Auswahl der wissenschaftlichen Literatur zum Thema „Pharmacodynamiques“

ContexteLes mécanismes pharmacodynamiques à l’origine des diabètes médicamenteux sous neuroleptiques ne sont pas clairement établis [1]. Des données pharmacodynamiques expérimentales nous ont conduits à faire l’hypothèse d’une implication du récepteur sérotoninergique 5HT2 C [2,3].ObjectifÉvaluer une association entre le niveau d’affinité pour le récepteur 5HT2 C de certains psychotropes et la notification d’un diabète avec ces médicaments.MéthodesÀ partir de la base de données de pharmacovigilance de l’OMS, Vigibase®, nous avons identifié les observations enregistrées durant la période du 01/01/1994 au 29/03/2013, correspondant à une liste de 15 médicaments psychotropes d’affinité 5HT2 C connue. Nous avons recherché une disproportionnalité entre le niveau d’affinité 5HT2 C et la notification de diabète à l’aide de modèles de régression logistique. Le premier modèle ajustait sur les facteurs cliniques de confusion (modèle A) et le deuxième intégrait, en plus, les autres affinités réceptorielles (5HT2A, 5HT1A, D2, D3, Δ1et Δ2).RésultatsParmi les 100 966 notifications, 1 790 (1,77 %) correspondaient à un effet indésirable de type diabète médicamenteux. Nous avons retrouvé une association significative et croissante entre le niveau d’affinité 5HT2 C et les notifications de diabète. Dans le modèle A, par rapport à une affinité 5HT2 C faible (référence), le rapport de cote (RC) pour une affinité 5HT2 C moyenne était de 2,98 (IC 95 % [2,54–3,48]) et celui pour une affinité 5HT2 C importante de 5,85 (IC 95 % [5,03–6,80]). Ces résultats étaient renforcés par le modèle B : RC = 3,15 (IC 95 % [2,54–3,91]) pour une affinité moyenne, RC = 7,07 [5,79–8,64] pour une affinité importante.ConclusionsCe travail illustre une méthode d’étude de type pharmacovigilance-pharmacodynamique (étude PV-PD). Il établit une association entre le niveau d‘affinité 5HT2 C et les notifications de diabète dans Vigibase®. Des études intégrant le niveau d’activité pour le récepteur 5HT2 C sont nécessaires pour compléter ces résultats.

RésuméLes neuroleptiques sont communemént utilisés en association avec les sels de lithium pour le contrôle de patients sévèrement désorganisés. Cette pratique est généralement sûre mais peut cependant, dans de rares cas, conduire au développement d’un syndrome neurotoxique aigu, voire d’une altération cérébrale permanente. A propos d’une observation clinique dont la particularité tient peut-être davantage à l’efficacité thérapeutique de la bromocriptine qu’au type de neuroleptique incriminé, les principaux éléments pharmacocinétiques et pharmacodynamiques relatifs à ce type d’interaction sont discutés.

RésuméL'actuel concept de dépression (épisode dépressif majeur) du DSMIII, puis maintenant du DSMIII-R, largement repris dans le projet d'ICD 10, est extraordinairement inclusif, au point de n'avoir plus guère de valeur heuristique, du moins dans son utilisation actuelle. L'approche pragmatique à laquelle il correspond, supposée a-théorique, participe en fait d'une tautologie: est considéré comme antidépresseur tout abord thérapeutique qui améliore les échelles d'évaluation de la dépression appliquées à des groupes (généralement hétérogènes) de patients classés dans cette catégorie. Vus sous cet angle, les électrochocs, les imipraminiques, les IMAO non sélectifs et non réversibles, mais aussi certaines thérapies cognitivo-comportementales, certaines benzodiazépines, tout autant que des nouvelles molécules (inhibiteurs du recaptage spécifiques, psychostimulants, certains neuroleptiques) peuvent être qualifiés d'antidépresseurs. À cet égard, le DSMIII-R ne permet pas, dans l'ensemble, de tester des hypothèses (trouver des différences) psycho-pharmacologiques. Ce qui est comparé n'est plus l'action pharmacodynamique antidépressive puisqu'elle est équivalente pour toutes les approches, mais des actions pharmacodynamiques qui rendent compte des profils d'effets latéraux. On décrit ainsi des antidépresseurs imipraminiques classiques, des substances atypiques dont certaines ont fait la preuve de leur activité antidépressive, d'autres pas (cela dépend des critères de preuve d'activité qu'on choisit d'accepter), des nouveaux antirecapteurs, pour la plupart sérotoninergiques, des IMAO globaux et irréversibles, de nouveaux IMAO sélectifs et réversibles. On peut insister dans cette façon de décrire les antidépresseurs sur les molécules qui n'ont pas fait la preuve rigoureuse d'une action antidépressive, mais qui n'en sont pas moins des molécules pharmacodynamiquement intéressantes, des «médicaments en quête d'indications». On peut aussi insister sur les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine, dont l'intérêt pharmacodynamique majeur n'est peut-être pas l'action antidépressive, mais l'action régulatrice de la balance pondérale, l'action anti-obsessionnelle, l'action anti-impulsion, l'action anti-alcoolique, etc, mettant ainsi l'accent non plus sur ce qui rapproche ces substances des antidépresseurs, mais sur leurs propriétés originales. Le problème est l'intrication des contraintes industrielles et de l'impasse nosologique actuelle qui conduit à positionner une nouvelle molécule dans la dépression Plutôt que par rapport à des cibles pathologiques ou syndromiques plus étroites et moins ambitieuses.

