Auswahl der wissenschaftlichen Literatur zum Thema „Photocatalyse asymétrique“

Au cours des dernières décennies, le développement d'une chimie durable est devenu une priorité pour notre société Dans ce contexte, la biocatalyse, par l’utilisation d’enzymes naturelles, modifiées ou artificielles constituées d’un catalyseur de synthèse greffé au sein d’une protéine apparait comme une solution intéressante.Dans ce projet, nous cherchons à développer des photocatalyseurs bio-hybrides combinant un photosensibilisateurs (RuPhot) et un catalyseurs (RuCat) au sein d'un cristal protéique pour la photocatalyse hétérogène d’oxydation asymétrique de substrats organiques en utilisant l’eau comme seule source d’atome d’oxygène. La protéine sélectionnée est le domaine d'oligomérisation de la protéine Leafy du Ginkgo biloba. Cette protéine est capable de générer des structures poreuses par auto-assemblage. A l'intérieur des tubes, une chaîne peptidique d'environ 30 acides aminés par monomère est présente et servira de plateforme de greffage. Trois systèmes hybrides cristallins avec RuPhot et RuCat seuls ainsi qu’avec une combinaison des deux ont été obtenus. La mise au point des techniques de caractérisation a été faite sur l’hybride RuCat apportant des informations intéressantes sur la cinétique et la sélectivité du greffage ainsi que sur une modification du catalyseur intervenant au cours du greffage. Les études réalisées sur l’hybrides RuPhot ont quant à elles montrées qu’il était possible, comme cela était planifié de greffer plusieurs chromophores par protéine et de pouvoir bénéficier ainsi d’un effet d’antenne pour une efficacité maximisée. Les études catalytiques pour l'oxydation des sulfures et des alcènes sont en cours.Dans un tout autre domaine, 16% de cette thèse a été consacré à un contrat de doctorat conseil auprès de l'entreprise NMRBio. L'objectif était de développer de nouvelles voies de synthèses de composés marqués par des isotopes stables en vue d'études structurales et dynamiques de protéines par RMN
For the last decades the development of sustainable chemistry became a priority for our society. In this context, biocatalysis appears to be an interesting solution, through the use of natural, modified or artificial enzymes consisting of a synthetic catalyst grafted into a protein.In this project, we aim to develop bio-hybrid photocatalysts combining a photosensitizer (RuPhot) and a catalyst (RuCat) within a protein crystal for heterogeneous asymmetric oxidation photocatalysis of organic substrates using water as the only source of oxygen atoms. The selected protein is the oligomerization domain of the Leafy protein of Ginkgo biloba. This protein is able to generate porous structures by self-assembly. Inside the tubes, a peptide chain of about 30 amino acids per monomer is present and it will serve as grafting platform. Three crystalline hybrid systems were obtained with RuPhot and RuCat alone as well as a combination of the two. The characterization was carried out on the RuCat hybrid providing interesting information on the kinetics and selectivity of grafting as well as on a modification of the catalyst during grafting. The studies carried out on the RuPhot hybrids have shown that it was possible, as planned, to graft several chromophores per protein and thus benefit from an antenna effect for maximum efficiency. Catalytic studies for the oxidation of sulphides and alkenes are underway.In a completely different field, 16% of this thesis was devoted to a doctoral consulting contract with the company NMRBio. The objective was to develop new pathways for the synthesis of stable isotope-labelled compounds in order to perform structural and dynamic NMR studies in proteins

Les additions nucléophiles sur les accepteurs de Michael comptent parmi les réactions les plus fondamentales de la chimie organique. Elles n'ont eu de cesse d'être revisitées, notamment au gré de l'emploi de dérivés α,β-insaturés peu conventionnels. La catalyse permet de démultiplier leurs potentialités tout en s'inscrivant dans une démarche plus respectueuse de l'environnement. Aussi, cette thèse s'ouvre par une partie dédiée à l'organocatalyse asymétrique. Le premier chapitre relate le développement d'une cycloaddition (4 + 2) asymétrique promue par des isothiourées et permettant la synthèse d'anti-2,3-dihydrothiopyranones. La réactivité singulière des thiochalcones, utilisées pour la première fois en tant qu'accepteurs de Michael, y est mise en exergue. Un deuxième chapitre est consacré à une cycloaddition (3 + 2) entre des quinones diimines et des énecarbamates médiée par les acides phosphoriques chiraux. Elle a conduit à des indolines 2,3-disubstituées. Étonnamment, des produits acycliques de ζ-amination ont été formés en étendant cette transformation aux triénecarbamates. Ils résultent d'une addition 1,6 sur l'azote des quinones diimines. Afin d'optimiser la stéréosélectivité de cette transformation, nous nous sommes tournés vers l'intelligence artificielle. Une seconde partie porte sur une désaromatisation photocatalytique d'indoles électoappauvris en C3 par C2-acylation. Elle repose sur l'addition de radicaux générés à partir d'aldéhydes par un HAT direct opéré par le TBADT, un polyoxométallate
