Auswahl der wissenschaftlichen Literatur zum Thema „Négatif dominant“

Résumé L'article fait une lecture de questionnaires préparés pour l'étude d'élections nationales au Canada, aux Etats-Unis, et en France. La lecture est faite à partir de quatre hypothèses directrices présumant une tendance, a) à voir les choses du point de vue de la norme et du groupe dominant, b) à ne pas suffisamment utiliser l'image au lieu du verbe dans la formulation des questions, c) à concentrer les questions sur le sujet interviewé au détriment des groupes de solidarité dans lesquels le sujet est inséré, et d) à présumer, à tort, que mesurer le positif d'une attitude dispense de mesurer le négatif de cette même attitude. La vérification de ces hypothèse est une invitation, sinon au mea culpa, du moins à la construction de questionaires plus équilibrés.

Cent vingt-quatre professeurs, constituant un échantillon représentatif des maîtres spéciaux d’éducation physique de l’enseignement primaire ont été observés en Belgique francophone. L’étude a pour buts de répondre à quatre questions principales : (1) Quelle est la diversité des feedback en fonction de leur signe (positif ou négatif) et de leur spécificité ? (2) A quels élèves sont-ils adressés ? (3) L’élève est-il conscient des feedback qu’il reçoit ? (4) Les feedback reçus ont-ils un lien avec la satisfaction de l’élève pour le cours ? Les résultats permettent de distinguer l’emploi dominant du feedback, principalement individualisé, positif et prescriptif. L’interprétation suggère de renforcer sa capacité informative, susceptible d’entraîner un engagement plus total de l’élève dans la tâche. L’observation montre également qu’un pourcentage trop important d’élèves ne reçoivent pas de feedback individuels, et qu’ils en sont conscients. En diversifiant la direction des feedback vers les individus et vers le groupe, l’enseignant augmenterait les chances d’audience auprès de tous les élèves. Enfin, cette étude met en évidence la relation entre le nombre d’évaluations positives, l’aspect positif dominant des feedback, l’impression d’aide ressentie par les élèves d’une part, et leur satisfaction pour l’ensemble de la leçon, d’autre part.

La valeur potentielle de l'immunoblotting (Western blotting) a été étudiée pour le sérodiagnostic de la cowdriose au Zimbabwe, utilisant des Cowdria ruminantium de culture comme antigène. L'anticorps dominant de la réponse des bovins infectés expérimentalement avec des isolats de C. ruminantium du Zimbabwe était dirigé contre un polypeptide d'environ 32 kDa. Des sérums de bovins et ovins de Floride étaient tous négatifs contre ce polypeptide, et des sérums de régions endémiques pour la cowdriose au Zimbabwe étaient positifs, d'où l'idée d'utiliser cette réaction pour le diagnostic. Toutefois, un grand nombre de réactions positives à l'immunoblot a été obtenu en testant des sérums de bovins et d'ovins de régions du Zimbabwe connues pour être indemnes d'Amblyomma et de cowdriose. La dilution de ces sérums positifs n'a pas permis de les distinguer de sérums positifs en provenance de régions endémiques. Des moutons de régions indemnes, positifs à la réaction, étaient négatifs pour C. ruminantium par PCR, n'étaient pas infectieux pour des tiques, et étaient entièrement sensibles à la cowdriose expérimentale. Il est donc vraisemblable qu'il s'agit de fausses réactions croisées, causées par un organisme apparenté qui existe dans les régions indemnes de cowdriose du Zimbabwe.

Résumé L'Afrique, terre imaginaire du sida La subversion du discours scientifique par le jeu des fantasmes Stéréotypes, préjugés et clichés ont historiquement structuré tant les discours scientifiques que populaires formulés par les Occidentaux à l'égard des Africains et de leurs cultures. Aujourd'hui encore, les savants semblent incapables d'échapper à cet imaginaire négatif, comme en témoignent leurs positions face au sida africain : malgré l'absence de données fiables, ils tendent à situer l'origine du virus au cœur de l'Afrique et plusieurs vont jusqu'à soutenir qu'une programmation génétique spécifique prédispose les populations africaines à la polygamie, à moins de contraintes sexuelles, et partant à une plus grande vulnérabilité au sida. Cet essai critique met au jour les limites des modèles conceptuels dominants qui dissimulent sous l'apparence de la science ce qui n'est que racisme.

