Auswahl der wissenschaftlichen Literatur zum Thema „Modélisation dose-Effet“

Pour étudier la désinfection d'une eau usée épurée au stade secondaire, traitée à l'hypochlorite de sodium, des essais en réacteur fermé ont été effectués en utilisant des doses variant entre 1 et 10 mg de chlore par litre. Les résultats obtenus montrent que la cinétique de désinfection est loin d'être uniforme. L'utilisation du modèle de Chick et Watson n'est en effet possible que si on l'adapte pour tenir compte de la modification de la vitesse de désinfection au cours du processus. Le modèle de Collins et Selleck permet de rendre compte de façon satisfaisante de l'évolution de la vitesse d'élimination des germes au cours du temps. La faible valeur du paramètre t trouvée (0.26 min.mg/l pour les coliformes totaux et 0.58 min.mg/l pour les coliformes fécaux) semble cependant démontrer que la période de latence est relativement peut importante surtout lorsqu'on utilise des dose de chlore élevées. Il s'avère d'autre part que la demande en chlore de ce type d'eau est très importante. La concentration en chlore résiduel dans le réacteur décroît très rapidement pour atteindre environs 10 % de la dose de chlore injectée et cela quelle que soit la dose utilisée (de 1 à 10 mg/l). Le dimensionnement des réacteurs de désinfection fonctionnant en continu nécessite de prendre en compte le comportement hydrodynamique de l'eau dans le réacteur. Sachant qu'un abattement de 3 U-Log est nécessaire, dans le cas de la réutilisation de l'eau pour l'irrigation, un modèle intégrant l'expression de la cinétique de désinfection et l'hydrodynamique du contacteur a été proposé. Les résultats mettent en évidence l'intérêt de concevoir des réacteurs se rapprochant le plus possible de l'écoulement piston.

Mes travaux s'inscrivent dans le cadre général de la modélisation en pharmacologie. Je m'intéresse à la modélisation de relations entre les doses administrées, les concentrations observées et les effets, bénéfiques ou indésirables, de molécules administrées dans un organisme, afin d'expliquer et prédire l'action des médicaments. Cette discipline joue un rôle grandissant dans le développement de nouveaux médicaments, et fait notamment partie des dossiers d'autorisation de mise sur le marché de toute nouvelle molécule. Mais la modélisation se poursuit bien au-delà lors de la vie du médicament, et la pharmacométrie est encore à l'honneur dans l'analyse des essais cliniques permettant d'explorer de nouvelles populations ou de nouvelles pathologies, dans la surveillance thérapeutique où elle est utilisée pour prédire le meilleur traitement à administrer à un patient, ou dans la pharmacovigilance permettant de surveiller les effets indésirables. Les méthodes statistiques permettant d'analyser les données dans ce contexte reposent principalement sur l'utilisation de modèles à effets mixtes, capables de distinguer un profil moyen d'évolution du système et une variabilité expliquant les différences entre individus. Les modèles utilisés pour décrire le système sont le plus souvent dynamiques (en évolution dans le temps), et non-linéaires dans leurs paramètres. Ces modèles posent donc, comme nous le verrons dans ce travail, de nombreux problèmes méthodologiques. On peut ainsi citer, parmi les questions faisant l'objet à l'heure actuelle de nombreux travaux : les méthodes et algorithmes permettant d'estimer les paramètres de ces modèles ; les stratégies de construction de modèles ; l'évaluation de modèles ; le choix du protocole expérimental et le calcul du nombre de sujets nécessaires ; le traitement de données manquantes ; la nature des données, comme le fait de devoir traiter des données catégorielles ou la combinaison de plusieurs variables d'intérêt dans des modèles à réponses multiples. Cet ouvrage commence par une introduction générale à la pharmacométrie, avec un bref historique et une description des méthodologies utilisées dans cette discipline. Dans ce premier chapitre, je développerai plus en détail les éléments auxquels je me suis particulièrement intéressée. Dans le chapitre suivant, j'exposerai mes travaux en les classant par grandes thématiques. Mes travaux peuvent être regroupés pour la plupart en trois grands thèmes : la modélisation, avec un intérêt particulier pour les données de pharmacogénétique, thème que je développe au travers de collaborations extérieures et du co-encadrement d'une thèse ; l'évaluation de modèles, un sujet sur lequel j'ai co-encadré une thèse et qui continue de faire l'objet de développements auxquels s'intéresse la communauté scientifique ; l'optimisation de protocoles, sujet important au sein de mon unité d'accueil mais pour lequel j'ai également mes propres projets. D'autres projets sont également nés au travers de collaborations diverses. Le troisième chapitre contient les éléments d'appréciation de mon parcours, cursus, intégration dans l'unité et collaborations, ainsi que la liste de publications auxquelles j'ai été associée. Le dernier chapitre du manuscrit donne un bref résumé de 10 articles récents concernant mes trois principales thématiques, et en explicite les messages majeurs ainsi que ma contribution personnelle. Une annexe séparée contient la reproduction de ces 10 articles (non jointe pour des problèmes de copyright).

