Auswahl der wissenschaftlichen Literatur zum Thema „Pharmacie – Recherche – Dissertation universitaire“

Contexte : La nécessité de former les cliniciens-enseignants à la pédagogie médicale est universellement reconnue. Or, la motivation à entamer et poursuivre un programme formel de développement professoral en pédagogie médicale a été peu étudiée. Une connaissance plus fine des déterminants de la motivation des enseignants à se former à la pédagogie permettrait de mieux soutenir les efforts d’amélioration de la formation des professionnels de la santé. Objectif : Mettre en évidence des sources de motivation des cliniciens-enseignants qui choisissent de poursuivre le diplôme inter-universitaire (DIU) en pédagogie médicale. Méthodes : Quatre-vingts des 110 (72 %) enseignants ayant suivi une formation professorale en pédagogie médicale dans le cadre du DIU ont complété le questionnaire de l’échelle de motivation en éducation adapté aux études universitaires de Vallerand et al. (ÉMÉ-U 28), élaboré en lien avec la théorie de l’auto-détermination. Résultats : Au regard des mesures rapportées, la motivation autonome est plus élevée que la motivation contrôlée. Une très grande majorité des participants indiquent souhaiter poursuivre des études avancées pour le plaisir de découvrir des choses jamais vues auparavant et une majorité significative pour approfondir leurs connaissances en pédagogie médicale. La plupart d’entre eux se sont engagés dans le DIU pour le plaisir et pour la satisfaction personnelle liée à la recherche de l’excellence dans leur profession. Seul un tiers des participants justifie l’inscription au DIU de pédagogie par des éléments externes de motivation, liés à la contrepartie espérée de pouvoir décrocher la titularisation et l’agrégation plus tard. Conclusion : Cette étude contribue à la compréhension de la dynamique motivationnelle qui pousse des cliniciens à initier un processus de formation professorale afin de devenir des cliniciens-enseignants.

Introduction : Depuis la loi de santé de 2019, les modalités d’accès aux études en maïeutique, médecine, odontologie et pharmacie comportent des épreuves écrites et, pour une partie des étudiants, au moins une épreuve orale. Les mini-entretiens multiples (MEM) permettent d’évaluer les capacités de communication, l’empathie ou les capacités de travail en groupe et sont moins biaisés que les entretiens individuels traditionnels. Cet article propose une revue narrative de la littérature afin d’évaluer la faisabilité des MEM dans le contexte français. Méthodes : Cet article de synthèse s’appuie sur une recherche bibliographique à partir de la base PubMed avec le mot clé « Multiple Mini Interview ». Les articles sélectionnés devaient traiter au moins une des questions suivantes relatives aux MEM : organisation, acceptabilité, compétences évaluées, prédiction des performances. Résultats : Les MEM ont été utilisés pour la sélection des candidats à de nombreuses filières en santé et dans de nombreux pays. Les résultats obtenus aux MEM à l’admission sont corrélés aux performances obtenues lors des stages cliniques et des ECOS durant le cursus universitaire. Cependant, certaines caractéristiques des candidats peuvent influer les résultats obtenus (âge, facteurs socio-économiques) et les MEM mobilisent de nombreux évaluateurs pour leur mise en œuvre. Conclusion : Les MEM sont une modalité d’évaluation reproductible et validée pour la sélection des étudiants en santé, en complément de l’évaluation des aptitudes cognitives. Ils devraient être largement utilisés pour la sélection des étudiants en santé en France, depuis la réforme de l’accès aux études en santé.

This review examines research from 1991 to the present regarding college student-athlete gambling addiction and disorder issues, with an emphasis on prevalence rates, motivations, and comorbid disorders, as well as National Collegiate Athletic Association (NCAA) national studies and derivative research. Subsets of the college student-athlete population, specifically minority athletes, are also examined. Databases PsycINFO, PsycARTICLES, ERIC, SPORTDiscus, MEDLINE, and Dissertation Abstracts International (ProQuest), were searched for possible contributions to this review. It was determined that student-athletes, and male student-athletes in particular, are vulnerable to disordered gambling problems, which, if university administration and athletic departments do not address, may result in severe negative consequences for the student-athlete. The research suggests that, for the most part, student-athletes have a higher rate of pathological gambling than non-athletes, though the rate of “normal” gambling behavior is about the same. Additionally, it appears that athletes in certain high profile team sports (football, basketball, etc.), as well as athletes belonging to a minority group, are more likely to report problems with gambling than their counterparts. Recommendations for working with student-athletes with a gambling disorder, as well as directions for future research in this burgeoning area, are offered. These proposals include screening for the disorder by mental health professionals and counsellors, as well as training for coaches and financial aid personnel.Résumé Cette étude fait l’examen de la recherche effectuée de 1991 à nos jours sur les problèmes de dépendance et de désordre chez les étudiants-athlètes, en mettant l’accent sur les taux de prévalence, les motivations et les troubles concomitants, ainsi que les études nationales de la National Collegiate Athletic Association et des travaux de recherche dérivés. Des sous-ensembles de la population d’étudiants-athlètes universitaires, en particulier des athlètes faisant partie de minorités, sont également sousmis à l’étude. Des recherches ont été faites dans les bases de données PsycINFO, PsycARTICLES, ERIC, SPORTDiscus, MEDLINE et Dissertation Abstracts International (ProQuest) pour trouver d’éventuelles contributions à la présente étude. On a établi que les étudiants-athlètes, masculins en particulier, sont vulnérables aux problèmes de jeu compulsifs, et s’ils ne sont pas pris en main par l’administration universitaire et les départements sportifs, ces troubles peuvent avoir de graves conséquences pour eux. La recherche laisse entendre que, pour la plupart, les étudiants-athlètes ont un taux de jeu pathologique plus élevé que les non-athlètes, bien que le taux de jeu « normal » soit à peu près le même. De plus, il semble que les athlètes de certains sports d’équipe de haut niveau (football, basketball, etc.), ainsi que les athlètes appartenant à un groupe minoritaire, sont plus susceptibles de montrer des problèmes de jeu que leurs homologues. Des recommandations sont faites pour travailler avec des étudiants-athlètes ayant un trouble du jeu, ainsi que des orientations pour de futures recherches dans ce domaine en progression. Ces propositions comprennent le dépistage du trouble par des professionnels de la santé mentale et des conseillers, ainsi que la formation des entraîneurs et du personnel de l’aide financière.

