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Dissertationen zum Thema „Nouveau variant“
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Fages, Marie-Philippe Bertagnoli Stéphane. „Identification d'un nouveau variant apathogène du virus de la maladie hémorragique virale du lapin (RHDV)“. [S.l.] : [s.n.], 2007. http://oatao.univ-toulouse.fr/1755/1/debouch_1755.pdf.
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Girard-Bock, Camille. „Un nouveau variant rare entrainant la modification post-traductionnelle de l'enzyme UGT2B7 et affectant son activité“. Master's thesis, Université Laval, 2016. http://hdl.handle.net/20.500.11794/27398.
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La superfamille des UDP-glucuronosyltransférases (UGT) est constituée de glycoprotéines résidant au réticulum endoplasmique et sujettes aux modifications post-traductionnelles (PTM, post-translational modifications). L’enzyme UGT2B7 est d’un intérêt particulier vu son action sur une grande variété de médicaments. La plupart des études actuelles n’ont pour sujet que les variants communs de cette enzyme et n’examinent donc qu’une fraction de la diversité génétique de celle-ci. En effet, les variants rares (fréquence allélique en deçà de 1%) peuvent potentiellement avoir un effet considérable puisqu’ils sont prédits comme étant bien plus nombreux que les variants communs au sein du génome humain. La présente étude fait état de la découverte d’un variant rare d’UGT2B7 possédant un intérêt pharmacogénétique potentiel et encodant une substitution d’acide aminé au codon 121. Cette variation peu fréquente, retrouvée chez deux individus au sein d’une population de 305 sujets sains, mène à la traduction d’une asparagine (Asn) plutôt qu’un acide aspartique (Asp) au codon 121 (UGT2B7 p.D121N). Cette substitution est prédite comme créant un motif de N-glycosylation NX(S/T) subséquemment validé par traitement à l’endoglycosidase de fractions microsomales issues de surexpressions dans des cellules HEK293 et par inhibition à la tunicamycine de la N-glycosylation d’UGT2B7 produites de façon endogène dans des HEK293. De plus, la présence d’un oligosaccharide additionnel sur l’enzyme UGT2B7, affectant potentiellement son repliement, résulte en la diminution, respectivement par 49 et 40%, de la formation de glucuronides à partir de la zidovudine et de l’acide mycophénolique. Une analyse de la base de données dbSNP a permis la découverte de 32 variants rares pouvant potentiellement créer ou abolir des motifs de N-glycosylation au sein d’enzymes UGT2B. Ensemble, ces variants ont le potentiel d’augmenter la proportion de la variance de la voie des UGT qui est expliquée par des modifications post-traductionnelles telles la N-glycosylation, affectant ainsi le métabolisme des médicaments.The UDP-glucuronosyltransferase (UGT) superfamily consists of glycoproteins resident of the endoplasmic reticulum membranes that undergo post-translational modifications (PTM). UGT2B7 is of particular interest because of its action on a wide variety of drugs. Most studies currently survey common variants and are only examining a small fraction of the genetic diversity. However, rare variants (frequency < 1%) might have significant effect as they are predicted to greatly outnumber common variants in the human genome. Here, we discovered a rare single nucleotide UGT2B7 variant of potential pharmacogenetic relevance that encodes a nonconservative amino acid substitution at codon 121. This low-frequency variation, found in two individuals of a population of 305 healthy volunteers, leads to the translation of an asparagine (Asn) instead of an aspartic acid (Asp) (UGT2B7 p.D121N). This amino acid change was predicted to create a putative N-glycosylation motif NX(S/T) subsequently validated upon endoglycosidase H treatment of microsomal fractions and inhibition of N-glycosylation of endogenously produced UGT2B7 with tunicamycin from HEK293 cells. The presence of an additional N-linked glycan on the UGT2B7 enzyme, likely affecting proper protein folding, resulted in a significant decrease, respectively by 49 and 40%, in the formation of zidovudine and mycophenolic acid glucuronides. A systematic survey of the dbSNP database uncovered 32 rare and naturally occurring missense variations predicted to create or disrupt N-glycosylation sequence motifs in the other UGT2B enzymes. Collectively, these variants have the potential to increase the proportion of variance explained in the UGT pathway due to changes in PTM such as N-linked glycosylation with consequences on drug metabolism.
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Guilbaud, Patrice Billaudel Sylviane. „Encéphalopathie spongiforme bovine et nouveau variant de la maladie de Creutzfeldt-Jakob ; la crise de la vache folle médias et psychose /“. [S.l.] : [s.n.], 2004. http://theses.univ-nantes.fr/thesemed/PHguilbaud.pdf.
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Garay, Herrera Tomás de. „Découverte et implications dans la régulation transcriptionnelle d'un nouveau variant protéique du régulateur des intégrines et du transport des acides aminés CD98hc“. Electronic Thesis or Diss., Université Côte d'Azur (ComUE), 2019. http://theses.univ-cotedazur.fr/2019AZUR4011.
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La protéine ubiquitaire CD98hc (SLC3A2, 4F2hc), présente chez tous les vertébrés, est impliquée dans un large éventail de processus, tels que l'homéostasie tissulaire, le développement ou la protection contre le stress. Elle constitue la chaîne lourde d'une famille de transporteurs d'acides aminés (SLC7) et est aussi un co-récepteur des intégrines. En régulant la signalisation associée à l’adhésion des intégrines ainsi que le transport des acides aminés, le niveau d'expression de CD98hc contrôle la prolifération cellulaire qui joue un rôle crucial dans l'expansion clonale des lymphocytes, le renouvellement des épithéliums et la tumorigenèse. Le travail présenté dans cette thèse identifie un nouveau variant de la protéine CD98hc. Ce variant est transcrit à partir d’un site d’initiation de la transcription qui se situe en amont du site d’initiation de la transcription canonique. Cette thèse démontre également la capacité promotrice de la région génomique d’environ 1000bp en amont du codon d’initiation alternatif identifié. La combinaison d’analyse de séquence et d’études fonctionnelles de la région promotrice alternative, fournit un aperçu des potentiels éléments cis-régulateurs gouvernant l’expression du variant alternatif de CD98hc. Cela suggère fortement que la régulation de son expression est différente de celle de la forme canonicale. Comprendre cette différence aidera à expliquer la complexité de la régulation des taux d'expression de CD98hc ainsi que la capacité des cellules à moduler ces taux d’expression en fonction de leurs besoins et des signaux fournis, à la fois dans un contexte homéostatique et pathologique. De plus, l'analyse de séquence du variant alternatif de CD98hc ouvre la voie pour la future caractérisation fonctionnelle de cette protéine. C'est la première fois que le variant protéique alternatif de CD98hc est identifié, venant ainsi enrichir les connaissances acquises pour une meilleure compréhension des travaux existants et à venir sur CD98hc. L’ensemble de ces travaux contribue donc à la compréhension de cette régulation complexe de l'expression de CD98hc, ainsi que son effet sur la prolifération cellulaire via la signalisation outside-in des intégrines et le transport des acides aminés chez les mammifèresCD98hc (SLC3A2, 4F2hc) is a ubiquitous protein present in vertebrates and implicated in a wide range of processes such as tissue homeostasis, development or stress protection. It constitutes the heavy chain of a family of amino acid transporters (SLC7) and an integrin co-receptor. By regulating integrin adhesive signaling and amino acid transport, CD98hc level of expression controls cell proliferation and has a crucial role in lymphocyte clonal expansion, epithelium renewal, and tumorigenesis. The work in this thesis identifies a novel, alternative CD98hc protein variant conserved in the mammalian CD98hc locus. The transcription of this variant initiates from an alternative transcription start site located upstream of the canonical start site. We also demonstrate the promoter capacity of the ≈1000bp 5’ flanking genomic region. The combination of sequence analysis and promoter functional assays provides a wide view of the potential cis-regulatory elements governing CD98hc alternative variant and strongly suggests a different expression regulation as compared to the canonical variant. Understanding this difference will help to explain the complexity of the regulation of CD98hc expression levels and the cellular capacity to modulate them according to cellular needs and signals, both in homeostasis and disease. Additionally, sequence analysis of CD98hc alternative protein variant opens the door to a future protein functional characterization. This is the first time CD98hc alternative protein variant is identified, and it enriches the framework for the interpretation of existent and future work on CD98hc. Altogether, it contributes to understanding the complex regulation of CD98hc expression, and its effect upon cell proliferation through integrin outside-in signaling and amino acid transport in mammals
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GOZWACIK, DEVRIM. „Mutagenese insertionnelle liee au virus de l'hepatite b dans la carcinogenese hepatique : decouverte d'un nouveau variant de la proteine serca1 et une nouvelle proteine mcm“. Paris 11, 2001. http://www.theses.fr/2001PA112111.
