Auswahl der wissenschaftlichen Literatur zum Thema „Myopathies inflammatoires idiopathiques“

Les myosites à éosinophiles appartiennent au groupe des myopathies inflammatoires idiopathiques et sont définies par un infiltrat inflammatoire musculaire composé de polynucléaires éosinophiles. Il n’existe pas à ce jour de consensus concernant le diagnostic et le traitement de ces patients. Grâce à une revue exhaustive de la littérature, les principales caractéristiques cliniques et histologiques, ainsi que le traitement et l’évolution des patients, ont été résumés dans cette synthèse. Cette revue a permis de distinguer trois sous-groupes de myosites à éosinophiles : la forme focale, la forme diffuse et les périmyosites à éosinophiles. Un algorithme de traitement et de prise en charge est proposé, et les principaux diagnostics différentiels sont discutés.

Les myopathies inflammatoires idiopathiques (MII) sont des maladies musculaires inflammatoires auto-immunes rares pouvant être séparées en 4 sous-groupes : le syndrome des anti-synthétases (SAS), les dermatomyosites (DM), les myopathies nécrosantes auto-immunes (MNAI) et les myosites à inclusions (MI). Ces sous-groupes diffèrent en termes de physiopathologie, de phénotype clinique et de pronostic. La caractéristique principale des MII est une faiblesse musculaire généralisée avec différents degrés de sévérité observés entre les sous-groupes. Les SAS et les DM ont des atteintes musculaires légères à modérées contrairement aux MNAI et MI qui présentent une faiblesse musculaire plus intense avec une faible récupération de la force musculaire après rémission. Les DM, MNAI et SAS ont une survenue rapidement progressive des symptômes, qui est plus lentement progressive pour les MI. L’activité des différentes MII est difficile à évaluer. Certains marqueurs existent mais ne sont pas applicables de la même manière à tous les sous-groupes. Dans ce travail de thèse, j’ai tout d’abord voulu voir si la myostatine, un régulateur de la masse musculaire pouvait être un marqueur d’activité dans les différents sous-groupes. Pour cela, le taux de myostatine a été dosé au niveau protéique dans le sérum et au niveau transcriptomique dans le muscle chez les patients MII et comparé à des donneurs sains. Le taux de myostatine est diminué chez les patients dans le sang ainsi que dans le muscle. Le niveau de myostatine sérique diminué chez les patients SAS et DM ayant une maladie active remonte une fois la maladie contrôlée. Le taux de myostatine pourrait donc être utilisé comme un marqueur d’activité dans ces sous-groupes. Chez les MNAI cependant, le taux de myostatine reste inchangé suggérant des mécanismes pathologiques sous-jacents différents pouvant expliquer la faible récupération de ces patients. Je me suis ensuite intéressée à la physiopathologie des MNAI. Les patients présentent une atteinte musculaire proximale avec une infiltration fibro-adipeuse participant à l’établissement d’une faiblesse musculaire ainsi que la présence de fibres nécrotiques, une infiltration macrophagique, et la présence d’auto-anticorps. J’ai dans un premier temps tenté de mettre au point des modèles cellulaires 2D et 3D in vitro de la maladie mais qui ne se sont pas révélés concluants. Je me suis alors tournée vers une analyse en transcriptomique spatiale des muscles de patients MNAI comparés aux sujets sains. Cette méthode permet d’avoir les transcrits de domaines tissulaires de 55µm répartis sur l’ensemble de la coupe du tissu musculaire. Trois clusters majoritaires se détachent : 2 clusters immunitaires principalement macrophagiques accompagnés d’une signature interféron, l’un pro-inflammatoire et l’autre anti-inflammatoire et un cluster avec une signature de progéniteurs fibro-adipeux (FAP). Ces progéniteurs ont la capacité de se différencier en fibroblastes ou en adipocytes et pourraient alors être à l’origine du l’infiltrat fibro-adipeux des patients. L’augmentation des FAPs a été confirmée par un marquage CD90 sur les biopsies musculaires des patients
Idiopathic inflammatory myopathies (IIM) are a group of rare autoimmune diseases which can be divided into four subgroups: antisynthetase syndrome (ASyS), dermatomyositis (DM), immune-mediated necrotizing myopathy (IMNM), and inclusion body myositis (IBM). These subgroups differ in terms of physiopathogenesis, phenotype and prognosis. The main characteristic of IIM is muscle weakness with different degrees of severity being observed between subgroups. ASyS and DM patients have mild to moderate muscle involvement whereas IMNM and IBM patients display a more severe muscle weakness with poor recovery of muscle strength after remission. While most DM, IMNM, and ASyS patients present an acute onset of the symptoms, IBM is characterised by slowly progressing muscle weakness. Disease activity in