Auswahl der wissenschaftlichen Literatur zum Thema „Plasticité somatosensorielle“

Ce travail de thèse a pour principal objectif d'évaluer, au moyen de l'électro-encéphalographie de haute densité (EEG-HD), la plasticité de la représentation somato-sensorielle de la main chez l'Homme induite par neurostimulation non-invasise. Cette étude a pris sa source dans le constat que la stimulation cérébrale du cortex moteur représente une alternative thérapeutique efficace pour les patients qui souffrent de douleurs neuropathiques pharmaco-résistantes. Les mécanismes responsables de l'analgésie induite par la stimulation magnétique trans-crânienne répétitive (rTMS) sont encore mal connus, mais la séduisante hypothèse selon laquelle la stimulation du cortex moteur pouvait induire une plasticité dans le cortex somatosensoriel a été évoquée. Nos travaux de thèse s'attachent à déterminer, chez le sujet sain, les effets de la rTMS réalisée en regard de l'aire motrice de la main sur sa représentation somatotopique dans le cortex somatosensoriel. Dans le premier chapitre de ce document nous décrivons les réseaux anatomiques de transmission et perception somesthésique, avant de revoir dans le Chapitre 2 la littérature pertinente sur la représentation somatotopique du cortex sensoriel primaire (S1). De nombreuses études démontrent que cette représentation n'est nullement figée, mais peut au contraire évoluer suite à des lésions somatosensorielles sous-corticales ou corticales ; la littérature spécifique à ce phénomène de plasticité post-lésionnelle est revue dans le Chapitre 3, ainsi que les données suggérant le rôle de cette plasticité dans le développement de douleurs neuropathiques. Les patients souffrant de ce type de douleurs peuvent avoir recours à la stimulation du cortex moteur, notamment au moyen de techniques non invasives comme la rTMS. Les particularités techniques et les effets physiologiques de cette méthode sont tout d'abord présentés dans le Chapitre 4, avant d'exposer les effets analgésiques de la rTMS. Les travaux réalisés au cours de cette thèse sont exposés sous forme d'articles (Chapitres 5 & 6). Nous avons dans un premier temps cherché à déterminer une méthodologie robuste qui permet d'évaluer la représentation somatotopique de la main à l'aide des Potentiels Evoqués Somesthésiques (PES) obtenus par la stimulation de quatre sites distincts de la main (Auriculaire-Pouce-Nerf Cubital-Nerf Radial). La détermination de la représentation corticale de la main dans S1 était plus reproductible et robuste sur les réponses précoces de l'aire 3b (N20/P20) que sur celle des aires 1-2 (P45). Une estimation adéquate de l'étendue de la main basée sur le couple " pouce - nerf cubital " était possible avec 64 et 128 électrodes. Lorsque l'étendue de la main était considérée avec le couple de stimulation standard " auriculaire - pouce ", le plus haut niveau d'échantillonnage spatial était nécessaire. C'est pourquoi nous avons choisi le premier couple pour l'étude des possibles changements de la représentation corticale de la main suite à l'application de la rTMS, sous deux modalités distinctes (20 Hz et mode theta-burst intermittent -iTBS). Les deux modes de rTMS entraînent une certaine plasticité de la représentation somatotopique de la main dans S1, avec toutefois quelques nuances : les changements liés au mode " theta burst " étaient variables d'un sujet à l'autre et non significatifs sur la mesure d'étendue de la main. La rTMS à 20 Hz quant à elle, induisait des modifications très significatives et bien reproductibles. De plus, ce mode de stimulation était le seul à induire une augmentation du seuil nociceptif. Ces différences peuvent s'expliquer par des mécanismes d'action différents ou par des différences dans le nombre total de stimuli corticaux administrés. Bien que nos résultats suggèrent que la rTMS à haute fréquence est capable d'induire des modifications plastiques significatives et d'augmenter la représentation corticale de la région stimulée, il reste à déterminer si cette plasticité est à même d'être modifié par la rTMS à 20 Hz chez des patients souffrant de douleurs neuropathiques, et dans ce cas si elle est ou non associée aux effets analgésiques induits par ce type de technique non invasive.