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La mutagenese insertionnelle liee au virus de l'hepatite b (vhb) dans le developpement du carcinome hepatocellulaire (chc), a ete consideree longtemps comme un evenement rare. Afin d'examiner les sites d'integrations du vhb dans un grand nombre de chc, nous avons utilise la de vhb alu-pcr. Nous avons isole 21 jonctions adn vhb/adn cellulaire a partir de 18 tumeurs. Dans cinq jonctions issues de cinq tumeurs differentes, l'adn du vhb est integre : 1) a proximite du promoteur du gene telomerase htert (human telomerase reverse transcriptase), 2) dans un gene de la famille trap (trap150 thyroid hormone receptor associated protein 150), 3) dans un nouveau gene hepatique non encore caracterise et exprime dans dans des tissus tumoraux et foetaux, 4) dans le gene serca1 (sarco endoplasmic reticulum calcium atpase, et 5) dans un nouveau gene de la famille mcm2-7 (minichromosome maintenance protein). Ces resultats valorisent l'impact de la mutagenese insertionnelle au cours de l'hepatocarcinogenese et revelent de nouveaux genes potentiellement impliques dans la tumorigenese. La suite de mon travail a ete axee sur la caracterisation de l'integration du vhb dans le gene serca1. Dans la zone tumorale nous avons mis en evidence l'expression des arn et des proteines hybrides vhb/serca1. Ces transcrits hybrides sont constitues de la sequence x du vhb en 5 et de la sequence serca1 en 3 caracterisee par un epissage alternatif de l'exon 4 et/ou de l'exon 11, donnant naissance a un codon stop premature au niveau de l'exon 12. Nous avons montre la presence du meme type d'epissage alternatif de serca1 dans des foies humains normaux adultes et foetaux (proteines s1t). Les proteines hybrides et s1t sont localisees dans la membrane du reticulum
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Supervie, Virginie. „Modélisation de l'épidémie d'encéphalopathie spongiforme bovine en France et implications pour le consommateur : une approche par rétrocalcul“. Paris 6, 2006. http://www.theses.fr/2006PA066090.
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Coudereau, Clément. „Caractérisation fonctionnelle d’un nouveau variant d’histone impliqué dans la sénescence des cellules humaines induite par des dommages persistants à l’ADN, et son rôle potentiel comme biomarqueur de stress lors du vieillissement“. Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2016. http://www.theses.fr/2016SACLS575/document.
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La sénescence cellulaire est une réponse à un stress des cellules de mammifères se caractérisant entre autres par un arrêt durable du cycle cellulaire, la production d’un sécrétome particulier (SASP) et un remaniement de la chromatine. Celle-ci peut être déclenchée par des stress génotoxiques, l’activation d’oncogènes ou un raccourcissement trop important des télomères. Des analyses en spectrométrie de masse ont permis de mettre en évidence l’accumulation d’un variant d’histone dans le cas de sénescence cellulaire induite par des dommages à l’ADN. Ce variant, nommé H2A.J, représente 1% de la quantité totale d’histones H2A mais atteint près de 20% en sénescence longue durée. Cette thèse se concentre sur l’étude de la fonction de cette protéine H2A.J qui semblerait impliquer dans l’activation transcriptionnelle du SASP. Afin d'étudier le rôle de cette protéine, j'utilise des lignées stables de fibroblastes humains exprimant ou non un shARN ciblant le gène de H2A.J et je cherche à mettre en évidence des différences entre ces lignées. Du fait de son accumulation lié à l’activation des voies de réparation des dommages à l’ADN, ce variant présente un potentiel comme biomarqueur du vieillissement in vivo. A ce jour, aucun biomarqueur spécifique de cet état n’a été identifié. Enfin, L’expression constitutive du gène codant pour cette protéine suggère une régulation post-transcriptionnelle de sa déposition. L’un des objectifs du projet est de mettre en évidence les voies de régulation permettant l’accumulation dans la chromatine de H2A.JIn mammalian cells, cellular senescence has been defined as a stress response. It is characterized by a stable cell cycle arrest, morphological transformation, a secretion of pro-inflammatory factors termed the SASP (senescence associated secretory phenotype) and the alteration of the chromatin structure. Originally, telomere loss or dysfunction was shown to trigger the onset of senescence. However, the senescence state can also result from inadequate culture conditions, oncogene induction or genotoxic stresses. Work in the lab focuses on mechanisms governing the onset and maintenance of senescence and on the search for new markers of senescence. We have recently identified chromatin modifications and epigenetic regulations during cellular senescence, such as post-translational modifications of histones and changes in the histone variants composition of nucleosomes. Mass spectrometry revealed the accumulation of a specific histone variant in DNA-damage induced senescence. This variant, H2A.J, makes up to 1% of the H2A histone content during proliferation, but reaches 20% of H2A species during deep senescence. The goal of my thesis work was to determine the function of this histone variant. We produced stable human fibroblast cell lines expressing shRNAs silencing the H2A.J gene. Microarray and RNA-sequencing analyses have shown that H2AJ-depleted fibroblasts have an altered transcriptome. In particular, such cells show a greatly delayed derepression in senescence of several SASP genes coding for some key cytokines and chemokines. This result indicates that accumulation of H2A.J in senescence is important for efficient expression of the SASP phenotype. Finally, the accumulation of senescent cells in aged tissues has often been inferred using surrogate markers (DNA damage, SA-B-Galactosidase, etc.). Our data suggest that H2AJ accumulation may be a novel in-vivo biomarker of aging for certain cell types
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Tostivint, Hervé. „Contribution à l'étude de l'évolution des gènes codant la somatostatine chez les vértébrés : mise en évidence chez les amphibiens et les dipneustes d'un nouveau variant de somatostatine muni d'un résidu proline en position deux“. Rouen, 2000. http://www.theses.fr/2000ROUES033.
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La somatostatine est un peptide de 14 acides aminés (SS-14) qui, en tant que neuromédiateur ou neurohormone exerce de multiples effets, aussi bien dans le cerveau que dans les organes périphériques. Initialement isolée chez les mammifères, la SS-14 a ensuite été retrouvée, sans modification de séquence, dans tous les groupes de vertébrés. Divers variants de somatostatine, issus de gènes distincts, ont été par ailleurs mis en évidence chez plusieurs espèces de poissons. Toutefois, chez les tétrapodes, il était généralement admis qu'il n'existait qu'un seul gène de somatostatine. A l'occasion du présent travail, nous remettons en cause cette conception en montrant l'existence chez la grenouille Rana ridibunda de deux gènes distincts de somatostatine. Le premier code la SS-14 classique (SS1), tandis que le second code le variant [Pro2, Met13]SS-14 (SS2). Par ailleurs, nous mettons en évidence, chez le dipneuste Protopterus annectens, l'équivalent du gène SS2, qui code pour un nouveau variant de séquence [Pro2]SS-14. Le caractère orthologue des SS2 de grenouille et de dipneuste s'appuie sur les observations suivantes : I) la présence dans la séquence des deux peptides d'un résidu proline en position 2 ; II) un taux de similitude relativement élevé entre les séquences de leurs précurseurs ; III) une expression de leurs gènes presque exclusivement limitée au système nerveux central, contrairement aux gènes de type SS1 qui sont également exprimés dans le pancréas et le tractus gastro-intestinal. L'existence d'un gène SS2 à la fois chez les amphibiens et chez les dipneustes montre que la duplication dont ce gène est issu est antérieure à l'émergence des tétrapodes. De telles conclusions sont confortées par la présence, récemment établie, d'une PSS2 chez les téléostéens. Par ailleurs, la découverte chez les mammifères de la cortistatine, un nouveau peptide visiblement apparenté à la SS2, montre que le gène de la PSS2 existe probablement chez tous les ostéichthyens.
