Dissertationen: „Polyphénols – Analogues – Synthèse (chimie)“

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Vo, Duc Duy. „Design, synthèse et évaluation de l'activité biologique d'analogues de polyphénols biaryliques bioactifs“. Rennes 1, 2011. http://www.theses.fr/2011REN1S076.

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Ces travaux de thèse s’inscrivent dans la thématique de chimie médicinale développée au laboratoire. L’objectif de la première partie, orientée cancer, est la recherche de nouveaux inhibiteurs des protéines de la famille de Bcl-2 qui soient des inducteurs d’apoptose pour les cellules tumorales. Dans ce contexte nous avons envisagé la synthèse de nouveaux carbo- et hétérocycles analogues de polyphénols biaryliques bioactifs (gossypol et molécule de Wang). Les chapitres 1, 2 et 3 font le bilan des synthèses réalisées et des résultats des tests biologiques: de nouveaux hits ont été découverts et une première relation structure activité a pu être établie. L’objectif de la seconde partie, à visée système nerveux central, est la synthèse de nouveaux carbo- et hétérocycles analogues d'autres polyphénols biaryliques (honokiol et magnolol) à propriétés neurotrophiques, c'est-à-dire des agents capables d’accélérer la croissance neuronale. De tels composés pourraient être utiles dans le traitement de maladies neurodégénératives telles que: Parkinson, Alzheimer, Huntington. Les résultats de cette partie sont donnés dans le chapitre 4. Une série complète de 24 analogues d’honokiol, ainsi qu’une première série d’analogues de magnolol ont été préparées. Les premiers résultats biologiques sur la série d’analogues d’honokiol ont montré que nos molécules présentent, au mieux, une activité faible par rapport à honokiol
This thesis is a part of the medicinal chemistry programme developed in the laboratory. Our first goal is the research of new inhibitors of Bcl-2 protein, compounds which are apoptosis inducers for cancer cells. We have designed new carbo- and heterocyclic compounds – analogs of bioactive biarylic polyphenol (gossypol and Wang��s compound). Chapters 1, 2 and 3 describe synthetic and biological results obtained for this cancer part, where new hits have been discovered and first structure activity relationships have been established. The second goal is the synthesis of new small molecules with neurotrophic properties, ie able to induce neuronal cell growth. Such derivatives could be of use for treatment of neurodegenerative diseases such as Parkinson, Alzheimer, Huntington. Therefore, we have designed new carbo- and heterocyclic compounds, analogs of bioactive biarylic polyphenol (honokiol and magnolol). The results are described in chapter 4. A complete series of 24 honokiol analogs, as well as a first series of magnolol analogs have been prepared. First biological results in serie of honokiol analogs showed that our compounds were, at best, weakly active compared to honokiol

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Rycke, Nicolas de. „Nouveaux analogues de la DMAP : synthèse et réactivité“. Versailles-St Quentin en Yvelines, 2011. http://www.theses.fr/2011VERS0024.

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Les catalyseurs qui agissent comme bases de Lewis font l’objet d’un intérêt croissant du fait de leur capacité à promouvoir un grand nombre de transformations en synthèse organique. Plus précisément, depuis sa découverte à la fin des années 1960, la 4-(diméthylamino)pyridine (DMAP) a fait l’objet de nombreuses études et a été introduite pour accélérer la vitesse de diverses réactions dont l’acylation d’alcools tertiaires. La réactivité de ce dérivé se heurte parfois à des substrats particulièrement peu actifs conduisant à une conversion très lente en produits de réactions. Nous nous sommes intéressés dans un premier temps à la synthèse de triaminopyridines tricycliques, analogues puissant de la DMAP et à l’étude de leurs réactivités par la détermination des paramètres cinétiques de nucléophilicité N et thermodynamiques de basicité de Lewis. Dans un deuxième temps, nous avons préparé une nouvelle classe de dérivés chiraux de la DMAP dont la structure est incluse dans un squelette paracyclophanique. Parallèlement à ces travaux, nous avons utilisé la DMAP comme nouvelle sonde nucléophile qui a permis de comparer la réactivité d’ions aziridinium et azétidinium, en mesurant leur vitesse d’ouverture par spectrophotométrie UV-visible et RMN 1H. Finalement, la dernière partie de ces travaux de thèse a porté sur la conception et la synthèse de cages organocatalytiques. Ce type de dérivé pourrait encapsuler des substrats au sein de sa cavité et promouvoir des réactions chimiques de la même manière que les enzymes tout en s’affranchissant des problèmes d’utilisation de celles-ci tels qu’une stabilité limitée sous certaines conditions opératoires
Catalysts which act as Lewis bases show a growing interest because of their capacity to promote a significant number of transformations in organic synthesis. Specifically, since its discover at the end of the 1960’s, 4-(dimethylamino)pyridin (DMAP) has been studied and introduced to accelerate the rate of several reactions such as the acylation of tertiary alcohols. The reactivity of this derivative is sometimes limited with deactivated substrates leading to a very slow conversion in products. First, we were interested on the synthesis of tricyclic triaminopyridins, strong analogs of DMAP and their reactivity was studied with the determinations of kinetic N and Lewis parameters thermodynamic basicity. Secondly, we prepared a new class of chiral DMAP derivatives, the structure of which is included in a paracyclophanic backbone. In parallel to this work, we developed a new nucleophilic probe which was involved in the comparison of the reactivity of aziridinium and azetidinium towards nucleophiles, by measuring their ring opening rates by UV-visible and RMN 1H spectrophotometry. Finally, the last part of this pH. D. Work was about the design and the synthesis of organocatalytic cages. This kind of derivatives would encapsultate substrates within its cavity to promote chemical reactions like enzymes do, while avoiding their difficulties of use such as a limited stability under certain protocols

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Mustière, Romain. „Synthèse de nouvelles thiénopyrimidinones et analogues à visée antiplasmodiale“. Electronic Thesis or Diss., Aix-Marseille, 2022. http://www.theses.fr/2022AIXM0109.

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Le paludisme est une parasitose causée par des protozoaires du genre Plasmodium et transmise par la piqûre infectieuse de moustiques femelles du genre Anopheles. D’après l’Organisation Mondiale de la Santé, le paludisme a atteint 241 millions de personnes et tué 627 000 d’entre-elles en 2020. Les traitements se basent sur les thérapies combinées à base d’artémisinine mais dont l’efficacité décline depuis l’émergence de souches de Plasmodium résistantes en Asie du Sud-Est. De nouveaux antipaludiques capables d’agir sur les différents stades du parasite avec des mécanismes d’action innovants sont donc nécessaires rapidement. Le composé M1, en série thiénopyrimidinone, agissant sur tous les stades parasitaires de P. falciparum avec un mécanisme d’action inconnu a été découvert en 2015 au laboratoire. Mais, son activité in vivo, chez la souris, est limitée par une forte sensibilité au métabolisme hépatique et une faible solubilité aqueuse. Pour améliorer ces paramètres et compléter les données de relations structure-activité, des travaux de chimie médicinale ont été engagés sur le composé M1. Les travaux de cette thèse sont concentrés sur deux axes : la modulation de la position 6 du cycle thiénopyrimidinone à l’aide de couplages pallado-catalysés et la synthèse d’analogues par stratégie de variation de cycle. Les composés obtenus ont été évalués in vitro pour mesurer leur activité antiplasmodiale au stade sanguin et leur cytotoxicité. L'activité sur le stade hépatique pour les meilleurs composés a été mesurée ainsi que leur stabilité métabolique afin d’identifier une molécule éligible pour une évaluation in vivo sur modèle animal infecté
Malaria is a parasitic disease caused by protozoan of the Plasmodium genus and transmitted by the infective bite of female mosquitoes of the Anopheles genus. According to the World Health Organization in 2019, malaria reached 241 million cases of malaria and 627,000 deaths. Treatments are based on artemisinin-based combination therapies, but their effectiveness is declining since the emergence of resistant strains of Plasmodium in South-East Asia. New antimalarial drugs capable of acting on the different stages of the parasite with innovative mechanisms of action are therefore rapidly needed. Compound M1, in thienopyrimidinone series, acting on all parasite stages of P. falciparum with an unknown mechanism of action was discovered in 2015 in the laboratory. However, its in vivo activity in mice is limited by high sensitivity to hepatic metabolism and low aqueous solubility. To improve these parameters and complete the structure-activity relationship data, medicinal chemistry work was done on compound M1. The work of this thesis is focused on two axes: the modulation of position 6 of the thienopyrimidinone ring using palladium-catalyzed couplings and the synthesis of analogues by scaffold hopping strategy. The synthesized compounds were evaluated in vitro for their antiplasmodial activity (blood stage) and cytotoxicity. The best compounds were tested for their activity on the hepatic stage of malaria and their metabolic stability to identify a molecule suitable for the in vivo evaluation in an infected animal model

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Danappe, Sophie. „Synthèse de nouveaux analogues de nucléosides à motifs cyclobutylidénique“. Le Mans, 2005. http://cyberdoc.univ-lemans.fr/theses/2005/2005LEMA1013.pdf.

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Le travail effectué durant ces trois années a été axé sur la synthèse d'analogues de nucléosides, pour lesquels la partie osidique a été remplacée par un motif cyclobutylidénique, comportant une seule fonction hydroxyle. Les bases nucléiques greffées sur ce motif n'ont, quant à elles, subi aucune modification. De telles molécules peuvent, en effet, posséder des propriétés biologiques très intéressantes, antivirales ou antitumorales. L'intérêt thérapeutique des analogues de nucléosides est exposé dans le premier chapitre de ce travail. Afin de comprendre le mécanisme d'action de ces composés contre certaines maladies antivirales, comme le SIDA, l'herpès ou encore l'hépatite B, mais aussi contre le cancer, chacune de ces maladies est brièvement présentée avec leur mode de propagation et les cibles d'action des analogues de nucléosides. Dans un deuxième chapitre est abordé le cheminement qui a permis de synthétiser des nouvelles structures toujours plus actives, avec le développement des analogues carbocycliques, l'établissement de relations structure-activité et l'émergence de pro-nucléotides. Un rappel bibliographique général des voies d'accès aux analogues cyclobutaniques figure également dans ce chapitre. La suite du présent travail est consacrée aux résultats obtenus, avec la mise au point de synthèses racémiques courtes et efficaces de deux séries d'analogues, décrites dans les chapitres 3 et 4. Ces synthèses mettent en jeu une réaction de Mitsunobu pour greffer régiosélectivement les bases nucléiques, adénine et thymine, sur le motif cyclobutylidénique préalablement préparé. Ces analogues ont été testés contre le virus de l'immunodéficience humaine et contre le virus de l'herpès simplex 1 et les résultats biologiques sont donnés. La synthèse en série énantiopure de certains analogues a également été effectuée par dédoublement cinétique d'un intermédiaire par voie enzymatique et les résultats sont décrits dans le chapitre 5. Différentes enzymes ont été comparées et la lipase de Pseudomonas Fluorescens a permis d'obtenir les analogues de nucléosides souhaités avec de très bons excès énantiomériques. Pour finir, une troisième série d'analogues a été envisagée et une voie de synthèse totalement différente des deux premières a été abordée. Cette voie passe par une réaction de Tsuji-Trost, puis un greffage de la partie base nucléique sur le motif cyclobutylidénique par métathèse croisée
This work presents the synthesis of new carbocyclic nucleosides analogs, as potential antiviral and antitumoral agents. In these compounds, whereby the sugar moiety was substituted by a methylene cyclobutane unit. In the first part of our study, the biological interests of nucleosides analogs against HIV, herpes, hepatisis B and cancer are exposed. In the aim of finding more active and more selective molecules, new carbocyclic compounds have been developed over the last 20 years, based on structure-activity relationships and on prodrug strategies as will be presented in chapter 2. In the present work 16 new analogs containing methylene cyclobutane unit (type I and II) have been synthesized. Wittig and Peterson reactions with the known protected 2-hydroxycyclobutanone gave (E)- and (Z)-derivatives respectively. After functional modifications, the heterocyclic bases were introduced under Mitsunobu conditions with total regioselectivity providing the target products in good overall yields. Enantiopure analogs I were also obtained by enantioselective acylation of a alcohol intermediate, using Pseudomonas Fluorescens lipase. This enzyme enabled the production of chiral compounds with excellent enantiomeric excess. Finally we attempted to synthesize new analogs with axial chirality, via a cross metathesis coupling between a substituted methylene cyclobutane and a terminal olefine, in which heterocyclic moieties were introduced by a Tsuji-Trost reaction. The first results were very encouraging but the final analogs have not been yet obtained

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Rosa, Alvarenga Flavia Cristina. „Synthèse de nouveaux analogues de nucléosides potentiellement antiviraux“. Thesis, Université Grenoble Alpes (ComUE), 2016. http://www.theses.fr/2016GREAV068/document.

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Les analogues synthétiques des nucléosides naturels constituant des acides nucléiques occupent une place importante dans le domaine du médicament comme principes actifs antiviraux ou anticancéreux. Ces nucléosides agissent comme « prodrogues » en perturbant la biosynthèse des acides nucléiques viraux ou des cellules cancéreuses après phosphorylation. Dans la recherche de nouveaux médicaments antiviraux, nous avons cherché à synthétiser de nouveaux analogues des nucléosides naturels, les 2-désoxy-adénosine et -guanosine, et de l’aciclovir et de ses dérivés (vanciclovir, ganciclovir…) qui sont très utilisés dans le traitement de l’Herpès. Des premiers travaux en série adénine et guanine, n’ont pas permis d’obtenir les dérivés cycliques recherchés dans lesquels la base et la chaîne latérale introduite en position 9 de la base sont liés par un atome d’oxygène se trouvant en position 8 pour former un nouveau cycle. Quatre analogues cycliques en série guanine ont été synthétisés dans lesquels la base et la chaîne latérale en position 8 sont liés soit par un hétéroatome (préparés par réaction de substitution nucléophile), soit par une liaison carbone-carbone (préparés par réaction radicalaire) et sont en cours d’évaluation antivirale
The synthetic analogues of the natural 2’-deoxyribonucleosides, linked by phosphodiester groups in nucleic acids, constitute major classes of antiviral and anticancer drugs. Such nucleosides act as “prodrugs” disturbing the biosynthesis of nucleic acids after phosphorylation. Searching for new antiviral drugs, the aim of this work was the synthesis of new modified nucleosides analogues of 2’-deoxyadenosine and -guanosine also analogues of aciclovir and its derivatives (vanciclovir, ganciclovir…) widely used for Herpes treatment. In the first works in adenine and guanine series, the cyclic analogues in which the base and a side chain introduced at position 9 of the base are linked at position 8 by an oxygen atom could not be obtained. Four cyclic analogues in the guanine series were prepared in which the base and the 9-side chain are linked at position 8 are either linked by a heteroatom (synthesized by nucleophilic substitution) or by a carbon-carbon bond (synthesized by free radical reaction). The evaluation of the antiviral activity of these compounds is underway

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Charton, Isabelle. „Hétérocycles oxygénés et analogues soufres : synthèse et activité biologique en tant que ligands mélatoninergiques“. Orléans, 2000. http://www.theses.fr/2000ORLE2035.