La somatosensation est essentielle pour la perception, l'action et la cognition, déterminante pour la motricité fine et la conscience de soi. Mon doctorat s'intéresse à la somatosensation et à sa plasticité aux niveaux cognitif, perceptif et physiologique. S'il est admis que la somatosensation contribue à la construction de multiples représentations mentales du corps (MBRs), sa contribution à chaque MBR reste floue. Le premier objectif de mon travail était de répondre à cette question en exploitant la stimulation somatosensorielle répétée (RSS), connue pour améliorer temporairement l'acuité tactile (AT) via des changements plastiques dans le cortex somatosensoriel primaire (SI) et secondaire (SII). Cette étude randomisée en double aveugle contre sham, menée sur 33 adultes, a étudié les effets de la RSS sur trois MBR de l'index droit stimulé (rD2) : l'image corporelle (BI), le modèle corporel et le schéma superficiel. Les résultats révèlent que la BI est sélectivement affectée par la RSS, le rD2 étant perçu plus petit après la RSS, tandis que les autres MBRs n'ont pas été affectées. Cela suggère que la somatosensation contribue différemment à la BI qu’aux autres MBRs. La somatosensation peut être évaluée par la mesure de l'AT, mesure essentielle en clinique et dans la recherche sur la restauration tactile. Une tâche courante mais critiquée est le test de discrimination de deux points (2PDT), tandis que les tâches d'orientation de grille (GOT) et d'orientation de deux points (2POT) sont considérées plus fiables. Il reste à déterminer si elles mesurent des aspects similaires de l'AT. Le deuxième objectif de ma thèse était de répondre à cette question en comparant les performances dans ces tâches, les reliant à des mesures anatomiques des doigts, et en utilisant la RSS. Dans cette étude, la RSS a été appliquée au rD2 de 29 adultes et son impact sur les tâches a été évalué au rD2, rD3, lD2 (contrôle) et lD3, sur lequel on a récemment montré une amélioration de l'AT après la RSS. Le 2POT et le GOT étaient corrélés à la surface du bout des doigts. Après la RSS, le 2PDT et le GOT se sont améliorés au rD2, et le 2PDT et le 2POT également au lD3. Les résultats suggèrent que les trois tâches mesurent à la fois des aspects similaires et distincts de l'AT. La RSS étant utilisée pour induire une plasticité dans le système somatosensoriel, il est important de comprendre ses mécanismes d'action. Alors que les changements corticaux dans les représentations SI et SII du doigt stimulé ont été associés à l'effet local de la RSS, les mécanismes responsables des effets locaux et distants restent inexplorés. Mon troisième objectif était d'étudier ces mécanismes via l'EEG, en testant l'hypothèse d'une modulation de l'inhibition corticale (IC) entre les représentations des doigts des deux mains. Cette étude comporte deux expériences randomisées en double aveugle contre sham, chacune menée sur 41 adultes, soumis à un EEG et un 2PDT. Un biais méthodologique ayant été identifié dans notre premier protocole, une seconde expérience a été réalisée pour y remédier. Nous avons constaté qu'après sham et RSS, l'IC intra et interhémisphérique augmentait significativement, possiblement grâce à l'augmentation de l’IC entre lD2 et lD3 et entre lD3 et rD3, (non significativement) plus élevée que dans les autres paires et plus élevée après RSS que sham. En raison de problèmes potentiels dans la deuxième expérience, ces résultats sont préliminaires et une nouvelle expérience est prévue pour les clarifier. Si confirmés, ces résultats indiqueraient que la RSS n'affecte pas l’IC. En somme, en explorant la somatosensation à différents niveaux, mon travail montre qu’elle contribue différemment à la BI qu'aux autres MBRs, permettant ainsi d'affiner les modèles actuels. Il montre aussi que plusieurs tâches devraient être utilisées pour évaluer pleinement l'AT. En revanche, il ne permet pas de conclure sur les mécanismes neuronaux qui sous-tendent les effets de la RSS
Somatosensation is an essential function for human perception, action and cognition, being crucial for fine motor skills and self bodily awareness. My PhD work is interested in somatosensation and its plasticity at cognitive, perceptual and physiological levels. While it is widely accepted that somatosensation contributes to building multiple mental body representations (MBRs), its contribution to each MBR remains unclear. A first aim of my work was to answer this question by leveraging repetitive somatosensory stimulation (RSS), known to temporarily improve tactile acuity (TA) by inducing plastic changes in the primary (SI) and secondary (SII) somatosensory cortex. This randomized sham-controlled double-blind study conducted on 33 adults investigated the effects of RSS on three MBRs of the stimulated right index finger (rD2): the body image (BI), the body model, and the superficial schema. The results revealed that the BI is selectively affected