<p><strong>ABSTRACT</strong><br /><strong></strong></p><p><strong>Background:</strong> Pharmacists are required to maintain a secure inventory of medications and to ensure proper, safe, and diversion-free dispensing practices. <br /><strong></strong></p><p><strong>Objectives:</strong> The primary objectives of this study were to determine compliance with recommended practices for the management of controlled substances in a mother–child teaching hospital and to identify actions to improve compliance. The secondary objective was to identify steps in the drug pathway for controlled substances and associated failure modes in the study hospital.<br /><strong></strong></p><p><strong>Methods:</strong> This descriptive cross-sectional study used a framework devel-oped by the California Hospital Association (CHA) to assess compliance with recommended practices for the management of controlled substances in hospitals. For each criterion, a research assistant observed practices within the pharmacy, on patient care units, at outpatient care clinics, and in operating and delivery rooms. The level of compliance was recorded as compliant, partially compliant, or noncompliant. An Ishikawa diagram was developed to illustrate steps in the drug pathway and associated failure modes related to the use of controlled substances in the study hospital. <br /><strong></strong></p><p><strong>Results:</strong> The pathway for controlled substances at the study hospital was compliant for 56 (49.6%) of the 113 CHA criteria, partially compliant for 27 (23.9%) of the criteria, and noncompliant for 24 (21.2%) of the criteria; the remaining 6 (5.3%) criteria were not applicable. This practice evaluation highlighted 22 corrective actions, 12 (55%) that could be implemented in the short term, 8 (36%) suitable for implementation in the medium term, and 2 (9%) suitable for both the short and medium term. A total of 57 potential failure modes related to the use of controlled substances were identified.<br /><strong></strong></p><p><strong>Conclusions:</strong> The pathway for controlled substances at the study hospital was compliant with almost half of the CHA criteria, and 22 corrective actions were identified. Pharmacists, physicians, and nurses should be mobilized to optimize the use of controlled substances throughout the drug-use process.</p><p><strong>RÉSUMÉ</strong><br /><strong></strong></p><p><strong>Contexte:</strong> Les pharmaciens sont responsables de maintenir à jour les réserves de médicaments et doivent faire en sorte que les pratiques de distribution soient adéquates, sûres et exemptes de détournement. <br /><strong></strong></p><p><strong>Objectifs :</strong> Les objectifs principaux de la présente étude consistaient à déterminer le degré de conformité aux pratiques de gestion des substances contrôlées, recommandées dans un hôpital universitaire mère-enfant, et de trouver des mesures pour améliorer leur degré de conformité. L’objectif secondaire visait à recenser les étapes que suivent les substances contrôlées dans le circuit des médicaments et les modes de défaillance qui y sont associés dans l’hôpital à l’étude.<br /><strong></strong></p><p><strong>Méthodes :</strong> La présente étude descriptive et transversale s’appuyait sur un cadre mis au point par la California Hospital Association (CHA), qui sert à évaluer le degré de conformité aux recommandations relatives aux pratiques de gestion des substances contrôlées dans les hôpitaux. Pour chaque critère, un assistant de recherche observait les pratiques dans le service de pharmacie, les unités de soins, les cliniques de consultation ex-terne et les salles d’opération ou les salles d’accouchement. Il évaluait le degré de conformité à l’aide d’un des qualificatifs suivants : conforme, partiellement conforme ou non conforme. Un diagramme d’Ishikawa a été conçu pour illustrer les étapes du circuit des médicaments et les modes de défaillance associés à l’utilisation de substances contrôlées dans l’hôpital à l’étude. <br /><strong></strong></p><p><strong>Résultats :</strong> Le circuit des substances contrôlées à l’hôpital où se déroulait l’étude était conforme à 56 (49,6 %) des 113 critères de la CHA, partiellement conforme à 27 (23,9 %) critères et non conforme à 24 (21,2 %) critères; les 6 (5,3 %) critères restants n’étaient pas applicables. Cette évaluation des pratiques a mis en évidence 22 actions correctives, dont 12 (55 %) pouvaient être mises en place à court terme, 8 (36 %) à moyen terme et 2 (9 %) à court ou à moyen terme. Les investigateurs ont repéré 57 modes de défaillance potentiels liés à l’utilisation de substances contrôlées.<br /><strong></strong></p><p><strong>Conclusions :</strong> L’analyse du circuit des substances contrôlées à l’hôpital où se déroulait l’étude a révélé que près de la moitié des critères de la CHA étaient conformes, et 22 actions correctives ont été proposées. Les pharmaciens, médecins et infirmières devraient participer à l’optimisation de l’utilisation des substances contrôlées dans l’ensemble du processus de distribution des médicaments.</p>

Les enjeux environnementaux prennent une place majeure au sein de nos sociétés modernes. L’activité Humaine contribue à la dégradation de l’environnement et les industriels ont le devoir de limiter l’impact des solutions qu’ils proposent et mettent sur le marché. L’éco-conception est une des démarches de la conception pour le développement durable qui permet d’intégrer les aspects environnementaux en amont, lors des phases de développement. La pénétration de ses pratiques au sein d’industriels nécessite une intégration verticale et horizontale. L’intégration horizontale concerne les aspects stratégique, tactique et opérationnels tandis que l’intégration horizontale focalise sur les aspects de changement culturel et de facteurs humain. Cette thèse de doctorat s’intéresse à l’intégration de l’éco-conception au sein d’une entreprise multinationale pharmaceutique. L’objectif du projet s’est attaché à venir formaliser les concepts pour cette intégration dans l’industrie pharmaceutique afin de soutenir la transition des pratiques interne de ce secteur. La variété et complexité des aspects de l’éco-conception, ainsi que les défis à la fois techniques et organisationnelles de l’industrie pharmaceutique doivent être pris en compte afin de fournir une approche de transition cohérente. Les expérimentations de ces travaux ont été menées avec un partenaire, industriel pharmaceutique à l’échelle internationale, en collaboration avec les Arts et Métiers, campus de Paris. Les travaux menés ont permis de poser les bases d’un modèle d’intégration de l’éco-conception au sein de l’industrie pharmaceutique, avec des outils d’accompagnement associés