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Blancard, Malorie. „Identification de nouveaux variants responsables d'arythmies cardiaques avec risque de mort subite“. Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2018. https://accesdistant.sorbonne-universite.fr/login?url=https://theses-intra.sorbonne-universite.fr/2018SORUS406.pdf.
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La mort subite cardiaque est initiée par une tachycardie ventriculaire - ou une extrasystole ventriculaire - dégénérant en fibrillation ventriculaire. Les morts subites sont le plus souvent associées à des anomalies structurales du cœur ou d’origine ischémique. Cependant, certaines arythmies ventriculaires surviennent dans un contexte de cœur structurellement normal avec un ECG basal normal telles que les tachycardies ventriculaires polymorphes catécholaminergiques (CPVT) ou les torsades de pointes à couplage court (TdPcc). Le premier objectif de ma thèse a été d’étudier l’origine génétique des TdPcc grâce au séquençage d’exome de 20 patients. Cette étude nous a permis de démontrer l’hétérogénéité génétique de cette pathologie, mais aussi d’identifier une forte proportion de variants impliqués dans la régulation calcique du cœur. Nous avons analysé un variant perte de fonction CACNA1C induisant une perte de densité du courant calcique de type lent et une augmentation de l’inactivation dépendante du potentiel. Ce variant, fréquent dans la population africaine, est possiblement un facteur de vulnérabilité aux arythmies ventriculaires. Les études fonctionnelles de variants dans le gène RYR2 ont également été au centre de cette thèse avec l’identification de 3 variants RyR2 gain de fonction chez des patients atteints de TdPcc et d’un variant perte de fonction présent, pour la première fois, à l’état homozygote et hétérozygote chez deux familles atteintes de CPVT. Ce travail de thèse aura donc permis de mieux comprendre l’origine génétique des TdPcc et de montrer l’implication dans les TdPcc de deux gènes déjà bien connus dans les arythmies ventriculaires, CACNA1C et RYR2Cardiac sudden death is due to ventricular tachycardia (VT) degenerating into ventricular fibrillation and asystole. Life-threatening arrhythmias are mostly associated with structural heart abnormalities or ischemia. In contrast, there are patients with no ECG abnormalities at basal level, such as catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (CPVT) or short-coupled torsades de pointes (scTdP). The first aim of my thesis was to study the genetic origin of scTdP through exome sequencing of 20 patients. This study allowed us to show the genetic heterogeneity of this pathology, but also to identify a large proportion of variants involved in the cardiac calcium regulation. Among all identified variants, we analyzed a CACNA1C loss-of-function variant inducing a reduction in current density of the L-type calcium current and an increase of its voltage-dependent inactivation. This variant, present in 0.8% of the African population, is a new risk factor for ventricular arrhythmias. Functional studies were focused on 3 RYR2 variants leading to channel hyperactivity in patients with TdPcc and the identification of a loss-of-function variant present, for the first time, at the homozygous and the heterozygous states in two families with CPVT. This last variant lead to a blunted response to adrenergic stimulation. This work provided a better understanding of the genetics of scTdP and allowed us to show the involvement in scTdP of two genes already implicated in ventricular arrhythmias, CACNA1C and RYR2. The present studies confirm that RYR2 variants are responsible for several phenotypes associated with cardiac arrhythmias leading to sudden death
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Mambu, Mambueni Hendrick. „Identification de nouveaux variants rares associés à la spondyloarthrite par séquençage haut-débit“. Electronic Thesis or Diss., université Paris-Saclay, 2022. http://www.theses.fr/2022UPASL064.
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La spondyloarthrite (SpA) est une maladie multifactorielle avec une héritabilité estimée à plus de 90%, principalement en lien avec le HLA-B27. L'ensemble des facteurs de susceptibilité identifiés, incluant HLA-B27, expliquent moins du tiers de l'héritabilité. L'implication de variants rares pourrait expliquer une partie de cette héritabilité manquante. L'objectif de ce travail était d'identifier des variants rares associés à la SpA via une approche combinant analyses familiales et séquençage haut-débit. D'abord, nous avons séquencé une région de 1,4 Mb significativement liée à la SpA en 13q13 chez 71 patients et 21 témoins sains appartenant à des familles avec un score de liaison élevée dans cette région. Nous avons identifié un variant rare dans le gène FREM2 présent chez 9 malades d'une famille fortement liée à la région et non retrouvé dans d'autres familles ou cas isolés de SpA. Nous avons ensuite séquencé l'exome de 48 malades venant de 20 familles multiplex. Malheureusement, nous n'avons pas observé de variants récurrents entre les familles. Puis, nous nous sommes concentrés sur un deuxième pic de liaison génétique, déjà connu, sur le chromosome 9. L'étude de la famille la plus liée à cette région, qui comprend 12 patients, a conduit à l'identification de plusieurs variants rares codants ségrégeant avec la maladie. Cependant les études ultérieures ont montré des fréquences alléliques de ces variants équivalentes entres les cas et les témoins. Enfin, le séquençage du génome entier de 413 patients issus de 76 familles multiplex avec 4 malades ou plus a été réalisé. Nous avons identifié 1203 variants rares, codants et non synonymes et partagés par au moins tous les membres atteints d'une famille. Les analyses de validation génétique et fonctionnelle de ces variants sont en cours, tout comme l'analyse des variants non-codants. En conclusion, ces différentes approches suggèrent une importante hétérogénéité génétique de la SpA et soulignent également la difficulté de confirmer l'implication de variants rares dans les maladies complexesSpondyloarthritis (SpA) is a multifactorial disease with an estimated heritability of over 90%, mainly related to HLA-B27. All identified susceptibility factors, including HLA-B27, explain less than one third of the heritability. The involvement of rare variants could explain part of this missing heritability. The aim of this work was to identify rare variants associated with SpA via a combined family analysis and high-throughput sequencing approach. First, we sequenced a 1.4 Mb region significantly linked to SpA at 13q13 in 71 patients and 21 healthy controls from families with a high linkage score in this region. We identified a rare variant in the FREM2 gene present in 9 patients from a family with high linkage to the region and not found in other families or isolated cases of SpA. We then sequenced the exome of 48 patients from 20 multiplex families. Unfortunately, we did not observe any recurrent variants between families. We then focused on a second, previously known genetic linkage peak on chromosome 9. The study of the family most linked to this region, which includes 12 patients, led to the identification of several rare coding variants segregating with the disease. However, subsequent studies have shown equivalent allelic frequencies of these variants between cases and controls. Finally, whole genome sequencing of 413 patients from 76 multiplex families with 4 or more patients was performed. We identified 1203 rare, coding, non-synonymous variants shared by at least all affected family members. Genetic and functional validation analyses of these variants are underway, as is the analysis of non-coding variants. In conclusion, these different approaches suggest significant genetic heterogeneity in SpA and also highlight the difficulty of confirming the involvement of rare variants in complex diseases
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Jary, Aude. „Déterminants moléculaires et cliniques de l’infection par l’herpèsvirus humain 8 : facteurs impliqués dans la transmission du HHV-8 et le développement des maladies associées“. Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2020. http://www.theses.fr/2020SORUS332.