by RSS, as the stimulated rD2 was perceived significantly smaller after RSS, while the other MBRs were left unaffected. This suggests that somatosensory processes contribute differently to the BI than to the other two MBRs. Somatosensation can be assessed by measuring TA. Accurately measuring this feature of touch is essential as it is used in clinical practice and research attempting to restore tactile perception. A widely used -but criticized- task is the two-point discrimination task (2PDT), while the grating orientation (GOT) and two-point orientation (2POT) tasks are suggested to be more reliable alternatives. Critically, whether these tasks measure similar aspects of TA has yet to be determined. The second aim of my thesis was to answer this question by comparing the performance in these tasks and linking them to anatomical measures at the fingertips, and by leveraging RSS. In this study, RSS was applied on the rD2 of 29 adults and its impact on the tasks was assessed at the rD2 as well as at the rD3, lD2 (control) and lD3 which has been recently found to display TA improvement following RSS. At baseline, 2POT and GOT correlated to the fingertip area. Following RSS, 2PDT and GOT were both improved at the rD2, 2PDT and 2POT also at lD3. Overall, the results suggest that the three tasks capture both similar and different aspects of TA.Because RSS is used to induce plasticity in the somatosensory system, understanding its mechanisms of action is important. While cortical changes in the SI and SII representations of the stimulated finger have been associated to the local effect of RSS, the physiological mechanisms responsible for local and remote effects (on the unstimulated hand) have not been explored yet. My third aim was to investigate them through EEG, testing the hypothesis of a modulation of cortical inhibition between the fingers’ representations of both hands. This study is made of two randomized sham-controlled double-blind experiments, each conducted on 41 adults, undergoing EEG and 2PDT. Because we identified a methodological bias in our first design, we conducted a second experiment aimed at counterbalancing it. We found that after both sham and RSS, the intra and interhemispheric inhibition significantly increased, potentially driven by the inhibition increase between lD2 and lD3 and between lD3 and rD3 which appear (non-significantly) larger than in other pairs, as well as larger after RSS than sham. Because of potential issues in the second experiment, these results are preliminary, and another experiment is planned to solve these issues. If confirmed, the results would indicate that RSS may not affect inhibition. Overall, studying somatosensation at multiple levels, my work shows that somatosensation contributes differently to the BI than to the other MBRs, which allows to refine current MBR models, and multiple tasks should be used to comprehensively assess TA, while it does not allow to conclude on the neural mechanisms underlying the effects of RSS

La douleur chronique, neuropathique ou inflammatoire, résulterait de changements durables synaptiques et neuronaux dans les voies de la douleur dont le cortex somatosensoriel primaire (S1). Utilisant des enregistrements électrophysiologiques ex vivo de neurones pyramidaux des couches 2/3 de S1, nous avons étudié la plasticité induite dans un modèle de douleur inflammatoire chronique de la face chez le rat (injection de CFA). Nous établissons d’abord la relation, dans les conditions normales, entre activité synaptique et (i) plasticité synaptique bidirectionnelle (long-term depression/potentiation ; LTD/LTP), (ii) changements dans la capacité d’exprimer une plasticité synaptique (métaplasticité), (iii) changements bidirectionnels de l’excitabilité neuronale intrinsèque (LTP/LTD-IE) ; soit les règles de plasticité synaptique et intrinsèque de ces neurones. Nous étudions alors ces plasticités chez des rats exprimant une allodynie mécanique faciale, 1 heure et 3 jours après l’injection de CFA. À 1 heure, l’allodynie mécanique est associée à (i) une LTP de la transmission synaptique excitatrice, combinée à (ii) une inhibition de l’induction de la LTP/facilitation de l’induction de la LTD (métaplasticité), consistants avec la LTP, (iii) une LTP-IE et (iv) une réduction de la complexité de l’arbre dendritique de ces neurones. À 3 jours, LTP and LTP-IE sont toujours présentes mais métaplasticité et complexité de l’arbre dendritique sont retournées à l’état basal