Mis au défi de se construire une identité religieuse viable, dans un contexte nord-américain où non seulement ils sont minoritaires et souvent membres de communautés immigrantes, mais où ils sont aussi victimes des stéréotypes négatifs courants, dans le discours politique et médiatique dominant, les musulmans empruntent souvent le discours de l’authenticité musulmane. Ce discours invoque notamment la distinction entre traditions culturelles, interprétées comme contextuelles et limitées, et « véritable islam », vu comme universel et éternel. Avec ce discours en toile de fond, le présent article analyse la série télévisée, Little Mosque on the Prairie, créée par Zarqa Nawaz. Plutôt que de rejeter les expressions culturelles de l’islam, l’oeuvre de Nawaz semble suggérer qu’une identité musulmane authentique, en tant que construction culturelle, peut s’acclimater en Amérique du Nord et, cela, en dépit des contre-discours, musulmans et non musulmans, qui représentent l’identité musulmane comme sans commune mesure avec les contextes culturels occidentaux.

L’Amérique latine n’échappe pas à l’exploitation de territoires hier difficilement accessibles. De ce fait, l’offensive de l’industrie extractive, notamment de la part d’entreprises canadiennes, engendre des impacts négatifs multiples sur la vie et les droits des populations (pollution des eaux, alimentation délétère, maladies diverses). Les peuples autochtones, dont le mode de vie et l’identité sont profondément marqués par leur rapport à la terre et à la nature, se retrouvent donc dans un nouveau cycle de luttes pour la protection de leurs territoires et la préservation d’un mode de vie équilibré avec les contingences de la nature. Leurs résistances sont diverses et innovatrices du point de vue de l’émancipation des peuples et de leurs droits. Non seulement questionnent-ils le modèle de développement dominant, mais ils mettent également en cause le pouvoir de décision des États sur le sens du développement, un pouvoir quasi absolu qui se substitue au droit des peuples à disposer d’eux-mêmes et à décider de leur propre développement.

Chez les cellules eucaryotes, le calcium est l'un des éléments de transduction le plus employé. La mobilisation calcique à l'intérieur de la cellule est d'ailleurs un événement essentiel à l'établissement d'une vaste gamme de processus physiologiques. Les TRPCs (T[barbelow]ransient R[barbelow]eceptor P[barbelow]otential C[barbelow]anonical), comptent parmi les entités moléculaires responsables de la mobilisation calcique membranaire à la suite de l'activation d'un G q PCR ou d'un récepteur tyrosine kinase. Bien que des efforts intenses aient été déployés jusqu'à maintenant, l'élucidation du rôle physiologique de ces protéines reste encore aujourd'hui d'une grande importance. Dans l'objectif d'approfondir nos connaissances sur le rôle des TRPCs, nous avons tenté de développer un mutant dominant négatif de la protéine TRPC6 par mutation d'acides aminés hautement conservés chez tous les TRPCs et chez TRPV1, que nous avons nommé TRPC6dn1. Nous démontrons que TRPC6dn1 est exprimé correctement et de façon stable dans le temps."--résumé abrégé par UMI.

Le gène Ikaros ou Lyf1 code pour le facteur de transcription Ikaros dont les multiples isoformes sont obtenues après épissage alternatif : certaines d’entre elles, comme Ikaros 6, sont dépourvues d’un domaine de liaison à l’ADN fonctionnel et possèdent un rôle de dominant-négatif. L’absence d’Ikaros chez la souris, entraîne des défauts de la lymphopoïèse, la myélopoïèse et l’érythropoïèse, cependant les étapes régulées par ce facteur sont encore largement méconnues. Afin d’approfondir les connaissances du rôle d’Ikaros au cours de l’érythropoïèse, nous avons surexprimé un dominant-négatif d’Ikaros, Ikaros 6, à l’aide d’un vecteur lentiviral. Ces vecteurs, dérivés du virus du HIV-1, permettent d’augmenter l’efficacité du transfert de gènes dans les cellules souches hématopoïétiques (HSC) sans modifier leur propriété de multipotence. Nous avons élaboré un vecteur comportant deux gènes sous le contrôle de deux promoteurs distincts, afin de pouvoir détecter les HSC humaines transduites. Cependant, cette construction n’est pas fonctionnelle dans notre système expérimental. La surexpression du dominant-négatif d’Ikaros, Ikaros 6, à l’aide d’un vecteur lentiviral à une unité transcriptionnelle, entraîne un défaut du nombre de cellules en culture associé à une augmentation de la mort cellulaire. Le blocage de la fonction d’Ikaros influence également l’expression des gènes érythrocytaires ainsi que l’hémoglobinisation. Par cette étude, nous avons donc pu mettre en évidence un rôle important d’Ikaros au cours de l’érythropoïèse humaine
Hematopoiesis is a complex process which is regulated by expression of many transcription factors, such as Ikaros. This gene encodes several isoformes by alternative splicing : some of them without functional DNA binding act as dominant-negative. Lack of Ikaros induced defects of lymphopoiesis, myelopoiesis and erythropoiesis, however, critical steps regulated by Ikaros are largely unknown. To study further Ikaros involvement in erythropoiesis, we overexpressed a dominant-negative isoform, Ikaros 6, using lentiviral vector. This type of vector, derived from HIV-1, is main tool to tranfer gene into hematopoietic stem cells without alter multipotence properties. We developed a lentiviral vector containing two genes controlled by two different promoters to detect transduced HSC. However, problems of gene expression showed unfunctionally construct in our experimental system. Study of Ikaros in human erythropoiesis will be realised with basal lentiviral vector. Overexpression of dominant-negatif, Ikaros 6, displayed a defect of erythroid cell number and an increase of cell death. Inhibited function of Ikaros also induced a decrease of erythroid gene expression and hemoglobinisation. This work underlined important role of Ikaros in human erythropoiesis by regulating of erythroid gene expression