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Bien qu'elle ne fut isolée qu'à la seconde moitié du XXe siècle, l'épiphyse ou glande pinéale qui produit la mélatonine a suscité la curiosité des chercheurs de longue date. La production de cette hormone épiphysaire, régulée par les rythmes circadiens, son rôle au sein des voies noradrénergiques et la diversité de ses interactions biologiques sont autant de centres d'intérêts. L'ensemble des données bibliographiques montre une évolution constante dans la recherche de nouveaux ligands mélatoninergiques. Les objectifs principaux consistent aujourd'hui à accéder à des ligands sélectifs pour chaque sous-type de récepteurs (MT1, MT2, MT3) et de disposer d'antagonistes affins et sélectifs. L'harmonisation des résultats publiés en série tétralinique et naphtalénique avec ceux obtenus pour les familles étudiées au sein de l'Institut de chimie organique et analytique d'Orléans reste le fil conducteur de cette problématique. Les structures ciblées ont permis d'une part, de trouver de nouveaux motifs de base isostères du noyau indolique de la mélatonine et, d'autre part, de définir pour ces dérivés la chaîne optimale exocyclique permettant une interaction privilégiée avec les récepteurs mélatoninergiques. La majeure partie des composés testés possède un atome d'oxygène endocyclique et ce, afin d'évaluer son mimétisme avec le groupement méthoxy de la mélatonine. Les systèmes envisagés sont bicycliques (2,3-dihydro-1,4-benzodioxine, 2,3-dihydro-1,4-benzoxathiine, chromane, thiochromane) ou tricyclique (naphtopyrane) substitués soit sur l'homocycle soit sur l'hétérocycle. A noter que lors de cette étude une méthodologie originale d'accession à des dérivés benzoxathianiques substitués en 5 par réarrangement d'un cycle thiochromanique a été mise au point. Parmi les molécules élaborées, certaines d'entre elles répondent partiellement aux objectifs visés puisque possédant une affinité proche de celle de la mélatonine.

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Guillarme, Stéphane. „Synthèse de nouveaux nucléosides acycliques : étude de la réaction de substitution allylique sur des dérivés cyclobuténiques : approche vers la synthèse de nucléosides cyclobuténiques“. Le Mans, 2002. http://cyberdoc.univ-lemans.fr/theses/2002/2002LEMA1009.pdf.

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Lors de notre travail, nous nous sommes intéressés à la synthèse de nouveaux nucléosides acycliques et carbocycliques à propriétés antivirales et anticancéreuses potentielles. Dans la première partie de notre étude, les nucléosides acycliques, analogues du penciclovir, ont été préparés par introduction des bases azotées par une réaction de Michael. Cette stratégie, très peu utilisée, a permis également l'incorporation de bases déazas qui sont peu nucléophiles et souvent introduites par construction. La réaction des bases sur les accepteurs de Michael s'est effectuée avec une bonne régiosélectivité, confirmée par différentes expériences RMN, et notamment par des corrélations 1H/13C directes et à longue distance. Tous les nucléosides acycliques isolés ont été soumis aux tests antiviraux, anticancéreux et antiherpétiques. Deux d'entre eux ont présenté une activité antiherpétique. Dans la deuxième partie de notre travail, la synthèse d'analogues de nucléosides porteurs d'une fonction méthylène a été décrite. Les bases azotées ont été introduites par une réaction de substitution sur un composé comportant un groupe acétate. La réaction avec les purines s'est effectuée avec une mauvaise régiosélectivité donnant ainsi des résultats surprenants voire inédits. Enfin, dans une dernière partie, nous avons étudié la réaction de substitution allylique catalysée par le palladium sur des dérivés cyclobuténiques. Malgré les différentes difficultés rencontrées, nous avons mis en évidence le premier exemple de substitution nucléophile sur un complexe p-allylique cyclobuténique. Dans un premier temps, les substrats cyclobuténiques ont été synthétisés. Nous les avons ensuite opposé à des nucléophiles classiques. Suivant les cas, nous avons isolé soit le composé cyclobuténique soit son isomère diénique soit un mélange des deux composés. La configuration des diènes a été déterminée par des expériences RMN. La régiosélectivité de la réaction a été également abordée. Cette réaction, une fois bien maîtrisée, devrait permettre de synthétiser des nucléosides cyclobuténiques, analogues de l'abacavir, molécule possédant une activité anti-VIH comparable à l'AZT
This work deals with the synthesis of acyclic and carbocyclic nucleosides as potential antiviral and antitumoral compounds. In the first part of our study, acyclic nucleosides, analogues of penciclovir, have been prepared by conjugate addition of nucleobases on different Michael acceptors. With this unusual way of synthesis of acyclic nucleosides, deaza nucleobases which are low nucleophile have been incorporated. Addition of nucleobases on Michael acceptors have generally proceeded with good regioselectivity. The regioselectivity has been elucidated by NMR studies, using the 2D experiment HMBC. Nucleosides have been tested for their antiviral and antitumoral properties. Two of them have an anti-herpes activity. In the second part, the synthesis of acyclic nucleosides containing a methylene group have been described. Nucleobases have been introduced by a substitution reaction on a compound containing a leaving group. Some problems of regioselectivity have been noticed with purines. In the last part of our work, we have studied the allylic substitution reaction catalysed by palladium on cyclobutene derivatives. We have showed the first example of nucleophile substitution on π-allylic cyclobutene-based complexes. The cyclobutene derivatives were synthesised and were then opposed to different nucleophiles. With few nucleophiles, cyclobutene compounds were not isolated but only its isomers obtained by thermal ring-opening of the cyclobutene. Configuration of dienes was proved by NOE experiments. The regioselectivity of the reaction has been also approached. Cyclobutene-based nucleosides could be prepared by this reaction using nucleobases as nucleophiles

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Pichon, Nicolas. „Systèmes diéniques oxygénés en cycloaddition [4+2] : synthèse de nouveaux analogues d'inhibiteurs de la farnésyltransférase. Synthèse et réactivité de diènes 1,2,3,4-trioxygénés“. Rouen, 2004. http://www.theses.fr/2004ROUES061.

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Ce travail présente l'étude de la synthèse et de la réactivité de systèmes polyoxygénés en cycloaddition [4+2]. La première partie est consacrée à la synthèse de nouveaux analogues d'inhibiteurs de la farnésyltransférase (FT). Ces inhibiteurs sont obtenus via une cycloaddition [4+2] diastéréosélective contrôlée par le mode d'activation, entre le diphénylisobenzofurane et des pyrolines diversement fonctionnalisées sur l'atome d'azote. La déprotection de l'atome d'azote suivie de la transformation de l'amine secondaire des adduits précédents en amides correspondants permet d'accéder à deux nouveaux analogues d'inhibiteurs de la FT avec des rendements d'environ 40 % sur trois étapes. Des tests biologiques ont ensuite été menés pour évaluer ces composés dans l'inhibition de la farnésyltransférase. La seconde partie de ce travail concerne la synthèse et la réactivité de nouveaux diènes trioxygénés obtenus par une réaction d'élimination conjuguée mise au point sur des structures acétaliques α,β-insaturées polyoxygénées. La synthèse des précurseurs acétaliques a été effectuée à partir de l'acétal diméthylique du pyruvaldéhyde selon une séquence transacétalisation / alkylation via une lithioénamine / passage aux éthers d'énols silylés. Ces derniers sont obtenus avec une configuration parfaitement contrôlée Z. La réaction de delta-élimination, conduite en milieu basique sur ces acétals, donne accès aux diènes trioxygénés attendus avec une stéréosélectivité entièrement dépendante du mode de substitution de la partie acétalique ou du motif silylé. La réactivité de ces diènes a été évaluée dans des cycloadditions modèles effectuées sous haute pression (12-16 kbar) et a conduit aux adduits attendus avec un régio- et un endo-contrôle total

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Jacquemet, Alicia. „Synthèse stéréosélective d'analogues de lipides d'archaea : chiralité et auto-organisation supramoléculaire“. Rennes 1, 2010. http://www.theses.fr/2010REN1S017.

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Les lipides membranaires d’Archaea contribuent à la capacité de ces organismes extrêmophiles à survivre dans des conditions extrêmes. Les particularités structurales de ces lipides (liaison éther, ramifications, organisation en monocouche, stéréochimie atypique, cyclopentane) confèrent une stabilité chimique, enzymatique et physique à la membrane lipidique. Ces lipides font l’objet d’étude en vue de comprendre leurs fonctions au sein de la membrane cellulaire et de déterminer des propriétés structures/activités. Les travaux décrits dans ce mémoire traitent de la synthèse et de la caractérisation des auto-assemblages supramoléculaires de nouveaux analogues d’archaeolipides. Sur la base de critères physico-chimiques, l’influence de la chiralité et notamment de la configuration du motif cyclopentane sur la nature et les propriétés des objets supramoléculaires formés à l’interface air/eau ou en milieu aqueux à partir des lipides synthétisés est alors clairement démontrée
Lipid extracted from Archaea domain comprised exclusively of extremophilic organisms present an atypical molecular structure (tetraether type component, substituted chains, cyclopentane rings, unnatural stereochemistry, monolayer organization). These bipolar lipids demonstrate higher chemical and enzymatic stability in comparison with conventional lipids. In order to establish relationships between their specific molecular structures and their supramolecular organization, we designed and synthesized several tetraether archaeal lipid analogues. The physico-chemical evaluation of the archaeal lipids synthesized at air/water interface and in aqueous media allowed us to discuss the influence of the cyclopentane configuration on self-organization abilities, nature and properties of the supramolecular assemblies

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Terme, Nolwenn. „Synthèse et études à l’interface air/eau de nouveaux analogues de lipides d’Archaea“. Rennes, Ecole nationale supérieure de chimie, 2012. http://www.theses.fr/2012ENCR0013.

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Les lipides membranaires d’Archaea contribuent pour une large part à la remarquable capacité de ces organismes à vivre dans des conditions extrêmes. Les particularités structurales de ces lipides (liaison éther, ramifications, stéréochimie atypique, présence de cyclopentane) apportent une stabilité chimique, enzymatique et physique à la membrane lipidique. Ces lipides font l’objet d’étude en vue de déterminer les relations structure/propriétés existant au sein des membranes. Les travaux décrits dans ce mémoire traitent de la synthèse et de la caractérisation à l’interface air/eau de nouveaux analogues de lipides d’Archaea. Notre objectif était de déterminer les relations structure/propriétés relatives aux différents éléments structuraux de ces analogues. Le premier chapitre concerne la description des structures des lipides naturels des Archaea isolés de ces organismes extrêmophiles. Une attention particulière est portée sur le motif cyclopentane 1,3-disubstitué présent au sein de ces lipides. Le deuxième chapitre traite de la stratégie de synthèse permettant d’accéder à de nouveaux analogues. Une distinction est alors effectuée entre des structures dont le motif cyclopentane présente une stéréochimie absolue non contrôlée et des structures strictement énantio-enrichies. Le troisième chapitre concerne l’étude à l’interface air/eau de l’autoorganisation des structures synthétisées. Sur la base des analyses physicochimiques réalisées (tensiométrie, ellipsométrie et microscopie à force atomique), les modes d’organisation de ces différents lipides purs ou en mélange seront discutés. L’influence de la tête polaire, l’influence de la configuration du motif cyclopentane et du motif glycérol, ainsi que l’influence de la composition lipidique d’un mélange sont clairement démontrées si l’on se réfère à la nature et aux propriétés des objets supramoléculaires formés à l’interface air/eau à partir des lipides synthétisés
Archaeal membrane lipids are mainly responsible for the remarkable ability of these organisms to live under harsh environment. The structural features of these lipids (ether linkage, branched chains, atypical stereochemistry and presence of cyclopentane) provide a high chemical, enzymatic and physical stability to the membrane. These lipids are studied to determine structure/property relationships existing within the membrane. New archaeal lipid analogue synthesis and characterisations at the air/water interface are described in this work. Our aim was to determine the structure/property relationships involved by several different structural features. In the first bibliographic chapter, we remind natural archaeal lipid structures extracted from these extremophilic organisms. Particular look focus on the 1,3- disubstituted cyclopentane included in these lipids. The second chapter deals with the synthetic strategy developed to access new analogues. A distinction will be made between structures where cyclopentane absolute stereochemistry is uncontrolled and structures strictly enantio-enriched. Studies of the synthetic archaeal lipid structure self-organisation at the air/water interface are the subjects of the third chapter. On the basis of physicochemical analyses performed (tensiometry, ellipsometry and atomic force microscopy), the self-organisation properties of pure lipids or of mixtures of lipids are discussed. These studies allowed us to demonstrate the influence of the polar head, the influence of the cyclopentane and glycerol moiety configuration and the influence of the mixture compositions on natures and properties of supramolecular objects formed at the air/water interface

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Berthelot, Nathan. „Synthèse d'analogues de Lipo-chitooligosaccharides“. Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2016. http://www.theses.fr/2016SACLS184/document.

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La compréhension et l'exploitation des processus biologiques, tels que la symbiose fixatrice d'azote (plante-bactéries) et la symbiose endomycorhizienne à arbuscules (plante-champignons), représentent un intérêt agronomique et écologique majeur. Les lipo-chitooligosaccharides (LCO) jouent un rôle essentiel dans la mise en place de ces deux symbioses. Il est donc important de mieux comprendre les mécanismes induits par ces molécules signal, et notamment l’interaction avec leur récepteur dans les plantes-hôtes.Les synthèses chimiques de ces molécules sont souvent longues, difficiles et les rendements finaux sont très faibles. Il est intéressant de s'intéresser à l'obtention d'analogues biologiquement actifs dont la synthèse serait plus efficace. Différents travaux ont montré qu'un cycle triazole pouvait être un bon mime d'une unité saccharidique. De plus, des travaux de modélisation des interactions protéine-ligand ont permis de supposer que l'unité II d'un LCO-IV pourrait avoir un rôle moins important dans la liaison avec le récepteur. Le but du projet a donc été de réaliser la synthèse de ces analogues de LCO-IV dont l'unité II est remplacée par un lien triazole.La stratégie développée a nécessité la synthèse de deux briques moléculaires, un monosaccharide propargylé en position 4 et un disaccharide comportant un azoture en position anomère. Grâce à la mise au point des différentes étapes de synthèse, ces deux briques ont pu être obtenues avec de bons rendements. La cycloaddition [3+2] catalysée au cuivre a permis d'obtenir le triazole souhaité et les premiers analogues de tétrasaccharides de manière efficace. L'utilisation préalable de protections adéquates a permis d'introduire la diversité moléculaire souhaitée, une fonction sulfate sur la position 6 de l'unité réductrice et différentes chaînes carbonées lipophiles sur l'amine de l'unité non-réductrice. Quatre analogues de LCO ont été obtenus avec de très bons rendements. Les tests de compétitions, effectués sur ces analogues, n'ont montré aucune affinité pour le récepteur. Une approche synthétique de nouveaux analogues par une C-glycosylation a alors été proposée
Understanding and exploitation of biological processes, such as symbiotic nitrogen fixation (plant-bacteria) and arbuscular endomycorrhizal symbiosis (plant-fungi), represent important agricultural, ecological and societal interest. The lipo-chitooligosaccharides (LCO) play an essential role in the implementation of these symbioses, it is then important to better understand the mechanisms induced by these signaling molecules, and especially the interaction with host-plant receptors.The chemical syntheses of these molecules are often long, difficult and the final yields are very low, so it could be interesting to obtain biological active analogs more efficiently. Various studies have already shown that a triazole unit could be a saccharide mimic. Furthermore, modelling studies of protein-ligand interactions showed that the monosaccharidic unit II of a LCO-IV could have a less important role in the interaction with the receptor. The project aimed to synthesize these LCO-IV analogs in which unit II was replaced by a triazole link.The strategy was directed towards the synthesis of two glycostructures, a monosaccharide propargylated at C-4 position and a disaccharide with an azide at anomeric position. Various synthetic steps were performed to have access to these two intermediates in good yields. Copper-catalyzed [3+2] cycloaddition gave efficiently the desired triazole unit of tetrasaccharidic analogs. The prior use of adequate protections finally allowed to introduce the desired molecular diversity, a sulphate function at C-6 position of the reducing unit and different lipophilic carbon chains on the amine of the non-reducing unit, and thus to obtain four LCO analogs with very good yields. Competition tests performed on these analogs have shown no affinity for the receptor. A synthetic approach of novel analogs using a C-glycosylation step was then proposed

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Legrand, Frédéric. „Synthèses totales de deux analogues de la Bréfeldine A : la 15-nor-Me-BFA et la 4-epi-15-nor-Me-BFA“. Nantes, 2008. http://www.theses.fr/2008NANT2041.