Les anticorps thérapeutiques (AcT) ont révolutionné la thérapeutique. Cependant, la variabilité de leur relation dose-concentration-effet reste mal connue. L’objectif de ce travail était de décrire cette variabilité pour le bevacizumab, l’infliximab, le rituximab et les globulines antilymphocytaires polyclonales (ALG). La pharmacocinétique des anticorps a été décrite par un modèle bicompartimental. La variabilité pharmacocinétique semble être influencée par le poids des sujets, la présence d’anticorps induits contre les anticorps du bevacizumab et des ALG a été décrite par un modèle physiologique indirect. Nous avons observé une influence du polymorphisme du FCGR3A, sur la RCE des ALG, ce qui suggère que les ALG agissent en partie par cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps. La prise en compte des facteurs de variabilité identifiés permettra l’optimisation des posologies et de l’efficacité des AcT
Therapeutic antibodies (TAbs) have largely improved therapeutic management. However, the variability of their dose-concentration-effect relationship remains poorly known. The objective were to describe this variability for bevacizumab, infliximab, rituximab and antilymphocyte globulins (ALG). The pharmacokinetics of antibodies was described using a 2 compartment model. The pharmacokinetic variability seems to be influenced by body weight and immune response against Tabs, and antigenic burden. The concentration-effect relationship (CER) of bevacizumab and ALG was described by a indirect response model. We found an influence of FCGR3A polymorphism on CER of ALG, which suggests that ALG act, at least in part, by antibody-dependent cellular cytotoxicity. Account for identified variability factors should enable the optimisation of dosing regimen and efficacy of Tabs

Les technologies bipolaires jouent des rôles primordiaux dans les systèmes spatiaux soumis à des conditions radiatives. Dans un environnement ionisant, le courant de base des transistors bipolaires augmente et le gain en courant diminue. L'augmentation de la recombinaison dans la région de déplétion base-émetteur est le mécanisme principal responsable de l'accroissement du courant de base. Pour une même dose totale, de nombreuses technologies bipolaires se dégradent plus à faible débit de dose qu'à fort débit ce qui soulève un problème au niveau du durcissement. Des méthodes de prédiction de la réponse faible débit de dose, utilisant les moyens disponibles en laboratoires, telle que les irradiations en températures, ont données des résultats prometteurs pour l'identification de technologies montrant une augmentation de la dégradation à faible débit de dose. Cependant, aucun test s'appliquant à toutes les technologies bipolaires n'a été identifié. C'est dans ce cadre que s'inscrit notre travail de thèse. Ce travail consiste à étudier et à améliorer les méthodes de test actuelles dans le but d'établir un unique test applicable à toutes les technologies bipolaires. En se basant sur un travail expérimental, une explication physique des phénomènes se produisant au cours d'irradiations à températures élevées a été donnée et un modèle de dégradation a été développé. A partir de l'observation des résultats obtenus, une nouvelle approche du test de composants est proposée. Cette approche est basée sur la commutation d'un fort débit de dose vers un faible débit
Bipolar technologies play a variety of important roles in space systems where they are exposed to radiation. In an ionizing environment, the base current of bipolar transistors increases and the current gain decreases. Increased recombination in the emitter-base depletion region is the main mechanism responsible for the increased base current. Many bipolar technologies degrade more at low dose rates than at high dose rates for a given total dose what is a difficult hardness assurance challenge. Methods of predicting the low-dose-rate response using laboratory dose rates, including irradiation at high temperature, have been reasonably successful at identifying technologies that suffer from ELDRS, but it is still difficult to identify a single test for all bipolar technologies. The aim of this work is then to investigate and improve the present methods in order to establish a sigle test for all bipolar technologies. Based on experimental results, physical explanation of phenomena occurring during elevated temperature irradiations has been proposed and a model of degradation has been expanded. From the observation of all the obtained results, a new approach of the device testing, based on the switching from high dose rate to low dose rate has been proposed

