physiques du véhicule. La deuxième répond à la problématique de la garantie de la précision du suivi de trajectoire (maintien du véhicule dans un couloir de déplacement). Dans les deux cas la stratégie de commande est similaire : on prédit l’état futur du véhicule en fonction de ses conditions d’évolution actuelle et de conditions d’évolutions futures simulées (obtenues grâce à la simulation de l’évolution d’un modèle dynamique du véhicule) afin de déterminer la valeur de la vitesse optimale pour que les variables cibles (dans un cas la valeur du braquage et dans l’autre l’écart à la trajectoire) respectent les conditions imposées (non-dépassement d’une valeur cible). Les résultats présentés dans ce mémoire ont été réalisés soit en simulations, soit en conditions réelles sur des plateformes robotiques. Il en découle que les algorithmes proposés permettent dans un cas de réduire la vitesse du véhicule pour éviter la saturation du braquage et donc les phénomènes de sur et sous virage qui en découlerait et donc permet de conserver la commandabilité du véhicule. Et dans l’autre cas de garantir que l’écart à la trajectoire reste sous une valeur cible
This thesis focused on the issue of the preseving of the integrity of mobile robots in off-road conditions. The objective is to provide control laws to guarantee the integrity of a vehicle during autonomous displacements in natural environments at high speed (5 to 7 m.s -1 ) and more particularly in The framework of precision farming. Integrity is here understood in the broad sense. Indeed, control of the movements of a mobile robot can generate orders that affect its physical integrity, or restrains the achievement of its task (rollover, spin, control stability, maintaining accuracy , etc.). Moreover, displacement in natural environments leads to problems linked in particular to relatively variable and relatively low adhesion conditions (especially since the speed of the vehicle is high), which results in strong sliding of wheels on the ground, or to ground geometries that can not be crossed by the robot. This thesis aims to determine in real time the stability space in terms of permissible controls allowing to moderate the actions of the robot. After a presentation of the existing modelings and observers that allow the use of these modelizations for the implementation of predictive control law for trajectory tracking, a new method of estimation of side-slip angles based on a kinematic observation is proposed. It permit to address the problem of variable speed of the vehicle (and in particular the case of zero values) and also to allow the observation during a displacement without reference trajectory. This new observer is essential for the further development of this thesis, since the rest of the work is concerned with the modulation of the speed of the vehicle. So, in the further work, two predictive control laws acting on the speed of the vehicle have been set up. The first one provides a solution to the problem of the saturation of steering actuators, when the speed or side-slip angles make the trajectory inadmissible to follow with respect to the physical capacities of the vehicle. The second one adress the problem of guaranteeing the accuracy of trajectory tracking (keeping the vehicle in a corridor of displacement). In both cases, the control strategy is similar: the future state of the vehicle is predicted according to the current conditions of evolution and the simulated one for the future evolution (obtained by simulating the evolution of dynamics models of the vehicle) in order to determine the value of the optimum speed so that the target variables (in one case the value of the steering and in the other the lateral deviation from the trajectory) comply with the imposed conditions (not exceeding a target value). The results presented in this thesis were realized either in simulations or in real conditions on robotic platforms. It follows that the proposed algorithms make it possible : in one case to reduce the speed of the vehicle in order to avoid the saturation of the steering actuator and therefore the resulting over and under steering phenomena and thus make it possible to preserve the vehicle’s controllability. And in the other case, to ensure that the lateral deviation from the trajectory remains below a target value

Chaque année, plus de 150 000 décès sont associés aux cancers épithéliaux de l’ovaire dans le monde, notamment en raison du développement d’une résistance à la chimiothérapie. Environ la moitié de ces cancers présentent des altérations moléculaires provoquant une déficience de la réparation de l’ADN par recombinaison homologue (HRD) qui les sensibilise à l’action des inhibiteurs de la protéine PARP (PARPi). A ce jour, il n’existe pas de test capable d’appréhender le phénotype HRD dans sa globalité, limitant ainsi l’accès à ces traitements. Dans ce contexte, nous avons entrepris de mettre au point des tests fonctionnels basés sur l’utilisation d’explants tumoraux tranchés puis sur l’utilisation d’organoïdes tumoraux dérivés de tumeurs ovariennes de patientes chimio-naïves ou antérieurement traitées. La culture d’explants s’est révélée inappropriée pour la réalisation de ces tests et nous avons alors focalisé nos travaux sur les organoïdes tumoraux. Ces derniers ont été exposés au carboplatine (traitement de 1e ligne) et à deux inhibiteurs de PARP (l’olaparib et le niraparib) utilisés en traitement d’entretien. En parallèle, nous avons collecté les données cliniques des patientes (survie, intervalle sans platine, RECIST, traitements) afin d’évaluer le potentiel prédictif de ces modèles. Les organoïdes tumoraux établis ont répondu de façon hétérogène aux différents médicaments testés, et nos résultats montrent que les tests réalisés sur les organoïdes sont capables d’identifier des patientes présentant un niveau de résistance élevé au carboplatine, suggérant que ce test fonctionnel pourrait présenter un intérêt prédictif vis-à-vis de ce médicament. Concernant le potentiel prédictif des organoïdes vis-à-vis des PARPi, des profils de sensibilité variés ont été identifiés, mais la corrélation avec la réponse clinique reste à établir par des études menées sur des échantillons de tumeurs issus de patientes traitées par ces médicaments
Worldwide each year, more than 150 000 women die from epithelial ovarian cancer largely due to emergence of resistance to chemotherapy. Approximately half of these cancers display molecular alterations that cause deficiency of DNA repair via homologous recombination (HRD), which confer sensitivity to PARP protein inhibitors (PARPi). To date, there is no test capable of fully identifying the HRD phenotype, thus limiting access to these treatments. In this context, we are developing functional assays based on the use of tumor explant slices and then, on the use of tumor organoids derived from ovarian tumors of chemotherapy-naive or previously treated patients. The culture of explants was unsuitable for this application and we then focused our work on tumor organoids. Tumor organoids were exposed to carboplatin (first-line treatment) and two PARP inhibitors (olaparib and niraparib) used for maintenance therapy. In parallel, we collected clinical data from patients (survival, platinum-free interval, RECIST, treatments) to evaluate the predictive potential of these models. The established tumor organoids responded heterogeneously to different drugs, and our results show that the organoid-based assay is capable of identifying patients highly resistant to carboplatin, suggesting that this functional assay could have a predictive value for patients treated with carboplatin. Regarding the potential of organoids in predicting PARPi response, multiple sensitivity profiles have been identified, but the correlation with clinical response has yet to be determined by studies conducted on tumor samples from patients treated with these drugs