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La bréfeldine A (BFA) est une lactone macrocyclique isolée en 1958 d’un champignon phytopathogène Penicillium decumbens . Elle possède de nombreuses propriétés biologiques. Elle inhibe en particulier le transport des protéines du réticulum endoplasmique vers l’appareil de Golgi selon un mécanisme d’action original (inhibition interfaciale par reconnaissance d’une protéine G et de son effecteur) qui pourrait ouvrir une nouvelle voie de recherche pour la conception de médicaments. La synthèse de nouveaux analogues structuraux de la BFA qui conserveraient la même activité que la molécule naturelle, en étant moins toxiques, a dès lors été envisagée. Ce mémoire décrit les synthèses totales de la 15-nor-Me-BFA et de son épimère en C4, la 4-épi-15-nor-Me-BFA, selon une stratégie développée précédemment au laboratoire pour la synthèse de la BFC (bioprécurseur de la BFA). Ces deux analogues ont été préparés chacun en 24 étapes avec un rendement global de 2,9 %. Les résultats des tests biochimiques réalisés sur la BFA et les deux analogues nous ont permis de mieux comprendre le mécanisme d’inhibition interfaciale caractéristique de ces macrolactones bicycliques
Brefeldin A (BFA) is a macrocyclic lactone first isolated from Penicillium decumbens in 1958. Early studies showed that BFA exhibits a wide range of biological activities including the inhibition of proteins transport from the endoplasmic reticulum to the Golgi apparatus. BFA acts in a specific and unusual manner following an interfacial inhibition process (BFA recognizes both a small G protein and its protein effector) that could inspired new conceptions for drug design. The utility of BFA is hampered however by its toxicity so that the synthesis of active, but less toxic, analogues, is highly desirable. We report herein on the total synthesis of 15-nor-Me-BFA along with its C4 epimer (4-epi-15-nor-Me-BFA) following a strategy that was previously developed in our laboratory for the synthesis of BFC, the non-hydroxylated analogue of BFA at carbon C7. These two analogues have been prepared in 24 steps in a 2. 9 % overall yield. The results of biochemical tests, realized on both BFA and its synthetic analogues, have allowed us to better understand the mode of action of these bicyclic macrolactones

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Isorez, Géraldine. „Contribution à la chimie des flavonoïdes : Accès à des analogues de pigments du vins rouges“. Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2007. https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2007/ISOREZ_Geraldine_2007.pdf.

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Les anthocyanes (du grec anthos : fleur et kyanos : bleu) appartiennent à un grand groupe du règne végétal : la classe des flavonoïdes. Les dérivés anthocyaniques ont un rôle de chromophores et sont ainsi en partie responsables des couleurs oranges (λ = 480-490 nm), rouges (λ = 490-500 nm), violettes (λ = 560-580 nm) et bleues (λ = 580-595 nm) des fruits et des fleurs. Ce sont des pigments d’origine végétale , devenant à ce titre de sérieux candidats en tant que colorants industriels. Cependant, ils sont sensibles à plusieurs facteurs physico-chimiques : pH, température, lumière… Par exemple, leur instabilité en solution aqueuse est un réel inconvénient pour une utilisation en tant que colorants dans l’industrie. Lorsque nous observons les moyens entrepris par la nature pour conserver la couleur des fruits et des fleurs dans leur environnement cellulaire végétal, nous pouvons citer plusieurs phénomènes très ingénieux qui stabilisent et/ou intensifient la coloration au sein de la plante. Outre des processus de stabilisation par copigmentation, celui qui intervient au niveau de la nature de la couleur du vin rouge a attiré notre attention. Il a été établi que les anthocyanes, évoluant en milieu hydroalcoolique, disparaissent progressivement de la solution vin selon divers processus chimiques et donnent finalement naissance à des molécules plus stables mais aussi plus complexes. On peut notamment citer les anthocyanes-(4→8)-flavan-3-ols ou encore les vitisines. Ces molécules de type pyranoanthocyane ont particulièrement attiré notre attention, elles présentent un cycle D supplémentaire à six chaînons : il joue le rôle de groupe protecteur face aux additions d’eau en position 2 et 4 du squelette flavylium, l’effet mésomère stabilisant ces deux sites sensibles. Dans le but d’accéder à des colorants plus stables que les anthocyanes, nous avons développé une méthode de synthèse de dérivés pyranoanthocyanidiques. Notre principale stratégie est basée sur la construction d’un intermédiaire incontournable, la structure sel de 4-méthylflavylium, par condensation d’une 1-phényl-butan-1,3- dione ou d’une 2-O-1-phényl-butan-1,3-dione avec un phénol. Une vingtaine de dérivés pyranoanthocyanidiques ont été ainsi synthétisés, permettant dans un futur proche des études comparatives de stabilité entre ces nouveaux pigments et leurs homologues anthocyanidiques.

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Renault, Jacques. „Synthèse d'analogues de nucléosides à potentialité antivirale possédant un noyau uracile accolé à un cycle de nature lipophile“. Caen, 1994. http://www.theses.fr/1994CAEN4050.

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Hunault, Julie. „Analogues 4-désoxy-galactosylcéramides à activité immunorégulatrice : synthèse et évaluation biologique in vitro et in vivo“. Nantes, 2010. http://www.theses.fr/2010NANT2059.

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Les travaux réalisés au cours de cette thèse concernent la synthèse et l'évaluation biologique de nouveaux ligands des cellules iNKT, lignée particulière de lymphocytes T. La stimulation de ces lymphocytes entraîne la sécrétion d'un grand nombre de cytokines qui, selon leur nature, vont activer deux types de lymphocytes auxiliaires appelés TH2 et TH1 qui interviennent respectivement dans les réponses immunitaires allergiques et pro-inflamamatoire, mise en jeu dans le cas du cancer. Le principal ligand capable de stimuler les cellules iNKT est un α-galactosylcéramide synthétique, l' α-GalCer (KRN 7000), issu d'études de pharmacomodulation et actuellement en phase clinique II en tant qu'agent anti-tumoral. Selon une stratégie de synthèse originale, nous avons développé de nouveaux analogues 4-désoxy-galactosylcéramides après avoir montré que le 4-désoxy-α-GalCer possédait une activité similaire au composé de référence. La voie de synthèse développée nous a permis à partir d'un intermédiaire commun de synthétiser des analogues 4-désoxy-α galactosylcéramides à chaînes sphingosine et acyle modifiées, l'analogue 3-désoxy-3-fluoro de l' α-GalCer ainsi que le 4-désoxy-β-GalCer. Nous avons également mis au point une voie d'accès à l'analogue 3,3-didésoxy-3,3-difluoro de l'α–GalCer. L'activité des composés synthétisés a été testée in vitro sur une lignée humaine de cellules iNKT et in vivo chez la souris. Les résultats de ces tests sont très prometteurs puisque la plupart de ces analogues sont capables d'activer les cellules iNKT murines et humaines
This PhD work deals with the synthesis and biological evaluation of new ligands of iNKT cells, a particular subset of T lymphocytes wich exhibits NK cell features. Stimulation of those lymphocytes lead to rapid cytokine release which in turn activates two classes of lymphocyte T helpers called TH2 and TH1 responsible of allergic response and pro-inflammatory response, which is implicated in cancer, respectively. The major ligand of iNKT cells is a synthetic α-galactosylceramide, named α-GalCer (KRN 7000), resulting from pharmacomodulation research. It is currently in clinical evaluation for cancer therapy. According to a new synthetic strategy, we have developed new 4-deoxy-galactosylceramide analogs after we demonstrated that 4-deoxy-α-GalCer activates iNKT cells in a similar way to α-GalCer. The synthetic pathway allows us to developed, from a common intermediate, 4-deoxy-α-galactosylceramides analogs with modified sphingosine and acyl chains, a 3,4-deoxy-3- fluoro αGalCer analog and 4-deoxy-β-GalCer. We have also developed a synthesis of 3,4-deoxy-3,3-difluoro analog. Compound activity was evaluated in vitro with human iNKT cells and in vivo with mice. Results of those evaluation are very promising because most of these analogs are able to activate murine and human iNKT cells

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Amblard, Muriel. „Synthèse et activités biologiques de divers analogues linéaires et cycliques de la cholécystokinine“. Montpellier 2, 1991. http://www.theses.fr/1991MON20293.

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Ce travail est consacre a la synthese chimique de nouveaux derives peptidiques de la cholecystokine et a leur etude pharmacologique. La synthese d'analogues de la cck-7 dont le dipeptide c-terminal a ete substitue par un beta-amino-acide a conduit a des composes presentant des effets agonistes au niveau des sites de haute affinite et antagonistes au niveau des sites de basse affinite des recepteurs cck-a. Une deuxieme partie decrit la synthese de la cionine et de trois derives analogues presentant le meme profil pharmacologique que la cholecystokine. L'utilisation des esters de n-benzhydryl-glycolamide nous a permis de synthetiser en minimisant certaines reactions secondaires des analogues cycliques de la cholecystokinine hautement selectifs des recepteurs du systeme nerveux central

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Bakhchinian, Robert. „Synthèse de nouveaux hétérocycles oxygènes à propriétés antistrogènes potentielles : analogues structuraux du tamoxifène“. Versailles-St Quentin en Yvelines, 1998. http://www.theses.fr/1998VERS0015.

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La synthèse d'analogues structuraux hétérocycliques non-isomérisables du tamoxifène a été entreprise. Dans ce but, la préparation de diverses 3-aryloxycoumarines, 3-aryloxy-4-hydroxycoumarines, 3-aryloxy-4-arylcoumarines, -aryloxyacetophenones et de 3-aryloxy-chroma-4-nones a été réalisée en tant que précurseurs, en vue d'accéder aux molécules cibles, les 3-aryloxy-4-4-(n,n-dimethylaminoethoxy)-phenyl-2h-chromenes. Deux stratégies de synthèse ont été respectivement étudiées : - la réaction de Grignard des 3-aryloxychroman-4-nones ; - la réduction à l'aide de borane-methylsulfure des 3-aryloxy-4-arylcoumarines. Cette derniere voie s'est montrée la plus satifaisante et a permis d'acceder aux produits attendus, après alkylation. Les études de relations entre la structure des derivés préparés et l'affinité relative de liaison sur les récepteurs des hormones stéroi͏̈des, ainsi que l'activité reversante de la résistance multiple aux drogues ont été réalisées.

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Diab, Sonia Amel. „Synthèse de difluorométhylphosphonates par voies ionique et radicalaire en vue de la préparation d'inhibiteurs de Thymidine phosphorylase“. Caen, 2009. http://www.theses.fr/2009CAEN2054.

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Ce mémoire est consacré à la préparation de composés organofluorés. En particulier sont reportées des nouvelles voies de synthèses d’analogues de phosphates et phosphonates comportant une fonction difluorométhylphosphonate. Le premier chapitre d’introduction générale rappelle l’importance des phosphates dans le monde du vivant. L’emploi de difluorométhylphosphonates comme analogues stables en milieu physiologique est mis en évidence. Les différentes méthodes de synthèse de difluorophosphonates sont ensuite exposées et regroupés par catégories. Il est souligné les difficultés rencontrées dans les différentes approches, limitant souvent l’application de ces stratégies. Le troisième chapitre expose les nouvelles voies de synthèses de difluorophosphonates évitant les hydrohalofluorocarbures (HCFC). Sont reportées les préparations d’oméga-hydroxy-difluorométhylphopshonates par des réactions d’ouverture de cycles (oxacycles, lactones, sulfates cyclique) par l’anion phosphonodifluorométhyle. Une partie du travail est consacrée aux réactions d’addition radicalaires faisant intervenir le radical phosphonodifluorométhyle. Le dernier chapitre est consacré à la préparation d’inhibiteurs d’enzymes et à l’évaluation de leurs activités. L’objectif principal étant de produire des inhibiteurs de Thymidine phosphorylase (TPase), enzyme impliquée dans l’angiogénèse tumorale
This thesis is devoted to the preparation of fluorinated compounds. In particular are reported new synthetic pathways analogues of phosphates and phosphonates with a difluorométhylphosphonate function. The first introductory chapter points out the general importance of phosphates in the living world. The use of the difluoromethylphosphonates as stable mimic of phosphate in physiological medium is highlighted. The various methods of difluorophosphonates synthesis are then displayed and grouped by categories. It highlighted the difficulties encountered in the different approaches, often limiting the application of these strategies. The third chapter discusses new ways of syntheses difluorophosphonates avoiding hydrohalofluorocarbures (HCFCs). Are reported the preparations of omega-hydroxy-difluoromethylphopshonates by ring opening reactions with the phosphonodifluoromethylanion. The reaction is performed with oxacycles, lactones, and cyclic sulfates. Some work is also devoted to radical addition reactions involving the radical phosphonodifluoromethyle. The last chapter is devoted to the preparation of enzyme inhibitors and evaluation of their activities. The main objective is to produce inhibitors of thymidine phosphorylase (TPase), an enzyme involved in tumor angiogenesis

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Colombel, Virginie. „Synthèse et étude de l'activité biologique de nouveaux analogues du N-acétylcolchinol“. Phd thesis, Université Claude Bernard - Lyon I, 2009. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00654345.

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Le N-acétylcolchinol est un composé hémi-synthétique connu pour inhiber la polymérisation de la tubuline en microtubules. Il a montré une activité prometteuse en tant qu'agent ciblant la vascularisation tumorale, cependant, sa cardiotoxicité a conduit à l'arrêt des essais cliniques en phase I. Cette thèse porte sur la synthèse et l'évaluation biologique de nouveaux allocolchicinoïdes, composés analogues du N-acétylcolchinol. Dans un premier temps, une nouvelle voie de synthèse permettant l'accès, de façon racémique, au squelette dibenzoxépine de ces molécules a été mise au point. Elle comprend notamment trois étapes clés, un couplage de Suzuki-Miyaura, une addition de Grignard et une cyclodéshydratation effectuée en présence d'un acide de Brønsted. Par la suite, trois séries d'allocolchicinoïdes de structures variées, que ce soit au niveau du cycle médian oxépine ou des substituants présents sur les noyaux benzéniques, ont été synthétisées. L'activité sur tubuline de la plupart de ces molécules a été évaluée, ce qui a conduit à une rationalisation des relations structure-activité.

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Naud, Sébastien. „Synthèse de dérivés pyrroliques par régression de cycles pyridaziniques : application à la synthèse de nouveaux C-nucléosides pyrroliques, tétrahydro-pyranopyrroles et pyrrolo-dihydroquinoléinones : nouvelle voie de synthèse vers des analogues d' indolines tricycliques à visée thérapeutique“. Nantes, 2006. http://www.theses.fr/2006NANT2035.

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Cette thèse décrit sur la synthèse de dérivés pyrroliques par régression de cycles pyridaziniques. Cette thématique d’hétérochimie a tout d’abord été combinée à la glycochimie. Ainsi, de nouveaux C-nucléosides pyrroliques en série ribofuranose et désoxyribofuranose ont été obtenus. Une autre application a permis la synthèse de différents pyrano-pyrroles, composés possédant un cycle pyrrolique accolé à une -pyrone, présentant de potentielles activités biologiques. Cette stratégie de synthèse de dérivés pyrroliques a également été utilisée pour accéder à de nouvelles dihydroquinoléinones. Les différentes avancées vers la synthèse d’un intermédiaire pyridazinique clé sont décrites dans ce manuscrit. Des indolines tricycliques avec de prometteuses activités biologiques ont, pour finir, été synthétisées par une méthode rapide et efficace
This thesis highlights the synthesis of new pyrrole derivatives by using ring contraction of pyridazines. This methodology was first combined with carbohydrate chemistry and thus, we got new pyrrole C-nucleosides in ribofuranose and deoxyribofuranose series. We also synthesized different pyrano-pyrroles, compounds owning a pyrrole ring fused to an -pyrone, showing potential biological activities. This pyrrole synthesis was also employed to allow the access to new dihydroquinolinones. The different steps to synthesize a key pyridazinic intermediate are described in this manuscript. Some tricyclic indolines with promising biological activities were at last prepared according to a short and efficient synthetic plan

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Roy, Vincent. „Synthèse et caractérisation de nouvelles structures mono et dinucléosiques à visées thérapeutiques“. Limoges, 2004. http://aurore.unilim.fr/theses/nxfile/default/f1dea074-2333-471e-85cb-22e3b43370cd/blobholder:0/2004LIMO0006.pdf.