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L'herpèsvirus humain 8 (HHV-8) est impliqué dans toutes les formes de maladie de Kaposi (MK) mais également dans certaines formes de maladie de Castleman multicentrique (MCM) et dans le lymphome primitif des séreuses (LPS). Ce travail avait pour objectif d’étudier les déterminants cliniques et virologiques impliqués dans l’infection HHV-8 et les maladies qui lui sont liées. Ainsi dans l’étude 1, la charge virale HHV-8 associée à la MK était inférieure à celles retrouvées dans les hémopathies, probablement dû à la physiopathologie de chaque maladie, mais d’autres facteurs pourraient également intervenir. En effet dans l’étude 2, le sous-type HHV-8 influençait la charge virale et la sévérité du tableau clinique dans la MK. De plus, nous avons identifié un nouveau variant systématiquement associé à des formes cliniques graves, renforçant le postulat de déterminants virologiques intervenant dans la physiopathologie des différentes maladies. Malgré l’ère des antirétroviraux, l’immunité jouerait également toujours un rôle important puisque dans l’étude 1, le taux de CD4 était faible et inversement corrélé à la charge virale HHV-8 dans la MK et la MCM alors que dans l’étude 3, les MK épidémiques avec une réponse immunologique et virologique soutenue pour l’infection VIH, étaient associées à un ratio CD4/CD8 inférieur à 1. Enfin dans l’étude 4, l‘analyse in vitro de l’effet du poppers sur le HHV-8 a montré qu’il stimulait la réplication virale. Ce résultat suggère que son utilisation in vivo pourrait être un facteur environnemental favorisant la transmission HHV-8 mais également le développement de MK chez des patients avec une immunité apparente normale ou restauréeThe human herpesvirus 8 is an oncogenic virus involved in the development of all forms of Kaposi’s sarcoma (KS), but also in certain forms of multicentric Castleman disease (MCD) and in primary effusion lymphoma (PEL). The aim of this work was to study the clinical and virological determinants in HHV-8 infection and associated with its three main diseases. Thus, in the study 1, the HHV-8 DNA viral load associated with KS was lower compared with that found in hemopathies, probably due to the pathophysiology of each disease, but other factors could also be involved. Indeed, in the study 2, the HHV-8 subtype influenced the viral load and the severity of the clinical presentation of KS. In addition, we have identified a new variant associated with severe clinical forms, reinforcing the postulate of virological determinants involved in the pathophysiology of the different diseases. Despite the era of antiretrovirals, immunity would still play an important role because in the study 1, the CD4 count was low and inversely correlated with the HHV-8 viral load in KS and MCD whereas in study 3, epidemic KSs with a sustained immunological and virological response for HIV infection were associated with a CD4 / CD8 ratio of less than 1. Finally, in the study 4, in vitro analysis of the effect of poppers on BC-3 cells chronically infected by HHV-8 has been shown to stimulate viral replication. This result suggests that poppers used in vivo could be an environmental factor favoring the transmission of HHV-8 but also the development of MK in patients with apparent normal or restored immunity
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Aillaud, Chrystelle. „Modifications post-traductionnelles de la tubuline : identification des tubulines carboxypeptidases et découverte de nouveaux variants“. Thesis, Université Grenoble Alpes (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017GREAV049.
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Humbert, Michel. „Un nouveau modèle de transformation de texture avec sélection des variantes : application à la transformation martensitique“. Metz, 1987. http://docnum.univ-lorraine.fr/public/UPV-M/Theses/1987/Humbert.Michel.SMZ8718.pdf.
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Dans les transformations de phases (notament martensitiques) de l'Etat solide, la texture cristallographique de la phase finale dépend de la texture de la phase initiale. Cependant les relations d'orientations (variantes) observées dans la transformation du monocristal ne permettent généralement pas de prédire seules la texture de la phase finale à partir de la texture de la phase initiale. En effet, de nombreux facteurs tels que les contraintes internes présentes avant transformation (ou engendrées par cette dernière) peuvznt concourir à une sélection des variantes. Nous proposons dans ce travail un modèle de transfomation de textures qui tient compte de la sélection des variantes en introduisant une fonction de sélection des variantes qui décrit du point de vue cristallographique l'effet des "champs physiques" sur la transformation. Cette expression analytique qui se présente sous la forme d'une intégrale de convolution permet, sous certaines conditions, de déterminer la fonction de sélection des variantes à partir des fonctions de texture des phases initiale et finale. C'est ainsi que nous avons pu obtenir les fonctions de sélection des variantes à partir des fonctions de textures de tôles de Fe3ONi laminées dans différentes conditions. Cette façon d'utiliser le modèle de transformation offre la perspective d'établir "un catalogue" de fonctions de sélection des variantes associées à des champs physiques et devrait ainsi permettre de cerner, par comparaison, les paramètres prépondérants qui gouvernant la transformation. Cependant l'application la plus directe du modèle de transformation est la prédiction de la texture de la phase martensitique connaissant la texture de la phase austénitique et la fonction de sélection des variantes. Ce modèle de transformation a été ainsi utilisé pour tester des hypothèses physiques sur la transformation martensitique d'échantillons de tôles laminées de Fe3ONi à textures complexes décrites du point de vue cristallographique par des fonctions de sélection des variantes. Les écarts entre la texture simulée et la texture expérimentale constituent un test de validité de l'hypothèse proposée. Nous avons pu ainsi montrer que pour une grande partie de la population des grains, les variantes formées étaient celles qui assuraient la déformation minimale dans le plan de la tôle. Des études systèmatiques de morphologie et de dilatométrie devraient conforter ce résultatIn the phase transformation of the solid state (especially the martensitic ones), the crystallographic texture of the final phase depends on the texture of the initail phase. However, the orientation relations (variants), which are observed in the transformation of the monocrystal, are in general not sufficient to predict the texture of the final phase from the texture of the initial phase. Indeed, many factors such as internal stresses, which are present before the transformation (or caused by the latter), can work towards a selection of variants. In this work we propose a model of texture transformation, which takes into account the selection of variants, by introoducing a variant selection function which describes, the effect of the "physical fields" on the transformation from the crystallographic point of view. This analytic expression, which is represented by a convolution integral, makes it possible, under certain conditions, to determine the variant selection function from the functions of the textures of the initial and final phases. So we obtained the variant selection functions from the functions of the texture of Fe3ONi sheets rolled in different conditions. This way of using the midel of transformation enables us to establish a "catalog" of variant selection functions which are associated to physical fields and this should make it possible to distinguish, by comparison, the main parameters, which rule the transformation. However, the most direct apllication of this transformation model is the prediction of the texture of the martensitic phase, the texture of the austenitic phase and the variant selection function being known. This model of transformation has also been used to test physical assumptions on the martensitic transformation of samples of rolled Fe3ONi sheets with complex textures, which are described from the crystallographic point of view by variant selection functions. The differences between the simulated texture and the experimental one constitute a test of validity of the proposed assumption. Thus we showed that for a large part of the grain population, the formed variants were those, which ensure the minimal deformation in the sheet plane. Systematical studies of morphology and dilatometry should confirm this result
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Humbert, Michel. „Un Nouveau modèle de transformation de texture avec sélection des variantes application à la transformation martensitique /“. Grenoble 2 : ANRT, 1987. http://catalogue.bnf.fr/ark:/12148/cb37605996x.
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Humbert, Michel ESLING MICHEL. „UN NOUVEAU MODELE DE TRANSFORMATION DE TEXTURE AVEC SELECTION DES VARIANTES : APPLICATION A LA TRANSFORMATION MARTENSITIQUE /“. [S.l.] : [s.n.], 1987. ftp://ftp.scd.univ-metz.fr/pub/Theses/1987/Humbert.Michel.SMZ8718.pdf.
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Bihannic, Morgan. „Caractérisation de nouveaux variants des fimbriae F17 et association à la virulence chez des souches pathogènes d’Escherichia coli isolées chez le veau“. Thesis, Lyon 1, 2015. http://www.theses.fr/2015LYO10316/document.