Nucleophilic additions to Michael acceptors constitute one of the most fundamental class of reactions in organic chemistry. They have been frequently revisited using unconventional α,β-unsaturated derivatives. Catalysis drastically increases their potential while falling within an environmentally-friendly approach. Hence, this manuscript begins with a first part devoted to asymmetric organocatalysis. The opening chapter focuses on the development of an asymmetric (4 + 2)-cycloaddition promoted by isothioureas. It enabled the synthesis of anti-2,3-dihydrothiopyranones while showcasing the peculiar reactivity of thiochalcones. They were used, for the first time, as Micheal acceptors. The second chapter is dedicated to a (3 + 2)-cycloaddition between quinones diimines and enecarbamates. It led to 2,3-disubstituted indolines. Surprisingly, ζ-amination acyclic products were obtained when we extended this transformation to trienecarbamates. They resulted from a 1,6-addition on the nitrogen of quinone diimines. Aiming to optimize the stereoselectivity of this transformation, we turned our attention towards artificial intelligence. A second part deals with a photocatalytic dearomatization of indoles bearing an electron-withdrawing group at C3 position via their C2-acylation. It relied on the addition of acyl radical species generated from aldehydes through a HAT mediated by a polyoxometalate: the TBADT

La lumière visible, reconnue pour être une source d'énergie abondante et économique, est devenue récemment un élément crucial dans l'avancement des processus chimiques catalytiques durables. Les importantes contributions de la communauté scientifique ont mis en lumière un large éventail de transformations, comme décrit dans le premier chapitre. Malgré les diverses applications synthétiques développées à ce jour, la réalisation de réactions photocatalysées de manière asymétrique demeure un défi considérable. Dans ce contexte, nous visons non seulement à développer de nouvelles méthodologies durables et efficaces basées sur la lumière, mais aussi à innover dans le développement de processus asymétriques. Le deuxième chapitre de ce manuscrit est consacré à l'introduction d'une nouvelle catégorie de catalyseurs organocatalytiques chiraux sensibles à la lumière visible. Ces catalyseurs sont caractérisés par un squelette covalent dérivé du BINOL lié à divers photosensibilisateurs, tels que les cétones aryles et la phénothiazine. Plusieurs CPAs, intégrant un ou deux groupes photosensibilisateurs, ont été synthétisés facilement en quelques étapes à partir du BINOL. Les propriétés photophysiques et électrochimiques de ces catalyseurs photocatalytiques chiraux symétriques C1 et C2 ont été étudiées. Les catalyseurs chiraux à base de cétones ont été appliqués avec succès dans un processus tandem multicomposant énantiosélectif, permettant la synthèse efficace de 1,2-diamines entièrement substituées avec d'excellentes énantiosélectivités. Le troisième chapitre expose une approche alternative pour le développement de processus asymétriques à travers la photocatalyse, en exploitant des auxiliaires chiraux. Il met en lumière la création d'une méthodologie photocatalysée durable et efficace spécifiquement conçue pour l'alkylation radicalaire stéréosélective de sulfinyl-imines chirales. En utilisant des précurseurs radicaux non préfonctionnalisés et du TBADT comme photocatalyseur pour générer des radicaux par transfert direct d'atome d'hydrogène (HAT), cette méthode a permis d'obtenir diverses amines chirales avec des rendements et d'excellentes diastéréosélectivités dans des conditions douces. Cette approche s'avère efficace pour l'accès à une gamme variée de composés médicalement pertinents, incluant à la fois des acides α-aminés naturels et synthétiques ainsi que d'autres composés α-aminés couramment présents dans les produits pharmaceutiques approuvés et les