P53 est un gène suppresseur de tumeur ubiquitaire qui empêche la prolifération de cellules malignes chez l’humain. En réponse à des dommages à l’ADN ou à des stress cellulaires, p53 entraine l’arrêt du cycle cellulaire et initie la réparation des lésions du génome. Si ces réparations échouent, p53 déclenche alors la mort de la cellule endommagée par apoptose. De plus, p53 présente une forte homologie avec deux autres gènes suppresseurs de tumeur : p63 et p73. Ces trois protéines forment une famille de facteurs de transcription qui protège l’organisme contre le développement de tumeurs. Ce système de défense est enrichi par les multiples isoformes de p53, p63 et p73 dont les rôles sont encore mal décrits. La neutralisation de la fonction de suppression de tumeur de p53, p63 et p73 est un mécanisme clef du développement tumoral auquel participent les mutants hotspots de p53 ainsi que certaines isoformes de p53, p63 et p73 par un effet dominant-négatif. Toutefois, de nombreuses zones d’ombre limitent notre compréhension de ce phénomène. Tout d’abord, l’identification des membres de la famille de p53 impliqués dans l’effet dominant-négatif reste incomplète. Ensuite, les mécanismes responsables de l’effet dominant-négatif sont débattus, suite notamment à l’émergence d’une nouvelle hypothèse impliquant un mécanisme de type prion. Enfin, l’effet dominant-négatif de la famille de p53 pourrait également être mis en cause dans d’autres types de pathologies comme les syndromes développementaux associés à des mutations de p63. Au cours de cette thèse, j’ai étudié l’impact fonctionnel des mutations hotspots de p53 ainsi que celui des principales isoformes de la famille de p53 sur l’activité transcriptionnelle des isoformes actives de p53, p63 et p73. En utilisant comme modèle d’étude un eucaryote simple, la levure S. cerevisiae, nous avons pu démontrer que l’effet dominant-négatif des mutants et isoformes de la famille de p53 repose sur la formation d’hétéro-tétramères entre formes actives et inactives de ces protéines et n’implique pas de mécanisme de type prion. De plus nos travaux ont montré que certains mutants de p53 interfèrent avec les isoformes actives de p63 et p73 par un mécanisme partiellement basé sur la tétramérisation. En outre, nos résultats préliminaires suggèrent que les mutants de p63 impliqués dans les syndromes développementaux EEC, ADULT et NSCL1 exercent également un effet dominant-négatif similaire à celui des mutants de p53. L’identification des mécanismes de l’effet dominant-négatif observé au sein de la famille de p53 permet d’envisager de nouvelles cibles thérapeutiques tant dans les cancers que dans certaines maladies rares du développement humain
P53 is a ubiquitous tumor suppressor gene that prevents damaged cells from proliferating. Following DNA damage or cellular stress, p53 induces a cell cycle arrest and initiates an attempt to repair the lesions. If the repair fails, p53 triggers the apoptosis of the cell. p53 shares a high homology with two other tumor suppressor genes: p63 and p73. Together they form a family of transcription factors, which are actively protecting the organism from tumor development. This defense network is enriched by multiple N-terminal and C-terminal isoforms of p53, p63 and p73. The loss of p53, p63 and p73 tumor suppression function is a key step of cancer progression. Mutants of p53 and isoforms of p53, p63 and p73 often exhibit a dominant-negative behavior resulting in the loss of p53 tumor suppression activity. However, the extent of the dominant-negative effect within p53 family remains unclear. The mechanisms behind the dominant-negative effect are also debated due to the recent emergence of a prion-like hypothesis. Finally, the dominant-negative effect of p53 family members could be involved in other pathologies such as p63-related developmental syndromes During this PhD, I studied the functional consequences of hotspot mutations of p53 and of the main isoforms of the p53 family on the transcriptional activity of p53, p63 and p73. Using the naïve eukaryotic model S. cerevisiae we have demonstrated that the dominant-negative effect of mutants and isoforms of the p53 family relies on the formation of hetero-tetramers between functional and non-functional members of the family but not on a prion-like mechanism. In addition, certain p53 mutants are able to interfere with p63 and p73 isoforms though a mechanism that is only partially based on tetramerization. Of note, we obtained preliminary results suggesting that mutants of p63, which are involved in EEC, ADULT and NSCL1 developmental syndromes, behave like dominant-negative hotspot mutants of p53. The identification of the mechanisms of the dominant-negative effect occurring within p53 family could lead to new therapeutic targets both in cancer and in rare developmental syndromes.1 EEC : ectrodactyly, ectodermal dysplasia and cleft lip/palate syndrome, ADULT : acro-dermato-ungual-lacrimal-tooth syndrome, NSCL : non-syndromic cleft lip