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La bactérie Escherichia coli, habituelle commensale de la microflore intestinale des mammifères, peut être responsable de diarrhées chez les veaux nouveaux-nés. Parmi les E. coli pathogènes chez le veau, les souches nécrotoxinogènes de type NTEC2 produisent des adhésines de la famille des fimbriae F17. Ces fimbriae sont caractérisés par un polymorphisme de leur piline F17A et de leur adhésine F17G, qui se traduit par l'expression de variants dont plusieurs n'ont pas encore été décrits. Cette thèse rapporte la caractérisation de deux nouveaux variants F17e-A et F17f-A de la piline et d'un nouveau variant F17-G3 de l'adhésine. Le variant F17f-A, qui correspond à une combinaison des variants F17c-A et F17d-A, a été identifié sur le plasmide Vir d'une souche NTEC2 isolée d'un veau diarrhéique. Identifiés respectivement chez des souches d'E. coli isolées de veaux diarrhéiques en Iran et une souche commensale bovine d'E. coli, les variant F17e-A et F17-G3 ont été recherchés et leurs supports génétiques caractérisés au sein de souches d'E. coli isolées de veaux sains et diarrhéiques, afin de déterminer leur association à la virulence. Alors que le gène codant le variant F17-G3 est exclusivement chromosomique ‒ détecté notamment au niveau d'un probable îlot de pathogénicité, le gène codant le variant F17e-A est chromosomique ou associé aux gènes codant les toxines CNF2 et CDT-III ‒ caractéristiques des souches NTEC2 ‒ sur des plasmides IncF appartenant à une même lignée. Ces résultats confirment le lien entre fimbriae F17 et NTEC2 et mettent en évidence le rôle évolutif de supports plasmidiques dans l'émergence de ce pathovarThe bacterium Escherichia coli is commonly found in the normal intestinal microflora in mammals but may be responsible for diarrhea outbreaks in newborn calves. Among pathogenic E. coli in calves, necrotoxigenic strains of NTEC2 type produce adhesins of the F17 fimbriae family. These fimbriae are composed of the polymorphic pilin F17A and adhesin F17G, for which several variants are unknown. In this thesis, the two new pilin variants F17e-A and F17f-A and the new adhesin variant F17-G3 were reported. F17f-A is a mix of the pilin variants F17c-A and F17d-A and was identified on a Vir plasmid in a NTEC2 strain isolated from a diarrheic calf. F17e-A and F17-G3 were identified in E. coli strains isolated from diarrheic calves in Iran and from a bovine commensal E. coli strain respectively. To determine their association to virulence, a screening of these variants was performed on E. coli strains isolated from healthy and diarrheic calves. The genetic carriage of these variants was also determined. The F17-G3 encoding gene was exclusively carried by bacterial chromosome, notably on a pathogenicity island. The F17e-A encoding gene was chromosomally located or in association with the encoding genes of the NTEC2 typical toxins CNF2 and CDT-III on IncF plasmids that belong to a same plasmidic family. These results confirm the link between F17 fimbriae and NTEC2 strains and underline the role of plasmids in NTEC2 pathovar evolution and appearance
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Raad, Sabine. „Développement de nouveaux tests fonctionnels d'aide à l'interpretation des variants de signification biologique inconnue dans le cadre de prédispositions génétiques au cancer“. Thesis, Normandie, 2018. http://www.theses.fr/2018NORMR079.
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L’identification des mutations constitutionnelles à l’origine d’une prédisposition génétique au cancer est essentielle à la prise en charge médicale des patients et de leurs familles. Depuis l’implémentation des technologies de séquençage à haut-débit dans les laboratoires diagnostiques, le principal défi n’est plus la détection des variations génétiques mais leur interprétation et leur classification. La question de l’interprétation de la variation est particulièrement cruciale lorsqu’elle conditionne la stratégie thérapeutique. Ainsi, il est essentiel de disposer de tests simples adaptables en routine diagnostique pour faciliter l’interprétation des variations génétiques. Dans ce contexte, nous avons utilisé un test fonctionnel développé par notre équipe pour classer des variations dans le gène TP53 à l’origine du syndrome de Li-Fraumeni et pour appréhender la corrélation génotype - phénotype chez les patients LFS. Dans un deuxième temps, nous avons évalué la pertinence d’une approche multi-omique (RNA-Seq et métabolomique) pour discriminer les cellules sauvages des cellules avec mutation hétérozygote du gène TP53 ou des gènes BRCA impliqués dans la prédisposition génétique aux cancers du sein et de l’ovaire. Sur la base des données de transcriptome, un modèle mathématique a été développé pour détecter les variants correspondant à des mutations délétères. Nous avons ensuite sélectionné les biomarqueurs les plus discriminants pour les intégrer dans un test fonctionnel de RT-MLPA dédié à la voie p53. Nous avons enfin adapté cet essai pour qu’il soit réalisable sur une simple prise de sang, sans immortalisation des lymphocytes du patientThe identification of the constitutional mutation responsible for a genetic predisposition to cancer is essential to the clinical management of the patient and its relatives. With the implementation of high-throughput sequencing to the diagnostic routine of these pathologies, the challenge no longer lies within the detection of alterations but in their biological and clinical interpretation. While specific treatments are emerging, simple functional assays to help with the interpretation of the detected variants are needed. In this context, we used a functional test developed by our team to classify variations in the TP53 gene responsible for Li-Fraumeni syndrome and to understand the genotype-phenotype correlation in LFS patients. On the other hand, we assessed the relevance of a multi-omic approach (RNA-Seq and metabolomics) to discriminate wild-type cells from cells with a deleterious heterozygous mutation in TP53 or in the BRCA genes implicated in genetic predisposition to breast and ovarian cancers. Based on the transcriptomic data, a mathematical model has been developed to detect variants corresponding to deleterious mutations. Then we selected the most discriminating biomarkers and integrated them into a RT-MLPA functional assay dedicated to the p53 pathway. We finally adapted this test to be feasible on a simple blood test, without immortalization of the patient's lymphocytes
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Kreis, Patricia. „La kinase neuronale PAK3 :Etude des trois mutations responsables de retard mental non syndromique et mise en évidence de deux nouveaux variants d'épissage“. Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2007. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00199812.
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La p21-activated kinase 3 (PAK3) code pour une sérine/thréonine kinase dont la mutation est responsable de retard mental non syndromique. Les kinases PAK sont activées par les GTPases Rac1 et Cdc42 et régulent la plasticité neuronale en agissant sur le cytosquelette d'actine. Afin de comprendre le rôle spécifique de PAK3 dans les processus cognitifs, nous avons étudié les mutations responsables de retard mental et caractérisé des nouveaux variants d'épissage. Ainsi, nous avons montré: 1) que PAK3 est activé préférentiellement par Cdc42 ; 2) que deux mutations suppriment totalement l'activité kinase et entraînent de fortes anomalies de morphologie des épines dendritiques de neurones d'hippocampe ; 3) qu'une autre mutation diminue fortement la liaison de la kinase à la GTPase Cdc42 et induit une forte réduction de la densité des épines. Ces résultats montrent que le module Cdc42/PAK3 joue un rôle clé dans la formation des épines dendritiques et la plasticité synaptique. Par ailleurs, nous avons identifié deux nouveaux variants d'épissage de PAK3 qui sont constitutivement actifs. Nous proposons un nouveau modèle de régulation de leur activité kinase, basé sur la formation d'hétérodimères.
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kreis, Patricia. „La kinase neuronale PAK 3 : Etude des trois mutations reponsables de retard mental non syndronique et mise en évidence de deux nouveaux variants d'épissage“. Paris 11, 2007. http://www.theses.fr/2007PA11T065.
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DEON, CATHERINE. „Analyse structurale de proteines par spectrometrie de masse : caracterisation de nouveaux variants d'hemoglobine humaine et localisation d'un site de phosphorylation secondaire sur la proteine fixjd54n“. Toulouse 3, 1997. http://www.theses.fr/1997TOU30215.