produits naturels. Le quatrième chapitre décrit un couplage électrophile croisé déoxygénant entre des esters redox actifs dérivés d'acides carboxyliques facilement disponibles et des sulfonylhydrazones d'aldéhyde avec l'utilisation de l'Eosine Y comme organophotocatalyseur sous irradiation de lumière visible. Ce couplage C(sp3)−C(sp3) croisé, sans métaux, se présente comme une plateforme polyvalente. Son utilité synthétique a été démontrée en mettant au point par une homologation C1 d'acides carboxyliques, offrant ainsi une alternative plus sûre et largement applicable à la réaction traditionnelle d'Arndt-Eistert. De plus, cette approche permet la synthèse directe d'amines β-aryléthylcycliques et acycliques en utilisant diverses sulfonylhydrazones d'aldéhyde. Il convient de noter que cette méthode est parfaitement compatible avec la fonctionnalisation en fin de phase des peptides en phase solide, simplifiant ainsi la modification de peptides complexes sans nécessiter de longues et fastidieuses synthèses de novo
Visible light, known for being an abundant and economical energy source, has recently become crucial in advancing sustainable catalytic chemical processes. The scientific community's substantial contributions have disclosed a broad spectrum of transformations, as outlined in the initial chapter. Among the various synthetic applications developed so far, achieving photocatalysed reactions in an asymmetric fashion remains a considerable challenge. In this specific context, our focus extends beyond the creation of new sustainable and efficient light-mediated methodologies; we are also dedicated to pioneering innovative asymmetric processes. Within this manuscript, the second chapter is dedicated to introducing a novel category of visible-light-sensitive chiral organocatalysts. These catalysts feature a covalently linked backbone of BINOL-derived Chiral Phosphoric Acids (CPAs) with various photosensitizers, such as aryl ketones and phenothiazine. Several CPAs, incorporating one or two photosensitizer moieties, were easily synthesized in a few steps from BINOL. The photophysical and electrochemical properties of these C1- and C2-symmetric chiral photocatalysts were investigated. The ketone-based chiral photocatalysts were applied in an enantioselective multicomponent tandem process, enabling the efficient synthesis of fully substituted 1,2-diamines with excellent enantioselectivities. The third chapter presents an alternative strategy for the development of asymmetric processes through photocatalysis, exploiting chiral auxiliaries. It highlights the needs of a sustainable and efficient photocatalysed methodology specifically designed for the stereoselective radical alkylation of chiral sulfinyl-imines. By utilizing readily available non-prefunctionalized radical precursors and TBADT as a photocatalyst to generate radicals through direct hydrogen atom transfer (HAT), this method has enabled the synthesis of diverse chiral amines with high yields and excellent diastereoselectivities under mild conditions. This approach proves to be effective for accessing a varied range of medically relevant compounds, encompassing both natural and synthetic α-amino acids and other α-amino compounds commonly present in approved pharmaceuticals and natural products. The fourth chapter describes a deoxygenative cross-electrophile coupling technique that combines readily available carboxylic acid-derived redox-active esters (RAEs) with aldehyde derived sulfonyl hydrazones, employing Eosin Y as an organophotocatalyst under visible light irradiation. This methodology serves as a versatile, metal-free C(sp3)−C(sp3) cross-coupling platform. Its synthetic utility as a safer and widely applicable C1 homologation of carboxylic acids was demonstrated, providing an alternative to the traditional Arndt-Eistert reaction. Furthermore, the approach allows for the direct synthesis of cyclic and acyclic β-arylethylamines using various aldehyde-derived sulfonyl hydrazones. Notably, the method is compatible with late-stage functionalization of peptides on solid-phase, simplifying the modification of intricate peptides without the need for time demanding de novo synthesis