Environmental issues take a major place in our modern societies. Human activity contributes to the degradation of the environment and manufacturers have the duty to limit the impact of the solutions they offer and put on the market. Eco-design is one of the approaches of Design for Sustainability which makes it possible to integrate environmental aspects, during the development phases. The penetration of its practices within industrials requires vertical and horizontal integration. Horizontal integration concerns the strategic, tactical and operational aspects while horizontal integration focuses on the aspects of cultural change and human factors. This doctoral thesis focuses on the integration of eco-design within a multinational pharmaceutical company. The objective of the project was to formalize the concepts for its integration in the pharmaceutical industry in order to support the transition of internal eco-design practices in this sector. The variety and complexity of eco-design aspects, as well as both the technical and organizational challenges of the pharmaceutical industry must be taken into account in order to provide a coherent transition approach. The experiments for this work were carried out with a partner, an international pharmaceutical industry, in collaboration with the Arts et Métiers, Paris campus. The work carried out has made it possible to lay the foundations of an eco-design integration model within the pharmaceutical industry, with associated support tools

La NAFLD (Non Alcoholic Fatty Liver Disease), enjeu majeur de santé publique, est la complication hépatique du syndrome métabolique. La NAFLD se caractérise par des lésions hépatiques dues à une accumulation de triglycérides dans le foie qui, associée à une inflammation, évolue vers la stéato-hépatite (NASH Non-Alcoholic Steatohepatitis). Les mécanismes moléculaires sous-tendant la pathogenèse et particulièrement le passage de la stéatose à la NASH sont encore mal compris. Une meilleure compréhension de la physiopathologie de la NASH est nécessaire afin d’identifier de potentielles cibles thérapeutiques et des marqueurs non invasifs pour le diagnostic et le suivi de la pathologie.Dans ce contexte, la métabolomique apparait prometteuse. La métabolomique est l'analyse de l'ensemble des métabolites dans un milieu biologique et complète les autres techniques «omics» pour l'étude des propriétés biologiques dynamiques. Ce travail a pour objectif d’utiliser l’approche métabolomique pour mettre en évidence un profil particulier chez les patients atteints de NASH afin de comprendre la physiopathologie et d’identifier de potentiels biomarqueurs. Pour cela, nous avons utilisé deux approches métabolomiques : 1/ l’approche ciblée, sur plasma, en se focalisant sur deux classes de métabolites, les acides aminés et les acides biliaires, 2/ l’approche non ciblée sur plasmas et foies humains (dont les résultats sont en attente). Dans la littérature, les acides biliaires (AB) sont étudiés en tant qu'acteurs physiopathologiques et biomarqueurs dans la NASH. Cependant, l'interprétation des résultats est compliquée par l'association étroite de la NASH avec le diabète de type 2 (DT2), la résistance à l'insuline (IR) et l'obésité, contextes métaboliques qui sont aussi associés à des variations d’AB. Nous avons donc cherché à comprendre la relation complexe entre la NASH et les concentrations d’AB, en fonction du statut DT2, et en tenant compte de l’IR et de l’obésité. Par analyses des profils d’AB dans deux cohortes (ABOS n=219, RESOLVE n=58) de patients obèses bien caractérisés (biopsies hépatiques, statut clinico-biologique, effectif élevé), nous montrons que les concentrations plasmatiques des AB sont plus élevés chez les patients NASH vs non-NASH, à la fois chez les patients DT2 et Non-DT2. Par contre, ces augmentations dépendent du degré d’IR, ce qui suggère que la NASH n'entraîne des altérations d’AB qu'en présence d'une IR avancée et indépendamment du statut diabétique.Dans la littérature, les concentrations plasmatiques d’AA à chaîne ramifiée (BCAA) sont associées avec l’obésité, l’IR et la gravité des lésions hépatiques de la NAFLD. De plus, les concentrations plasmatiques de BCAA diffèrent entre les sexes, qui présentent des susceptibilités différentes aux maladies cardiométaboliques. Nous avons évalué l’association entre les concentrations plasmatiques de BCAA et les stades de gravité de la NAFLD,indépendamment du sexe, de l’IR et de l’obésité. Dans la cohorte RESOLVE, 112 patients obèses ont été divisés en quatre groupes en fonction de la sévérité de la NAFLD, et appariés en fonction du sexe, de l'IMC, de l'IR et de l'HbA1c. Comme attendu, une corrélation positive modeste a été observée entre les concentrations de BCAA et la sévérité de la NAFLD, ainsi qu'un impact majeur du sexe sur les concentrations de BCAA. L'analyse des sous-groupes révèle que, si les concentrations plasmatiques de BCAA augmentent avec la sévérité de la NAFLD chez les femmes, elles ont tendance à diminuer chez les hommes, suggérant un impact du sexe sur la composante métabolique de la NAFLD [...]