Chronic neuropathic or inflammatory pain is believed to result from long-lasting synaptic andneuronal changes in pain pathways, including the primary somatosensory cortex (S1) which codes for pain intensity and location. Using ex vivo electrophysiological recordings from S1 layer 2/3 pyramidal neurons, we investigated pain-induced plasticity in a rat model (CFA injection) of chronic facial inflammatory pain. We first establish the relation in basal conditions between synaptic activity and (i) bidirectionalsynaptic plasticity (long-term depression/potentiation; LTD/LTP), (ii) changes in the ability to express synaptic plasticity (metaplasticity), (iii) bidirectional changes in intrinsic neuronal excitability (LTP/LTD-IE); i.e. the rules for synaptic and intrinsic plasticity in S1 layer 2/3pyramidal neurons. We then investigated such plasticity processes in CFA-treated rats exhibiting facial mechanical allodynia, at 1 hour and 3 days post-injection. At 1-hour, mechanical allodynia is associated with (i) LTP of excitatory synaptic transmission, together with (ii) an inhibition to generate further LTP but a facilitation to generate LTD (metaplasticity), consistent with LTP of synaptictransmission, (iii) LTP-IE and (iv) reduced dendritic arbor complexity of S1 layer 2/3 pyramidal neurons. At 3 days, LTP and LTP-IE were still present but metaplasticity and dendritic arbor complexity had returned to control levels

Classiquement, les connexions entre vibrisses et tonneaux corticaux sont considérées comme des voies indépendantes. Cependant le rat génère des contacts multiples lors de l'exploration active. Les champs récepteurs (CR) corticaux sont très étendus, suggérant qu'une information multivibrissale converge sur chaque neurone. Afin d'étudier l'intégration de scènes tactiles dans le cortex, nous avons développé une matrice de 25 stimulateurs qui nous a permis d’étudier les CRs, leur dépendance à l’omission d’un stimulus prédictible et la sélectivité à la direction générale générée par la déflection séquentielle des vibrisses. Le cortex primaire réalise donc une analyse intégrée non-linéaire de l’information sensorielle. Certaines conditions d’activité engendrent une modification durable des CRs. Nous avons observé des modifications de réponse sensorielle dont le signe et l’intensité dépendent de l’ordre et de l’intervalle de temps entre la stimulation et l'activation post-synaptique du neurone enregistré, résultat compatible avec les règles de STDP pour lesquelles ce travail constitue la première validation dans le cortex somatosensoriel in vivo
Classically the connections between whiskers and cortical barrels are considered as independent ways. However, the rat generates complex patterns of contacts during active exploration. The cortical receptive fields (RF) are very large suggesting that multiwhisker information converge on each neuron. In order to study the integration of tactile scenes in the cortex, we have developed a matrix of 25 stimulators. We studied the RFs, their dependence to the omission of a predictable stimulus and the selectivity to global direction generated by sequential deflections of the whiskers. Then primary cortex performs an integrated and non-linear analysis of sensory information. Conditions of activity induce long-term modifications of the RFs. We observed modifications of the sensory response whose sign and intensity depended on the order and the time interval between the stimulations and the post-synaptic activation of the recorded neuron. This result is compatible with STDP rules for which this work is the first validation in the in vivo somatosensory cortex

L'objectif de ce travail est de modéliser la formation, la maintenance et la réorganisation des cartes corticales somesthésiques en utilisant la théorie des champs neuronaux dynamiques. Un champ de neurones dynamique est une équation intégro-différentiel qui peut être utilisée pour décrire l'activité d'une surface corticale. Un tel champ a été utilisé pour modéliser une partie des aires 3b de la région du cortex somatosensoriel primaire et un modèle de peau a été conçu afin de fournir les entrées au modèle cortical. D'un point de vue computationel, ce modèle s'inscrit dans une démarche de calculs distribués, numériques et adaptatifs. Ce modèle s'avère en particulier capable d'expliquer la formation initiale des cartes mais aussi de rendre compte de leurs réorganisations en présence de lésions corticales ou de privation sensorielle, l'équilibre entre excitation et inhibition jouant un rôle crucial. De plus, le modèle est en adéquation avec les données neurophysiologiques de la région 3b et se trouve être capable de rendre compte de nombreux résultats expérimentaux. Enfin, il semble que l'attention joue un rôle clé dans l'organisation des champs récepteurs du cortex somato-sensoriel. Nous proposons donc, au travers de ce travail, une définition de l'attention somato-sensorielle ainsi qu'une explication de son influence sur l'organisation des cartes au travers d'un certain nombre de résultats expérimentaux. En modifiant les gains des connexions latérales, il est possible de contrôler la forme de la solution du champ, conduisant à des modifications importantes de l'étendue des champs récepteurs. Celà conduit au final au développement de zones finement cartographiées conduisant à de meilleures performances haptiques.