IIM is difficult to assess. Some markers exist but are not applicable to all subgroups. In this thesis, I first wanted to see if myostatin, an inhibitor of muscle growth could be a marker of disease activity in IIM subgroups. For that, myostatin was dosed at the protein level in the serum and at the transcriptomic level in the muscle of IIM patients and healthy donors. Myostatin is decreased in patients in the blood and in the muscle. Lowered circulating myostatin levels in active ASyS and DM patients are increased when the disease is controlled. Myostatin could therefore be used as a disease activity biomarker in these subgroups. However, in IMNM patients, myostatin levels do not change with the disease activity, suggesting underlying specific pathomechanisms explaining the poor outcome of these patients. I was then particularly interested in IMNM pathogenesis. IMNM is characterised by proximal muscle weakness and a particular fibro-fatty infiltration in muscle over the course of the disease sustaining muscle weakness as well as necrotic fibers, macrophages infiltrates and auto-antibodies. I first tried to establish 2D and 3D in vitro cellular models but they were not conclusive. I then performed an analysis of patients’ muscle biopsies using spatial transciptomics and compared them to healthy donors biopsies. This method allows us to have transcripts of 55µm tissue domains across the entire muscle biopsy. Three major clusters emerge from this analysis: 2 macrophages clusters with an interferon signature, one being pro-inflammatory and the other one anti-inflammatory, and one fibro-adipogenic progenitors’ (FAP) cluster. These progenitors being able to differentiate either into fibroblasts or adipocytes, they could be the origin of the fibro-fatty infiltrate in IMNM patients. This FAPs increase was confirmed by a CD90 staining on muscle biopsies

Les myosites forment un groupe hétérogène de pathologies auto-immunes partageant une atteinte musculaire des patients. Les myosites sont séparées en 5 sous-entités : les dermatomyosites (DM), les syndromes des anti-synthétases (ASyS), les myosites à inclusions (IBM), les myopathies nécrosantes auto-immunes (IMNM) et les myosites induites par inhibiteur de point de contrôle immunitaire (ICI). Les mécanismes physiopathologiques, le phénotype clinique et le pronostic de chaque sous-entité sont différents. Parmi les myosites, ce travail s’est concentré sur les IMNM et les myosites induites par ICI, leur pronostic étant le plus sombre. Des études transcriptomiques à haute résolution, spatiale ainsi qu’en cellule unique ont permis d’étudier le tissu musculaire des patients atteints de ces myosites. Dans les myosites induites par ICI, ces études ont confirmé la cytotoxicité de lymphocytes T CD8 et leur rôle central, principalement celui des populations de lymphocytes T résidents mémoires identifiés dans le muscle ainsi que des macrophages. Nous proposons un modèle pathogénique basé sur la réaction de lymphocytes T résidents mémoires aux traitements ICI. Dans les IMNM, des sous-groupes de macrophages ont été identifiés composés respectivement des macrophages pro-inflammatoires, anti-inflammatoires et de macrophages accompagnés de progéniteurs fibro-adipeux (FAP). Nous proposons que la nécrose stimulerait les macrophages et induirait leur recrutement ce qui permettrait la prolifération des FAP à l’origine de la fibrose exacerbée des patients. La compréhension de ces mécanismes parmi d’autres permet d’envisager de nouvelles cibles thérapeutiques et d’améliorer le pronostic des patients
Myositis are a heterogeneous group of autoimmune pathologies characterized by muscle damage in patients. Myositis are separated into 5 subgroups: dermatomyositis (DM), anti-synthetase syndromes (ASyS), inclusion body myositis (IBM), autoimmune necrotizing myopathies (IMNM) and immune-checkpoint inhibitor (ICI)-induced myositis. The pathophysiological mechanisms, clinical phenotype and prognosis of each subgroup are different. Among myositis, this work focused on IMNM and ICI-induced myositis, which have the poorest prognosis. High-resolution, spatial and single-cell transcriptomic studies have made it possible to study the muscle tissue of patients with these myositis. In ICI-induced myositis, these studies have confirmed the cytotoxicity of CD8 T cells and their central role, mainly of a population of resident memory T cells identified in the muscle, as well as macrophages. We propose a pathogenic model based on the reaction of resident memory T cells to ICI treatments. In IMNM, subgroups of macrophages have been identified composed respectively of pro-inflammatory macrophages, anti-inflammatory macrophages, and macrophages close to fibro-adipogenic progenitors (FAP). We propose that necrosis can stimulate macrophages and induce their recruitment, which would allow the proliferation of FAPs at the origin of exacerbated fibrosis in patients. Understanding mechanisms among others makes it possible to consider new therapeutic targets and improve patient prognosis

