Auswahl der wissenschaftlichen Literatur zum Thema „Petites amines“

Être femme et turque, dans une petite ville française. Quel a été son parcours avant d’arriver en France ? Et ici, quelle va être sa vie entre son mari, ses enfants, ses amies quand elle a la chance d'en avoir ?

Immature leaf laminae and petioles of `Regale' and `Fry' muscadine grapes (Vitis rotundifolia Michx.) were cultured on Nitsch and Nitsch (NN) medium supplemented with 9.0 μm 2,4-D and 4.4 μm BA, and gelled with agar. Callus and original explant tissues were transferred to NN medium containing 10.7 μm NAA and 0.9 μm BA to proliferate embryogenic callus, which, when transferred to NN medium without growth regulators, yielded globular embryos. The embryos matured and germinated after being subcultured to fresh medium without growth regulators. Somatic embryogenesis incidence was greater from petioles than laminae: 90% of `Regale' and 50% of `Fry' petioles formed embryos, compared with 14% and 2% of laminae, respectively. Culturing germinated somatic embryos on NN medium with 1 μm BA enhanced shoot growth. Regenerated plants flowered and appeared morphologically normal. Chemical names used: N-(phenylmethyl)- 1H -purin-6-amine (BA); 2,4-dichlorophenoxyacetic acid (2,4-D); α- naphthaleneacetic acid (NAA).

Soil-borne pathogens such as Verticillium species, invade into the roots of many herbaceous and woody hosts. The xylem environment supplies these pathogens with a continuous flow of nitrogen-rich nutrition. Detailed quantitative increases in amino acids in the stems, petioles, leaflets and roots of young tomato plants infected with Verticillium. albo-atrum the causal agent of wilt disease, are described in this paper for the first time. Results focus in particular on the vascular environment prior to the emergence of visual symptoms. Total amino acid concentrations in infected stems and petioles increased substantially at 144 and 216 h after inoculation. This effect was evident in leaflets at 216 h after inoculation. By 216 h most amino acid concentrations were substantially increased in stems, petioles and leaflets of infected plants relative to healthy controls. Earlier at 144 h in stems substantial increases were recorded for aspartic acid, threonine, serine, glutamic acid, glycine and ethanolamine. A similar picture emerged for petioles with the addition of increases in proline but not glycine. Amino acids increasing substantially in infected leaflets at 216 h were aspartic acid, glutamic acid and ethanolamine. In the infected roots there was relatively little difference in amino acid concentrations relative to healthy controls with the particular exceptions of proline and ethanolamine. By 18 days (432h), when visual symptoms were well advanced marked increases in amino acid concentrations were found for threonine, serine, α-alanine, valine, methionine, iso-leucine, leucine, tyrosine, ethanolamine, ornithine, lysine, histidine and arginine.

L'objectif de l'étude est de décrire les préoccupations et les expériences des étudiants infirmiers qui effectueront pour la première fois un stage en santé publique. Méthode : Il s'agit d'une étude descriptive menée auprès de 27 infirmiers qui ont effectué un stage en santé publique à la Harran University School of Health. Les données ont été recueillies au moyen d'un formulaire d'entretien semi-directif. Résultats : Tous les étudiants de sexe masculin sont allés à des visites à domicile avec leurs petites amies. Ils ont déclaré qu'ils ne pouvaient pas communiquer directement lors des visites à domicile et que le stage n'était pas très efficace dans cet état. Conclusion : Les étudiants masculins ont fait face à une résistance dans les pratiques de santé publique, il a donc été déterminé qu'ils n'étaient pas bénéfiques à la fois pour la société et pour eux-mêmes, l'apprentissage diminuait et le changement était lent.

La fouille préventive réalisée en 2014 dans le cadre de l’extension de la ZAC Eureka à Castelnau-le-Lez a occasionné la découverte d’un important site médiéval. Pour cette période, les lieux sont investis dès les VIe-VIIe siècles, dans un paysage humanisé et structuré depuis l’Antiquité. Mais c’est visiblement à partir des VIIIe-IXe siècles que l’occupation s’intensifie avec la transformation du lieu en un vaste quartier d’ensilage et la création d’une petite aire funéraire. Le caractère exceptionnel du site réside toutefois dans la mise au jour d’un complexe artisanal comptant 65 fours de potiers et 4 fours de tuiliers. Les éléments de datation disponibles indiquent que la production de terre cuite s’étale sur une longue durée, entre le VIIIe siècle et le XIIe siècle. De par son ampleur et sa chronologie étendue, ce site potier constitue un ensemble totalement unique pour la période, à l’échelle du territoire régional et sans doute au-delà.