L’oxygène singulet (¹O₂), état excité du dioxygène, trouve des applications dans divers domaines tels que la synthèse organique, la science des matériaux ou encore dans le milieu médical. Dans ces travaux de doctorat, deux applications majeures de l’1O2 ont été mises en avant : l’organophotocatalyse asymétrique et la photothérapie dynamique antibactérienne (PTDa). Dans ce but, de nouveaux photosensibilisateurs issus du chromophore BODIPY ont été développés. Ce choix reposait avant tout sur les propriétés photophysiques intéressantes du BODIPY et plus particulièrement sa modularité. Ainsi, le premier chapitre de ce manuscrit est consacré à la synthèse de nouveaux photosensibilisateurs bifonctionnels BODIPYs fonctionnalisés sur l’atome de bore et présentant un motif chiral dérivé de la quinine. Ces structures ont été engagées dans différentes réactions d’organophotocatalyse asymétrique afin d’en tester l’efficacité. Le second chapitre vise le développement de BODIPYs fonctionnalisés sur l’atome de bore afin d’accéder à des structures de type rotaxane. Dans le troisième chapitre, en repartant des résultats précédemment obtenus, de nouveaux rotaxanes dérivés de BODIPYs ont été synthétisés. Leurs propriétés photophysiques et antibactériennes ont également pu être quantifiées dans un second temps. Enfin, dans un quatrième et dernier chapitre, la synthèse de rotaxanes à base de BODIPY présentant des propriétés de fluorescence ou de production en ¹O₂ modulables selon l’acidité du milieu a été mise au point
Singlet oxygen (¹O₂), an excited state of dioxygen, has applications in various fields such as organic synthesis, materials science, and medicine. In this PhD work, two major applications of ¹O₂ are highlighted: asymmetric organophotocatalysis and antibacterial photodynamic therapy (aPDT). New photosensitizers based on the BODIPY chromophore are developed for those purposes. BODIPY is chosen mainly for its interesting photophysical properties, especially its modularity. The first chapter of this manuscript shows the synthesis of new bifunctional BODIPYs photosensitizers with a functionalized boron and featuring a chiral unit derived from quinine. The efficacy of these structures is tested in various asymmetric organophotocatalysis reactions. The second chapter focuses on developing new boron-functionalized BODIPYs to obtain rotaxane-type structures. In the third chapter, building on the previous results, we synthesize new BODIPY-derived rotaxanes and quantify their photophysical and antibacterial properties. Finally, in the fourth and last chapter, we develop new syntheses of BODIPY-based rotaxanes, with fluorescence or ¹O₂ production properties that can be modulated according to the medium's acidity

Face aux enjeux environnementaux actuels, la catalyse est devenue un outil majeur pour la synthèse de molécules complexes et à visées thérapeutiques. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés au développement de nouvelles méthodes de synthèses innovantes, efficaces, sans métaux ou activées par la lumière visible. Ainsi, mes travaux de thèse ont fait appel à deux thématiques largement étudiées au sein de notre laboratoire que sont la catalyse photorédox et l'organocatalyse. Dans ce manuscrit, la première partie porta sur la conception de réactions multicomposants photocatalysées pour la synthèse de structures trifluorométhylées avec de bons rendements. La partie suivante a été consacrée au développement et à l’évaluation de nouveaux photocatalyseurs supportés, robustes et recyclables. La troisième partie présenta l’élaboration de réactions de cyloadditions formelles (4+3) et (4+2), catalysées aux acides phosphoriques chiraux pour une synthèse efficace, énantiosélective et diastéréosélective de cyclohepta[b]indoles et de spiroindolines. Dans la quatrième partie, une stratégie combinant l’organocatalyse asymétrique et la photocatalyse pour la synthèse de tryptamines α-substituées β-aminées potentiellement biologiquement actives a été décrite. Enfin, l’élaboration de nouveaux composés d’iode hypervalent chiraux et leur évaluation en tant qu’organocatalyseurs fût rapportées dans la dernière partie de ce manuscrit de thèse
In front of current environmental challenges, catalysis has become a major tool for the synthesis of complex and therapeutic molecules. In this context, we have focused on the development of new synthesis methods that are innovative, efficient, metal-free or activated by visible light. Thus, my thesis work has involved two themes that have been widely studied in our team: photoredox catalysis and organocatalysis. In this manuscript, the first part focused on the conception of photocatalyzed multicomponent reactions for the synthesis of trifluoromethylated structures with good yields. The following section devoted to the design and evaluation of new supported, robust and recyclable photocatalysts. The third part presented the formulation of formal (4+3) and (4+2) cyloaddition reactions, catalyzed with chiral phosphoric acids for an effective, enantio- and diastereo-selective synthesis of cyclohepta[b]indoles and spiroindolines. In the fourth part, a strategy combining asymmetric organocatalysis and photocatalysis for the synthesis of potentially biologically active α-substituted β-amino tryptamines was described. Finally, the elaboration of new chiral hypervalent iodine compounds and their evaluation as organocatalysts was reported in the last part of this thesis manuscript