NAFLD (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease), a major public health issue, is considered thehepatic manifestation of the metabolic syndrome. NAFLD is characterized by liver injury dueto an accumulation of triglycerides in the liver which, when associated with inflammation, canprogress to steatohepatitis (NASH Non-Alcoholic Steato Hepatitis). The molecular mechanismsunderlying the pathogenesis, and particularly the transition from steatosis to NASH, are still poorly understood. A better understanding of the pathophysiology of NASH is necessary to identify potential therapeutic targets and non-invasive markers for the diagnosis and monitoring of the pathology. In this context, metabolomic approaches are promising.Metabolomics is the comprehensive analysis of metabolites in a biological medium, and it complements other "omics" techniques for the study of dynamic biological processes. The objective of this work is to use the metabolomics approach to highlight a particular profile in NASH patients in order to understand the pathophysiology and identify potential biomarkers.For this, we have used two metabolomic approaches: 1/ the targeted approach, on plasma,focusing on two classes of metabolites, amino acids and bile acids, 2/ the non-targeted approach on human plasma and livers (results are pending).In the literature, bile acids (B A) are studied as pathophysiological actors and potential biomarkers in the context of NASH. However, interpretation of many cohort studies is complicated by the close association of NASH with type 2 diabetes (T2D), insulin resistance(IR) and obesity, which are also associated with variations in BA. We therefore sought tounderstand the complex relationship between NASH and BA concentrations, as a function ofT2D status, considering IR and obesity as confounding parameters. Through analysis of BAprofiles in two cohorts (ABOS n=219, RESOLVE n=58) of well-characterized obese patients (histological analysis of liver biopsies, clinical-biological status, well-powered statistically), weshow that plasma BA concentrations are higher in NASH vs. non-NASH patients in both T2Dand non-T2D patients. These increases are dependent on the degree of IR, suggesting that NASH causes AB alterations only in the presence of advanced IR and independently of diabetes status.In the literature, plasma levels of branched-chain AA (BCAA) are associated with obesity, IR,and severity of liver damage in NAFLD. In addition, plasma BCAA concentrations differ between genders, which display different susceptibilities to development of cardiometabolicdisease. We evaluated the association between plasma BCAA concentrations and the severity stages of NAFLD, independent of gender, IR and obesity. In the RESOLVE cohort, 112 obese patients were divided into four groups based on NAFLD severity and matched for gender, BMI,IR, and HbA1c. As expected, a modest positive correlation was observed between BCAAconcentrations and NAFLD severity, as well as a major impact of gender on BCAAconcentrations. Subgroup analysis revealed that while plasma BCAA concentrations increased with the severity of NAFLD in females, they tended to decrease in males, suggesting an impact of gender on the metabolic component of NAFLD. Analysis of other AA in the cohort reveals plasma AA alterations involved in the methionine cycle (serine, cysteine, ...), whose molecular mechanisms are being explored in mouse models. The use of metabolomics has allowed us to better characterize the complex interactions of NASH with IR and sex on BA and AA

L’enseignement pratique préclinique en endodontie (la plus grande part de l’activité d’un omnipraticien) est fondamental pour la formation initiale et continue des chirurgiens-dentistes. Avec les évolutions technologiques, l’apparition de nouveaux matériaux, d’instruments et de nouvelles techniques opératoires nécessite une évaluation in vitro de leurs performances et un entrainement intensif préalable à leur utilisation sur des patients. Des modèles endodontiques humains, animaux et artificiels (résine) ont été proposés pour y parvenir, mais ils présentent des limites importantes. L’objectif principal de cette thèse est de développer le procédé de fabrication d’un simulateur de système canalaire (SC) biomimétique, présentant une composition, une microstructure et une anatomie plus proche d’une racine dentaire naturelle que les alternatives existantes à ce jour. Pour tenter de palier les limites des SC existants, un SC céramique a été élaboré, basé sur l’hydroxyapatite (HAp) microporeuse et mis en forme par la méthode de coulage. Le volume pulpaire a été formé à l'intérieur du SC par la combustion d’une matrice calcinable mise en forme par une technique additive de stéréolithographie. Le SC a été finalisé par l’imprégnation de la céramique avec une résine époxy (pour améliorer la sensation tactile lors de l'instrumentation endodontique). Ce SC développé possède de nombreuses propriétés comparables à la dentine naturelle: le même composant minéral (HAp), la porosité de 0-30%, la taille des pores de 0,8 à 5 µm, une bonne dureté (65-500 HV), la morphologie du canal variable en fonction du besoin, la radio-opacité, etc. L'étude pilote sur l'évaluation de l'application de ce SC par les étudiants en chirurgie dentaire a confirmé que comportement radiologique de SC en céramique était meilleur que celui des SC résineux du marché. Ce SC était adapté aux travaux pratiques d’endodontie et présente des perspectives pour l’entraînement pratique d’étudiant ou la recherche sur matériaux endodontiques
Endodontic therapy is often complicated and technically demanding. The “in vitro model” to simulate natural human teeth is highly needed for teaching and training dental students in pre-clinics or dental surgeons in continuing dental education courses. Moreover, remarkable development and research of endodontic technology also requires good model for in vitro performance evaluation prior to use on patients. Different practice models, including extracted human teeth, animal teeth or simulated root canals in epoxy resin blocks, etc., cannot satisfy the specific requirements. The objective of this thesis is to develop a process of fabricating a biomimetic dental root canal model (RCM) with a composition, microstructure and anatomy close to a natural tooth root. In order to overcome the limitations of existing RCMs, a ceramic root canal model (C-RCM) was developed, based on microporous hydroxyapatite (HAp), shaped by the casting method, with internal pulp cavity moulded by stereolithographic technique and finished by resin impregnation (to improve the tactile sensation during endodontic instrumentation). Many properties of this SC were shown comparable to the natural dental root: the same mineral component (HAp), porosity of 0-30%, the pore size of 0.8-5 µm, the good hardness (65-500 HV), the potential of customization of variable canal morphology, the suitable radio-opacity, etc. The pilot study on the evaluation of the application of this C-RCM by dental students was carried out and confirmed that better radiological behaviour for C-RCM than commercial resin RCM. This canal simulator poses no risk of infection, available in large numbers, allowing the objective assessment through its uniformity, therefore, well suits the endodontic practices and presents promising potential for training student or research on new endodontic technology