A principios del siglo XIV, los pueblos de Alet, Caunes y Lagrasse eran todavía pequeñas ciudades. Poco afectados por el reciente desarrollo urbanístico, rara vez se benefician de las operaciones arqueológicas necesarias para estudiar sus transformaciones. El inventario sistemático de los bienes inmuebles, siguiendo un método adaptado a la cuestión de las transformaciones, compensa la ausencia de excavaciones preventivas o de seguimiento de las obras. Este paciente trabajo, de varios meses de duración, sólo fue posible gracias al apoyo de los habitantes de dichos lugares. El carácter multidisciplinar del enfoque, que combina datos del inventario con textos de los siglos XII al XVIII y antiguos planos georeferenciados, permite finalmente tener una visión bastante precisa de las transformaciones de estas tres aglomeraciones, que han seguido ritmos similares.

En tant qu'organismes non mobiles, les plantes subissent une multitude de stress, comme des attaques de pathogènes et divers stress biotiques, des conditions de sol défavorables, des variations de température et de disponibilité en eau allant jusqu'à de forts stress hydriques. Elles ont développé des stratégies d'adaptation en utilisant des myriades de protéines et de métabolites, qui interagissent dans un réseau complexe de voies permettant aux plantes de réagir de manière appropriée à la nature et la sévérité des stress. Un de ces couples protéine-métabolite est l'acétyltransférase NATA1 et son produit, une petite diamine acétylée (acétyl-1,3-diaminopropane; acDAP). Ce couple est impliqué dans la réponse au stress hydrique, participant à la régulation des besoins antagonistes entre conservation de l'eau et absorption du gaz carbonique par les stomates en contrant la fermeture des stomates contrôlée par l'acide abscissique. Le premier axe de ma thèse s'est concentré sur l'étude de la protéine NATA1 et de la protéine NATA2, son proche homologue de fonction inconnue. NATA1 et NATA2 appartiennent à la superfamille des N-acétyltransférases de type Gcn5 (GNATs), qui compte des milliers de membres dans tous les domaines du vivant, agissant sur une large variété de substrats, depuis les protéines jusqu'à de petits métabolites, telles que des amines, et participant à diverses voies impliquées dans le développement, le métabolisme et les réponses aux stress. Présents en tandem dans le génome, les deux gènes NATA proviendraient d'une duplication. Malgré la conservation des domaines catalytiques et une identité de près de 80%, les deux protéines présentent des sélectivités de substrats différentes. Ainsi, la première question a été la suivante : « Comment NATA1 et NATA2 parviennent-elles à des sélectivités de substrats différentes malgré leur grande similarité ? », ce qui a conduit à une question plus large : « Comment la structure protéique des GNATs détermine-t-elle la sélectivité de substrats tels que de petites amines ? » Des approches de modélisation, de mutagenèse et des essais enzymatiques ont permis un aperçu de la façon dont NATA1 et NATA2 interagissent avec leurs substrats, et une identification des principales différences entre ces deux enzymes. Cependant, NATA1 n'a pas seulement divergé de NATA2 de par son activité enzymatique, mais aussi de par son profil d'expression. Les deuxième et troisième questions ont été les suivantes : « Comment les profils d'expression de NATA1 et NATA2 diffèrent-ils en réponse à des conditions de stress ? » et « Quels sont les rôles potentiels de NATA2 in planta ? » De nouveaux mutants des gènes NATA ont été générés par la stratégie CRISPR/Cas9 afin de faciliter l'exploration de ces questions. Enfin, une expérimentation en levure, basée sur une technique de double-hybride modifiée, a permis d'identifier une protéine qui interagit potentiellement avec l'acDAP (DBP), offrant la possibilité d'étudier de potentiels événements en aval médiés par l'acDAP. Le second axe de ma thèse a porté sur le rôle fonctionnel de ce nouvel acteur en exploitant les mutants DBP générés par la technique de CRISPR/Cas9
As sessile organisms, plants face a multitude of unavoidable stresses, such as attacks from pathogens and various biotic stresses, unfavorable soil composition and drought and heat stress. They have developed adaptation strategies using myriads of proteins and metabolites, that interact in a complex network of pathways to allow the plant to respond appropriately according to the nature and severity of the stress. One such protein-metabolite pair, the NATA1 acetyltransferase and its product, a small acetylated diamine (acetyl-1,3-diaminopropane; acDAP), is involved in the drought stress response, aiding in balancing conflicting needs for water conservation and CO2 uptake by counteracting stomatal closure mediated by abscisic acid. My thesis had two axes, focusing firstly on NATA1 and its' close homolog of unknown function NATA2, and, secondly, on a potential downstream target of acetyl-DAP. NATA1 and NATA2 belong to the large Gcn5-Related N-Acetyltransferase (GNAT) superfamily, that has thousands of members in all domains of life acting on a variety of substrates from proteins to small amines and participating in various crucial developmental, metabolic and stress response pathways. Found in tandem in the genome, the two NATA genes are believed to have originated from a duplication event. However, despite the conservation of their catalytic domains and their nearly 80% identity overall, they have evolved different substrate selectivities. Thus, the first question addressed was “How do NATA1 and NATA2 achieve different substrate selectivities despite their high similarity?” leading to a broader question of “How does GNAT structure drive substrate selectivity for small amine substrates?” Modeling, mutagenesis and enzymatic assays provided insight into how NATA1 and NATA2 interact with their substrates and identified key differences between the enzymes. However, NATA1 has not only diverged from NATA2 in its' enzymatic activity, but also in its' expression pattern and, likely, its' roles in planta. The second and third questions were “How do NATA1 and NATA2 expression patterns differ in response to stress conditions?” and “What are the potential roles of NATA2?” Novel NATA mutants were generated using the CRISPR/Cas9 strategy to aid in exploring these questions. Finally, a modified yeast-two hybrid assay identified a potential acetyl-DAP binding protein (DBP), providing the opportunity to investigate potential downstream events mediated by acDAP. The second axis of my thesis questioned the functional role of this new actor as a potential target of acDAP by exploiting CRISPR-generated DBP mutants