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Nous décrivons la synthèse d'analogues de nucléosides. Dans une première partie, la synthèse des analogues de dinucléosides reliés par une chaîne carbonée insaturée entre les positions 3'-3', 5'-5' et 3'-5' à partir de la thymidine portant des groupements allyliques est décrite. Nous avons mis au point l'allylation de la thymidine en position 5', précurseur de base des dinucléosides 5'-5' et 3'-5'. L'étape clé de cette synthèse est l'utilisation de la réaction de métathèse des oléfines. Dans un deuxième partie, nous présentons la synthèse d'analogues du D4T et de l'AZT portant une chaîne carbonée entre la base et la partie glucidique. La première étape de ces synthèses est la préparation de la base alkylée hydroxylée sous activation micro-onde. Tous les produits synthétisés ont été caractérisés par différentes méthodes spectroscopiques et leur activité virale est en cours d'évaluation
The synthesis of nucleoside and dinucleoside analogues is described. In the first part, the synthesis of dinucleoside analogues linked by an unsatured hydrocarbon chain between the positions 3'-3', 5'-5' and 3'-5' from thymidine with an allyl group is performed. We developed direct allylation of thymidine on position 5', precursor of 5'-5' and 3'-5' dinucleosides. The key step of this synthesis is the use of olefin metathesis reaction. In the second part, we present the synthesis of D4T and AZT analogues with spacer arm between glucidic and base moieties. The first step of this synthesis is the preparation of the hydroxy alkylated thymine using micro-wave activation. All synthetized products have been characterized by spectroscopic analysis and their antiviral activity is under study

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Schroif-Grégoire, Cosima. „Synthèse et évaluation biologique de métabolites marins de type pyrrole-2-aminoimidazole et de leurs analogues“. Paris 11, 2005. http://www.theses.fr/2005PA112229.

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Le travail présenté dans ce manuscrit concerne la synthèse biomimétique de métabolites de type pyrrole-2-aminoimidazole issus d'épongés marines, ainsi que de leurs analogues. La nouvelle méthodologie développée dans notre laboratoire offre une voie d'accès à la fois courte et efficace à de nombreux composés dont les activités biologiques sont très intéressantes. Partant de dihydropyridines de structures simples, une librairie d'analogues de type pyrrole-2-aminoimidazole a été constituée en peu d'étapes. Le manuscrit s'articule en trois parties : Synthèse courte de l'oroïdine, de l'hyménidine et de la clathrodine à partir de N-acyl-1,2-dihydropyridines. Synthèse stéréo- et régiosélective de la kéramadine et préparation d'une bibliothèque d'analogues en utilisant différentes guanidines alkylées. Evaluation biologique de tous les dérivés préparés sur le système nerveux central en vue d'étudier leur effet agoniste-antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques et mélatoninergiques
This manuscript presents our work on the biomimetic inspired synthesis of pyrrole-2-aminoimidazole metabolites from marine sponges and their analogues. The new methodology developed in our laboratory offers a practical entry to compounds that show interesting biological activities. Starting from very simple dihydropyridines, a chemical library of pyrrole-2-aminoimidazole analogues was prepared in few steps. The manuscript is divided into three parts: Short synthesis of oroïdin, hymenidin and clathrodin from N-acyl-1,2-dihydropyridines. Stereo- and regioselective synthesis of keramadine and preparation of a chemical library using various alkylated guanidines. Biological evaluation of all the prepared derivatives on the central nervous system with a view to study their agonist-antagonist effect on serotonin and melatonin receptors

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Hamid, Abdulkareem. „Synthèse des analogues hétérocycliques des alcaloïdes, Camptothécine, Rutaecarpine, et Luotonine : agents à fort potentiel cytotoxique“. Le Havre, 2006. http://www.theses.fr/2006LEHA0010.

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Dans le cadre d'une nouvelle thématique de recherche dans notre laboratoire, nous avons investi la synthèse des analogues d'alcaloïdes Camptothécine, Rutaecarpine et Luotonine reconnus pour leur fort potentiel cytotoxique. Dans la première partie de ce travail, consacrée à la synthèse d’analogues de la Camptothécine, nous avons exposé une nouvelle stratégie pour la construction des squelettes quinoléinopyrrolo-isoquinoléine, contenant l'enchaînement cyclique A→B→C→D→E de la Camptothécine et la 22-hydroxyacuminatine. Celle-ci est basée sur l'utilisation de la chimie des ions N-acyliminiums en association avec la réaction de Friedländer. Pendant ces investigations, nous avons montré que l'ordre de la séquence réactionnelle utilisée est fondamental pour accomplir cette synthèse. Ainsi, le processus tandem pi-cyclisation/réaction de Friedländer est plus limité que celui qui emploie la réaction de Friedländer avant l’étape de cyclisation pi-cationique en milieu acide. Les hydroxylactames précurseurs de cycles ont été obtenus régiospécifiquement en utilisant NaBH4/Mg(ClO4)2 grâce à la complexation par Mg(ClO4)2 de l'azote de la quinoléine ainsi qu'un carbonyle en sa position β de la fonction imide intermédiaire. La deuxième partie de ces travaux a pour objet la synthèse des alcaloïdes Luotonine-A, Isoluotonine-A, Rutaecarpine, Euxylophoricine-A, Deoxyvasicinone ainsi que d’autres analogues différemment fonctionnalisés. Trois méthodologies ont été utilisées pour atteindre ces dérivés : L'utilisation dans une ultime étape de la cycloimination seule, entre un groupe nitro et une fonction cétone, ou en association avec la réaction de Friedländer dans un processus tandem. La cyclocondensation des amino-acides aromatiques ou les amino-esters correspondants avec une fonction imino-thioéther dans un protocole ‘one-pot’. L'utilisation du tandem formation de la bétaïne/cycloaddition 1,3-dipôlaire/désulfuration dont le dipôle résulte d'un thiolactame convenablement choisi. Dans la 1ère approche, illustrée par la synthèse des dérivés de la Luotonine et de l’Isoluotonine, nous avons développé de nombreuses méthodes dont les plus significatives sont : 1°- la transformation des diols vicinaux azacycliques en acides tétramiques correspondants selon une transposition originale de type ‘pinacolique’, et 2°- la synthèse de pyrroloquinoléines à partir d’hydrazones correspondantes en une étape par clivage de la liaison N-N et la réduction totale de la fonction C=O en utilisant la combinaison SnCl2/AcOH. De même, nous avons montré clairement qu'un des deux carbonyles de la fonction imide se réduit complètement avant le cyclo-condensation entre la fonction amine, produite in situ, et le carbonyle de la fonction lactame. La deuxième approche est basée sur la réactivité de la fonction imino-thioether, en particulier le déplacement facile de son groupe thioalkyle sous l'influence de nucléophiles. Elle nous a permis de proposer un accès facile, élégant et fortement concurrentiel à de nombreux systèmes hétérocycliques originaux avec un profil biologique intéressant comprenant les alcaloïdes tels que la Déoxyvasicinone par exemple. La réaction peut être effectuée invariablement en une ou deux étapes et à partir aussi bien des amino-acides aromatiques que des amino-esters correspondants. Dans la troisième partie de ce travail, nous avons montré l'utilité des isothiomünchnones pour créer avec des dipolarophiles de nouvelles indolizidinones et quinolizinones appartenant aux familles de la Luotonine et de la Rutaecarpine par le tandem formation de la bétaïne/cycloaddition 1,3-dipôlaire/désulfuration. En interruption de ce processus, des thiapyrrolizidinones sont obtenues par abstraction d'un atome d'hydrogène en position β des atomes d'azote et de soufre du dipôle initialement formé. Pour finir, des thiadiazacyclopenta[C]fluorènetriones avec l'atome de soufre en tête de pont, formées exclusivement en conformation endo, ont été obtenues dans de bonnes conditions par l'application de ce même protocole à la2,3-dihydroisoindole-1-thione
Within the framework of a new research subject in our laboratory, we invested the synthesis of the Camptothecin, Rutaecarpine and Luotonine alkaloid analogues recognized for their strong cytotoxic potential. In the first part of this work, devoted to the development of Camptothecin analogues, we exposed a new and easy strategy for the construction of the quinolinopyrroloisoquinoline scaffolds, containing the cyclic sequence A→B→C→D→E of the Camptothecin and 22-hydroxy-acuminatine alkaloids. This is based on the use of the N-acyliminium chemistry in association with the Friedländer reaction. During these investigations, we showed clearly that the order of the reactional sequence is fundamental to conclude this synthesis. Thus, the tandem pi-cyclization/ Friedländer reaction is more limited than that which uses the reaction of Friedländer before the pi-cationic cyclization in acid medium. The hydroxy lactams precursors of theses cycles were obtained regiospecifically using NaBH4/Mg(ClO4)2 thanks to the complexation by Mg(ClO4)2 of quinoline nitrogen as well as a carbonyl in its β-position of the temporary imide function. The second part of this thesis has as an aim the synthesis of the alkaloids Luotonine-A, Isoluotonine-A, Rutaecarpine, Euxylophoricine-A, Deoxyvasicinone like many differently functionalized analogues. Three methodologies were employed to reach these derivatives : The use in an ultimate stage of the cycloimination alone, between a nitro and ketone functions, or in association in a tandem with the Friendländer reaction. The cyclocondensation of the aromatic amino-acids or corresponding amino-esters with an imino-thioether function in a one-pot procedure. The use of the tandem betain formation/1,3-dipolar cycloaddition/desulfurisation, in which the dipole entity results from a suitably selected thiolactame. In the first approach, illustrated by the synthesis of Luotonines and Isoluotonines derivatives, we have developed numerous methods including of particular: 1°- the transformation of azacyclic vicinal diols into corresponding tetramic acids according to an original pinacolic `type' transposition in acidic media, and 2°- the synthesis of polysubstituted pyrroloquinolines from corresponding hydrazones in one step by cleavage of N-N linkage and total reduction of the C=O function in the same time using SnCl2/AcOH combination. Also, we showed clearly that one of the two carbonyls of the imide function is reduced completely before the cyclocondensation between the amine function, generated in situ, and the carbonyl of lactam derived from imide. The second approach was based on the reactivity of the imino-thioether function, particularly from the easy displacement of its thioalkyl group under aza-nucleophilic influence. This enabled us to propose an easy, fast and highly competitive access to many original heterocyclic systems with interesting biological profiles including notably known alkaloids such as Deoxyvasicinone for example. The reaction can be carried out invariably in one or two stages and to leave, as well of the aromatic amino-acids and corresponding amino-esters. In the third part of this work, we showed the utility of the isothiomünchnones to create with dipolarophiles substrates new indolizidinones and quinolizinones belonging to Luotonines and Rutaecarpines families via a tandem betain formation/1,3-dipolar cycloaddition/desulfurisation. In an interruption of this process thiapyrrolizidinones fused or not are obtained under the governance of the abstraction of a hydrogen atom in β-positions of the nitrogen and sulphur atoms of the dipole initially formed. Lastly, the thiadiazacyclopenta[C]fluorenetriones with the bridgehead sulphur atom in exclusively the endo conformation were obtained by application of the same protocol to 2,3-dihydroisoindole-1-thione

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Zimmermann, Nicolas. „Synthèse multi-étape de macrocycles pyraniques à potentialité anticancéreuse : analogues du Péloruside A et Aspergillide“. Nantes, 2011. http://www.theses.fr/2011NANT2110.

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Le(+)-Péloruside A, découvert en 2000, est un nouveau macrolide marin à fort potentiel anticancéreux. Il agit comme agent stabilisant des microtubules et possède en plus un effet synergique avec le Paclitaxel (Taxol®). A ce jour, huit synthèses totales du Péloruside ont été publiées, mais très peu d'études avec des analogues. L'un de nos objectifs a donc consisté en la synthèse totale d'analogues simplifiés du Péloruside A pour mettre en œuvre une étude SAR. Nous avons adopté une approche convergente, basée sur le couplage d'un fragment C12-C20 cétonique et d'un fragment C2-C11 aldhéhyde pyranique pour accéder aux macrocycles ciblés. Une synthèse du fragment C12-C20 déméthylé a été réalisée, ainsi que plusieurs approches permettant d'accèder aux synthons pyraniques C2-C11 diversement substitués, dont la réaction de cyclisation de Prins. Plusieurs macrocycles analogues du Péroluside A ont ensuite été synthétisés par un premier couplage des deux synthons via une réaction clé d'aldolisation suivie plus tard de la formation du macrocycle insaturé par métathèse cyclisante. La cytotoxicité des macrocycles synthétisés a été évaluée in vitro sur une série de lignées tumorales. D'autre part, une nouvelle synthèse totale de l'Aspergillide a été engagée. Celle-ci met en œuvre plus particulièrement une réaction de cyclisation radicalaire d'un -bromoester pour accéder à un synthon C1-C7 acyclic, commun à la synthèse de l'Aspergillide A et de l'Aspergillide B
Peloruside A, discovered in 2000, is a novel anticancer macrolide. This compound is a microtubule stabilizing agent with a synergistic effect with Paclitaxel (Taxol®). Up to now, eight total syntheses of Peloruside have been published in the literature but few analogues. One of our research projects was the total synthesis of Peloruside A analogues for a structure-activity relationship study. We adopted a convergent approach, based on an aldol coupling reaction between C2-C11 fragment and C12-C20 fragment and cycle formation by ring closing metathesis. Both fragments were prepared following diasteroisomeric of optically pure approaches and some modulation could be introduced on C2-C11 by Prins cyclisation reaction. A series of Peloruside A analogues was prepared coupling the two fragments by aldolisation reaction followed by metathesis reaction. The expected macrocycles were tested in vitro on various tumour cell lines to evaluate their cytotoxicity. On a second part, a novel approach toward the total synthesis of Aspergillide was investigated. An original access to opened chain C1-C7 synthon precursor of Aspergillide A or B was studied using a radical -bromoester cyclisation

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Houllier, Nicolas. „Synthèse d’analogues de la cytisine, ligands des récepteurs cholinergiques nicotiniques“. Caen, 2007. http://www.theses.fr/2007CAEN2024.

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La (-)-cytisine, alcaloïde chiral, est un agoniste partiel des récepteurs cholinergiques nicotiniques (nAChRs) de sous-type alpha4bêta2 qui sont impliqués dans les maladies neurodégénératives. En modifiant sa structure, nous avons cherché à améliorer son affinité et sa sélectivité. Dans une première partie, les principaux alcaloïdes et leurs dérivés interagissant avec les nAChRs sont rappelés. Une seconde partie est consacrée à la fonctionnalisation des positions 6 et 9 de la cytisine. Une réaction de lithiation dirigée totalement régio- et stéréosélective en position 6bêta a été développée pour introduire plusieurs groupements (alkyles, silyles…). L’affinité de ces analogues pour les nAChRs est moins élevée que celle de la cytisine. La troisième partie est dédiée à la synthèse d’une chimère cytisine-épibatidine, dont la structure a été validée au préalable par modélisation moléculaire. L’étape clé de cyclisation, envisagée initialement en mode anionique, n’a pas été possible dans ces conditions, notamment pour la réaction de métallation précédant la cyclisation. La cyclisation a été réalisée en mode radicalaire en présence d’un acide de Lewis conduisant au produit souhaité cyclisé en position 2 du noyau pyridinique accompagné de l’isomère cyclisé en position 4. La molécule hybride souhaitée a été obtenue en 9 étapes avec un rendement global de 4%. Les tests biologiques de ces deux composés chimériques sont en cours
(-)-cytisine, a chiral alkaloid, is a partial agonist for cholinergic nicotinic receptors (AChRs) of sub-type alpha4beta2 which are involved in neurodegenerative diseases. Structural modifications may enhance its affinity and its selectivity. In a first part, the main alkaloids and their derivatives interacting with nAChRs are described and their biological properties summarized. In a second part, the functionalization on the positions 6 and 9 of cytisine is presented. A directed lithiation reaction totally regio- and stereoselective at position 6beta allowed the introduction of various groups (alkyl, silyl. . . ). Lower affinities of these analogs for nAChRs are observed compared to that of cytisine. In the third part, the synthesis of an hybrid cytisine – epibatidine was carried out after validation of the structure by molecular modelling. The key step, originally planed using an anionic intermediate, did not occur under these conditions, due to difficulties to metallate the precursor of the cyclization. Finally, the cyclization was carried out using a radical reaction with a Lewis acid affording mainly the expected compound cyclized in the 2 position of the pyridine moiety with its regioisomer cyclized in the 4 position. The target hybrid molecule was obtained in 9 steps with a 4% total yield. Biological testing of these two compounds is underway

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Grosjean, Sylvain. „Conception de plates-formes moléculaires hétérocycliques : application à la synthèse d'analogues de nucléosides“. Nantes, 2010. http://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show.action?id=08af25e8-eef1-48d7-aa05-fc71cf118eb8.