L’objectif de cette thèse était le développement de modèles SET (Single Event Transient) et TID (Total Ionizing Dose) pour les MOSFETs de technologies fortement intégrées, reposant notamment sur la technologie SOI. Ces modèles devaient respecter les standards de la modélisation compacte afin d’assurer leur utilisation dans les simulateurs de circuits SPICE (ELDO, SPECTRE, PSPICE …) tout en assurant la justesse du contenu physique. Le langage d’implémentation est alors le Verilog-A. En 1A, l’investigation physique des SET a été effectuée à l’aide de simulations TCAD. Cette tâche a supporté le développement d’un premier modèle physique SET (validé par la TCAD) adapté aux technologies BULK.En 2A, le modèle physique a été rendu compact et implémenté en Verilog-A. Ce travail a nécessité le développement d’une méthode d’implémentation faisant appel à la considération d’un circuit électrique équivalent au phénomène SET. Le modèle ainsi implémenté en SPICE a été capable de prédire l’occurrence de SEUs (Single Event Upset) dans les mémoires et des erreurs plus fonctionnelles dans les registres à décalage. En parallèle, l’investigation physique du TID a été effectuée à l’aide simulations TCAD. Par ailleurs, les effets TID ont été modélisés et implémentés dans le modèle standard compact LETI – UTSOI décrivant le fonctionnement des transistors FDSOI. Le modèle a été validé à l’aide de simulations TCAD et a été utilisé pour extraire les paramètres TID sur des MOSFETs FDSOI irradiés au CEA/DAM.En 3A, un modèle compact SET pour technologies fortement intégrées (reposant sur la technologie SOI) a été développé. Ce modèle prend en compte l’amplification bipolaire inhérente à ce type de structure ainsi que la morphologie 3D de la charge générée par la particule ionisante. Des validations TCAD de ce modèle ont été effectuées. Par ailleurs, ce modèle SET a été interfacé avec le simulateur multi-physiques MUSCA SEP3 afin d’estimer le risque SEE sur des matrices mémoires FDSOI. L’apport du modèle SET a été mis en évidence dans la fiabilité de cette estimation
The purpose of the PhD was to develop "Single Event Transient"(SET) and "Total Ionizing Dose" (TID) models for sub-28nm MOS technologies. These models have been developed according to standards of compact modeling in order to be used into SPICE simulators (ELDO, SPECTRE, PSPICE ...) while main physical features are taken into account. The implementation has been done in Verilog-A langage.During the first year, SET physical investigation has been done performing TCAD simulations. It supported model development of SET applied to BULK technologies. During the second year, this model has been turned into a compact model and implemented in Verilog-A, which required the development of an implementation method involving equivalent electrical circuit. The resulting model has been able to predict "Single Event Upsets" (SEUs) in memories and functional errors in shift registers. Moreover, physical investigation of TID has been performed through TCAD simulations of FDSOI MOSFETs. TID effects have been included into standard FDSOI transistor model LETI-UTSOI. The model has been validated through TCAD simulations and has been used to extract TID parameters on experimental devices irradiated in CEA/DAM. The third year has been partly dedicated to SET model development for very integrated technologies (relying on SOI technology).This model takes bipolar amplification into account as well as 3D charge deposit morphology induced by the ionizing particle. TCAD validations have been performed in order to validate the model. Moreover, this model has been included into multi-physics simulator MUSCA SEP3 in order to assess SEE risk in FDSOI memory matrix. it has been found that the physical features the model is able to model can influence reliability of this assessment