Le gène NOD2, impliqué dans les réponses immunitaires innées contre le peptidoglycane bactérien, est étroitement associé à la maladie de Crohn (MC) avec des Odd Ratio(OR) allant de 3 à 36 selon le génotype et a été initialement identifié par des analyses de liaisons génétiques. Les données des familles multiplexes (familles définies par la présence de trois ou plus de trois apparentés au premier degré atteints de MC) issues du registre EPIMAD ont été analysées. Il a été précédemment rapporté que dans les 22 familles multiplexes EPIMAD génotypées pour les 3 mutations majeures du gène NOD2une fréquence élevée de ces mutations du gène NOD2 : R702W, G908R et L1007fs, pouvait expliquer la fréquence élevée de MC dans ces familles. Cependant, quelques familles multiplexes EPIMAD ne présentaient aucune de ces mutations R702W, G908R et L1007fs.Afin d’identifier de nouvelles variations génétiques ayant un effet majeur dans la MC, un protocole de Whole Exome Séquencing (WES) a été effectué sur l’une de ces familles multiplexes EPIMAD (F49M) présentant quatre sujets atteints de MC sur deux générations.Une variation rare du gène NOD2, N1010K, s’est avérée présente chez tous les patients atteints et absente chez tous les sujets contrôles intrafamiliaux . L’évaluation in silico et la modélisation 3D ont mis en évidence un effet délétère hautement probable de la mutation de N1010K suggérant donc fortement qu’elle pourrait être un nouveau facteur de risque majeur impliqué dans la susceptibilité génétique à la maladie de Crohn. Elle pourrait expliquer l’agrégation familiale de la MC dans la famille analysée. La présence d’une maladie plus sévère chez les patients hétérozygotes composites N1010K/L1007fs plaide en faveur de l’effet délétère de la mutation N1010K.En plus de la caractérisation d’une nouvelle mutation rare du gène NOD2, 2 autres variants potentiels ont été identifiés : les mutations D359H et G33V respectivement des gènes BPIFB2 et DEFB132. Les protéines codées par ces gènes sont impliquées dans les mêmes voies de signalisation : la voie de signalisation des défensines ainsi que dans celle du système immunitaire inné. L’évaluation in silico des effet de ces mutations a mis en évidence un effet délétère hautement probable pour D359H et G33V des gènes BPIFB2et DEFB132. Ainsi, on peut supposer que bien que les deux mutations D359H du gèneBPIFB2 et G33V du gène DEFB132, soient localisés sur deux gènes différents impliquées dans les mêmes voies de signalisation, elles pourraient agir ensemble et conduire à un effet dysfonctionnel cumulatif impliqué également dans l’agrégation familiale de la MC dans la famille F49M.Ainsi, Pour la famille F49M, l’agrégation familiale pourrait reposer sur l’accumulation de plusieurs mutations à effet délétère (N1010K, D359H et G33V)
The NOD2 gene, involved in innate immune responses, has been found to be highlyassociated with Crohn’s Disease (CD). EPIMAD multiplex families with three or more CDaffectedmembers were previously reported to be related to a high frequency of NOD2gene mutations : R702W, G908R, and L1007fs. However, some rare EPIMAD CD multiplexfamilies were described without any of the common NOD2 linked-to-disease mutations.In order to identify new genetic variation(s) with amajor effect in CD, whole exomesequencing was performed on available subjects in a multiplex family (F49M), withoutknown common NOD2 mutations and comprising four patients affected with Crohn’s diseaseand three unaffected related subjects on two generations . A rare and, not yet, reportedmissense mutation of the NOD2 gene, N1010K, was detected and co-segregated acrossaffected patients (present in allmembers affectedwith CD and absent in all unaffected familialcontrol subjects). In silico evaluation of the deleterious effect of the mutation and3D modelling highlighted evidences for an adverse effect of the N1010K mutation withregard to the function of the NOD2 protein and the genetic risk of CD.Moreover, N1010Kand L1007fs as a compound heterozygous state in two, more severe CD family membersstrongly suggests that N1010K could be a new risk factor involved in Crohn’s disease geneticsusceptibility.In addition to the characterization of a new rare mutation of the NOD2 gene, 2 otherpotential variants have been identified : the D359H and G33V mutations, respectively, inthe BPIFB2 and DEFB132 genes. The proteins encoded by these genes are involved in thesame pathways : the pathway of defensins and the pathway of the innate immune system.In silico evaluation of the deleterious effect of mutations revealed a potential deleteriouseffect of D359H and G33V mutations. Thus, we could hypothesize that although the two mutations D359H and G33V are located on two different genes but involved in the same signaling pathways, they could act together and determine a cumulative dysfunctional effect also involved as determinants of the familial aggregation of Crohn’s disease in family F49M.Thus, for the F49M family, familial aggregation could be based on the accumulation of several deleterious mutations (N1010K, D359H and G33V)

Alléger les avions reste une problématique majeure pour l’industrie aéronautique. Le développement de composites à matrices thermoplastiques, en remplacement des thermodurcissables, permet d’obtenir des matériaux soudables et recyclables, avec une température de service supérieure. Cette thèse s’inscrit dans le cadre du projet PSPC HAICoPAS, porté par Hexcel et Arkema, dont le but est de concevoir des nappes de composites à matrices thermoplastiques hautes performances. L’objectif de cette thèse est d’évaluer l’impact de l’eau et du Skydrol (un fluide hydraulique utilisé en aéronautique) sur les propriétés des composites PEKK/FC (polyéthercétonecétone renforcé en fibres de carbone) et d’identifier les mécanismes responsables des potentielles pertes de propriétés. Pour répondre à cette problématique, l’étude porte à la fois sur la matrice PEKK seule et sur le composite PEKK/FC. Les mécanismes de transport de l’eau dans la matrice ainsi que dans le composite sont mis en évidence par gravimétrie. Les différents paramètres de transport de l’eau sont déterminés dans une gamme de températures de 30°C à 70°C, à la fois en immersion dans l’eau et par DVS pour des humidités relatives entre 10% et 90%. La diffusion de l’eau dans le PEKK seul suit une loi de Fick tandis qu’une déviation de cette loi est observée aux temps long pour le composite PEKK/FC immergé dans l’eau. La solubilité de l’eau dans le PEKK suit une loi d’Henry. Cependant, l’absorption d’eau dans le composite, en fonction de l’humidité relative, est modélisée par une loi d’Henry couplée à une loi de puissance attribuée à un phénomène de « clustering » ayant lieu dans les micro cavités. Les propriétés mécaniques de la matrice et du composite sont peu impactées par l’eau qui induit essentiellement une plastification de la matrice et qui ne semble pas impacter l’interface fibre/matrice. L’immersion de composite PEKK/FC dans le Skydrol révèle une quantité de fluide absorbé par le composite croisé [0/90] dix fois plus importante que pour l’unidirectionnel. Ce résultat est la conséquence de cavités de taille submicronique créées dans le composite [0/90] sous la forme de décohésions à l’interface fibre/matrice. Ces décohésions sont présentes uniquement au niveau des interplis des composites d’empilements croisés (0/90, ±45° ou quasi-isotropes). Leur formation est attribuée au différentiel de retrait thermique qui existe entre les fibres de carbone et la matrice PEKK, causant un champ de contraintes résiduelles post-consolidation, lors du refroidissement. Ces endommagements, très localisés, n’impactent pas les propriétés mécaniques déterminées en ILSS