Cette thèse sur articles colligent cinq travaux. Les deux premiers sont consacrés à la sclérodermie systémique (SSc) et les trois autres aux polymyosites et aux dermatomyosites (PM/DM). Tout d'abord, nos études prospectives sur la SSc ont démontré la fréquence élevée des atteintes de l'intestin grêle et de l'estomac. En effet, celles-ci ont été retrouvées dans, respectivement, 88 et 81,82 % des cas lors de nos études manométriques et électrogastrographiques systématiques. Ensuite, une corrélation entre la sévérité des perturbations, motrices, électriques et endoscopiques, gastro-intestinales et l'importance des autres manifestations de la SSc, notamment oesophagiennes, n'a pas été observée. Cependant, les manifestations gastro-intestinales étaient fréquentes et plus sévères au cours des SSc limitées, suggérant que l'atteinte du tube digestif semble diffuse, et non pas localisée à l'oesophage, chez ces patients. Dès lors, nos résultats peuvent faire discuter la réalisation systématique d'explorations gastro-intestinales, lors du bilan initial de la SSc, dans la mesure où celles-ci pourraient permettre de détecter des troubles moteurs, asymptomatiques cliniquement, et d'instaurer un traitement permettant de prévenir la survenue de complications graves. Surtout, nos résultats indiquent que les examens digestifs, notamment la manométrie, pourraient permettre de guider les indications des analogues de la somatostatine chez les patients présentant une pseudo-obstruction intestinale, et de l'érythromycine chez ceux ayant un syndrome dyspepsique grave. Ensuite, dans trois autres travaux, nous avons étudié les caractéristiques évolutives ainsi que les facteurs pronostiques des PM/DM. Ces études ont confirmé la gravité des PM/DM, En effet, l'évolution des PM/DM était marquée par une rémission complète dans seulement 40,3 % des cas. De plus, moins d'un tiers des patients ne conservent actuellement aucune séquelle de leur PM/DM. Le taux de mortalité était également élevé (23,6 %) chez les patients, les causes principales de décès étant représentées par les manifestations pulmonaires et oesophagiennes ainsi que par les néoplasies. Par ailleurs, les atteintes pulmonaires et oesophagiennes constituant des facteurs prédictifs d'un pronostic péjoratif des PM/DM, nos résultats sous-entendent que : 1) la manométrie oesophagienne et les explorations pulmonaires (radiographie thoracique et explorations fonctionnelles respiratoires) devraient faire partie du bilan d'extension initial des PM/DM, afin de dépister les atteintes oesophagiennes et pulmonaires débutantes ; et 2) leur présence pourrait justifier un suivi plus étroit et un traitement plus lourd de la PM/DM. Enfin, puisque nos travaux ont également montré une prévalence plus élevée des néoplasies (le plus souvent d'origine colique) chez les patients ≥ 65 ans porteurs d'une DM, ces données témoignent qu'une telle affection devrait, de principe, être recherchée lors du bilan initial de ces patients
Both series have demonstrated the high prevalence of both small bowel and gastric involvement in systemic sclerosis (SSc) (88 and 82% of cases, respectively) on manometry and electrogastrography. No correlation could be found between the severity of gastrointestinal dysfunction and other manifestations of SSc, although gastrointestinal impairment tended to be more severe in limited SSc. Our findings suggest that digestive tract tests may be systematically performed in SSc patients, in order to detect gastrointestinal involvement at an early stage. These studies further indicated that gastrointestinal manometry may be helpful by accurately assisting in the selection of SSc patients who may benefit from octreotide and erythromycin therapy. In three other series, we assessed the outcome of polymyositis/dermatomyositis (PM/DM). Our data confirmed the severity of PM/DM, as complete remission was achieved in only 40% of cases, and less than one-third of patients experienced no sequelae from PNUDM Moreover, mortality rate was high in PMlDM; and deaths were mainly due to lung and esophageal manifestations and cancers. As both lung and esophageal complications were predictive factors of poor prognosis in PM/DM, our findings highlight that lung and esophageal tests should become an integral part of initial evaluation of PM/DM. Finally, we observed a marked overrepresentation of colon cancer in elderly patients with DM, which suggests that the search for cancer in elderly patients with DM should include lower gastrointestinal tract exploration