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Ce travail illustre l'utilisation de methodes combinees de spectrometrie de masse dans la caracterisation de mutants d'hemoglobine humaine et la determination d'un site de phosphorylation sur la proteine fixjd54n. Dans une premiere partie, differents variants d'hemoglobine humaine ont ete analyses. Les variations de masse dues aux mutations sont caracterisees par electrospray. Apres digestion enzymatique de la chaine mutee et separation chromatographique des peptides, le peptide mute est analyse par spectrometrie de masse lsims et electrospray afin de determiner sa masse moleculaire et son etat de charge. Afin de localiser avec precision le site de la mutation, le peptide est sequence soit par spectrometrie de masse en tandem soit par digestion enzymatique recurrente au moyen de carboxypeptidases couplee a une analyse maldi-tof. Cinq nouveaux variants d'hemoglobines ont ete identifies, issus d'une mutation ponctuelle (hb alzette, hb villeurbanne et hb les andelys), d'une double mutation (hb villeparisis) ou d'une deletion de sequence (hb j biskra). La deuxieme partie est consacree a la caracterisation du site secondaire de phosphorylation secondaire de la proteine fixjd54n, mutant de la proteine fixj qui joue le role de regulateur dans le systeme de transduction du signal a deux composants fixl/fixj chez rhizobium meliloti. Nous avons montre par differentes techniques de spectrometrie de masse (electrospray, maldi, couplage lc/ms) que ce site de phosphorylation est une threonine adjacente a l'acide aspartique 54 site de la phosphorylation principale.
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Perrier, Marine. „Nouveaux mécanismes alternatifs de résistance du virus de l'immunodéficience humaine aux inhibiteurs de protéase : impact des mutations dans la polyprotéine gag et dans la glycoprotéine d'enveloppe gp41“. Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. http://www.theses.fr/2018USPCC292.
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En cas d’échec virologique chez des patients recevant un traitement antirétroviral à base d’inhibiteur de protéase (IP), des mutations de résistance dans la protéase sont rarement mises en évidence. En effet, les mécanismes de résistance aux IP apparaissent plus complexes que ce qui a été décrit jusqu’à présent. Récemment, des mécanismes alternatifs de résistance ont été mis en évidence, impliquant la région gag et la région de la glycoprotéine transmembranaire d’enveloppe gp41. Le but de ce travail était d’explorer, à l’aide des technologies de séquençage haut débit, de nouveaux mécanismes alternatifs de résistance aux IP. Dans un premier travail, nous avons montré l’absence d’impact sur la réponse virologique de la présence de variants résistants minoritaires (VRM) aux IP à l’initiation d’un traitement à base d’atazanavir ou de darunavir. Dans une deuxième partie, nous avons mis en évidence, dans la protéase, que 4 mutations (T4A et S37T ; E21D et I72M pour les VIH-1 CRF02_AG) étaient associées à la survenue d’échec virologique à une première ligne de traitement à base d’IP. Des analyses structurales in silico de la protéase ont montré que ces mutations engendraient des déformations au voisinage des résidus mutés, pouvant dans certains cas avoir un impact sur la liaison de l’IP au site actif de la protéase. Dans les régions gag et gp41, respectivement 3 mutations (G62D, N315H et Y441S) et une mutation (I270T) présentes à l’initiation étaient associées à l’échec virologique. L’analyse des séquences à l’échec a identifié l’émergence de mutations dans la protéase (I15V, I64M, K70R, P79A), mais également dans les régions gag (R286K) et gp41 (K106R, E109D, T165S, K172R et V321I). Enfin, nous avons comparé l’utilisation de trois logiciels d’analyse de séquences haut débit (AVA®, SmartGene® et Geneious®) pour la détection et la quantification des VRM du VIH-1. Nos résultats plaident pour un seuil optimal pour la détection et la quantification des VRM à 2%Virological failure (VF) in patients receiving protease inhibitors (PI)-based regimen is rarely associated with selection of resistance mutations in the protease region. Indeed, mechanisms of resistance of PI are more complex than previously described. Recently, alternative mechanisms showed the impact of mutations in the transmembrane envelope glycoprotein (gp41) or in the Gag polyprotein. The aim of this study is to explore, using ultra-deep sequencing technologies, novel alternative mechanisms for PI resistance. In a first part, we showed that minority resistant variants (MRV) at PI initiation have no impact on virological response to a first-line PI-based regimen containing darunavir or atazanavir. In a second part, we have shown, in the protease region, that 4 mutations (T4A and S37T; E21D and I72M mutations for HIV-1 CRF02_AG) were associated with VF of a first-line PI-based regimen. In silico protease structural analyzes have shown that these mutations generate deformations in the vicinity of the mutated residues, which may in some cases have an impact on the binding of the PI to the protease active site. In the gag region, baseline mutations G62D, N315H, and Y441S were associated with VF. In the gp41 region, baseline I270T mutation was associated with VF. At time of VF, mutations emerged in all 3 regions: I15V, I64M, K70R, P79A in protease, R286K in gag and K106R, E109D, T165S, K172R and V321I. Finally, we compared the use of three software packages for ultra-deep sequencing data analysis (AVA®, SmartGene® and Geneious®) for detection and quantification of HIV-1 MRVs. Our results argue for an optimal threshold for detection and quantification of MRV at 2%
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Bonnet, Richard. „Beta-lactamases de classe a chez les enterobacteriaceae : caracterisation de variants de tem et de deux nouveaux types enzymatiques ctx-m-8 et bes-1 (doctorat : microbiologie)“. Clermont-Ferrand 1, 2000. http://www.theses.fr/2000CLF1MM12.
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Jaber, Dana. „Identification et caractérisation d’un nouveau gène dont les mutations sont responsables d’Arthrogrypose Multiple Congénitale De Novo Mutations of SCN1Aare Responsible for Arthrogryposis Broadening the SCN1A– Related Phenotypes“. Thesis, université Paris-Saclay, 2020. http://www.theses.fr/2020UPASL047.
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L’arthrogrypose multiple congénitale (AMC) est une maladie rare caractérisée par des rétractions d’au moins deux articulations distinctes présentes à la naissance. L’AMC est génétiquement hétérogène et des variants dans de très nombreux gènes ont été identifiés. Notre projet a eu pour but d’identifier de nouvelles causes génétiques de l’AMC en utilisant le séquençage de l’exome entier (WES).Dans le gène SCN1A, nous avons identifié des variants pathogéniques dominants survenus de novo chez trois patients non apparentés. SCN1A code Nav1.1, un composant des canaux sodiques voltage-dépendants exprimés au niveau de l’AIS (Axon Initial Segment) et des nœuds de Ranvier et contribue à l’initiation et la propagation des potentiels d’action. Nous avons montré que SCN1A est exprimé dans le cerveau et la moelle épinière mais pas dans le muscle à des stades du développement similaires à l’âge de l’apparition de l’AMC et que l’AMC est due à un défaut de SCN1A dans le cortex moteur.Nous montrons pour la première fois que des variants de SCN1A sont responsables d’un déficit moteur sévère provoquant l’AMC, suggérant un rôle critique de SCN1A dans le développement moteur. Ces résultats élargissent le spectre phénotypique de SCN1A allant d’une encéphalopathie épileptique sévère isolée ou associée à un défaut moteur causant l’arthrogrypose (Jaber et al. sous presse). Nos données élargissent ainsi le groupe des AMC liées à une atteinte du système nerveux central et précisément celles causées par des anomalies des canaux ioniques tels que NALCN ou CACNA1EArthrogryposis multiplex congenita (AMC) is a rare disease characterized by the presence of multiple joint contractures at birth. AMC includes a large spectrum of diseases which result from variants in genes encoding components required for neuromuscular junctions, skeletal muscle, motor neurons, peripheral nerves or connective tissues. AMC may also result from central nervous involvement. Despite important progress in this field, many AMC patients remain genetically undiagnosed. Our project aimed at identifying novel genes in which variants can cause AMC. We identified pathogenic de novo dominant variants in SCN1A gene in three unrelated patients. SCN1A encodes Nav1.1 voltage-dependent sodium channel, a critical component of axon initial segment and nodes of Ranvier. We showed that SCN1A is expressed in both brain and spinal cord but not in skeletal muscle at a developmental stage similar to that of AMC observation and showed that AMC is caused by brain involvement.We showed that SCN1A variants are responsible for early onset motor defect leading to AMC indicating a critical role of SCN1A in prenatal motor development and broadening the phenotypic spectrum of variants in SCN1A (Jaber et al. in press). Altogether, our data enlarge the group of AMC linked to central nervous system involvement and caused by variants of genes encoding channels such as NALCN or CACNA1E
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Vedie, Benoît. „Influence de polymorphismes des apolipoproteines sur le risque cardio-vasculaire : recherche de nouveaux variants genetiques de la sterol regulatory element binding protein 1a predictifs de l'atherosclerose (doctorat : structure et fonctionnement des systemes biologiques integres)“. Paris 11, 1998. http://www.theses.fr/1998PA114843.