L'objectif de ce travail est de modéliser la formation, la maintenance et la réorganisation des cartes corticales somesthésiques en utilisant la théorie des champs neuronaux dynamiques. Un champ de neurones dynamique est une équation intégro-différentiel qui peut être utilisée pour décrire l'activité d'une surface corticale. Un tel champ a été utilisé pour modéliser une partie des aires 3b de la région du cortex somatosensoriel primaire et un modèle de peau a été conçu afin de fournir les entrées au modèle cortical. D'un point de vue computationel, ce modèle s'inscrit dans une démarche de calculs distribués, numériques et adaptatifs. Ce modèle s'avère en particulier capable d'expliquer la formation initiale des cartes mais aussi de rendre compte de leurs réorganisations en présence de lésions corticales ou de privation sensorielle, l'équilibre entre excitation et inhibition jouant un rôle crucial. De plus, le modèle est en adéquation avec les données neurophysiologiques de la région 3b et se trouve être capable de rendre compte de nombreux résultats expérimentaux. Enfin, il semble que l'attention joue un rôle clé dans l'organisation des champs récepteurs du cortex somato-sensoriel. Nous proposons donc, au travers de ce travail, une définition de l'attention somato-sensorielle ainsi qu'une explication de son influence sur l'organisation des cartes au travers d'un certain nombre de résultats expérimentaux. En modifiant les gains des connexions latérales, il est possible de contrôler la forme de la solution du champ, conduisant à des modifications importantes de l'étendue des champs récepteurs. Cela conduit au final au développement de zones finement cartographiées conduisant à de meilleures performances haptiques
The aim of the present work is the modeling of the formation, maintenance and reorganization of somatosensory cortical maps using the theory of dynamic neural fields. A dynamic neural field is a partial integro-differential equation that is used to model the cortical activity of a part of the cortex. Such a neural field is used in this work in order to model a part of the area 3b of the primary somatosensory cortex. In addition a skin model is used in order to provide input to the cortical model. From a computational point of view the model is able to perform distributed, numerical and adaptive computations. The model is able to explain the formation of topographic maps and their reorganization in the presence of a cortical lesion or a sensory deprivation, where balance between excitation and inhibition plays a crucial role. In addition, the model is consistent with neurophysiological data of area 3b. Finally, it has been shown that attention plays a key role in the organization of receptive fields of neurons of the somatosensory cortex. Therefore, in this work has been proposed a definition of somatosensory attention and a potential explanation of its influence on somatotopic organization through a number of experimental results. By changing the gains of lateral connections, it is possible to control the shape of the solution of the neural field. This leads to significant alterations of receptive fields sizes, resulting to a better performance during the execution of demanding haptic tasks

L'objectif de ce projet est l’étude de la plasticité des circuits corticaux dans le contexte de l'apprentissage des souris « sauvages » et modèles du syndrome de l’X fragile. Des études sur l'efficacité de la combinaison d'enregistrement des potentiels de champ locaux extracellulaires avec la stimulation laser UV (LSPS) pour cartographier les réseaux ont été réalisées. Nous avons trouvé des enregistrements de champs extracellulaires qui pourraient être utilisés pour détecter les réponses synaptiques évoquées par LSPS. Nos résultats indiquent une méthode alternative pour obtenir des cartes complètes de réseaux intracorticaux excitateurs. Ensuite, nous avons développé un paradigme d'apprentissage associatif sensoriel et étudié ses effets sur les réseaux intracorticaux excitateurs du cortex baril. Ex vivo un affaiblissement des projections excitatrices entre les couches 4 et 2/3 qui dans les colonnes de vibrisses C a été observée. Enfin, nous avons utilisé ces mêmes approches dans une souris modèle du syndrome de l'X fragile (FXS). Pour étudier les liens entre les déficits sensoriels, l'apprentissage associatif et les altérations fonctionnelles des réseaux sensoriels, nous avons utilisé un modèle de souris mutantes dans lequel la pathologie FXS était ciblée sur la couche 4 du cortex somatosensoriel. Il a été constaté que les souris WT présentaient une dépression similaire, alors qu'elle était absente FXS. En conclusion, les études sur les mutants sensoriels de type sauvage ont mis en lumière les conséquences de l'apprentissage sur les réseaux corticaux sensoriels et les liens entre la plasticité des réseaux corticaux sensoriels et les capacités cognitives