Ce memoire rassemble differents travaux effectues sur deux medicaments immunosuppresseurs, cyclosporine a et basiliximab, afin d'etudier diverses approches de surveillance therapeutique envisageables. Nous avons dans un premier temps etudie les interactions moleculaires de ces substances en caracterisant les affinites de liaisons pour leurs recepteurs specifiques par resonance plasmonique de surface. Les affinites obtenues pour les complexes cyclosporinea-cyclophilinea et basiliximab-il-2r nous ont permis de montrer que ces determinations constituaient une information interessante dans la direction a suivre lors de la recherche d'un outil de surveillance therapeutique. D'une maniere generale, plus l'interaction est forte et plus une approche pharmacodynamique semble indispensable. Cependant l'inverse n'est que partiellement verifie, et la cyclosporine a est un bon exemple ou, malgre une faible interaction entre la molecule et ses recepteurs specifiques, l'interet de posseder un marqueur biologique de l'effet de la molecule est essentiel. Dans une seconde partie nous avons developpe deux methodes permettant de mesurer des marqueurs biologiques de l'effet des deux immunosuppresseurs choisis. Ces marqueurs furent d'une part, la forme soluble de la sous-unite du recepteur de l'il-2 pour basiliximab et d'autre part, l'arn messager de l'il-2 dans le cas de la cyclosporine a. La validite de la mesure a ete demontree pour les deux methodes. La concentration de la forme soluble de la sous-unite du recepteur de l'il-2 est correlee au taux de saturation des recepteurs membranaires a la surface des lymphocytes t (cd25+). Le niveau d'expression de l'arn messager de l'il-2 reflete l'inhibition specifique de l'activation des lymphocytes t par inhibition de la synthese d'interleukine 2. L'analyse de nos resultats nous a permis de percevoir les bases d'une strategie d'identification et de caracterisation de marqueurs biologiques de l'immunosuppression.

Les inhibiteurs de la calcineurine (ICN) sont les immunosuppresseurs les plus employés en transplantation d’organe, malgré leur toxicité et leur efficacité imparfaite. Leurs effets présentent une large variabilité intra-et inter-individuelle, qui n’est pas expliquée par les différences de doses, de concentrations ou d’aires sous la courbe des concentrations en fonction du temps, ce qui limite les bénéfices du suivi thérapeutique pharmacologique et montre que d’autres facteurs contribuent à la variabilité de la réponse. Aucun biomarqueur unique actuellement disponible ne présente tous les prérequis idéaux, c'est -à-dire est à la fois non -invasif, fiable, sensible, spécifique, reproductible et disponible rapidement. Afin d’identifier des biomarqueurs pharmacodynamiques très spécifiques de l’inhibition de la calcineurine et reflétant une part importante de la variabilité inter-individuelle, nos travaux avaient pour objectifs d’explorer la pharmacodynamie des ICN, la force et la variabilité du signal le long de l’axe calcineurine, ainsi que les étapes où les sources de variabilité PD interne (génétiques) ou externe sont les plus influentes. Nos principaux résultats dans les PBMC de volontaires sains ex -vivo montrent que : l’inhibition de NFAT1 dans les noyaux de PBMC et celles de l’expression d’IL -2 et CD25 dans différentes sous -populations de lymphocytes T suivent des modèles I/Imax ; plusieurs polymorphismes dans les gènes impliqués dans la PD des ICN contribuent à la variabilité inter-individuelle de ces biomarqueurs. Chez des patients inscrits en liste d’attente de transplantation hépatique, nous avons pu : mesurer les biomarqueurs PD des ICN avant et après stimulation ex-vivo; montrer des relations PG/PK ainsi que PD/PD au sein de l’axe étudié. Chez des patients transplantés hépatique, ceux sous CsA avaient une plus grande variabilité inter-individuelle PD que ceux sous TAC, ainsi que différents types de régulations au sein de l’axe. En résumé, l’expression d’IL -2 et CD25 dans les lymphocytes T CD8+ ainsi que de CD25 dans les cellules T CD4+ pourraient être des biomarqueurs fiables de l’activité des ICN, qui intègrent la plus grande part de la variabilité inter-individuelle. De plus, des cas cliniques suggèrent que l’expression de NFAT1 dans les noyaux des PBMC pourrait aider à anticiper les épisodes d’infection, alors que la diminution des Treg et des niveaux élevés d’expression d’IL -2 dans les T CD8+ pourraient prédire la survenue du rejet cellulaire aigu
Calcineurin inhibitors (CNI) are the immunosuppressants most employed in solid organ transplantation, despite their toxicity and suboptimal efficacy. Their effects show huge intra and inter-individual variability, not explained by differences in drug doses, concentrations or areas under the concentration -time curve, limiting the benefits of therapeutic drug monitoring and pointing that other factors contribute to response variability. No single biomarker currently available meets all the ideal requirements, i.e. non-invasiveness, reliability, sensitivity, specificity, reproducibility, and short turnaround time. To search for suitable PD biomarkers, i.e., with high specificity for calcineurin inhibition and most affected by inter-individual variability ,our works aimed at exploring the pharmacodynamics(PD) of CNI, the strength and variability of signal translation along the calcineurin pathway, as well as the steps where sources of internal (genetic) or external variability are the most influential .Our main results in healthy volunteers’ PBMC ex vivo showed : that the inhibition of NFAT1 in PBMC nuclei and of IL-2 and CD25 expression in different subsets of T lymphocytes followed I/Imax models; that IL-2 and CD25 responses to NFAT inhibition fitted and allosteric sigmoid model; and that several polymorphisms in genes involved in CNI PD participated in the inter-individual variability of these biomarkers. In patients on the waiting list of liver transplantation we were able: to measure CNI PD biomarkers before as well as after ex-vivo stimulation; to report PG/PD relationships, as well as PD/PD interactions within the pathway. In liver transplant recipients, those on cyclosporine showed more inter -individual PD variability than those on tacrolimus and different regulations within the pathway. In summary, IL-2 and CD25 in CD8+ T cells and CD25 in CD4+ T cells may be reliable biomarkers of CNI activity, with the largest inter-individual variability. Moreover , clinical cases suggest that NFAT1 levels in PBMC nuclei might help to anticipate infection episodes, while Tregs diminution and high levels of IL-2 expression in CD8+ T cells might predict acute cellular rejection