Les N-tert-butanesulfinamides, des auxiliaires chiraux développés par Ellman il y a une vingtaine d’années, sont à l’heure actuelle de plus en plus sollicités pour la préparation d’amines chirales fonctionnalisées, et ce, du fait de la disponibilité des deux énantiomères à faible coût et de leurs conditions de déprotection faciles à mettre en œuvre. Cependant, leur utilisation dans le cadre de la synthèse de dérivés trifluorométhylés quaternaires à partir des N-tert-butanesulfinylalkyl- ou arylcétimines correspondantes, connues pour leur faible hydrostabilité, reste à ce jour très limitée. Les éthers d’hémiaminals trifluorométhylés dérivés de l’auxiliaire d’Ellman constituent des analogues stables de ces cétimines. Ils permettent de générer in situ la cétimine correspondante, qui peut subir l’addition de l’espèce nucléophile présente. Ce manuscrit relate les différentes réactions étudiées sur ces éthers d’hémiaminals, donnant ainsi accès à des synthons azotés α-trifluorométhylés quaternaires de façon énantiopure : d’une part, les amines homoallyliques obtenues par l’addition d’allylalanes, qui, après quelques étapes, permettent de fournir les azétidines trifluorométhylées correspondantes, et d’autre part, les β3,3-aminoacides trifluorométhylés, préparés via une réaction de Reformatsky hautement diastéréosélective. Les acides β-aminés ainsi préparés ont été réinvestis dans des couplages peptidiques en solution pour la préparation d’une gamme d’α/β- et de β-di- et tripeptides, sur lesquels des études conformationnelles préliminaires ont été menées à l’état solide et/ou en solution.Mots-clés : Auxiliaire d’Ellman, Addition nucléophile, Couplage peptidique en solution, Dérivé azoté α-trifluorométhylé, Éther d’hémiaminal, Synthèse asymétrique
Chiral N-tert-butansulfinamides, developped by Ellman 20 years ago, have been increasingly applied for the preparation of chiral functionnalized amines, because of the affordability of both enantiomers and of their mild conditions of cleavage. However, the use of theses auxiliaries for the synthesis of quaternary trifluoromethyl derivatives remains quite limited, the corresponding trifluoromethyl ketoimines being highly unstable.Chiral N-tert-butanesulfinyl alkyl(aryl) trifluoromethyl hemiaminal ethers have been developped to be used as bench-stable surrogates of these ketoimines : once under reaction conditions, they afford the corresponding ketoimine in situ, which can be subject to a nucleophilic addition.In this manuscript, different reactions led on these hemiaminal ethers are described, affording valuable and optically pure trifluoromethylated quaternary building-blocks : on the one hand, homoallylic amines, obtained by the addition of allylalane species, and which can afford, after a few steps, teh corresponding trifluoromethyl azetidines, and on the other hand, chiral trifluoromethyl β3,3-amino acids, afforded by a highly diastereoselective Reformatsky reaction.These β 3,3-amino acids have been then involved in solution-phase peptide couplings in order to synthetise a wide range of α/β- and β-di- and tripeptides, whose conformation have been the object of preliminary studies in the solid state and/or in solution.Key-words : Ellman auxiliary, Nucleophilic addition, Solution-phase peptide coupling, α-trifluoromethylated nitrogen derivative, Hemiaminal ether, asymmetric synthesis