Ce travail de thèse porte sur le développement de nouveaux organocatalyseurs chiraux bifonctionnels et leurs applications en organocatalyse asymétrique. Pour ce faire, nous avons d'abord étudié la conception et la synthèse de nouveaux organocatalyseurs chiraux possédant une fonction iminophosphorane, d'une part et une fonction donneuse de liaison hydrogène, d'autre part. Ainsi, plusieurs familles d'organocatalyseurs chiraux bifonctionnels à base de L-proline et d'acide (S)-pyroglutamique ont été synthétisées en quelques étapes avec des rendements globaux modérés à bons. Ces nouveaux catalyseurs ont été évalués par la suite dans diverses réactions asymétriques. Le grand potentiel de ces catalyseurs a été démontré dans la synthèse d'α-acyloxythioester par transfert d'acyle suivi d'une protonation énantiosélective via l'intermédiaire énolate d'α-acyloxy-β-cétosulfure. De très bons rendements (jusqu'à 94 %) et énantiosélectivités (jusqu'à 98 %) ont été obtenus. Le catalyseur le plus performant a été ensuite immobilisé sur support résine et évalué dans la même réaction. D'une manière générale, les réactions se sont bien déroulées conduisant à la formation des produits attendus avec de bons rendements et énantiosélectivités. Au cours de ce travail, l'exploration d'une nouvelle méthodologie pour la fonctionnalisation d'alcènes non-activés par voie organophotocatalytique a été étudiée. Les oléfines représentent une grande classe de composés chimiques. De nombreuses méthodes ont été développées pour la fonctionnalisation d'alcènes activés. Cependant, la fonctionnalisation des alcènes non-activés reste un challenge synthétique. Par conséquent, développer de nouveaux outils synthétiques pour résoudre ce problème reste un défi pour les chimistes organiciens
The PhD work focuses on the development of new bifunctional chiral organocatalysts and their applications in asymmetric organocatalysis. For this purpose, we first studied the design and synthesis of new chiral organocatalysts possessing an iminophosphorane function, on the one hand, and a hydrogen bond donor function, on the other hand. Thus, several families of bifunctional chiral organocatalysts based on L-proline and (S)-pyroglutamic acid have been synthesized in a few steps with moderate to good overall yields. These new catalysts were subsequently evaluated in various asymmetric reactions. The great potential of these catalysts has been demonstrated in the synthesis of α-acyloxythioester through enantioselective acyl transfer /protonation of α-acyloxy-β-ketosulfides. Very good yields (up to 94%) and enantioselectivities (up to 98%) were obtained. The best performing catalyst was then immobilized on a resin support and evaluated in the same reaction. Generally speaking, the reactions worked well leading to the formation of the expected products in good yields and enantioselectivity. During this work, the exploration of a new methodology for the functionalization of non-activated alkenes by organophotocatalytic route was studied. Olefins represent a large class of chemical compounds. Several methods have been developed for the functionalization of activated alkenes. However, the functionalization of non-activated alkenes remains a synthetic challenge. Therefore, developing new synthetic tools to solve this problem remains a challenge for organic chemists

Les composés à chiralité axiale C–N ont démontré un potentiel significatif dans divers domaines, en particulier dans l'industrie pharmaceutique. Cependant, il existe actuellement peu de méthodologies connues permettant d’accéder à ces composés, et elles sont généralement limitées à des structures moléculaires très spécifiques. Afin de préparer de nouveaux atropisomères C–N d'intérêt, des méthodologies synthétiques innovantes doivent être développées. À cette fin, nous avons concentré nos efforts sur l'utilisation de sels de diaryliodonium comme partenaires de couplage hautement réactifs, ce qui nous a permis de concevoir un nouveau couplage C–N atropo-énantiosélectif catalysé au cuivre pour obtenir des benzoxazolones N-arylées énantio-enrichies. Les applications potentielles bioactives de ces molécules ont été étudiées et des études mécanistiques ont été menées pour concevoir un cycle catalytique pour ce couplage. De telles investigations approfondies ont été possibles grâce à une collaboration interdisciplinaire fructueuse. Le développement de nouvelles méthodologies a été étendu au premier couplage C–N atropo-énantiosélectif photoinduit