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Billaud, Amandine. „Analyse moléculaire, enjeux et limites des thérapies ciblées en oncologie : extension des sensibilités aux anti-PARP dans les cancers ovariens par caractérisation de variants non annotés et nouveaux mécanismes de résistance dans les cancers bronchiques. Caractérisation moléculaire de l’EGFR dans les cancers bronchiques non à petites cellules : étude prospective comparative des technologies NGS et automate Idylla Somatic mRNA analysis of BRCA1 splice variants provides a direct theranostic impact on PARP inhibitors“. Thesis, Angers, 2020. http://www.theses.fr/2020ANGE0003.
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Malgré les bénéficies cliniques considérables de la prise en considération du contexte moléculaire tumoral, les thérapies ciblées présentent certaines limitations majeures. La première partie de ces travaux se concentre sur l’étude des inhibiteurs de tyrosine kinase ciblant l’EGFR dans les cancers bronchiques non à petites cellules. L’amélioration des méthodes de détection des biomarqueurs a été complétée par la caractérisation in vitro d’un mécanisme de résistance acquise non précédemment identifié. L’exposition de cellules pulmonaires à un agent mutagène puis une pression de sélection a ainsi mis en évidence la signature TBK1 et l’effet synergique de la co-inhibition s’est révélé intéressant. Le deuxième aspect concernent les inhibiteurs de PARP, incontournables dans la prise en charge des cancers de la sphère gynécologique. Ces thérapies reposant sur le principe de létalité synthétique, la présence de mutations pathogènes de BRCA1/2 est un pré-requis, illustrant la problématique des variants de signification inconnue. Face à la nécessité de leur caractérisation fonctionnelle, une étude transcriptionnelle des variants d’épissage par extraction de l’ARNm depuis les prélèvements FFPE a d’abord été réalisée. Puis, afin d’évaluer tous les variants, l’édition génomique a été développée comparant les efficacités d’édition d’un variant d’intérêt et d’un variant silencieux dans un contexte haploïde où ces gènes sont essentiels. La signification biologique de variants de BRCA1/2, et la généralisation de notre approche à l’ensemble des gènes suppresseurs de tumeur essentiels de nos cellules, peut ainsi être évaluée en 3 semaines, délai compatible avec les impératifs cliniquesDespite significant clinical benefit from the consideration of molecular context, targeted therapies are still challenging. First part of this work focused on tyrosine kinase inhibitors targeting EGFR in non small cell lung cancers. Thus, improvement of biomarkers detection methods was completed by in vitro characterization of an unreported mechanism of acquired resistance. Briefly, pulmonary cells were exposed to a mutagen agent and a selection pressure was applied with EGFR inhibitors allowing the detection of TBK1 signature. Finally, synergic effect of that co-inhibition was highlighted. Now essentials in gynaecological cancers management, PARP inhibitors represent the second part of that work. Those targeted therapies are based on synthetic lethality. Consequently, BRCA1/2 pathogenic mutations are required for their administration, illustrating the issue of variants of uncertain significance. Toward their functional characterization necessity, a transcriptional analysis of splicing variant was first conducted on mRNA extracted from FFPE samples. Then, to evaluate functional signification of all types of variants, genomic edition was developed. Editing efficiencies of the unknown variant and a silent control one were compared in a haploid model where those genes are essentials. Functional signification of BRCA1/2 variants, and thereby mutations from all essential tumor suppressor genes in our model, can be evaluated in three weeks which is compatible with clinical management
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Azuama, Onyedikachi Cecil. „Recherche de nouveaux actifs d'origine végétale contre le pathogène opportuniste de l'homme Pseudomonas aeruginosa Battling Pseudomonas aeruginosa virulence with natural plant bioactive compounds Membrane-interactive compounds from Pistacia lentiscus L. thwart Pseudomonas aeruginosa virulence Tackling Pseudomonas aeruginosa virulence by mulinane-like diterpenoids from Azorella atacamensis Pseudomonas aeruginosa virulence attenuation by extracts of Parastrephia terestiuscula, Baccharis grisebachii, Haplopappus rigidus medicinal plants of the Asteraceae family from the Atacama Desert area The absence of SigX results in impaired carbon metabolism and membrane fluidity in Pseudomonas aeruginosa Activation of the Cell Wall stress response in Pseudomonas aeruginosa infected by a Pf4 Phage Variant The temperature-regulation of Pseudomonas aeruginosa cmaX-cfrX-cmp-X operon reveals an intriguing molecular network involving the Sigma factors AlgU and SigX“. Thesis, Normandie, 2020. http://www.theses.fr/2020NORMR077.
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La résistance aux antimicrobiens est l’un des défis majeurs du XX1eme siècle. Pseudomonas aeruginosa est inscrit sur la liste des organismes pathogènes qui deviennent résistants aux antibiotiques conventionnels. De nouvelles stratégies visant à atténuer la virulence sans perturber la croissance et la viabilité bactériennes, également connues sous le nom de stratégie anti-virulence, sont développées. Les plantes sont connues pour produire de nombreux métabolites secondaires. Des extraits de fruits de Pistachia Lentiscus originaires d'Algérie et de 40 extraits de plantes originaires du Nord-Chili ont été criblés pour leur capacité à atténuer la production de la pyocyanine, un facteur de virulence majeur de P. aeruginosa, dans le but d’évaluer leur potentiel effet antivirulence. Les extraits sélectionnés (Pistacia lentiscus, Azorella atacamensis, Baccharis grisebachii, Haplopappus rigidus et Parastrephia terestiucula), ont été fractionnés et l’ensemble de ces extraits et fractions a montré une atténuation de la production d’autres facteurs de virulence (élastase, rhamnolipides), qui a pu être attribuée, au moins partiellement à une diminution de la communication bactérienne via le mécanisme du quorum sensing. Ces extraits et fractions altèrent également la fluidité membranaire de P. aeruginosa. Cet effet anti-virulence a été validé dans un modèle d'infection cellulaire, et sur le nématode Caenorhabditis elegans. Dans toutes ces conditions, la croissance de P. aeruginosa n'a pas été affectée. Un profilage chimique des extraits et fractions de P. lentiscus et d'A atacamensis a révélé la présence d'acide gingkolique et de diterpenoides de type azorellane/mulinane comme potentiels composés bioactifs. De futures études visent à identifier les composés bioactifs sur P. aeruginosa H103, ainsi que sur un panel de souches cliniques, et à évaluer un potentiel effet potentialisateur de l'activité des antibiotiques. Ces travaux visent in fine à proposer ces composés d’origine végétale comme adjuvants dans le traitement des infections à P. aeruginosaAntimicrobial resistance has become a great challenge in therapeutic medicine so much so that the World health organization forecasts the possibility of a post-antibiotic era where minor injuries may lead to mortality. Pseudomonas aeruginosa is among the list of organisms that are highly resistant to conventional antibiotics, partly due to its broad genome, which facilitates the elaboration of virulence determinants and rapid adaptation to various environments, in addition to its inherent resistance mechanisms. In view of this, alternative measures of controlling microbial virulence activities using novel approaches that do not disturb its growth and viability, also known as anti-virulence strategy, are gaining wider attention. Since plants are repositories of several metabolites with chemical defense system against environmental pathogens, through ethnobotanical led studies, the effect of Pistacia lentiscus fruit extracts originating from Algeria and forty plant extracts originating from North-Chile were biologically and chemically evaluated with the aim of deciphering their anti-virulence effects against P. aeruginosa. Furthermore, this study tried to gain more insight into the bioactive compounds and possible mechanism of action. From the results obtained, selected plant extracts attenuated P. aeruginosa mainly pyocyanin activity and /or elastase and rhamnolipids virulence production which appears to be associated with the inhibition of quorum sensing activities and the alteration in membrane activities. The anti-virulence effect of the selected extracts (P. lentiscus, Azorella atacamensis, Baccharis grisebachii, Haplopappus rigidus and Parastrephia terestiucula) were also validated in biological models of infections where they mediated the toxicity of P. aeruginosa towards A549 human monolayer cells and/or Caenorhabditis elegans nematode. Interestingly, growth of the pathogen was not affected. Further chemical profiling of P. Lentiscus, and A atacamensis extracts revealed the presence of gingkolic acid and azorellane/mulinane diterpenoids as the putative bioactive compounds. Future studies intend to explore these extracts and their derived compounds on the potentiation of antibiotic activity in a panel of clinical strains. In general, this study sets the pace for the possible use of these plant extracts as adjuvants in treatment of P. aeruginosa infections
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Roy, Anne-Marie. „DNMT3A P904L : un nouveau variant dans la tumeur de Wilms“. Thèse, 2019. http://hdl.handle.net/1866/23641.