L'analyse qualitative et quantitative des acides aminés et des petits peptides dans les matrices complexes représente un enjeu indéniable dans de nombreux domaines d'application (agroalimentaire, pharmaceutique, exobiologie,. . . ). Les méthodes d'analyse que nous proposons dans ce mémoire font appel à la chromatographie en phase liquide couplée à la spectrométrie de masse sans étape de dérivation. La première partie du mémoire est consacrée à l'identification et au dosage de petits peptides dans des vins de Champagne. La méthodologie d'analyse est basée sur le couplage de la chromatographie de paire d'ions en milieu acide à la spectrométrie de masse à source electrospray en mode d'ionisation positif. Elle a été optimisée puis validée selon les critères classiques de validation. La seconde partie du mémoire a trait au développement de deux nouvelles méthodes séparatives complémentaires, compatibles avec un mode d'ionisation négatif. La première fait appel à la chromatographie de paire d'ions en milieu alcalin avec des agents d'appariement d'ions volatils (n-alkylammonium) sur silice greffée octadécyle et sur carbone graphitique poreux. La seconde utilise la chromatographie d'interactions hydrophiles sur une phase stationnaire polymérique de type amino. Une validation de ces méthodes a été développée. Enfin, une étude comparative des performances de deux sources d'ionisation de type electrospray associées à des interfaces différentes a été réalisée dans le cadre de l'analyse des acides aminés non dérivés.