Les myopathies inflammatoires sont des maladies acquises caractérisées par un déficit moteur impliquant une atteinte musculaire auto-immune. Elles sont responsables d'un handicap invalidant et peuvent s'accompagner de complications engageant le pronostic vital. Les traitements, quand ils existent, reposent sur l'utilisation de corticoïdes à fortes doses et au long cours. Cependant, 60% des patients rechutent et 20 à 30 % sont d'emblée corticorésistants. D'autres traitements immunosuppresseurs sont alors nécessaires. Les effets secondaires de ces traitements sont inévitables et parfois sévères. Afin de tester des nouvelles approches, le laboratoire a développé un modèle de Myosite Auto-immune Expérimentale dont les caractéristiques sont similaires à celles de la polymyosite. Dans ce modèle nous avons testé l'effet d'une sous population lymphocytaire T, appelée les lymphocytes T régulateurs, joue un rôle déterminant dans la tolérance périphérique aux antigènes du soi. Afin de contrôler les manifestations auto-immunes, nous avons cherché à les amplifier les Tregs in vivo, pharmacologiquement. D'abord, nous avons observé l'effet bénéfique de la rapamycine sur la sévérité de notre modèle en permettant en particulier d'augmenter le pourcentage de Tregs. Dans un second temps, nous avons montré le rôle bénéfique des immunoglobulines en intraveineux dans ce même modèle en traitement curatif. Enfin, nous nous sommes intéressés à l'effet de l'arsenic trioxyde (Trisenox) dans ce modèle animal.Ainsi, l'ensemble ces données permettent de mieux comprendre la physiopathologie des myosites et de mettre au point un essai clinique avec la rapamycine
Inflammatory myopathies are acquired diseases characterized by motor deficit involving an autoimmune myopathy.They are responsible for impairing disability and may be associated with life-threatening complications.Treatment, when they exist, based on the use of corticosteroids in high doses and for long periods.However, 60 % of patients relapse and 20-30 % are readily corticosteroid.Other immunosuppressive treatments are then required (methotrexate , azathioprime , cyclosporine).The side effects of these treatments are inevitable and sometimes severe, which is why the development of new approaches treatment is essential. To test these new approaches, the laboratory developed a mouse model of Experimental Autoimmune Myositis with same Clinical and histological characteristics to polymyositis.In this model we tested the effect of a sub-population of T lymphocyte, nammed regulatory T cells, plays a crucial role in peripheral tolerance self-antigens. In order to control autoimmune manifestations that can replicate the mechanisms of action of Tregs , we sought to amplify in vivo, pharmacologically.At first, we observed the beneficial effect of rapamycin on our model, notably with increase of Tregs.In a second step, we have shown the beneficial role IVIg in the same model in curative.Finally, we investigated the effect of arsenic trioxide ( Trisenox ) in this animal model.Thus, all these data provide insight into the pathophysiology of myositis and to develop a clinical trial with rapamycin

Les myopathies inflammatoires sont un groupe de myopathies acquises caractérisées par une atteinte musculaire auto-immune. Une sous population lymphocytaire T, appelée les lymphocytes T régulateurs (Treg), joue un rôle déterminant dans la tolérance périphérique aux antigènes du soi. Dans ce travail, nous avons voulu étudier les Treg au cours des myosites afin de tenter d‟en éclaircir la physiopathologie et de dévélopper de nouvelles approches thérapeutiques. Dans un premier temps, nous avons mis au point un modèle murin de myopathie inflammatoire auto-immune. Dans ce modèle nous avons pu observer que la déplétion des Treg aggravait la myosite et qu‟à l‟inverse le transfert de Treg en diminuait la sévérité. D'autre nous avons pu observer l‟effet bénéfique de la rapamycine sur la sévérité de la myosite en permettant en particulier d‟augmenter le pourcentage de Treg. Dans un second temps nous avons étudié les Treg aux cours d‟une myosite dépourvue de traitement la myosite à inclusions (MI). Nous avons pu observer qu‟il existait un déficit en Treg dans le compartiment sanguin alors même qu‟il existait une activation Th1 du système immunitaire. L‟ensemble de ces observations nous a conduit à envisager l‟utilisation de la rapamycine au cours de la myosite à inclusions.Dans cette optique, nous avons cherché à definir quel pouvait être le meilleur marqueur de suivi de la maladie afin d‟évaluer l‟efficacité du traitement. L‟étude que nous avons menée a permis de montrer que la mesure de la force maximale isométrique des extenseurs du genou était un bon marqueur évolutif de la maladie. Ainsi, ensemble ces données permet d‟envisager la mise au point d‟un essai thérapeutique avec la rapamycine au cours de la MI.