Lightening aircraft remains a major issue for the aeronautics industry. The development of composites with thermoplastic matrices, replacing thermosetting ones, makes it possible to obtain weldable and recyclable materials, with a higher service temperature. This thesis is part of the PSPC HAICoPAS project, led by Hexcel and Arkema, whose goal is to design high-performance thermoplastic matrix composite tapes. The objective of this thesis is to evaluate the impact of water and Skydrol (a hydraulic fluid used in aeronautics) on the properties of CF/PEKK composites (carbon fiber reinforced polyetherketoneketone) and to identify the mechanisms responsible for potential loss of property. To answer this problem, the study concerns both the PEKK matrix alone and the CF/PEKK composite. The water transport mechanisms in the matrix as well as in the composite are determined by gravimetry. The different water transport parameters are measured in a temperature range of 30°C to 70°C, both in water immersion and by DVS, for relative humidities between 10% and 90%. The diffusion of water in the PEKK alone follows a Fick's law while a deviation from this law is visible at long times for the CF/PEKK composite immersed in water. The solubility of water in PEKK follows Henry's law. However, water absorption in the composite, as a function of relative humidity, is modeled by Henry's law coupled with a power law attributed to a “clustering” phenomenon taking place in the microcavities. The mechanical properties of the matrix and of the composite are little affected by water, which essentially induces plasticization of the matrix and which does not seem to affect the fibre/matrix interface. The immersion of CF/PEKK composite in the Skydrol reveals a quantity of fluid absorbed by the crossed composite [0/90] ten times greater than for the unidirectional layup. This result is the consequence of cavities of submicronic size created in the [0/90] composite in the form of decohesions at the fibre/matrix interface. These decohesions are present only at the level of the interply of the cross-ply composites (0/90, ±45° or quasi-isotropic). Their formation is attributed to the thermal shrinkage differential that exists between the carbon fibers and the PEKK matrix, causing a post-consolidation residual stress field upon cooling. These very localized damages do not affect the resulting mechanical properties in ILSS

Ce travail de thèse a deux buts distincts. Le premier, pratique, est de caractériser le processus de révision médicamenteuse (MRev) pour, à terme, le valoriser et favoriser son déploiement à l’hôpital. Peu décrit dans la littérature scientifique et peu déployé in situ, de récentes initiatives invitent à considérer la MRev comme une réponse adaptée à l’objectif de sécurisation de la prise en charge médicamenteuse du patient défini par l’OMS. Les principaux résultats consistent en une analyse fine du processus de MRev à l’hôpital et d’un ensemble de recommandations à destination des acteurs impliqués dans son développement aux niveaux opérationnels, tactiques et stratégiques. Le second objectif, théorique, est d’affiner notre compréhension de la gestion des activités coopératives au sein d’un collectif en situation dynamique de prise de décision. Il interroge notamment le concept de référentiel commun (RC), dont la gestion conditionne la réussite d’une activité collective. Concept central en Ergonomie, sa définition et son usage restent néanmoins sujets à débat. Ce travail est le premier, à notre connaissance, à observer un taux significatif d’activités métacoopératives dans ce type de contexte en mobilisant ce cadre théorique et méthodologique. Ce résultat majeur incite à considérer la gestion de connaissances comme faisant partie intégrante des activités de gestion d’un RC au sein d’un collectif. Les résultats démontrent aussi que la gestion d’un RC n’est pas la recherche d’identité des contenus cognitifs entre les partenaires mais plutôt la gestion de la compatibilité desdits contenus
This thesis has two distinct objectives. The first is to characterize the medication review process (MRev) from an ergonomics perspective to value and ease its deployment at the hospital. Although there are only rare descriptions of the MRev process in the literature, a few recent French initiatives have shown the MRev as an appropriate response to maximize the patient security. The main results consist of a detailed analysis of the MRev process at the hospital and a set of recommendations for the actors involved in its development at the operational, tactical and strategic levels. The second objective is more theoretical and consists in refining our understanding of cooperative activities within a group in a dynamic decision-making situation, and more specifically in a horizontal, integrative and debatable cooperation. This work especially raises the issue of the concept of common frame of reference. This concept is central in Ergonomics, but its definition and usage are often left up to the readers. To our knowledge, using a similar theoretical and methodological framework, our work is the first to obtain a significant rate of metacooperative activities in this context. The results also prove that the management of a common frame of reference can be defined as an activity dedicated to ensure the compatibility between the partners' cognitive contents more than their strict identity