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L’objet de ce travail est une étude méthodologique en chimie hétérocyclique, qui décrit le développement d’une stratégie de synthèse multi-étapes visant l’obtention de composés bicycliques azotés. Le chapitre 1 traite de la synthèse d’enchaînements hétérodiéniques azotés et soufrés – thia(za)diène et (di)azadiène – et de leur utilisation dans des réactions de cyclocondensation [4+2] pour la synthèse de plusieurs familles de pyrimidines S-méthylées carbonylées ou thiocarbonylées. Le chapitre 2 décrit les modifications structurales apportées aux pyrimidines en vue de la synthèse d’un second cycle. L’étape-clé de la synthèse est la substitution nucléophile du groupement méthylsulfanyle présent sur les pyrimidines ; elle conduit à la formation de pyrimido[1,2-a]pyrimidines 1,3,7-trisubstituées. Le chapitre 3 est une application directe de l’étude méthodologique décrite aux chapitres précédents, qui présente la synthèse d’analogues de nucléosides à base purique à partir de glycosylisothiocyanates
The purpose of this work is a methodological study in heterocyclic chemistry, aiming at the synthesis of nitrogen bicyclic compounds. Chapter 1 deals with the synthesis of sulfur and nitrogen heterodienic chains and their use in [4+2] heterocyclization reactions for the synthesis of carbonylated and thiocarbonylated methylsulfanylpyrimidines. Chapter 2 describes the structural modifications which were brought to pyrimidine rings in order to perform the second ring construction. The key-step of the strategy is the nucleophilic displacement of the methylsulfanyl group on the pyrimidine ring. The synthesis leads to the formation of 1,3,7-trisubstituted pyrimido[1,2-a]pyrimidines. Chapter 3 is an application of the described methodological approach. It outlines the synthesis of puric base nucleoside analogues from glycosylisothiocyanates

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Caruso, Anna. „Synthèse de nouveaux diméthylcarbazoles, (diméthyl)pyrimidocarbazoles, benzofuroquinazolinones et benzofurochinazolinones à visée anticancéreuse“. Caen, 2008. http://www.theses.fr/2008CAEN2067.

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Depaix, Anaïs. „Contribution à l'étude et à la synthèse de biomolécules phosphorées en série nucléosidique“. Thesis, Montpellier, 2017. http://www.theses.fr/2017MONTT178.

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Les dérivés phosphorylés de nucléosides naturels ou d'analogues (appelés nucléotides) sont des composés primordiaux largement utilisés comme outils biologiques. Certains d'entre eux présentent également un fort potentiel thérapeutique en particulier comme agents antiviraux ou antitumoraux. La préparation des dérivés polyphosphorylés de nucléosides demeure cependant un challenge du fait de rendements de synthèse parfois faibles et des multiples étapes de purification longues et fastidieuses. Ce manuscrit relève donc de la problématique globale de synthèse de ces composés. Le premier chapitre est consacré à l’étude non exhaustive des méthodes de synthèse décrites dans la littérature pour ces dérivés, en rappelant les avantages et inconvénients de ces approches. Le deuxième chapitre rapporte la voie de synthèse en milieux aqueux de nucléotides, et de quelques analogues, que nous avons développée. Des résultats préliminaires de mécanosynthèse basée sur cette même approche sont également présentés. Enfin, le troisième chapitre porte sur deux voies de synthèse supportée de nucléotides. L’une implique la cytidine et son ancrage sur polyéthylène glycol afin de fournir les dérivés 5’-di- et triphosphate correspondants. L’autre porte sur le développement d’un support tétrapode inédit en vue de son utilisation pour la synthèse de dérivés de l'adénosine
Phosphorylated derivatives of endogenous nucleosides or analogues (called nucleotides) are crucial compounds widely used as biological tools. Some of them also have a high therapeutic potential, in particular as antiviral or antitumor agents. However, the synthesis of polyphosphorylated derivatives of nucleosides remains a challenge due to low yields as well as long and tedious multiple purification steps. Thus, this manuscript is dealing with the overall problem of synthesis of these compounds. The first chapter is devoted to the non-exhaustive study of the synthetic methods described in the literature for such compounds, recalling the advantages and disadvantages of these approaches. In the second chapter, we report our contribution to an original synthetic pathway in aqueous media of some nucleotides and analogues. Some preliminary results of mecanosynthesis based on the same approach are also presented. Finally, the third chapter refers to supported synthesis of nucleotides with two different approaches. One involves cytidine and its anchoring on polyethylene glycol in order to provide the corresponding 5'-di- and triphosphate derivatives. The other concerns the development of a novel tetrapod support that may be valuable for the synthesis of adenosine derivatives

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Rizzi, Cécile. „Nitrones béta-phosphorylées analogues de la PBN : synthèse et piégeage de radicaux libres en milieux aqueux et micellaire ; étude du partage des nitroxydes en milieux hétérogènes“. Aix-Marseille 1, 2000. http://www.theses.fr/2000AIX11020.

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La premiere partie de cet ouvrage est consacree a la synthese, a partir de la condensation d'une hydroxylamine phosphorylee sur des aldehydes aromatiques, et a la caracterisation de plusieurs nitrones beta-phosphorylees lineaires derivees de la pbn. Nous avons mesure le coefficient de partage n-octanol/tampon phosphate ph 7,5 de chacune de ces nitrones et nous avons evalue leurs capacites en tant que pieges a radicaux libres en milieu homogene, en solution aqueuse aussi bien qu'en solution organique. Afin d'apprehender la possible utilisation de ces pieges en milieu biologique, nous avons, dans la deuxieme partie de cet ouvrage, etudie le piegeage de deux radicaux carbones en milieu heterogene eau/micelles de dodecylsulfate de sodium (sds), les micelles constituant un modele extremement simplifie des membranes cellulaires. Nous avons determine les coefficients de distribution des adduits nitroxyde entre les micelles et la phase aqueuse a partir des variations des constantes de couplage hyperfines moyennes des spectres rpe ainsi que le temps de correlation moyen de l'echange entre les micelles et la phase aqueuse de chacun des adduits. Nous avons elargi cette etude aux cas de nitroxydes stables phosphores et non phosphores pour lesquels nous avons egalement determine les coefficients de distribution et le temps de correlation moyen de l'echange micelles/eau. Enfin, nous avons etudie la distribution des nitroxydes stables phosphores en presence de liposomes de dimyristoyl phosphatidylcholine (dmpc) constituant un modele plus complexe des membranes cellulaires.

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Tréguier, Bret. „Développement de nouveaux analogues structuraux de l’isocombrétastatine A-4 : conception, synthèse et évaluation biologique“. Thesis, Paris 11, 2012. http://www.theses.fr/2012PA114805.

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Lors de son développement, une tumeur ne peut survivre sans passer par une étape invasive afin de subvenir à ses besoins en nutriment et en oxygène. Cette étape, appelé angiogénèse tumorale, conduit à la formation de vaisseaux sanguins dits « tumoraux », différents des vaisseaux sanguins normaux. Afin de stopper la croissance de la tumeur, il est possible de détruire les vaisseaux sanguins tumoraux formés pendant l’angiogénèse tumorale grâce à des molécules antivasculaires. Ces molécules vont désorganiser la structure du vaisseau et diminuer le flux sanguin au sein de la tumeur pour mener à la nécrose de cette dernière. Parmi ces molécules antivasculaires,la prodrogue phosphate de la combrétastatine A-4 naturelle (CA-4) est le composé actuellement le plus efficace(en développement clinique de phase III contre le cancer de la thyroïde). L’isocombrétastatine A-4 (isoCA-4),possédant une structure de type 1,1-diaryléthylène, est un analogue très puissant développé au laboratoire. Cette molécule est isomère de la CA-4 et permet d’obtenir les mêmes activités biologiques que la CA-4. L’objectif de cette thèse est d’étudier ce motif 1,1-diaryléthylène dans le cadre de molécules cytotoxiques en synthétisant et en évaluant in vitro plusieurs séries de molécules de type « iso ». L’autre partie de cette thèse est dédiée à la synthèse d’analogues hétérocycliques de l’isoCA-4, qui permettront de réaliser les premières études de relation structure-activité sur l’isoCA-4, où son cycle B a été remplacé par un hétérocycle. Ce travail nous a permis de confirmer que la structure de l’isoCA-4 peut servir de base de travail pour développer d’autres agents antivasculaires
For a tumor, the angiogenesis is a vital step for its development. The spread of the tumor is necessary characterized by an extension of the surrounding vasculature, in order to provide the nutriments and the oxygen required to the growth of the tumor. Resulting from the angiogenesis, the new tumorous blood vessels formed represent an excellent target to treat cancer by aiming specifically at the heart of the tumor. By means of vascular disrupting agents (VDA), it is possible to cut the tumor off the blood flow to trigger the necrosis within the tumor. Among the current VDA, the natural combretastatin A-4 (CA-4) is a strong compound that exhibits excellent antitumoral activities. An isomer of the CA-4, the isocombretastatin A-4 (isoCA-4), was developed inour laboratory to propose an alternative and a new family of VDA. The isoCA-4 is characterized by a 1,1-diarylethylene core, which we studied in this thesis, through 3 series of molecules related to this new structure inmedicinal chemistry. We also synthesized heterocyclic analogues of the isoCA-4, in order to explore the capacity of the isoCA-4 to serve as a basis for developing new antimitotic compounds

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Bouguerne, Benaissa. „Conception et synthèse de dérivés phénoliques hautement fonctionnalisés et études de leurs propriétés biologiques vis-à-vis des maladies cardiovasculaires (athérosclérose)“. Toulouse 3, 2012. http://thesesups.ups-tlse.fr/1562/.

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Les espèces réactives de l'oxygène (ROS) générées dans la paroi vasculaire génèrent un stress oxydant à l'origine de l'oxydation des lipoprotéines de basse densité (LDLs), de la peroxydation lipidique, et du stress carbonyle. Ces événements sont impliqués dans l'athérogenèse. Des familles de nouveaux composés possédant des activités antioxydantes ont été synthétisées autour des systèmes phénoliques phosphonates ou hydrazones dérivés de l'acide cinnamique, du syringaldéhyde, ou de la bis-vanilline. Dans un premier temps, le but de ce travail a été d'étudier les effets biologiques des molécules déjà synthétisées au laboratoire et qui sont des monomères hydrazones/hydrazides dérivés du syringaldéhyde, ainsi que les propriétés antiathérogènes d'un dimère résultant du couplage de la bisvanilline avec deux hydralazines, la bisvanillylhydralazone ou BVH. Les hydrazones syringiques bloquent efficacement l'oxydation des LDLs. Nous avons plus particulièrement étudié l'effet du bisvanillylhydralazone (BVH) et nos résultats montrent qu'il i) inhibe fortement l'oxydation des LDL induite par le cuivre et les cellules endothéliales microvasculaires humaines (HMEC-1), et prévient la formation des cellules spumeuses, ii) réduit la génération extracellulaire des ROS (anion superoxyde et peroxyde d'hydrogène) induits par les oxLDLs, le stress oxydant intracellulaire, l'activation du protéasome, l'activation de NF-kappa B et la signalisation pro inflammatoire induite par les oxLDLs, iii) empêche la carbonylation des protéines et bloque la cascade apoptotique des cellules endothéliales, iv) réduit la formation de plaques athéromateuses chez les souris apoE-/- de plus de 50%. En se basant sur deux résultats essentiels précédents concernant les relations structure activité (bis aryl phosphonates : pas d'activité, BVH : activité importante), nous avons développé une autre famille de composés en se basant sur une structure de diaryl éther. Une étude méthodologique extensive de synthèse a été menée pour trouver des conditions de couplage entre une hydroxyvanilline judicieusement protégée et l'halogénure correspondant. Le couplage a pu être réalisé à travers une réaction d'Ullmann conduisant au diaryl éther souhaité, ou à travers une réaction d'Ullmann modifiée entre ces deux partenaires et en présence d'une quantité catalytique du Cu(OTf) et une base. Les composés symétriques phosphonates et hydrazones ont été par la suite synthétisés et évalués en montrant pour les deux familles de composés de très bonnes activités antioxydantes et cytoprotectrices. Les diaryl éthers constituent donc une nouvelle brique moléculaire pour développer des composés avec les activités souhaitées
Reactive oxygen species (ROS) generated within the vascular wall trigger LDL oxidation, lipid peroxidation and carbonyl stress that are involved in atherogenesis. New families of compounds with antioxidant activities have been developed around the phenolic phosphonates or hydrazones derived from cinnamic acid, syringaldehyde, or bis-vanillin. The aim of this work was first focused on the biological evaluation of molecules previously synthesized in the laboratory. These molecules are monomers deriving from syringaldehyde/hydrazones coupling réaction, and a dimer (Bisvanillylhydralazone or BVH) resulting from the coupling of two hydralazines equivalents with bisvanilline. The syringic hydrazones demonstrated a good antioxidant activity against the oxidation of LDLs. More gratifyingly, the bisvanillylhydralazone (BVH) showed that it i) strongly inhibited LDL oxidation induced by copper and human endothelial cells (HMEC-1), and prevented the formation of foam cells, ii) reduced the generation of extracellular ROS (anion superoxide and hydrogen peroxide) induced by oxLDLs, intracellular oxidative stress, activation of proteasome, of NF-kappa B and of the proinflammatory signaling induced by oxLDL, iii) prevented protein carbonylation and blocked the apoptotic cascade initiated by oxLDLs in endothelial cells, iv) reduced by more than 50% the formation of atherosclerotic plaques in apoE-/ - mice. Based on previous results on structure activity relationships (bis aryl phosphonates: no activity, BVH: important activity), we have developed another family of compounds based on bis aryl ether structure. An extensive synthetic methodological study was overtaken in order to find the conditions for coupling between a carefully protected hydroxyvanilline and the corresponding halide. The coupling was rendered possible by the Ullmann reaction leading to the desired bis aryl aldehyde, but also through "Ullmann modified reaction" i. E coupling of two partners in the presence of a catalytic amount of copper triflate and base. Symmetrical phosphonate compounds and hydrazones were then synthesized and tested, with very good antioxidant and cytoprotective activities for both families. The diaryl ether constitutes therefore a new scaffold to elaborate compounds with the desired activities

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Tran, Dong tien. „Conception et synthèse de sondes moléculaires pour l'étude d'interactions polyphénol-protéine“. Thesis, Bordeaux, 2015. http://www.theses.fr/2015BORD0443/document.