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La tumeur de Wilms est la tumeur du rein la plus courante chez les enfants. Actuellement, près de 80 % à 90 % des patients survivent, mais quelques patients ne répondront pas aux traitements ou auront une rechute. L’objectif de ce projet est de caractériser la nouvelle mutation P904L dans le gène DNMT3A retrouvée chez un patient atteint de la tumeur de Wilms qui était en rechute. L’impact de cette nouvelle mutation est encore inconnu, mais des mutations dans le gène de DNMT3A sont fréquemment retrouvées dans le cancer.
Le contexte de la mutation dans le patient et sa récurrence dans d’autres cancers et syndrome nous portent à croire que cette mutation affecte la fonction de DNMT3A. La perte de fonction de DNMT3A ainsi que certains de ses mutants sont connus pour altérer des caractéristiques du cancer comme la différenciation et l’immortalisation des cellules. On sait aussi que les tumeurs de Wilms ont des cellules qui gardent un aspect non différencié ou embryonnaire. Nous supposons que l’impact de la mutation P904L sur DNMT3A contribue au développement de la tumeur de Wilms.
Pour démontrer l’impact de cette nouvelle mutation sur la protéine et sur le développement tumoral, nous avons utilisé à la fois des tests fonctionnels classiques et le séquençage de nouvelle génération. Puisque DNMT3A est un gène qui affecte la méthylation de l’ADN et régule l’expression, nous avons évalué le profil d’expression de la mutation P904L pour voir son impact sur la fonction du gène DNMT3A.
Nos travaux démontrent que la nouvelle mutation P904L cause une perte de fonction de l’enzyme DNMT3A. Cette mutation altère le renouvellement cellulaire et la migration en plus de moduler la réponse à des agents thérapeutiques. Nous avons aussi constaté que la mutation module l’expression génique et que cette modulation est cohérente avec le profil d’expression du patient.
En conclusion, nous suggérons trois mécanismes par lesquels le mutant contribue à la progression et au développement de la tumeur de Wilms. Nous démontrons aussi la nécessité d’approfondir nos connaissances sur cette tumeur afin de pouvoir proposer de nouvelles options thérapeutiques aux patients en rechute ou qui ne répondent pas aux traitements classiques.Wilms tumours are the most common kidney tumour in children. As of now, almost 80 % to 90 % of the patients survive but there is still some who do not respond. This project objective is to study the novel mutation P904L in the DNMT3A gene discovered in a relapse Wilms tumour’s patient. The impact of this variant is unknown, but mutations in DNMT3A are frequently found in cancer. The context of the mutation in the patient and the recurrence of this mutation in other cancers and syndrome make us believe that it is affecting the function of the DNMT3A protein. Loss of function and some mutations of DNMT3A are known to affect crucial characteristics of cancers such as differentiation and immortalization. It is also known that Wilms tumours are made of undifferentiated or embryonic looking cells. We supposed that the impact of the mutation on DNMT3A protein contribute to the development of the tumour. To prove that this new mutation is affecting the protein and the development of the tumour, we used both functional assays and next generation sequencing technologies. Because DNMT3A is a gene affecting the methylation of the DNA and thus regulating gene expression, we used expression profile to assess the impact of the mutation on the enzyme DNMT3A. We demonstrate that the new mutation P904L causes a loss of function of the DNMT3A protein. This mutation affects the self-renew and the migration of the cells. Moreover, it modulates the response to drugs. We also found that the mutation modulates the gene expression in the cell line and this modulation is coherent with the expression pattern of the patient. In conclusion, we suggest three mechanisms by which this new mutant contributes to the development and progression of Wilms tumours. We also show that there is a need to further our knowledge of this tumour in order to propose new therapeutics options to non-responsive patient.
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Masse, Vincent. „Sublimés des Nouveaux Mondes – Évocation des lieux de l'expansion européenne dans les imprimés français, des origines à 1560“. Thesis, 2009. http://hdl.handle.net/1807/19202.
Der volle Inhalt der QuelleAnnotation:
Cette thèse propose l'analyse des processus de l'intégration discursive des « Nouveaux Mondes » – c'est-à-dire des nouveaux lieux de l'expansion européenne des XVe et XVIe siècles – dans les imprimés français d'avant 1560. Le corpus s'y veut exhaustif, mais l'étude porte en priorité sur (1) les mentions brèves (dites sublimées), que celles-ci relèvent de la digression ou qu'elles soient intégrées, et (2) les textes actualisés, c’est-à-dire les traductions, les rééditions avec annexes, les adaptations, etc. Une division bipartite et heuristique est proposée, avec d'une part les actualisations d'écrits procédant par l'exclusion d'un ou d'élément(s) de l'hypotexte (c'est-à-dire du matériel textuel qui préexiste à l'acte de publication), et d'autre part par l'adjonction d'éléments supplémentaires. Cette division permet d'analyser les dits lieux, d'une part en fonction d'un principe de pertinence (lequel est révélé par les phénomènes d'exclusion), et d'autre part en fonction d'une recherche de l'inédit, voire de l'acte contentieux (qu'exprime éloquemment l'acte d'adjonction). La thèse démontre comment les deux principes, celui de la pertinence et celui de la recherche de l'inédit, sont liés à la culture émergente de l'imprimé, ainsi qu'au développement d'une grande variété de genres et de discours: littérature géographique, chroniques annales, pamphlets ou manuels anti-syphilitiques, lettres missionnaires, littérature eschatologique, traités didactiques, etc. Le concept d'acte de publication, qui est corrélatif à celui d'actualisation, permet d'aller au-delà d'une opposition entre l'ouvrage dit « périmé » et l'ouvrage dit « progressiste ». Pour ce faire est reconsidéré l'apport, pour la diffusion des nouveaux lieux, de textes comme le Tractatus de sphaera de Joannes de Sacrobosco (XIIIe siècle) et la lettre apocryphe du Prêtre Jean (XIIe siècle), qui aux XVe et XVIe siècles sont réactualisés suivant une perspective heuristique ou didactique, et participent ainsi à l'émergence d'une économie discursive des « Nouveaux Mondes ».