En oncologie, il est important d’assurer l’efficacité anti-tumorale et de contrôler le risque et la sévérité des effets secondaires induits par le traitement. Des modèles statiques et dynamiques de risque ont été développés dans le but d. Intensi. Er et de densi. Er respectivement les protocoles d’administration. Le modèle statique est destiné à plani. Er l’escalade de doses lors des essais de phase I. Cette nouvelle approche adaptative différencie chaque type de toxicité et ses grades, définit la dose limitant la toxicité comme une combinaison d’événements toxiques, modélise le risque des toxicités en fonction de la dose et intègre les covariables individuelles. L’analyse de données rétrospectives et des simulations illustre la pratique de l’inclusion séquentielle de patients, des contraintes dans la planification et des règles d’arrêt de l’essai. Les contraintes imposées sur les concentrations plasmatiques, l’exposition et la neutropénie sont exprimées dans le modèle dynamique. Dans ce modèle, un compartiment effet non-linéaire assure la liaison entre la pharmacocinétique compartimentale et les modèles d’effet (action des médicaments sur la croissance tumorale) et de toxicité hématologique (principales étapes de l’hématopoïèse). Le modèle de l’hématopoïèse décrit plusieurs mécanismes de régulation et l’effet des facteurs de croissance hématopoïétiques. Pour un protocole d’administration donné, le modèle dynamique calcule les doses des médicaments réduisant la taille tumorale tout en limitant la neutropénie. Un exemple de densification de protocole (réduction de la durée du cycle de traitement) est présenté, calculé grâce au modèle dynamique,. Cette modélisation permet d’optimiser la pratique actuelle des essais cliniques et de concevoir de nouveaux protocoles d’administration mettant en œuvre des monothérapies ou des combinaisons de médicaments anticancéreux tels que le Paclitaxel, le Docetaxel, l’Epirubicine, l’IIfosfamide, l’Actinomycine etc.

Introduction. Les corticoïdes sont supposés avoir des effets bénéfiques à faibles doses chez les patients en choc septique réfractaire. Ces effets ont été retrouvés dans plusieurs études utilisant l’hydrocortisone. Mais des données similaires n’existent cependant pas pour la fludrocortisone. Pourtant, l’hypothèse est que ces effets seraient liés en partie à l’action minéralocorticoïde. Or, la fludrocortisone est considérée comme un puissant minéralocorticoïde. Avant une éventuelle évaluation de la fludrocortisone chez les patients en choc septique, il est nécessaire dans un premier temps d’étudier sa pharmacocinétique (PK) et sa relation pharmacocinétique-pharmacodynamique (PK-PD) afin de mieux cerner ses effets et de sélectionner sa posologie efficace. Méthodes. Pour répondre aux objectifs, plusieurs travaux ont été réalisés. La modélisation en pharmacométrie par approche de population a été utilisée dans ces travaux pour caractériser la PK et la relation PK-PD de la fludrocortisone chez des volontaires sains après administration unique et répétée et la PK chez les patients en choc septique. Résultats. Chez les volontaires sains en administration unique seule ou en association avec l’hydrocortisone, la fludrocortisone a montré une demi-vie courte et proche de celle de l’hydrocortisone. Par ailleurs, la fludrocortisone présentait une puissance de l’effet minéralocorticoïde environ 200 fois plus importante que celle de l’hydrocortisone. Les simulations ont montré que la fludrocortisone nécessiterait d’être administrée à raison de quatre fois par jour. Chez les patients en choc septique, l’absorption de la fludrocortisone était très variable (7/21 des patients n’absorbaient pas la molécule) ce qui suggérait la nécessité de mettre au point une forme administrable par voie intraveineuse. A nouveau chez les volontaires sains mais en administration répétée pendant plusieurs jours, la fludrocortisone a montré une demi-vie et des paramètres pharmacocinétiques semblables à ceux retrouvés lors de la première étude et sur le plan pharmacodynamique, des