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Les polyphénols sont des métabolites secondaires d’origine végétale. Ces substances naturelles connues pour leurs pouvoirs antioxydants et anti-radicalaires, contribuent à la protection de la santé humaine notamment contre les maladies cardiovasculaires et neurodégénératives, mais également contre certains cancers et diabètes. Dans certains cas, ces effets biologiques bénéfiques pour la santé pourraient également être liés à une interaction spécifique polyphénol-protéine peu étudiée à ce jour par manque d’outils moléculaires adaptés. Les travaux effectués au cours de cette thèse ont consisté à concevoir, à synthétiser et à évaluer des sondes moléculaires polyvalentes porteuses de polyphénols comme substrats d’affinité pour l’analyse des interactions polyphénol-protéine. Dans ce contexte, de nombreuses sondes arborant différents types de polyphénols ont été synthétisées. Ces différentes sondes pourront être utilisées en protéomique chimique du type "Affinity-Based Protein Profiling" (ABPP) pour identifier au sein d’un mélange complexe de protéines, une protéine ayant une affinité spécifique pour un polyphénol donné. Ces mêmes sondes permettront également d’étudier de manière qualitative les interactions d’un polyphénol avec une protéine donnée en temps réel par la technique de résonance plasmonique de surface (SPR)
Polyphenols are plant secondary metabolites. These natural substances, known for their antioxidant and anti-free radical properties, generally contribute to the protection of human health not only against cardiovascular and neurodegenerative diseases, but also against certain cancers and diabetes. In some cases, these beneficial biological effects could also be related to specific polyphenol-protein interactions. However, studying this type of interactions has suffered from the lack of adequate molecular tools. The work carried out during this thesis has included designing, synthesizing and evaluating modulable polyfunctional molecular probes carrying polyphenols as affinity substrates to analyze polyphenol-protein interactions. In this context, various probes harboring different kinds of polyphenols were synthesized. These probes could be used in chemical proteomics following an “Affinity-Based Protein Profiling” approach (ABPP) to identify a protein within complex protein mixtures, which has a specific affinity with a given polyphenol. These probes will also allow studying the interactions of a polyphenol with a given protein in real time in a qualitative way by surface plasmon resonance (SPR)

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Colombel, Virginie. „Synthèse et étude de l’activité biologique de nouveaux analogues du N-acétylcolchinol“. Thesis, Lyon 1, 2009. http://www.theses.fr/2009LYO10294/document.

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Le N-acétylcolchinol est un composé hémi-synthétique connu pour inhiber la polymérisation de la tubuline en microtubules. Il a montré une activité prometteuse en tant qu’agent ciblant la vascularisation tumorale, cependant, sa cardiotoxicité a conduit à l’arrêt des essais cliniques en phase I. Cette thèse porte sur la synthèse et l'évaluation biologique de nouveaux allocolchicinoïdes, composés analogues du N-acétylcolchinol. Dans un premier temps, une nouvelle voie de synthèse permettant l’accès, de façon racémique, au squelette dibenzoxépine de ces molécules a été mise au point. Elle comprend notamment trois étapes clés, un couplage de Suzuki-Miyaura, une addition de Grignard et une cyclodéshydratation effectuée en présence d’un acide de Brønsted. Par la suite, trois séries d’allocolchicinoïdes de structures variées, que ce soit au niveau du cycle médian oxépine ou des substituants présents sur les noyaux benzéniques, ont été synthétisées. L’activité sur tubuline de la plupart de ces molécules a été évaluée, ce qui a conduit à une rationalisation des relations structure-activité
N-acetylcolchinol is a semi-synthetic inhibitor of the polymerization of tubulin into microtubules, that showed promising activity as vascular-disrupting agent. However, its toxicity evidenced in phase I clinical trials precluded its further development. This thesis describes the synthesis and biological evaluation of new allocolchicinoids, analogues of N-acetylcolchinol.A racemic synthesis of the dibenzoxepine framework of these compounds was first established. A Suzuki-Miyaura coupling, a Grignard addition and a Brønsted acid-mediated cyclodehydration constituted the key steps of the strategy. Then, three different series of dibenzoxepines have been synthesized, which differ by the nature of the substituent on the oxepine medium ring and on phenyl rings. These new dibenzoxepines were tested against the inhibition of microtubule assembly, leading to a structure-activity relationship study

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Mekary-Sawaya, Souha. „Synthèse de quelques analogues du naftidrofuryl : premiers résultats sur les taux de mortalité de la gerbille après une ischémie cérébrale“. Paris 11, 1990. http://www.theses.fr/1990PA114815.

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Dalençon, Sylvain. „Synthèse d'analogues de nucléosides à quatre et six chaînons et incorporation d'analogues cyclobutyliques dans un motif oligonucléotidique antisens : approche vers la synthèse de composés galactosyl-pyrrolo-pyridinones“. Le Mans, 2010. http://cyberdoc.univ-lemans.fr/theses/2010/2010LEMA1021.pdf.

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Ce travail de thèse, axé sur la thématique des analogues de nucléosides, s’est déroulé en trois parties. La synthèse énantiosélective de carbanucléosides cyclobutaniques, en vue de leur incorporation dans des enchaînements oligonucléotidiques, a tout d’abord été effectuée. La préparation de nouveaux dérivés nucléosidiques cyclohexéniques a ensuite été réalisée. Enfin, l’approche vers la synthèse de composés galactosyl-pyrrolo-pyridinones a été étudiée. Dans le premier chapitre, nous avons mis en évidence la place importante qu’occupent les nucléosides, les nucléotides et les acides nucléiques (ADN et ARN) dans les processus physiologiques. Par ailleurs, les différentes modifications structurales ayant abouti au développement de nouveaux analogues nucléosidiques ont été décrites. L’intérêt des oligonucléotides en thérapie génique a ensuite été souligné avant d’exposer les méthodes de synthèse et les différentes modifications structurales ayant porté sur ces composés. Dans le deuxième chapitre, la synthèse énantiosélective de nouveaux analogues de nucléosides cyclobutaniques, selon une stratégie initialement développée dans notre équipe, a été accomplie. Ces dérivés, après conversion en nucléotides, ont permis la préparation de nouveaux enchaînements oligonucléotidiques originaux. La synthèse de nouveaux analogues de nucléosides cyclohexéniques a été décrite dans le troisième chapitre. Une stratégie impliquant entre autres, une cycloaddition [4+2] asymétrique et l’élaboration des bases hétérocycliques, nous a permis d’accéder aux analogues cyclohexéniques, dont la structure préfigure l’accès à de nouveaux analogues cyclohexaniques contraints. Le dernier chapitre, dans le prolongement de nos travaux sur les analogues de nucléosides, expose l’approche vers la synthèse de composés galactosyl-pyrrolo-pyridinones. Les composés clés de la synthèse, à savoir les a-C-acétylènes glycosyl, ont pu être préparés. Ceux-ci devraient nous permettre par la suite d’accéder à des pyrrolo-pyridinones diversement substitués via une cycloaddition [4+2] à demande inverse, une régression de cycle et une lactamisation intramoléculaire
This Ph. D thesis focused on the theme of nucleosides analogues. It was divided into three parts. First, the enantioselective synthesis of cyclobutyl nucleosides, and their incorporation into oligonucleotides chains, was performed. The preparation of new cyclohexenyl nucleosides derivatives was then accomplished. Finally, the approach toward the synthesis of galactosyl-pyrrolo pyridinones compounds was studied. In the first chapter we have highlighted the important role of nucleosides, nucleotides and nucleic acids (DNA and RNA) in physiological processes. Furthermore, different structural modifications that led to the development of new nucleosides analogues have been described. The interest of oligonucleotides in gene therapy was then highlighted before outlining the synthesis methods and the different structural modifications performed on these compounds. In the second chapter, the enantioselective synthesis of cyclobutyl nucleosides analogues, using a strategy initially developed in our team, was accomplished. These derivatives, after conversion to nucleotides, allowed the preparation of new and originals oligonucleotides chains. The developpement of new cyclohexenyl nucleosides analogues was described in chapter three. A strategy involving, among others, an asymmetric [4 +2] cycloaddition and the construction of heterocyclic bases, allowed us access to cyclohexenyl derivatives. The structure of those compounds prefigures access to new constrained cyclohexanyl nucleosies analogues. The last chapter, in continuation of our work on nucleoside analogues, outlines the approach toward the synthesis of galactosyl-pyrrolo pyridinones compounds. -C-glycosyl acetylene derivatives were first prepared. Those key compounds in the synthesis should enable us to subsequently access to variously substituted pyrrolo-pyridinones via an inverse demand Diels Alder Reaction, the regression of pyridazine compounds and an intramolecular lactamization

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Hajri, Ahmed Houssemeddin. „Chimie de l'isocyanate de chlorosulfonyle et applications aux biomolécules : A-Peptides latents, synthèse, structure et réactivité. B-N-hydroxylsulfamides analogues de l'hydroxylurée“. Montpellier 2, 2000. http://www.theses.fr/2000MON20062.

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Le travail expose dans ce memoire se rapporte a deux thematiques qui ont en commun d'etre des applications de la chimie de l'isocyanate de chlorosulfonyle (ics) a la preparation de composes d'interet biologique : la premiere partie consiste en une mise au point de deux nouvelles syntheses ; une concernant la preparation de n-acylcarbamate par transfert de carbamate du chlorosulfonylcarbamate aux acides carboxyliques. L'autre synthese est la formation des 5-carbamates d'oxazole a partir de n-acylaminoacides et du chlorosulfonylcarbamate. Ces deux familles de composes ont servi dans la preparation de precurseurs de peptides latents capables de generer les peptides lineaires par elimination du groupement n-protecteur dans des conditions controlees. La seconde partie presente une methode de preparation d'une serie de n-hydroxylsulfamides, analogues sulfonyles de l'hydroxyluree, qui ont ete soumis par la suite aux tests biologiques antiviraux et antitumoraux.

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Appy, Lucie. „Nouvelles approches de synthèses de nucléotides et de leurs conjugués“. Thesis, Montpellier, 2020. http://www.theses.fr/2020MONTS047.

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Cette thèse relève de la problématique globale de synthèse de molécules phosphorées et en particulier de nucléotides et de leurs analogues (dérivés polyphosphorylés, liponucléotides, glyconucléotides...). En effet, ces dérivés qu’ils soient endogènes ou synthétiques, sont largement utilisés comme outils biologiques. Certains de ces composés présentent également un fort potentiel thérapeutique en particulier dans le domaine des agents antiviraux ou antitumoraux. La préparation de ces composés polyphosphorylés demeure un challenge technologique du fait de rendements de synthèse faibles et des multiples étapes de purification longues et fastidieuses.L’objectif fondamental de ce manuscrit réside dans la mise au point de nouvelles méthodologies de synthèses efficaces et/ou éco-responsable de dérivés nucléotidiques. Le premier chapitre de ce manuscrit correspond à présentation non exhaustive des méthodes de synthèse décrites dans la littérature, en soulignant leurs atouts et inconvénients. Le deuxième chapitre concerne la mise au point d’une méthodologie de synthèse supportée de nucléotides et d’analogues nucléotidiques en série adénosine. Enfin, le dernier chapitre, une seconde méthodologie inédite et éco-responsable est rapportée faisant appelle à une stratégie de synthèse sans solvant
This thesis relates to the global problem of the synthesis of phosphorylated biomolecules, and in particular of nucleotides and their analogues (polyphosphorylated derivatives, liponucleotides, glyconucleotides…). Indeed, these derivatives, whether endogenous or synthetic, are widely used as biological tools. Some of these compounds also exhibit strong therapeutic potential, in particular in the field of antiviral or antitumor agents. The preparation of these polyphosphorylated derivatives however remains a technological challenge owing to the multiple tedious and expensive purification steps, often leading to modest to low yields.The primary objective of this work, lies in the development of new, efficient and/or eco-responsible synthetic methodologies of nucleotides derivatives. The first chapter of this manuscript corresponds to a non-exhaustive presentation of the methods described in the literature for the synthesis of various nucleotides, emphasizing their advantages and drawbacks. The second chapter concerns the development of a supported synthesis methodology of nucleotides and nucleotide analogues in the adenosine series. Finally, the last chapter describes a second new and eco-responsible methodology using a solvent-free approach

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Rouchaud, Anne. „Synthèse d'analogues des tétraponérines en vue d'une étude structure - activité cytotoxique“. Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2007. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/210634.

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Résumé

Les tétraponérines 1 à 8 sont des alcaloïdes biosynthétisés à des fins défensives par la fourmi Tetraponera sp. originaire de Papouasie Nouvelle-Guinée. Ces alcaloïdes sont dotés de nombreuses propriétés biologiques :insecticides, cytotoxiques, neurotoxiques et antimicrobiennes.

Récemment, le laboratoire de chimie organique s’est intéressé à l’étude de l’influence du squelette tricyclique de ces molécules sur leur activité biologique. A cet effet, la synthèse d’analogues « 666 » des tétraponérines (5-alkyldécahydro-2H,6H-dipyrido[1,2-a:1’,2’-c] pyrimidine) avait été entamée.22 Au cours de cette étude préliminaire, les intermédiaires [76] (squelette « 666 ») et [77] (squelette « iso 666 ») avaient été synthétisés avec des rendements moyens à faibles.

Dans le cadre de notre thèse, nous avons mis au point des schémas de synthèse conduisant avec de meilleurs rendements aux dérivés [76] et [77].

Les paramètres de la réaction conduisant à [76] par condensation de la ∆1-pipéridéine, générée à partir du trimère de la ∆1-pipéridéine (a-tripipéridéine), avec le malonate de diéthyle ont été étudiés. Dans les meilleures conditions (pH 11.3, tampon aqueux, 17h, 20°C), le rendement en [76] obtenu est de 34% (précédemment 4%). Dans des solvants organiques, la formation du dérivé [76] n’a jamais été observée.

Bien qu’amélioré ce rendement reste faible et une autre voie de synthèse a été envisagée. Cette nouvelle approche consiste en la condensation de la ∆1-pipéridéine avec la

2-(2,2diéthoxyéthyl)pipéridine qui peut être préparée à partir du 2-(2-pipéridyl)éthanol commercial. Le dérivé [112] est obtenu avec un rendement de 80% pour l’étape de condensation. Les dérivés alkylés [78] ont ensuite été synthétisés en traitant l’a-aminonitrile [112] par les bromures de propyl et dodécylmagnésium.

Nous avons ensuite étudié le mécanisme de formation du composé [77] et nous avons pu mettre en évidence que la tétrahydroanabasine [121] était un intermédiaire clé dans la formation du dérivé [77] à partir d’a-tripipéridéine. Ceci nous a permis d’améliorer le rendement de la synthèse du composé [77] à partir d’a-tripipéridéine [120] en se mettant dans des conditions favorables à la formation de la tétrahydroanabasine. Le dérivé [77] est ainsi obtenu avec un rendement de 76%. Les dérivés alkylés [79] correspondants ont été ensuite synthétisés.

Lors de la synthèse des analogues « 666 » des tétraponérines, le composé [93] avait été isolé au cours d’essais de condensation du malonate de diéthyle sur la ∆1-pipéridéine générée par décarboxylation oxydative de la lysine par la N-bromosuccinimide. La structure de ce composé avait été proposée sur base d’une partie de ses propriétés spectroscopiques.22

Dans le cadre de notre thèse nous avons montré que cette hypothèse de structure était incorrecte suite à une analyse complète et détaillée des spectres RMN 2D et d’une dégradation chimique. Une nouvelle hypothèse de structure ([159], squelette « 556 ») a été avancée.

De plus nous avons pu mettre en évidence que la 3-bromo-1-pipéridéine [152] est un intermédiaire dans la formation de [159]. Sur cette base, nous avons mis au point un nouveau schéma de synthèse totale de [159] au départ du 5-amino-1-pentanol (rendement global 42%) qui confirme la nouvelle structure proposée.

En vue de synthétiser les analogues alkylés « 556 » des tétraponérines, nous avons synthétisé la 2-acétonyl-3-bromo-1-carbométhoxypipéridine [201] et la 3-bromo-1-carbométhoxy-2-(2-oxo-1-dodécyl)pipéridine [208]. Après déprotection, réarrangement via un ion aziridinium et condensation avec la ∆1-pipéridéine, nous avons obtenu les dérivés acétonyle « 556 » [204] et 2-oxododécyle « 556 » [209]. Faute de temps, nous n’avons pas pu mettre au point la réduction de leurs fonctions cétones en méthylènes.