À ce jour, STAT3 est le seul gène pour lequel des mutations dans les régions codantes sont à l'origine du syndrome hyper-immunoglobuline E autosomique dominant (AD-HIES). Cependant, l'étiologie génétique de 5% des individus répondant aux critères cliniques pour l'AD-HIES reste inconnue. En combinant le séquençage de l'exome entier et l'analyse de liaison génétique, nous avons identifié la première mutation hétérozygote STAT3 intronique, c.1282-89C>T, causant l'AD-HIES chez sept patients de la même famille. Cette mutation crée un nouvel exon au niveau de l'ADNc de STAT3 (D427ins17). Nous avons également identifié deux nouvelles mutations STAT3 non-sens; c.1552C>T conduisant à une protéine tronquée avec un codon stop dans le domaine de liaison de STAT3 (R518*) chez un patient souffrant de l'AD-HIES, et c.2091delT conduisant à une protéine tronquée avec un codon stop entraînant un décalage du cadre de lecture dans le domaine de transactivation de STAT3 (D698Tfs*9) chez deux apparentés atteints de la tuberculose. Dans un système de surexpression, les trois protéines STAT3 mutantes sont perte de fonction en terme de phosphorylation de la tyrosine, de liaison à l'ADN et d'activité transcriptionnelle. Dans les lymphocytes B des patients, les deux allèles non-sens ne sont pas exprimés alors que nous avons trouvé par spectrométrie de masse que l'allèle D427ins17 ne représente que 5 à 20% du STAT3 total dans les cellules du patient. L'activation des leucocytes du patient a démontré une faible réponse aux cytokines STAT3-dépendantes, comme d'autres patients avec l'AD-HIES. Dans un système de surexpression, nous avons montré que les allèles D427ins17 et D698Tfs*9 sont également dominants-négatifs, alors que l'allèle R518* est neutre. Ce travail démontre l'importance du séquençage des introns dans l'établissement du diagnostic génétique pour l'AD-HIES. De plus, l'étude de l'allèle D427ins17 suggère que les mutations provoquant l'AD-HIES peuvent exercer un effet dominant-négatif même lorsqu'elles sont exprimées à des niveaux significativement inférieurs à ceux de la protéine de type sauvage. En revanche, l'étude de l'allèle R518* suggère l'haploinsuffisance comme étant un autre mécanisme susceptible d'entraîner l'AD-HIES; cependant, l'identification et la caractérisation d'un plus grand nombre de mutations non-sens sont nécessaires avant de pouvoir tirer des conclusions définitives
To date STAT3 is the only gene in which variants in coding regions are known to cause Autosomal Dominant Hyper-Immunoglobulin E Syndrome (AD-HIES). Yet, the genetic etiology of 5% of individuals meeting the clinical criteria for AD-HIES remains unknown. Combining whole exome sequencing and genetic linkage analysis, we identified the first deep intronic heterozygous STAT3 mutation, c.1282-89C>T, causing AD-HIES in seven relatives. This mutation creates a new exon in the STAT3 cDNA (D427ins17). We also identified two novel nonsense STAT3 mutation; c.1552C>T leading to a truncated protein with a stop codon in the STAT3 linker domain (R518*) in a patient with AD-HIES, and c.2091delT leading to a truncated protein with a stop codon with a frameshift in STAT3 transactivation domain (D698Tfs*9) in two relatives with tuberculosis. Upon over-expression, the three mutant STAT3 proteins are loss of function in terms of tyrosine phosphorylation, DNA-binding, and transcriptional activity. In patient's B cells, R518* and D698Tfs*9 alleles are not expressed whereas we found by mass spectrometry that the D427ins17 allele only represents 5 to 20% of total STAT3 in the patient's cells. Activation of patient's leucocytes demonstrated a poor respond to STAT3-dependent cytokines, like other patients with AD-HIES. Upon overexpression, we show that D427ins17 and D698Tfs*9 are equally dominant-negative alleles, whereas R518* allele is neutral. This work emphasis the importance of intron sequencing in the establishment of genetic diagnostics in AD-HIES. Moreover, the study of the D427ins17 allele suggests that AD-HIES-causing mutations can exert their negative-dominance even when expressed at significantly lower levels than the wild-type protein. On the other hand, the study of R518* allele shed the light on haploinsufficiency as another possible mechanism causing AD-HIES; however, the identification and characterization of more nonsense mutations is necessary before drawing any firm conclusions