En dehors de la transplantation rénale qui est reconnu comme le meilleur traitement de l’insuffisance rénale terminale, plusieurs modalités de suppléance sont possibles quand la maladie évolue. Le processus de décision médicale partagée entre le patient et les professionnels de santé est recommandé par les autorités au stade terminal de la maladie rénale. Comment, dans ce contexte de parcours de soin qui rassemble des recommandations à soutenir le patient lors de ce choix, et des connaissances scientifiques qui démontrent une supériorité de la greffe sur les autres traitements, le patient prend-il part à la décision d’être greffé ? Cette recherche vise à explorer l’expérience des patients et les facteurs qui l’influencent en situation de décision, ainsi que d’évaluer l’impact de cette expérience sur leur devenir. Elle s’appuie sur deux méthodes mixtes de recherche (QUALI > quanti). Elle allie une analyse phénoménologique interprétative et une étude observationnelle mesurant le conflit décisionnel perçu par les patients en attente de greffe et les facteurs qui influencent le regret décisionnel, la qualité de vie et l’observance après la transplantation. Les résultats rapportent que les patients perçoivent l’inscription sur le fichier comme une étape obligatoire. Par ailleurs cette décision implicite forge le rapport des patients aux autres décisions et influence leur capacité d’adaptation vis-à-vis de l’incertitude inhérente à la maladie rénale chronique. L’enjeu de prendre en compte toutes les étapes de la décision médicale partagée est majeur en contexte de transplantation rénale pour soutenir la participation du patient sur l’ensemble de son parcours de soins
Although kidney transplantation provides a significant benefit over dialysis, question regarding the eligibility for transplantation, the impact of replacement treatment on their lives, make the mode of renal replacement therapy a difficult decision. Therefore, Health Authority suggests shared decision-making to help patients make timely treatment modality decision. Little is known about how patient perceive their participation in the shared decision-making process. This research aims to explore the experience of patients and the factors that influence them in decision-making situations, as well as to evaluate the impact of this experience on their future. This research is based on a mixed methods research (QUANTI > quali). It combines an interpretive phenomenological analysis and an observational study design to measure decisional conflict perceived by patients on the waiting list and to explore the factors that influence decision regret, quality of life and adherence among transplant recipients. This study reports that the experience of waiting list was identified as a necessary step in their pathway. They experienced as an implicit decision that shapes patients' attitudes towards other decisions and influences their ability to cope with the uncertainty of living with chronic kidney disease. The challenge of considering all stages of shared medical decision making is major in the context of kidney transplantation to support patient participation decision

En imagerie par résonance magnétique (IRM), les MHC apparaissent comme des petites lésions arrondies et en hyposignal correspondant à des dépôts d’hémosidérine. La prévalence des MHC dans la population générale est d’environ 15,3%. Considérées comme des marqueurs des pathologies cérébrovasculaires, les MHC sont plus fréquentes chez les personnes atteintes de troubles cognitifs ou de démence avec une prévalence de 23% chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer (MA). Plusieurs études cliniques montrent un effet des MHC sur les fonctions cognitives dans la population générale. Elles pourraient jouer un rôle important dans la physiopathologie de la MA en créant un lien entre les hypothèses amyloïdes et vasculaires mais leur impact cognitif dans ce contexte reste encore indéterminé.Un nouveau modèle murin de microhémorragie corticale (MHC) a été développé afin d’étudier l’impact fonctionnel d’une lésion corticale avec une approche multimodale : i) sur des souris sauvages (WT) sans aucune pathologie sous-jacente, ii) sur les souris de la lignée J20 exprimant le précurseur de la protéine amyloïde humaine muté (APP). L’effet d’une modulation pharmacologique par atorvastatine a également été étudié.La MHC a été induite par injection stéréotaxique de collagénase (0,8 μUI/μL) chez des souris WT et APP âgées de 10 semaines. Une IRM a été réalisée à 24 heures (séquence T2*) pour visualiser le saignement. Les souris ont été réparties en groupes sham, MHC et MHC avec traitement. L’atorvastatine a été administrée via l’alimentation quotidienne à la posologie de 5mg/kg/j et initiée après la chirurgie. Le suivi était constitué d’une évaluation neurocomportementale (activité locomotrice spontanée, niveau d’anxiété, mémoire de travail, mémoire de référence spatiale et mémoire visuospatiale), et des mesures paracliniques (IRM 7 Tesla, tomographie à émission de positons, immunohistochimie) réalisées à différents temps allant de 1,5 à 12 mois post-chirurgie.Une cohorte de souris WT et APP a été suivie de façon longitudinale sur 12 mois post-chirurgie. Une première évaluation des souris WT à 6 semaines post-chirurgie a démontré un impact de la MHC sur l’anxiété et les mémoires de référence spatiale et visuospatiale. L’amélioration des performances chez les souris traitées a montré la sensibilité du modèle à une modulation pharmacologique par statine. Aux temps d’évaluation à 1,5, 3, 6, 9 et 12 mois, chez les souris WT, le groupe avec MHC a montré un niveau d’anxiété diminué et une altération de la mémoire de référence spatiale à 1,5 mois retrouvée à 9 et 12 mois. Cette étude n’a pas permis de conclure à un effet précipitant ou aggravant de la MHC chez la souris APP. Le traitement par atorvastatine a montré un effet positif sur la cognition chez les souris WT. A 12 mois, une diminution des volumes hippocampiques ipsilatéraux a été observée chez tous les groupes sans exception. Aucun effet de la MHC ou du traitement n’a été constaté sur le métabolisme cérébral.En clinique, une hypothèse propose que les MHC pourraient, par leur présence, entrainer des troubles cognitifs. L’autre les présente comme le reflet des atteintes cérébrovasculaires, elles-mêmes responsables des altérations cognitives. Cette étude a permis de démontrer qu’une MHC isolée peut altérer les fonctions cognitives chez les souris WT, en dehors de toute pathologie sous-jacente. Chez les souris APP, le poids des lésions neurodégénératives ne permet pas de mettre en évidence l’effet de la MHC. L’atorvastatine semble avoir un effet neuroprotecteur
In magnetic resonance imaging (MRI), cerebral microbleeds (CMB) appear as small, oval hypointense lesions corresponding to focal hemosiderin depositions. CMB prevalence in the general population is about 15,3%. Considered as biomarkers of small vessel diseases, CMBs are more frequent in people with cognitive impairments or dementia with a prevalence of 23% in A.lzheimer disease (AD). Several population-based studies show an effect of CMBs on cognitive functions. They could have a key role in AD pathophysiology creating a link between amyloid and vascular hypothesis. However, their cognitive impact in AD remains unclear. A new murine model of cortical microhemorrhage (CMH) has been developed in order to study with a multimodal approach, the functional impact of the cortical lesion: i) in Wild type (WT) mice without any underlying pathology, ii) in transgenic J20 mice expressing the human mutated amyloid protein precursor (APP). The effect of a pharmacological modulation by atorvastatin was also studied in this model._x000D_10 weeks-old male mice, WT and APP were operated by stereotaxic injection of collagenase 0.8 µUI/µL to induce the CMH. 24 hours after surgery, mice underwent