Enfin, pour compléter les résultats des tests biologiques de notre étude structure-activité, nous avons synthétisé la cis- et trans-2-méthyl-6-n-pentylpipéridine (dérivés à courte chaîne des cis- et trans-solénopsines B) et la tétraponérine-5 (T-5).

Les différents composés synthétisés au cours de ce travail ont été évalués pour leur activité cytotoxique sur une souche de cellules cancéreuses humaines du colon (HT.29).

Doctorat en Sciences
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Calata, Charlène. „Nouvelles méthodes de synthèse de fluoroalcènes par la réaction de Julia modifiée et application à la préparation d'analogues de peptides“. Caen, 2010. http://www.theses.fr/2010CAEN2041.

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Les fluoroalcènes sont connus comme étant d’excellents mimes de peptides capables de résister à l’hydrolyse enzymatique. Cependant, l’accès aux fluoropeptidomimétiques, en particulier aux fluoroallylamines, n’est pas trivial et nécessite de nombreuses étapes de fonctionnalisation de fluoroacrylates. Depuis des années, notre laboratoire s’intéresse à la mise au point de nouvelles méthodes générales de fluorooléfination et en 2002, nous avons décrit la première synthèse expéditive de fluoroalkylidènes via une réaction de Julia modifiée utilisant une fluoroalkylsulfone et un dérivé carbonylé. Dans la continuité de cette thématique, ce travail de thèse est consacré à la préparation de diverses hétéroarylalkylsulfones fluorées et à l’étude de leur réactivité dans la réaction de Julia modifiée. Une grande variété de nouvelles fluoroalkylsulfones a été synthétisée par additions conjuguées de nucléophiles azotés (amines aliphatiques, aromatiques, hétérocycliques, aminoesters), soufrés (thiolates), oxygénés (alcoolates) et carbonés (dérivés organométalliques) sur la benzothiazolylfluorovinylsulfone. La réactivité de ces sulfones en tant que nouveaux agents de fluorooléfination nous a permis d’accéder à divers fluoroalkylidènes hautement fonctionnalisés. Cette méthodologie a été étendue à la préparation des analogues des dipeptides Gly-Gly et Lys-Leu dans lesquels la liaison peptidique a été remplacée par le motif fluorovinylique. Le fluoroanalogue de Lys-Leu sera par la suite introduit dans le polypeptide SIINFEKL impliqué dans la réponse immunitaire afin d’étudier les relations structure-activités et évaluer les effets du fluoroalcène sur la stabilité du fluoropeptidomimétique
The fluorovinylic moiety plays an important role in the conception of new peptidomimetics. In fact, the substitution of the amide bond by a fluoroalkene increases the compound stability towards enzymatic cleavage. However, access to fluorinated alkenes moiety (in particular fluoroallylamines) is not straightforward and numerous transformations of fluoroacrylates obtained by Horner-Wadsworth-Emmons reactions are needed. In the field, our group described the first one step synthesis of fluoroalkylidenes via a modified reaction of Julia requiring a fluorosulfone and a carbonyl compound. Since this report, our main research deals with the preparation of various highly functionalized fluorosulfones as new tools for synthesis of fluoroalkenes in a convergent manner. In order to access to novel fluoroalkylidenes, synthesis of heteroaryl fluorosulfones has been investigated. The key step involved a conjugated 1,4-addition reaction of aliphatic, aromatic and heterocyclic amines, amino acid alkyl esters, thiolates, alcoolates and activated alkyl chains onto a fluorovinylic sulfone. Corresponding fluorosulfones reactivity were explored in the modified Julia fluoroolefination to afford highly functionalized fluoroalkenes with moderate to good yields. Developed methodology was devoted to the preparation of two fluoropeptidomimetics of Gly-Gly and Lys-Leu. This latter will be incorporated onto a polypeptide involved in immune response. Futur biological evaluation of this analogue will allow us to study structure-activity relationships (binding affinity and immune response) and the effect of the fluorovinylic group towards its stability

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Aubert, Pauline. „Une nouvelle stratégie de synthèse de vaccins glycoconjugués“. Thesis, université Paris-Saclay, 2021. http://www.theses.fr/2021UPASF004.

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La production de molécules à haute valeur ajoutée à partir de ressources biologiques implique souvent la transformation chimique des matières biosourcées, afin de permettre leur conjugaison à une plateforme moléculaire ou un médicament. L’apparition de techniques de conjugaison bioorthogonales et de l’ingénierie métabolique de glycanes offre de nouvelles opportunités d’élaboration de polysaccharides pour diverses applications industrielles. Ce projet interdisciplinaire vise à établir une preuve de concept utilisant l’ingénierie métabolique de lipopolysaccharides. La méthode de marquage bactérien, développée au laboratoire, consiste en la mise en culture de bactéries en présence de sucres modifiés, conduisant à l’incorporation de ces sucres lors de la biosynthèse des polysaccharides de surface. Différents analogues de Kdo, ainsi que des sondes pour les détecter, ont été synthétisés lors de ces travaux de thèse. Une bonne incorporation de ces analogues étant primordiale, des souches de bactéries modèles ont été modifiées génétiquement afin d’augmenter le taux d’incorporation. Cette approche pourra être exploitée comme stratégie simple et rapide de production de nouveaux vaccins glycoconjugués bien définis ciblant le choléra, une maladie qui demeure une préoccupation sanitaire majeure
The production of high-added-value molecules from biological resources often involves the chemical transformation of the bio-sourced material to allow its conjugation to a molecular platform, a drug or a carrier. The advent of bioorthogonal conjugation techniques together with metabolic glycan engineering offers new opportunities for the elaboration of bio-sourced polysaccharides for various industrial applications. This interdisciplinary project aims at establishing a proof of concept, via the adaptation of metabolic lipopolysaccharide engineering. The bacterial labeling methodology, developed in the laboratory, relies on the culture of bacteria in the presence of modified sugars, which are further incorporated into surface polysaccharides during their biosynthesis. Different Kdo analogs, as well as probes to detect them, were thus synthesized during this PhD work. A good incorporation of these analogues being primordial, strains of model bacteria were genetically modified in order to increase the rate of incorporation. This methodology may be exploited as a straightforward and efficient strategy to produce new, well-defined glycoconjugate vaccines targeted against cholera, a diarrheal disease remaining a major public health concern

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Demerdash, Amr El. „Isolation of Bioactive Marine Natural Products and Bioinspired Synthesis of Fused Guanidinic Tricyclic Analogues“. Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2016. http://www.theses.fr/2016SACLS088.

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Le travail réalisé dans cette thèse a consisté en deux parties principales; la première partie a été centrée sur l’isolement de métabolites marins bioactifs, en mettant l'accent sur l'utilisation de techniques intégrés et modernes pour l'exploration chimique de deux éponges marines sélectionnées pour leurs activités cytotoxiques et antiinfectieuses. L’inhibition du Quorum Sensing pour explorer les activités antibiofilms a été utilisée. L’étude chimique de la première éponge Monanchora sp., a permis l'isolement et l'identification de vingt-huit composés guanidiniques et polycycliques, dont onze nouveaux. De la deuxième éponge Suberea ianthelliformi, nous avons pu isolé et identifié douze métabolites de type bropmotyrosines incluant huit alcaloïdes nouveaux dont les tétrabromotyrosines de la famille psammaplysenes. Les composés isolés ont été évalués pour leurs activités biologiques, en particulier pour les activités ciblées, cytotoxicité et inhibition de quorum sensing (QSI). De nombreux composés se sont avérés cytotoxiques sur plusieurs lignées cellulaires cancéreuses à des concentrations allant du micro au nanomolaire, en particulier les produits pentacycliques de la famille des crambescidines 800 et 814 alcaloïdes (CI50 = 4.5 nM). Ces résultats sont présentés à la fin du manuscrit. La deuxième partie concerne la synthèse bioinspirée du fragment guanidinique et tricyclique central des crambescidines et batzelladines. La synthèse totale de deux analogues tricycliques de merobatzelladine B a été ainsi réalisée. La stratégie de synthèse est essentiellement basée sur une réaction bioinspirée et inspiré de la stratégie de Robinson lors de la synthèse de la tropénone
The work achieved in this thesis consisted two main parts; the first part was centered to the l marine natural product program, with emphasis on using modern and integrated techniecs for the chemical exploration of two promising marine sponges for the discovery of new marine secondary metaboilites along with their biological evalutions as anticancers, antibiotics, antifouling and antibiofilms. The chemical exploration of the first marine sponge Monanchora sp., afforded the isolation and identification of twenty-eight compounds, included eleven new compounds. The second marine sponge Suberea ianthelliformis, we were able to isolate and identify twelve marine metabolites included four known compounds and eight new tetrabromo tyrosine alkaloids related to psammaplysenes family. The isolated compounds were evaluated for their biological activities, in particular for cytotoxicity, quorum sensing inhibition (QSI) and antibiofilms. Almost of the isolated compounds exhibited interesting high cytotoxic activity against several cancer cell lines ranging from micro to nanomolar scale, in particular the isolated pentacyclic crambescidin 800 and 814 guanidine alkaloids showed strong cytotoxicity with IC50 = 4.5 nM. The second part was concerning with the bioinspired synthesis of the central tricyclic guanidinic fragments of the polycyclic marine alkaloids, batzelladines/crambescidins, in addition to the total synthesis of two stereoisomeric analogues of merobatzelladine B tricyclic alkaloid. Successfully, we had achieved a four steps short stratgy to access the tricyclic guanidinic portion of the batzelladine alkaloids, based on a bioinspired Robinson multicomponant reaction

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Le, Roux Antoine. „Synthèse et activité biologique de dérivés et analogues de l’acide pulvinique pour une application en protection contre les rayonnements ionisants“. Strasbourg, 2010. https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2010/LE_ROUX_Antoine_2010.pdf.

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Ces travaux de thèse ont eu pour objectif la synthèse et l’évaluation de l’activité biologique de dérivés hydrosolubles et d’analogues structuraux de dérivés de l’acide pulvinique, issu de la norbadione A, un antioxydant naturel présent dans de nombreux champignons. Cette étude a été menée dans le but de développer de nouveaux agents de protection contre les rayonnements ionisants. Dans un premier temps une voie de synthèse applicable à une échelle de plusieurs grammes d’un intermédiaire de type bis-lactone a été mise au point. Elle est basée notamment sur la condensation puis déshydratation de l’anion d’un acide tétronique protégé sur le pyruvate de méthyle suivie d’une étape de déméthylation sélective en présence de bromure de magnésium. Cet intermédiaire a ensuite été utilisé pour préparer divers analogues hydrophiles par ouverture régiosélective d’une des fonctions lactones par des amines comportant un groupe solubilisant. Une seconde étude menée en parallèle et basée sur la création, à partir de précédents résultats expérimentaux, d’un modèle de prédiction in silico de l’activité d’une structure donnée, a permis de découvrir le pouvoir antioxydant potentiel de dérivés de la 3-aryl-4-hydroxycoumarine. Une voie de synthèse en deux étapes permettant la synthèse de nombreux dérivés a été utilisée afin de réaliser une étude de relation structure-activité sur cette famille de molécules. L’ensemble des molécules synthétisées a été testé in vitro sur un test cellulaire basé sur l’irradiation de cellules radiosensibles puis du suivi de leur prolifération durant les jours suivants l’exposition aux radiations. Enfin une troisième étude a été réalisée afin d’étudier le pouvoir complexant des acides pulviniques envers le 137Cs dans le but de développer de nouveaux agents de détoxification
The objective of this thesis was to synthesize and to evaluate the biological activity of hydrophilic derivatives and structural analogues of pulvinic acid, derived from norbadione A, a naturally occurring antioxidant found in mushrooms. This study aimed to develop new protective agents against ionizing radiations. First a scalable synthesis of a bis-lactone as a common intermediate was developed. It is based on the condensation and dehydratation of the anion of a protected tetronic acid on methyl pyruvate and subsequent selective demethylation in presence of magnesium bromide. This intermediate was then employed to prepare several hydrophilic derivatives by regioselective ring-opening of one lactone by functionalized amines. The second study was based on the creation of an in silico activity-predicting model allowed to highlights derivatives of 3-aryl-4-hydroxycoumarines as potential antioxidants. A synthesis pathway was used to prepare several derivatives to perform a structure-activity relationship study. All synthesized compounds were then tested in an in vitro assay, to investigate their radioprotective properties. Radiosensitive cells were exposed to the different compounds and irradiated, after several days their viability was assessed. Finally a third study was conducted to investigate the chelating activity of pulvinic acids towards 137Cs in order to develop new detoxifying agents

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Bouclé, Sébastien. „Synthèse d'analogues d'alcaloides marins à potentiel anti-tumoral“. Thesis, Tours, 2010. http://www.theses.fr/2010TOUR3803/document.

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En ce début de 21ème siècle, le cancer fait plusieurs millions de victimes dans le monde chaque année. Si cette maladie s’affirme comme un problème de santé publique, le souci économique qu'il exerce auprès des sociétés n'est pas moins important.Les Carbazoles et les Pyrroloiminoquinones sont des familles de molécules très diversifiées appartenant aux alcaloïdes, pouvant offrir de nombreuses activités thérapeutiques notamment en tant qu'anticancéreux. Si la liste des molécules actives connues et leurs traitements liés aux molécules d'origine naturelle ou synthétique est longue, il apparaît clairement que la recherche de nouvelles structures reste importante encore aujourd'hui afin de proposer de nouveaux traitements ou de mieux comprendre cette pathologie.Dans cette démarche et à travers divers objectifs d'intérêt chimique, ce mémoire présente la synthèse de différents composés, analogues de ces molécules naturelles à potentiel antitumoral, avec comme particularité le noyau 4,4-diméthyl-1 ,2,3,4-tétrahydroquinoléine
At this beginning of 21th century, the cancer makes several million victims in the world every year. If this disease asserts itself as a problem of public health, the economic concern which it exercises with societies isnot less important.Carbazoles and Pyrroloirninoquinones are families of very diversified molecules belonging to alkaloids,being able to offer numerous therapeutic activities in particular as anticancer drugs.If the list of the known active molecules and their treatments connected to the molecules of natural orsynthetic origin is long, it seems c1 early that the research for new structures remains important even today topropose of new treatment or to understand better this pathology. In our approach and through diverse objectives of chemical interest, this report present the synthesis of variouscompounds, analogues of these natural molecules with potentiel antitumoral properties, with as particularity the 4,4-dimethyl-1 ,2,3,4-tetrahydroquinoleine pattern

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Valverde, Ibai. „La multi-ligation triazole : développement de nouveaux outils pour la synthèse de mimes de protéines par cycloadditions successives“. Thesis, Orléans, 2010. http://www.theses.fr/2010ORLE2010.