Les adénomes hypophysaires humains sont des tumeurs développées à partir d’un des cinq types cellulaires constituant l’antéhypophyse. Parmi ces adénomes, on retrouve les adénomes somatotropes, lactotropes, gonadotropes, corticotropes et thyréotropes. Ces tumeurs sont souvent à l’origine d’une hypersécrétion hormonale parfois responsable de complications cardiaques et respiratoires à l’origine d’une augmentation de la mortalité. Pour les adénomes non-fonctionnels (Non Functioning Pituitary Adenoma, NFPA), le plus souvent d’origine gonadotrope, il n’y a pas d’hypersécrétion hormonale et la découverte repose alors sur des signes de compressions des structures avoisinantes. Dans cette étude, nous nous sommes intéressés aux adénomes les plus fréquents, les adénomes lactotropes, somatotropes et les NFPA. Si la chirurgie est efficace pour réduire le volume tumoral, elle permet plus rarement une guérison complète. Pour les adénomes somatotropes et lactotropes des traitements pharmacologiques (les analogues de la somatostatine et les analogues de la dopamine) permettent d’inhiber l’hypersécrétion hormonale et parfois de réduire le volume tumoral, mais une proportion non négligeable de patients reste résistante à ces thérapeutiques pharmacologiques. Pour les NFPA, il n’existe aucune thérapeutique spécifique. Dans ce contexte, de nouvelles modalités de traitement semblent nécessaires. La thérapie génique pourrait alors représenter une nouvelle approche thérapeutique pour ce type de tumeur. Le facteur de transcription Pitx2 est surexprimé dans les adénomes gonadotropes (NFPA) et impliqué dans une voie de prolifération cellulaire. Pour obtenir un ciblage spécifique des adénomes non-fonctionnels, notre première stratégie a été d’utiliser un dominant négatif du facteur de transcription Pitx2 (R91P) et des siRNA dirigés contre Pitx2 dans le but de transduire et d’inhiber la viabilité cellulaire des NFPA. Ainsi, nous avons mis en évidence un effet apoptotique caspase dépendant de R91P et des siRNA sur une lignée gonadotrope murine et sur des NFPA humains in vitro. Le récepteur somatostatinergique sst2 est fortement impliqué dans l’inhibition de la sécrétion de GH et l’absence de ce récepteur dans les adénomes somatotropes est responsable de la résistance pharmacologique. Notre deuxième stratégie a donc été d’utiliser le récepteur somatostatinergique sst2 dans le but de réinduire son expression dans des adénomes somatotropes et lactotropes et de restaurer ainsi la sensibilité de ces tumeurs aux traitements médicaux. Suite à un transfert du gène sst2 in vitro, nous avons réussi pour la première fois à rétablir une sensibilité pharmacologique des adénomes somatotropes et lactotropes résistants aux analogues actuels. Notre étude met aussi en évidence un effet apoptotique caspase dépendant de sst2 lui même et une inhibition par sst2 de la sécrétion mais aussi de l’expression de la GH et de la PRL, indépendamment de l’activation par un ligand. Ces effets ligands indépendants suggèrent une activité constitutive de ce récepteur. A côté de cet objectif thérapeutique, cette étude sur le transfert de gènes nous a également permis de mieux comprendre le rôle de la surexpression de Pitx2 et de la perte d’expression du récepteur sst2 dans la tumorigénèse hypophysaire. Ces deux stratégies de transfert de gènes, l’une privilégiant la spécificité (Pitx2), l’autre l’amélioration des traitements actuels semblent prometteuses, mais nécessitent une validation sur des modèles précliniques.