L’amélioration du développement du médicament est un véritable défi et ceci encore plus dans le domaine de l’oncologie dans lequel le besoin d’avoir de nouvelles alternatives thérapeutiques est primordial. De plus, on note que le taux d’approbation des nouveaux anticancéreux après leur entrée en phase 1 fait partie des plus bas taux de toutes les aires thérapeutiques. De ce fait, ce processus doit être amélioré et l’utilisation de nouvelles approches faisant le lien entre développement préclinique et clinique par anticipation des propriétés pharmacocinétiques et d’efficacité pourrait être une perspective intéressante.L’objectif de ce travail est l’élaboration de stratégies basées sur la modélisation mathématique de données précliniques in vivo et in vitro afin d’anticiper le comportement chez l’homme d’un nouvel inhibiteur de bcl-2 développé par les Laboratoires Servier pour soutenir le développement clinique. Ce projet a été mené suivant différentes étapes :Premièrement, un modèle semi-mécanistique décrivant le mode d’action de la molécule a été établi chez la souris.Une stratégie d’extrapolation inter-espèces des caractéristiques PK utilisant la modélisation PBPK a été effectuée afin d’anticiper les profils temps-concentration chez l’homme.Des stratégies d’extrapolation de la partie PD basées sur différentes hypothèses ont été proposées pour prédire une efficacité chez l’homme et des doses à tester lors de l’étude clinique.Les prédictions obtenues ont ainsi été comparées aux résultats cliniques issus de la première étude réalisée chez l’homme confirmant le caractère utile de telles approches et la supériorité des stratégies bâties à l’aide de concepts semi-mécanistiques par rapport aux approches plus empiriques.Ce projet souligne donc le grand intérêt d’élaborer des approches translationnelles inter-espèces durant le développement du médicament et pourrait favoriser leur utilisation afin d’accélérer le développement de nouvelles entités, diminuant ainsi les risques d’échecs ainsi que les coûts financiers
Improvement of drug development is a very challenging question and even more in the field of oncology wherein the need for new medicines is crucial. In addition, the rate of approval for anticancer drugs after entry in phase I clinical trial was reported as one of the lowest of all therapeutic areas. Thereby, this process has to be improved, and the use of new approaches fulfilling the gap between preclinical and clinical settings by anticipating human pharmacokinetics and efficacy could be an interesting solution.The work is focused on the building of strategies based on mathematical modeling of in vivo and in vitro preclinical data to anticipate the behavior of a new bcl-2 inhibitor developed by Servier laboratories in human to support clinical development. This project was elaborated following different steps:Firstly, a semi-mechanistic relationship was established in mice to describe the mechanism of action of the compound.PK extrapolation strategy using PBPK modeling was performed to anticipate human concentration-time profiles.PD extrapolation strategies based on different assumptions were proposed to predict human efficacy and doses to be tested in clinical trial.Predictions obtained were consequently compared to clinical results from a First in Human study confirming the usefulness of such approaches and the superiority of mechanism-based strategies compared to more empirical approaches.Therefore, this project highlights the large interest of elaborating interspecies translational approaches during drug development and could promote their use to accelerate new entities development, decreasing the risks of failure and financial costs