Les myosites sont des maladies auto-immunes rares qui peuvent survenir soit de manière spontanée, les myopathies inflammatoires idiopathiques (MII), soit être induites par des traitements comme les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI). Parmi les myosites, ce travail s’est concentré sur l’étude de deux entités : les myosites nécrosantes auto-immunes (MNAI) et les myosites induites par les ICI. Les MII sont divisées en sous-groupes homogènes en termes de phénotype clinique, biologique et histologique en partie grâce à l’identification des auto-anticorps spécifiques de myosite. Chacune de ces entités est associée à des anticorps qui jouent un rôle dans la survenue de la maladie par des mécanismes différents. Au cours des MNAI, les auto-anticorps anti-SRP (Signal recognition particle) semblent jouer un rôle pathogène direct via l’activation de la voie classique du complément. Treize auto-anticorps anti-SRP issus de prélèvement de patients ont été produits dont cinq auto-anticorps reconnaissant de manière spécifique la SRP par deux techniques différentes. Ces auto-anticorps anti-SRP humains seront utilisés pour développer des modèles de MNAI et comprendre leurs mécanismes d’action au cours de la pathologie ainsi que leurs cibles antigéniques. Concernant les myosites sous ICI, les anticorps monoclonaux thérapeutiques, dirigés contre les molécules de co-stimulation inhibitrices, induisent une rupture de tolérance immunitaire au sein du tissu musculaire. La description de séries de patients issus de base de pharmacovigilance a permis d’identifier un phénotype clinique spécifique associé à un mauvais pronostic notamment en cas d’atteinte cardiaque associée. L’étude de la réponse immunitaire systémique et du profil transcriptomique musculaire a mis en évidence un rôle central des lymphocytes T cytotoxiques et des macrophages dans la physiopathologie de la maladie. L’identification des mécanismes physiopathologiques est une étape essentielle à la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques afin d’améliorer la prise en charge des patients
Myositis is a rare autoimmune disease that may occur spontaneously, idiopathic inflammatory myopathies, or be induced by treatments such as immune checkpoint inhibitors (ICI). Among myositis, this work focused on the study of two entities: immune-mediated necrotizing myopathy (IMNM), and ICI-induced myositis. Inflammatory myopathies are separated into homogeneous subgroups in terms of clinical, biological, and histological phenotype thanks to the identification of myositis-specific autoantibodies. Each of these entities is associated with antibodies that play a role in the occurrence of the disease by different mechanisms. In IMNM, anti-SRP (signal recognition particle) autoantibodies appear to play a direct pathogenic role via activation of the classical complement pathway. Thirteen anti-SRP autoantibodies from patient samples were produced, including five autoantibodies specifically recognizing SRP by two different techniques. These human anti-SRP autoantibodies will be used to develop models of IMNM and to understand their mechanisms of action as well as to define their antigenic targets. Regarding ICI-induced myositis, therapeutic monoclonal antibodies directed against inhibitory co-stimulatory molecules induce a break of immune tolerance within the muscle tissue. The description of a series of patients from pharmacovigilance database allowed us to characterize a specific clinical phenotype associated with a poor prognosis, particularly in the case of associated myocarditis. The study of the systemic immune response and of the muscle transcriptomic profile has highlighted a central role of cytotoxic T lymphocytes and macrophages in the pathophysiology of the disease.Eventually, the description of pathophysiological mechanisms is mandatory to identify new therapeutic targets and then improve myositis treatment strategy