La compréhension des propriétés des macromolécules biologiques, en particulier des protéines, passe par la connaissance de leurs structures tridimensionnelles. Environ un millier de domaines différents suffisent à construire la plupart des protéines et il est estimé que la moitié des structures de ces domaines est résolue (Koonin et al. 2002). À terme, il sera possible d'obtenir au moins des modèles approchés de la structure des domaines composant une protéine. Mais il manquera toujours l'information sur le positionnement relatif des domaines. De ce fait, disposer d'un outil permettant de trouver ce positionnement à l'aide de données expérimentales rapides à acquérir est un enjeu important. Dans cette optique nous avons développé un algorithme permettant d'utiliser des données de RMN et de SAXS pour positionner les domaines d'une protéine multi-domaines. L'un des avantages de cet outil est de laisser toute liberté à l'utilisateur quant à la déformabilité des domaines. Nous avons validé notre méthode sur deux cas tests et ainsi montré que si la définition des domaines était suffisamment fine et les données expérimentales d'assez bonne qualité, on pouvait s'approcher de la solution structurale à moins de 1 À d'erreur. Nous avons ensuite utilisé notre méthode dans le cadre d'une étude structurale de deux fragment! de la protéine ribosomique S1, composée de six répétitions du domaine S1. Cette étude a porté su les fragments composés des domaines 3-4 et 4-5. La structure du domaine 4 a été déterminée Celles des domaines 3 et 5 ont été obtenues par modélisation par homologie. Notre étude nous permis de valider un modèle biologiquement pertinent pour le fragment 3-5
To increase our Knowledge about the biological properties of macromolecules, especially proteins, it is necessary to know their three-dimensional structures. About one thousand of different domains are sufficient to build most proteins and it is estimated that half of these domain structures is determined (Koonin et al. 2002). Eventually, it will be possible to obtain close models of protein domain structures. However the information concerning the relative position of the domains will always be missing. Hence, having a tool that finds the relative position of domains by using experimental data easy to obtain is a major issue. For that purpose, we have developed an algorithm that uses NMR and SAXS data to position the domains of a multi-domain protein. The main advantage of this tool is to leave the user free to choose the deformability of the domains. We validated our method on two test cases and thus showed that when the definition of domains is accurate enough and the experimental data are of fairly good quality, our program could approach the structural solution with an error of less than 1 A. We have then applied our method to the structural study of two fragments of the ribosomal protein S1 which is composed of six repetitions of the S1 domain. This study focused on the fragment; made of domains 3-4 and 4-5. The structure of the domain 4 was determined by NMR. The domain: 3 and 5 were obtained by homology modelling. Our study allowed us to validate a biologically relevant model of the fragment 3-5

Les pDC représentent la première ligne de défense de l’organisme contre les pathogènes et établissent le lien essentiel entre l’immunité innée et adaptative. Les pDC endocytent et détruisent les particules virales et ainsi détectent leur matériel génétique grâce à des senseurs antiviraux de la famille des Toll-Like Receptors (TLR). L’activation des TLR7/9 induit la production massive d’interféron de type I (IFN-I), un antiviral puissant indispensable au contrôle de la propagation virale lors des phases aigues de l’infection. Cependant, l’IFN-I peut s’avérer avoir des effets délétères dans un grand nombre d’infections chroniques et de maladies auto-immunes. Ainsi, il semble indispensable de découvrir les mécanismes régulateurs des pDC ainsi que des modulateurs de l’activation des pDC. Nous avons ainsi montré que les monoamines (histamine, dopamine, sérotonine) et les polyamines (spermine et spermidine) inhibent l’activation complète des pDC stimulées par divers virus. Par la suite, nous avons identifié CXCR4 comme étant le récepteur des amines sur les pDC. Ainsi nous avons pu montrer que les amines pouvaient réguler les pDC en passant par CXCR4 et que ce récepteur était un interrupteur d’activation potentiel des pDC lors des infections virales. Afin de comprendre le mécanisme des amines, nous avons développé une nouvelle technologie : la transfection de siRNA dans les pDC primaires humaines. D’autre part, nous avons détecté des cellules géantes multinucléées en forme de roue de bicyclette lorsque les pDC sont cultivées in vitro avec de grandes quantités de virus VIH. Ainsi, comme les monocytes et les macrophages, les pDC peuvent former in vitro des cellules géantes multinucléées exprimant de hauts niveaux de protéines virales p24 de VIH-1. Cependant, les pDC ne sont que très peu infectées (moins de 5%). Nous nous sommes alors demandé si le corécepteur CXCR4 du virus VIH était aussi important que le récepteur CD4 pour la reconnaissance de ce dernier lors de l’activation des pDC
PDC are the first line of defense of our organism against pathogens and establish the essential link between the innate and adaptive immunity. pDC endocyte and destroy the viral particles and thus, detect the genetic material with their antiviral sensors from the Toll-Like Family (TLR). The activation of TLR7/9 induces massive production of type I interferon (IFN-I), a powerful antiviral molecule, essential to control viral propagation during the acute phases of the infection. However, type I IFN can have deleterious effects in a large number of chronic infections and autoimmune diseases. Thus, it seems essential to discover the regulatory mechanism of pDC as well as pDC activation modulators. We showed that monoamines (histamine, dopamine and serotonin) and polyamines (spermine and spermidine) inhibit completely the activation of virus-stimulated pDC. Thus, we showed that amines regulated pDC activation through CXCR4 engagement and that this receptor was a potential switch "on-off" for pDC during viral infections. To better understand the mechanism of action by which amines inhibit pDC activation, we developed a new technology: siRNA transfection in human primary pDC. Furthermore, we detected multinuclear giant cells bearing the shape of a bicycle wheel when pDC are cultured in vitro with high quantities of HIV virus. Thus, on top of monocytes and macrophages, pDC can form in vitro multinuclear giant cells with high levels of p24 viral protein of HIV-1. However, pDC barely get infected (less than 5%). We then wondered if the receptors and co-receptors of the virus were important for the viral recognition during HIV-activation of pDC