C–N axially chiral compounds have demonstrated significant potential across various fields, especially in the pharmaceutical industry. However, there are currently only few known methodologies to access these compounds, which are generally restricted to very specific molecular scaffolds. In order to prepare new C–N atropisomers of interest, innovative synthetic methodologies must be develop. To this purpose, we focused our efforts of the use of diaryliodonium salts as highly reactive coupling partners which allowed us to design a new copper-catalyzed atropo-enantioselective C–N coupling to afford enantio-enriched N-aryl benzoxazolones. The potential bioactive applications of such molecules has been studied and mechanistic studies were carried out to design a catalytic cycle for coupling. Such in-depth investigations were possible thanks to a fruitful interdisciplinary collaboration. The development of new methodologies was further extended through the first photoinduced atropo-enantioselective C–N coupling

Ce projet scientifique concerne le développement de nouvelles méthodes efficaces de fonctionnalisation d’imines par des procédés organocatalysés et photocatalysésDans un premier temps la réaction photocatalysée d’alkylation d’énamines en conditions douces à été étudiée. L’utilisation de photocatalyseurs sous forme de complexes organométalliques d’Iridium a permis de réaliser la double fonctionnalisation d’ènecarbamates, permettant ainsi d’obtenir des substituts d’imines hautement substitués. Ce procédé permet de s’affranchir de l’utilisation de métaux lourds et ne nécessite qu’une activation par la lumière visible pour fonctionner. Cette transformation radicalaire éco-compatible à par la suite été soumise à une étude mécanistique approfondie. Dans une deuxième partie, la réaction d’aza-Friedel-Crafts organocatalysée par des acides de Brønsted chiraux à été étudiée. Dans cette réaction, la bi-fonctionnalité des acides chiraux dérivés du BINOL a été exploitée. Elle permet l’addition énantiosélective d’une grande variété d’indoles substitués sur des acyl-pyrrolidinones générées in situ. Les composés synthétisés présentent des structures bioactives intéressantes notamment sur le système nerveux central.Enfin, la première réaction de Povarov asymétrique impliquant des amino-hétérocycles comme précurseurs de 2-azadiènes à été décrite. Cette étude s’appuie sur des travaux antérieurs du laboratoire et permet la synthèse des analogues hétérocycliques de tétrahydroquinoléines précédemment décrites. Le procédé met en jeu une séquence multicomposants réduction/Povarov catalysée par des acides phosphoriques chiraux et permet l’accès rapide à une large bibliothèque d’analogues
The aim of this study is the development of new methodologies for imines functionalization by organocatalysed and photocatalysed processes.First, a photocatalysed alkylation reaction of enecarbamates have been described. The use of organometallic Iridium complexes allowed the double functionalization of enecarbamates leading to highly substituted imines surrogates. This process is a green alternative to the use of heavy metals and only needs visible light as an renewable energy source to proceed. This environment-friendly radical transformation has been submitted to mechanistic study.In a second part, an aza-Friedel-Crafts reaction organocatalysed by chiral Brønsted acid has been studied. The bi-fonctionnality of chiral phosphoric acids has been advantageously used to perform the Friedel-Crafts addition of various substituted indole to in situ generated acyl-iminium ions. The compounds obtained by this methodology are showing interesting biological activities on central nervous system. Finally, the first enantioselective Povarov reaction involving amino-heterocycles as 2-azadienes precursors has been reported. This reaction is based on previous lab reports and the synthesis of tetrahydroquinoline analogues has been described. The multicomponent reduction/Povarov reaction sequence catalyzed by chiral phosphoric acids derived gives a rapid access to a wide library of bioactives analogues