The aim of this project is to study the plasticity of the cortical circuits in the context of the learning of wild type mice and models of Fragile X Syndrome. First, investigations into the efficacy of recording combination of extracellular local field potentials with UV laser stimulation (LSPS) to map networks were performed. We found extracellular field records could be used to detect the synaptic responses evoked by LSPS. Our results indicate an alternative method for obtaining complete maps of excitatory intracortical networks. Next, we developed a sensory associative learning paradigm and studied its effects on excitatory intracortical networks the barrel cortex. Ex vivo a weakening of the excitatory projections between layers 4 and 2/3 which in the columns of vibrissae C was observed and declined function of the speed of the behavioural response. Finally, we used these same approaches in a Fragile X Syndrome (FXS) model mouse. To study the links between sensory deficits, associative learning, and functional alterations of sensory networks, we used a model of mutant mice in which the FXS pathology was targeted to the layer 4 of the somatosensory cortex. Our hypotheses were that behavioural conditioning would change the cortical sensory circuits of the FXS sensory mutant and that the abnormal plasticity of these circuits would in turn affect the performance. It was found the WT mice exhibited a similar depression, whereas it was absent FXS. In conclusion, wild type mouse and FXS sensory mutant studies shed light on the consequences of learning on sensory cortical networks and on the links between plasticity of sensory cortical networks and cognitive abilities

Ll est maintenant acquis que les cartes corticales de représentation topographique ne sont pas figées chez l'adulte mais peuvent au contraire se réorganiser en réponse à une modification de l'expérience sensorielle. L'objectif de ce travail a été de caractériser la plasticité corticale induite par une privation sensorielle de 14 jours et d'aborder les mécanismes impliqués dans ce processus. Cette privation est obtenue par la suspension du train postérieur chez le rat. Dans ces conditions, les pieds ne sont plus en contact avec le sol et les récepteurs cutanés ne sont plus activés. Dans un premier temps, nous avons réalisé des enregistrementsélectrophysiologiques extracellulaires dans la couche IV dans l'aire de représentation somatotopique du pied du cortex somesthésique primaire (Sml). La privation sensorielle induit une réduction de la représentation corticale du pied et un élargissement des champs récepteurs cutanés. Ces changements sont réversiblesà, court terme: ± 6h). En outre, le seuil d'excitation des neurones est réduit et l'amplitude de la réponse à la stimulation cutanée est augmentée. Dans un second temps, nous avons étudié les mécanismes à l'origine de cette plasticité. Nous avons montré que: (1) la réorganisation des cartes corticales est soustendue par des mécanismes cholinergiques: l'application d'un antagoniste muscarinique empêche en effet la réorganisation corticale; (2) l'activité des interneurones GABAergiques est diminuée; et (3) les taux d'ARNm et de protéines de NGF sont accrus dans le Sml. Pour le BDNF, seuls les taux ARNm sont augmentés. Ces données soulignent une différence dans la régulation pré-'ou post-traductionnelle de ces neurotrophines. L'ensemble de ces données suggère qu'une modification de l'expérience sensorielle induit un déséquilibre entre influx excitateurs et inhibiteurs au niveau cortical, qui, en association avec une régulation des taux neurotrophiques, favorise l'expression de la plasticité corticale.