Les adénocarcinomes pulmonaires font partie des cancers bronchiques non à petites cellules qui représentent 85% des diagnostics de cancers pulmonaires. En fonction du stade du cancer déterminé, l’espérance de vie à 5 ans est autour de 68% pour les stades précoces et proche de 0% pour les stades les plus avancés. Ces cancers présentent diverses caractéristiques mutationnelles qui peuvent expliquer les différents degrés de gravité. La Liver Kinase B, connue sous l’acronyme LKB1, est mutée dans 8 à 21% des adénocarcinomes pulmonaires. Bien que n’étant pas initiatrice de la tumorigenèse pulmonaire, la perte de cette protéine entraine une aggravation notable du pronostic des patients.LKB1 est une sérine thréonine kinase codée par le gène STK11 qui joue un rôle clé au cours du développement et du maintien de nombreux organes. Notre équipe a mis en évidence des régulations métaboliques par LKB1 essentielles pour divers lignages d’une population particulière de cellules souches embryonnaires, les cellules de crêtes neurales (CCNs). Au cours de ma thèse, j’ai participé à l’exploration des contributions de LKB1 lors de la mise en place du système nerveux entérique, un réseau de ganglions qui contrôle la motricité digestive et dérive intégralement des CCNs. Nous avons montré le rôle crucial de LKB1 pour la différenciation des neurones entériques et le maintien des cellules gliales entériques via la limitation du stress oxydant et l’activité du facteur de transcription p53.Dans ce contexte, mes travaux de thèse ont également exploré si les régulations métaboliques exercées par LKB1 lors de la formation des CCNs contribueraient également à l’activité suppresseur de tumeur de LKB1. Par l’analyse in silico de données transcriptomiques de patients mutés pour LKB1 (en association avec les mutations oncogéniques KRAS) et porteurs d’adénocarcinomes pulmonaires, j’ai montré que la perte de fonction de LKB1 est associée à une modulation importante du métabolisme des acides aminés. En particulier, l’expression de nombreuses enzymes du métabolisme de l’alanine est augmentée en absence de LKB1 dans les adénocarcinomes pulmonaires. Cette augmentation est corrélée à des données obtenues en culture de cellules tumorales pulmonaires qui montrent des taux d’alanine plus importants en absence de Lkb1. De plus, les mutations de LKB1 s’associent avec une dérégulation de métabolites et enzymes de l’homéostasie rédox, ainsi qu’une stabilisation de p53 et des modifications d’expression de ces gènes cibles.Ainsi, mes résultats mettent en lumière des régulations communes entre l’activité développementale de LKB1 dans les CCNs et son activité suppresseur de tumeur dans les adénocarcinomes pulmonaires. Ces analyses obtenues chez les patients LUAD renforcent la contribution potentielle de la signalisation LKB1 dans des syndromes développementaux chez l’homme bien que des mutations de cette voie ne soient pas connues dans les neurocristopathies, les pathologies dues à une malformation des CCNs. Enfin, l’identification d’autres dérégulations dans les LUAD (régulation du stress oxydant par la voie NRF2-KEAP1, dérégulation du facteur de transcription et régulateur de la chromatine BRG1 par exemple) constituent une source d’inspiration réciproque pour mieux comprendre les fonctions de LKB1 développementales. Dans leur ensemble, ces données ouvrent un nouveau regard sur la recherche de pistes thérapeutiques des pathologies liées à une réduction de la signalisation LKB1
Lung adenocarcinomas (LUAD) are a subset of non-small-cell lung cancers, comprising approximately 85% of diagnosed lung cancer cases. The 5-year survival rate varies depending on the tumor stage, with approximately 68% survival for early-stage cases and nearly 0% survival for the most advanced stages. These cancers exhibit a range of mutational characteristics that may account for the varying degrees of severity. Liver Kinase B, abbreviated as LKB1, is found to be mutated in 8 to 21% of LUAD cases. While it is not the initiating factor in lung tumorigenesis, the loss of this protein significantly worsens the prognosis for affected patients.LKB1 is a serine-threonine kinase encoded by the STK11 gene, and it plays a pivotal role in the development and maintenance of various organs. Our team has uncovered essential metabolic regulations governed by LKB1 in distinct lineages of a specific embryonic stem cell population known as neural crest cells (NCCs). During my PhD, I contributed to investigating the significance of LKB1 in the establishment of the enteric nervous system—a complex network of ganglia responsible for regulating digestive motility and entirely derived from NCCs. Our research demonstrated the critical role of LKB1 in the differentiation of enteric neurons and the maintenance of enteric glial cells by limiting oxidative stress and modulating the activity of the p53 transcription factor.In this context, my doctoral research also delved into whether the metabolic regulations governed by LKB1 during NCC formation could also contribute to LKB1's tumor-suppressive activity. By conducting in silico analysis of transcriptomic data from LUAD patients with LKB1 mutations (in conjunction with oncogenic KRAS mutations), I have demonstrated that the loss of LKB1 function is linked to significant alterations in amino acid metabolism. Specifically, the expression of numerous enzymes involved in alanine metabolism is increased in the absence of LKB1 in lung adenocarcinomas. This increase aligns with data obtained from lung tumor cell cultures, which indicate higher levels of alanine in the absence of LKB1. Furthermore, LKB1 mutations are associated with dysregulation of metabolites and enzymes related to redox homeostasis, global epigenetic changes, as well as the stabilization of p53 and alterations in the expression of its target genes.Hence, my findings underscore the shared regulatory mechanisms between LKB1's developmental role in NCCs and its tumor-suppressive function in lung adenocarcinomas. These analyses, conducted in LUAD patients, further underscore the potential significance of LKB1 signaling in human developmental syndromes, even though mutations in this pathway are not currently associated with neurocristopathies—pathologies stemming from NCC malformations. Additionally, the identification of other dysregulations in LUADs, such as the regulation of oxidative stress via the NRF2-KEAP1 pathway and the deregulation of the transcription factor and chromatin regulator BRG1, reciprocally inspire a deeper understanding of LKB1's developmental functions. Collectively, these findings pave the way for exploring novel therapeutic strategies for conditions linked to diminished LKB1 signaling