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Ce travail est consacré au développement d’une nouvelle méthode de synthèse d’analogues bioactifs de protéinesen utilisant des réactions successives de cycloaddition entre les alcynes terminaux et les azotures (CuAAC).Pour pouvoir effectuer des cycloadditions itératives, nous avons étudié la stabilité et les conditions de coupure dedifférents groupements masquants des alcynes terminaux. Cette étude a été valorisée par le développement d’unestratégie originale pour réaliser un triple cycloaddition successive une même molécule basée sur la protectiontemporaire de la fonction alcyne.La méthode a été appliquée à la synthèse d'un analogue de la stéfine A humaine, un inhibiteur naturel deprotéases à cystéine d’intérêt thérapeutique. Pour cela, nous avons mis au point des conditions de CuAACsuccessive compatibles avec des peptides déprotégés de façon beaucoup à obtenir in fine un analogue bis-triazolede la stéfine A. Les études par dichroïsme circulaire et d’inhibition de diverses protéases à cystéines confirmentque notre analogue synthétique conserve la structure et l’activité biologique de la protéine native.La stratégie de ligation triazole successive a été étendue par la mise au point de conditions pour réaliser desligations sur phase solide. La méthodologie développée permet la synthèse de protéines de façon plus rapide etplus simple que par des procédés classiques de ligation successive en solution. Dans l’optique de la synthèse destructures glycopeptidiques capables d’induire une réponse immunitaire contre MUC1 tumorale, nous avons réaliséla synthèse d’analogues peptidiques de MUC1 par ligation successive sur phase solide de 160 acides aminés
The aim of this work was the development of a novel method for the synthesis of triazolo-proteins by multiplesuccessive copper-catalyzed azide-alkyne cycloadditions (CuAAC).In order to achieve several successive cycloadditions, we have studied the stability and cleavage conditions ofseveral alkyne protective groups. This study leaded us to the development of an original strategy in order toachieve three successive cycloadditions on a same scaffold by temporal protection of alkyne functionalities.The method has been applied to the synthesis of an analogue of human stefin A, a natural inhibitor of severaltherapeutically relevant cysteine proteases. Therefore, we have developed CuAAC conditions compatible withunprotected peptide ligation. The strategy allowed us to obtain a bis-triazolo analogue of human stefin A. Circulardichroism and enzymology assays on several cysteine cathepsins revealed that the synthetic analogue hasretained the folding and full biological activity of the native protein.In order to expand the possibilities of this strategy, we have developed reaction conditions allowing us to performsuccessive triazole ligation on solid phase. This methodology avoids the need for a time-consuming and laborintensivepurification step before and after each ligation. With the aim of exploring the use of analogues of thetumor-associated form of the glycoprotein MUC1 to induce a specific immune response, we have synthesized atriazolo-analogue of MUC1 of 160 aminoacids using solid phase peptide ligation

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Ajebbar, Samira. „Synthèse de ligands à la proteine CARM1 pour l'étude de son activité enzymatique et la synthèse d'inhibiteurs sélectifs“. Phd thesis, Université de Strasbourg, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00769956.

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Les protéines arginine méthyl transférases ("PRMTs") sont impliquées dans de nombreux processus cellulaires essentiels. La protéine CARMI ("Coactivator-associated arginine methyltransferase 1", appelée aussi "PRMT4") a été initialement identifiée par sa fonction co-activatrice de la transcription impliquantplusieurs récepteurs nucléaires des hormones. CARMI est une enzyme qui catalyse la réaction de méthylation sur les histones via un donneur de méthyl naturel, la S-adénosY-L -méthionine (SAM). De nombreux travaux ont montré que CARMI est surexprimée dans les cancers du sein et de la prostate. L' objectif de ce travail est la compréhension à l'échelle moléculaire du mode d'action de CARMI et l'étude du mécanisme de reconnaissances moléculaires et de transferts d' informations gouvernés par la protéine CARMI. La structure cristallographique obtenue de cette enzyme en présence de cofacteur, la S-AdénosyhHomocystéine ou la Sinefungine a eu un effet stabilisant. Ainsi, notre stratégie a été de créer des molécules hameçons basées sur le motif de la SAM capables d' ancrer un peptide mimant la séquence de l' histone H3, pour ensuite les tester en co-cristallisation avec CARMI. Ainsi, grâce à la diffraction aux rayons X, les interactions mises en jeu dans le complexe CARMlImolécules hameçons/peptide pourront être déterminées. Cette stratégie s'est effectuée en trois étapes : la première étape, décrite dans le chapitre 2, a consisté en la synthèse d'analogues de la SAM obtenus grâce à des modifications réalisées autour de l'atome de soufre. Ces composés nous ont permis d' explorer la " poche du sulfonium ". Puis la seconde étape, décrite dans le chapitre 3, a été la synthèse * d'analogues de bisubstrats nécessaires pour l'exploration de la " poche de l'arginine ". Dans une dernière étape, décrite dans les chapitres 4 et 5, nous avons abordé la synthèse d'adduits SAM-peptide pouf pouvoir étudier le " domaine de fixation du peptide ". Dans le quatrième chapitre, la méthode de choix est la création d'un lien covalent entre une molécule hameçon électrophile etun peptide par chimie de click in-situ : par réaction de cycloaddition de Huisgen; par réaction entre des molécules hameçons électrophiles capables de piéger un peptide cystéine ou un peptide arginine. Ces essais se sont révélés infructueux et une nouvelle stratégie a été employée en utilisant des molécules ancres. Dansle cinquième chapitre des molécules ancres ont donc été préformés pour ensuite être testés en cocristallisation dans CARMl.

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Haidoune, Mbarek. „Chimie des cytokinines : synthèse de nouvelles adénines n#6-substituées analogues des cytokinines naturelles et d'un nouveau métabolite : étude du comportement de la trans-zéatine en milieu acide“. Angers, 1989. http://www.theses.fr/1990ANGE0001.

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Un nouveau métabolite du riboside de la trans-zéatine a été caractérisé par synthèse. Il est issu de l'oxydation de la fonction allylique de la chaine aliphatique et d'une cyclisation suivie d'une déshydratation en methyl-3 pyrrole. Les analogues (pyrrolyl-1)-6 purines peuvent être synthétisés par action du dimethoxy-2,5 tetrahydrofuranne sur l'adénine en milieu légèrement acide. Le noyau pyrrole peut être transformé en noyau indole dans des conditions plus acides. La trans-zeatine en solution aqueuse chlorhydrique 1 n, à 100#oc, subit principalement une hydratation de sa double liaison éthylénique. En parallèle, la chaine aliphatique subit une transposition en aldéhyde sature, qui se cyclise en methyl-3 pyrroline. De nouvelles adénines n#6-substituees a chaines acétyléniques et alléniques ont été synthétisées. En tant qu'analogues de la (methyl-3 butenyl-2 amino)-6 purine (ipa), cytokinine naturelle, ces composés sont proposés comme substrats suicides potentiels d'une cytokinine oxydase du germe de blé qui dégrade l'IPA.

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Martin, Céline. „Réactions de delta-élimination : applications à la synthèse de diènes polyfonctionnels et de systèmes polycycliques analogues d'inhibiteurs de farnésyltransférase“. Rouen, 1999. http://www.theses.fr/1999ROUES095.

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Ce travail présente l'utilisation de la réaction de delta-élimination dans la synthèse de diènes fonctionnalisés. Le traitement d'acétals α,β-éthyléniques γ-aminés par des bases fortes permet d'obtenir soit sélectivement des (1E,3Z)-1-alkoxy-4-aminodiènes en partant d'acétals à squelette linéaire, soit majoritairement des (1E)-3-aminométhylène-1-alkoxy-1,3-butadiènes, à partir d'acétals ramifiés. Ces aminodiènes ont été testés dans des réactions de cycloadditions. Dans le cas des diènes aminés vinyliques, il a été montré que la sélectivité de la réaction était nettement améliorée dans des conditions hyperbars. Les aminodiènes allyliques se sont révélés de très bons partenaires en cycloaddition [4 + 2]. En série cyclique, la réaction de delta-élimination appliquée au 1-méthoxy-3-phényl-phtalane permet de synthétiser le 1-phényl-isobenzofurane correspondant. Ce dernier a été engagé dans des réactions de cycloaddition impliquant des pyrrolines activées ou des acrylates d'alkyle. Une étude de la régiosélectivité et de la stéréosélectivité a été effectuée sur les adduits polycycliques obtenus. Un aménagement fonctionnel de ces derniers a permis la synthèse de deux nouveaux analogues d'inhibiteurs de farnésyltransférase. Une étude de la synthèse de 1-alkoxy-4-phényl-cyclohexadiène par β-élimination des acétals correspondants a aussi été réalisée.

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Chaillou, Bérénice. „Conception, synthèse et évaluation biologique d’inhibiteurs de PfA-M17, potentielle cible antipaludéenne“. Thesis, Mulhouse, 2015. http://www.theses.fr/2015MULH8176/document.

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Le paludisme, maladie infectieuse due à des parasites du genre Plasmodium, reste mortel et préoccupant dans les régions intertropicales d’Afrique, d’Asie et d’Amérique. Les phénomènes de résistance des parasites aux différentes générations de traitements représentent un problème majeur, auxquels s’ajoutent le coût des traitements et donc l’accès aux soins pour les populations les plus défavorisées. Il est ainsi urgent de trouver de nouvelles cibles et de développer de nouveaux agents antipaludiques agissant via des mécanismes originaux. La cible étudiée lors de ces travaux de thèse est la leucyl aminopeptidase bimétallique de P. falciparum, notée PfA-M17. Elle a récemment émergé comme potentielle cible antipaludéenne et jouerait un rôle essentiel à la croissance et à la survie du parasite. Elle serait impliquée dans la dernière étape du catabolisme de l’hémoglobine lors du cycle érythrocytaire du parasite. Ces travaux se sont concentrés sur la conception, la synthèse et l’évaluation d’inhibiteurs sélectifs de PfA-M17. En s’inspirant de travaux antérieurs menés au laboratoire et d’expériences de modélisation moléculaire, des analogues benzocycloheptanes trisubstitués ont été conçus pour inhiber sélectivement PfA-M17. Une voie de synthèse diastéréosélective partant de l’acide D-isoascorbique a été mise au point et a permis d’accéder à des analogues cycloheptanes et cyclohexanes trisubstitués. Cette voie de synthèse a aussi été étudiée afin d’obtenir des analogues benzocycloheptanes trisubstitués
Malaria is an infectious disease due to Plasmodium parasites, still causing numerous deaths in intertropical areas of Africa, America and Asia. Existing treatments face problems of high cost and resistance, hence the need to discover new targets and to develop new compounds. This work focused on a recent antimalarial target, a bimetallic leucyl aminopeptidase, named PfA-M17. Inhibition of this aminopeptidase shows it is essential for parasite survival and growth. PfA-M17 may be involved in the last step of hemoglobin digestion during the intraerythrocytic cycle of the parasite. This study concerned the design, the synthesis and the evaluation of selective PfA-M17 inhibitors. Trisubstituted benzocycloheptane analogs were designed as PfA-M17 inhibitors, based on previous works performed in our team and based on molecular modelling. A diastereoselective pathway was developed from D-isoascorbic acid and gave trisubstituted cycloheptanes and cyclohexanes analogs. This pathway was also studied in order to get the trisubstituted benzocycloheptane scaffolds

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Minard, Corinne. „Doubles couplages de Suzuki-Miyaura sélectifs sur des dérivés dihalogénés symétriques - Application à la synthèse de la ningaline B et de ses analogues“. Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00919884.

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La recherche de nouvelles molécules à visée thérapeutique est un enjeu majeur pour la communauté scientifique et actuellement, 60% des médicaments utilisés cliniquement sont des produits naturels ou leurs analogues. Dans ce contexte, afin d'être capable de générer rapidement une bibliothèque de composés, le développement d'outils de synthèse efficaces est fondamental et c'est dans cette optique que s'inscrit le travail mené au cours de cette thèse. Les produits d'origine marine sont une source d'inspiration considérable dans le domaine de la création de nouveaux médicaments. Lors de ce travail, une attention particulière a été accordée à la ningaline B et à ses analogues avec pour objectif de mettre au point une voie d'accès simple et efficace. En effet, si la capacité de la forme hexaméthyléther à reverser la résistance aux anticancéreux par inhibition de la glycoprotéine-P a déjà été rapportée dans la littérature, l'étude d'analogues n'a été que peu exploitée.Dans ce contexte, une voie de synthèse reposant sur une étape clé de double couplage de Suzuki-Miyaura sur un dérivé (pseudo)dihalogéné symétrique a été proposée. Cette étape a fait l'objet d'une étude approfondie en envisageant deux approches. La première approche, basée sur des travaux antérieurs réalisés au laboratoire, a été de type simultané. Ainsi, à la manière d'une réaction multicomposante, tous les réactifs sont introduits dès le départ dans le milieu réactionnel. Cette méthode a montré des résultats intéressants dans le cas où deux dérivés borés électroniquement différents sont employés. En revanche, il a été montré que l'utilisation d'espèces borés électroniquement similaires était peu viable avec l'obtention d'un mélange statistique en produits de dicouplage. Toutefois, la préparation des cibles visées requérant l'utilisation d'aryles borés riches en électrons, une autre approche, séquentielle, a été envisagée. Après un travail d'optimisation sur des substrats simplifiés, avec pour objectif de disposer de conditions efficaces, adaptables, faciles avec des réactifs standards, une méthode de monoarylation de dérivés (pseudo)dihalogénés symétriques a été mise en place. Le champ d'application a ensuite été élargi en incluant les noyaux pyrroles nécessaires à la synthèse de la ningaline B et de ses dérivés. Ces travaux ont permis d'accéder aux molécules ciblées. En effet, une fois, les teraryles préparés, quelques étapes de manipulations fonctionnelles permettront d'avoir rapidement accès à de nombreux analogues. D'autre part, les motifs pouvant être obtenus par ce type de séquence réactionnelle pourraient être facilement dérivatisables afin de générer une bibliothèque d'analogues.

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Malik, Gaëlle. „Vers la synthèse totale d’ellagitannins C-arylglucosidiques : une approche biomimétique visant la vescaline“. Thesis, Bordeaux 1, 2009. http://www.theses.fr/2009BOR13928/document.

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La vescaline est une substance polyphénolique appartenant à la famille des ellagitannins C-arylglucosidiques qui inhibe in vitro la topoisomérase 2, une enzyme ciblée par les chimiothérapies utilisées contre le cancer. Jusqu’à présent, seuls des ellagitannins porteurs d’unités HHBP ont été obtenus par synthèse totale. La synthèse d’ellagitannins C-arylglucosidiques comme la vescaline, présentant un motif unique de type NHTP relié par une liaison C-arylglucosidique à une unité glucose sous forme ouverte, constitue le challenge de cette thèse. Le premier objectif a été de développer une méthodologie de couplage biarylique intramoléculaire transposable à la construction de l’unité NHTP de la vescaline. Nous avons ainsi mis au point la première méthode de couplage biarylique biomimétique, par action de l’o-chloranil, se déroulant uniquement sur des substrats poly-hydroxylés possédant un groupement méthoxyle en position anomérique du sucre. Moins restrictive, l’utilisation de complexes de cuivre-amine a permis elle aussi de réaliser ce couplage. L’étape suivante de formation biomimétique de la liaison C-arylglucosidique a ensuite été étudiée et le composé attendu a pu être obtenu avec un rendement de 25%, après optimisation des conditions, par réaction dans une solution de tampon phosphate à pH = 7.5. Les deux dernières étapes de la synthèse (galloylation sélective et formation de l’unité NHTP) ne sont pas encore réalisées mais, à ce stade, une seule étape de déprotection peut permettre d’obtenir un premier ellagitannin C-arylglucosidique naturel, l’épi-punicacortéine A 5-O-dégalloylée
Vescalin is a polyphenol of the C-arylglucosidic ellagitannin subclass that fully inhibits topoisomerase II, an enzyme target in anticancer therapy. Up to date, most synthetic efforts have been directed towards HHBP-bearing ellagitannins. The development of a synthetic way to construct ellagitannins of the C-arylglucosidic subclass, bearing an atropoisomeric NHTP unit linked to an open-chain glucose by a C-arylglucosidic bond, as exemplified by vescalin, is the challenge of this thesis. The first objective was to establish an intramolecular biaryl coupling methodology that could be applied to the construction of vescalin’s NHTP unit. In this context, we developed the first example of biomimetic o-chloranil-mediated oxidative biaryl coupling carried out on a poly-hydroxylated substrate containing a methoxy group at the anomeric position of the sugar. Difficulties in the subsequent deprotection of the methoxy group led us to use an alternative method in which copper-amine complexes allow for the coupling of substrates bearing readily removable anomeric protecting groups. The latter methodology led to the elaboration of HHBP-containing precursors that have been subjected to the biomimetic formation of the C-arylglucosidic bond. After screening both acidic and basic conditions, the desired C-arylglucosidic compound was obtained by carrying out the reaction in a phosphate buffer (pH 7.5) in a 25% yield. The two final steps of the synthesis (selective galloylation and NHTP construction) have not been performed yet but, at this stage, we are confident that a single deprotection step will lead to the first natural C-arylglucosidic ellagitannin, 5-O-degalloyl epi-punicacortein A

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Dissertationen zum Thema „Polyphénols – Analogues – Synthèse (chimie)“

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