MRI acquisition (T2* sequence) to visualize the bleeding. Mice were divided into sham, CMH and CMH treated by atorvastatin groups. Atorvastatin was administered by mixing a tablet into the mice’s standard chow at a dose of 5mg/kg/day and initiated after surgery. Follow-up included a neurobehavioral assessment (locomotor activity, anxiety, working memory, special reference memory, visiospatial memory), imaging (tesla MRI 7, positron emission tomography), and immunohistochemistry at different time from 1,5 months to 12 months post-surgery.An initial WT mice cohort assessed at 6 weeks post-surgery demonstrated an impact of CMH on anxiety, spatial reference and visuospatial memory. An improvement in cognition performances was depicted under atorvastatin indicating this CMH-model is sensitive to pharmacological modulation.A longitudinal follow-up on WT and APP groups was performed assessing cognitive performances at 1.5, 3, 6, 9 and 12 months post-surgery. In WT mice, the CMH group showed a decreased level of anxiety and an impaired spatial reference memory at 1.5 months. Cognitive impairment was also found at 9 and 12 months in this group. This study did not allow to conclude in a precipitating or aggravating effect of the CMH in APP mice. The treatment by atorvastatin seemed to have a positive effect on cognition in both WT and APP mice. A decreased volume of ipsilateral hippocampus was observed in all APP and WT groups at 12 months. No difference in metabolism of brain structures was found.It is hypothesized that either the presence of CMB or the cerebrovascular damages underlying their occurrence may cause cognitive impairment. This study proved that isolated CMH can affect cognitive functions in WT mice, regardless of any underlying vascular pathology. It is likely that the burden of neurodegenerative lesions exceeds the cognitive impact of the CMH in APP mice. Atorvastatin seems to have a neuroprotective effect

L’analyse visuelle du rythme cardiaque fœtal (RCF) est une excellente méthode de dépistage de l’hypoxie fœtale. Cette analyse visuelle est d’autre part sujette à une variabilité inter- et intra-individuelle importante. L’hypoxie fœtale au cours du travail s’exprime par des anomalies du RCF. La sous-évaluation de la gravité d’un RCF entraine une prise de risque indue pour le fœtus avec une augmentation de sa morbi-mortalité et sa surévaluation entraine un interventionnisme obstétrical inutile avec une augmentation du taux de césariennes. Ce dernier point pose par ailleurs en France un problème de santé publique.L’analyse automatisée du signal RCF permet de diminuer la variabilité inter- et intra-individuelle et d’accéder à d’autres paramètres calculés visant à augmenter la valeur diagnostique. Les critères d’analyse morphologiques du RCF (ligne de base, nombre d’accélérations, nombre et typage des ralentissements, variabilité à long terme (VLT)) ont été décrits ainsi que d’autres tels que les surfaces des ralentissements, les indices de variabilité à court terme (VCT) et les analyses fréquentielles. Il n’en demeure pas moins que la définition de la ligne de base, à partir de laquelle sont repérés les accélérations et les ralentissements reste, dans certains cas, difficile à établir.L’objectif principal de la thèse est d’établir un modèle prédictif de l’acidose fœtale à partir d’une analyse automatisée du RCF. L’objectif secondaire est de déterminer la pertinence des différents paramètres élémentaires classiques (CNGOF 2007) (fréquence de base, variabilité, accélérations, ralentissements) et celle d’autres paramètres inaccessible à l’œil (indices de variabilité à court terme, surfaces des ralentissements, analyse fréquentielle…). Par la suite, nous voulons identifier des critères de décision qui aideront à la prise en charge obstétricale.Nous proposons d’aborder l’analyse automatisée du RCF pendant le travail par l’intermédiaire d’une étude cas-témoins ; les cas étant des tracés RCF de nouveau-nés en acidose néonatale (pH artériel au cordon inférieur ou égal à 7,15) et les témoins, des tracés RCF de nouveau-nés sans acidose (pH artériel au cordon supérieur ou égal à 7,25). Il s’agit d’une étude monocentrique à la maternité de l’hôpital Saint Vincent de Paul, GHICL – Lille, sur notre base de données « Bien Naitre » (archivage numérique des tracés RCF depuis 2011), comptant un un nombre suffisant de cas sur ce seul centre. La maternité Saint Vincent de Paul (GHICL) présente depuis 2011 environ 70 cas par an d’acidose néonatale (pHa ≤ 7,10) (3,41%). Le logiciel R sera utilisé pour l’analyse statistique
Visual analysis of the fetal heart rate FHR is a good method for screening for fetal hypoxia but is not sufficiently specific. The visual morphological analysis of the FHR during labor is subject to inter- and intra-observer variability – particularly when the FHR is abnormal. Underestimating the severity of an FHR leads to undue risk-taking for the fetus with an increase in morbidity and mortality and overvaluation leads to unnecessary obstetric intervention with an increased rate of caesarean section. This last point also induces a French public health problem.FHR automated analysis reduces inter and intra-individual variability and accesses other calculated parameters aimed at increasing the diagnostic value. The FHR morphological analysis parameters (baseline, number of accelerations, number and typing of decelerations, long-term variability (LTV)) were described as well as others such as the decelerations surfaces, short-term variability (STV) and frequency analyzes. Nevertheless, when attempting to analyze the FHR automatically, the main problem is computation of the baseline against which all the other parameters are determined.Automatic analysis provides information on parameters that cannot be derived in a visual analysis and that are likely to improve screening for fetal acidosis during labor.The main objective of the thesis is to establish a predictive model of fetal acidosis from a FHR automated analysis. The secondary objective is to determine the relevance of the classical basic parameters (CNGOF 2007) (baseline, variability, accelerations, decelerations) and that of other parameters inaccessible to the eye (indices of short-term variability, surfaces of decelerations, frequency analysis ...). Later, we want to identify decision criteria that will help in the obstetric care management.We propose to validate FHR automated analysis during labor through a case-control study; cases were FHR recordings of neonatal acidosis (arterial cord pH less than or equal to 7.15) and controls, FHR recordings of neonatal without acidosis (arterial cord pH upper than or equal to 7.25). This is a monocentric study at the maternity hospital of Saint Vincent de Paul Hospital, GHICL - Lille, on our « Well Born » database (digital archiving of RCF plots since 2011), with a sufficient number of cases on this only center. Since 2011, the Saint Vincent de Paul hospital (GHICL) has had about 70 cases per year of neonatal acidosis (pHa less than or equal to 7.10) (3.41%). The R software will be used for statistical analysis