Notre travail a consisté à mettre en évidence dans des liquides biologiques d'origine humaine (sérum, plasma, lait et urine), ainsi que dans des sérums d'autres espèces animales (cheval, porc, lapin, bœuf, veau fœtal et rat) l'existence de facteur(s) de croissance de petits poids moléculaire à activité mit génique: fc-ppm (ultrafiltration a seuil de coupure 1000). Les fc-ppm provenant de sérum et de plasma humains agissent seuls et en synergie avec d'autres facteurs de croissance de haut poids moléculaire contenus dans le retentât de sérum humain. Cependant l'activité mit génique des fibroblastes d'embryon de poulet est plus importante en présence de fc-ppm de sérum, qu'en présence de fc-ppm de plasma. Les différentes fractions purifiées à partir de plasma humain, à activité mitogénique et issues de l'hplc phase inverse, démontrent l'existence d'au moins deux groupes différents de molécules actives sur fibroblastes d'embryons de poulet. Les fc-ppm urinaires contiennent des substances ayant dans certains cas une activité de stimulation sur la mitogenése et dans d'autres cas un effet inhibiteur. Les fc-ppm de sérums d'autres espèces animales peuvent se comporter de façon identique à celle de l'homme (cheval, porc et bœuf) ou de façon différente (rat, veau fœtal et lapin)

Du nom antique de la civitas des Ambiens, Samarobriva, qui signifiait « ponts sur la Somme », à la désignation de « petite Venise » par Louis XI au xve s., Amiens fut inévitablement marquée par le milieu fluvial. Établie entre la double confluence de la Somme et de l’Avre, vers l’amont, et celle de la Somme et de la Selle, vers l’aval, elle fut logiquement prise en exemple par André Guillerme dans Les temps de l’eau. En effet, les sources archéologiques et documentaires font état des nombreux liens qui unissent la ville à son fleuve et son principal affluent, l’Avre. Durant le Haut-Empire, la civitas Ambianorum s’étendait en fond de vallée alluviale, le long de la voie de l’Océan. Cette urbanisation, aux traces matérielles révélées par les derniers travaux archéologiques, est masquée par d’épais sédiments alluviaux limono-tourbeux, déposés durant les ive-vie s. Cette phase de recul important de l’agglomération amiénoise est marquée par une nouvelle dynamique hydrographique qui, au cours des ixe-xe s., est progressivement intégrée au développement de la ville médiévale.L’évolution de cet espace urbain en milieu alluvial et fluvial bénéficie d’un éclairage étonnant obtenu par des éléments archéologiques, principalement issus de l’archéologie préventive, et des sources documentaires, particulièrement explicites. Il en est ainsi de la donation de douze moulins, entretenus par les évêques d’Amiens sur autant de canaux et attestés pour la première fois par un document de 1059. Cette lecture croisée, questionnant aussi la nature des sources matérielles et documentaires disponibles, souhaite ouvrir une réflexion d’ordre économique et politique sur l’importance des aménagements fluviaux et sur le dynamisme de la ville d’Amiens à partir du xie s.

Abstract Following infection with the soil bacterium Agrobacterium rhizogenes, most dicotyledonous plants develop the so-called hairy root syndrome (Elliot 1951). The adventitious hairy roots can be cultured in vitro where they grow in a characteristically highly branched and plagiotropic fashion (David et al. 1984) and, in common with the crown gall tumours, produce unusual amino acid derivatives called opines (Petit and Tempé 1985).

Hemostasis, the prompt cessation of bleeding at a site of vascular injury, is among the most fundamental physiologic and teleologically vital defense mechanisms in nature. Without a functionally intact hemostatic mechanism, death could ensue rapidly even after minor traumas associated with everyday life. In mammalian blood coagulation, regulated by a complex network of integrated biochemical events, five protease factors (f ) (fIIa [thrombin], fVIIa, fIXa, fXa, and protein C) interact with five cofactors (tissue factor, f VIIIa, fVa, thrombomodulin, and protein S) to regulate the generation of fibrin (Davidson et al., 2003). Although each component of the mammalian coagulation network has unique functional properties, available data based on gene organizations, protein structure, and sequence analysis suggest that it may have resulted from the reduplication and diversification of two gene structures over 400 million years ago. A vitamin K–dependent serine protease is composed of a γ-carboxylated glutamic acid (GLA) epidermal growth factor-like (EGF) 1–EGF 2-serine protease domain structure common to fVII, fIX, fX, and protein C, and the A1-A2-B-AB-C1-C2 domain structure common to fV and fVIII. Prothrombin is also a vitamin K–dependent serine protease; however, it contains kringle domains rather than EGF domains (suggesting a replacement during gene duplication and shuffling). Analyses of active site function amino acid residues reveal distinguishing characteristics of thrombin from other serine proteases, supporting its position as the ancestral blood enzyme (Krem and Cera, 2002; McLysaght et al., 2002). The rapid transformation of fluid blood to a gel-like substance (clot) has been a topic of great interest to scientists, physicians, and philosophers since the days of Plato and Aristotle ( Jewett, 1892; Lee, 1952). However, it was not until the beginning of the 18th century that blood clotting (coagulation) was appreciated as a means to stem blood loss from wounds (hemostasis) (Petit, 1731). As with other areas of science, the microscope played a pivotal role in the understanding of coagulation. In the mid-17th century, Marcello Malpighi separated the individual components of a blood clot into fibers, cells, and serum (Forester, 1956).