effets hémodynamiques favorables (sur la réactivité vasculaire, la pression artérielle…) montrés pour la première fois avec cette molécule. Conclusion. La fludrocortisone a montré qu’elle pouvait induire les effets biologiques et hémodynamiques recherchés. Les effets hémodynamiques sur la réactivité vasculaire et la pression artérielle ont été observés après une imprégnation de 5 jours d’administration répétée de la fludrocortisone notamment avec la dose de 400 µg/jour. Une évaluation de l’efficacité de la fludrocortisone chez les patients en choc septique et maintenant envisageable et nécessaire pour confirmer les résultats obtenus
Introduction. Low doses of corticosteroids showed beneficial effects in septic shock patients. These favorable effects may be partly result from the stimulation of the mineralocorticoid receptors. This finding has led us to explore the pharmacokinetic and the effects on hemodynamic and biologic parameters of fludrocortisone which is a potent mineralocorticoid. Methods. In this work, a population approach modeling (nonlinear mixed effects modeling) was used to characterize the pharmacokinetic and the pharmacokinetic-pharmacodynamic relationship of fludrocortisone in healthy volunteers and the pharmacokinetic in septic shock patients. Results. In healthy volunteers after single oral administration alone or in combination with hydrocortisone, fludrocortisone 50 µg showed a short and similar plasma elimination half-life that intravenous hydrocortisone. Fludrocortisone plasma concentrations and effect on urinary sodium/potassium ratio had a higher inter-individual variability as compared to hydrocortisone. Simulations suggested that the administration regimen of fludrocortisone should be reconsidered. In septic shock patient, a single oral dose of fludrocortisone at 50 µg yielded detectable plasma drug concentrations in two-thirds of adults with septic shock. Fludrocortisone pharmacokinetics showed a short plasma elimination half-life and a large inter-individual variability. These results suggested that an intravenous formulation of fludrocortisone would be useful to reduce its pharmacokinetic variability in septic patients. In healthy volunteers again, after 5 days of repeated oral administration, fludrocortisone improved pressor response to phenylephrine. This effect was observed only at the dose of 400 µg/day, suggesting that fludrocortisone at higher doses than previously administered (50 µg/day) may be useful to be effective. Furthermore, we showed that fludrocortisone had a short plasma half-live (1.94 h) which is consistent with our previously published study. After 5 day of repeated administration, fludrocortisone significantly increased blood pressure. This effect was more marked at the dose of 400 µg/day. Conclusion. Our results argue in favor of potential beneficial effects that fludrocortisone could have in septic shock patients. An evaluation of the effectiveness of fludrocortisone in these patients is now possible and necessary to confirm our results

L'objectif de la thèse est de développer une chaîne de simulation multi-échelle des effets de dose ionisante dans les technologies SOI pour évaluer les dégradations des circuits intégrés. Ce phénomène provient de la dégradation permanente des diélectriques, induisant une dérive dans le temps des caractéristiques électriques des transistors et donc des performances du circuit qu'ils constituent. Cette chaîne de simulation, qui est validée expérimentalement, est destinée à assister les concepteurs de circuits durcis aux radiations, afin de les guider vers les solutions de durcissement optimales. Tout d'abord, des simulations TCAD sont réalisées, à l'échelle composant, pour relier les dégradations des courbes courant-tension à l'origine de l'accumulation de charges et les comportements PDSOI et FDSOI influencent la réponse du dispositif. Deuxièmement, des modèles pour quantifier l'accumulation de charges dans les oxydes sont développés afin d'être utilisés dans des modèles standards. Troisièmement, une étude de cas sur une référence de tension est présentée afin de valider la pertinence de la chaîne de simulation
The objective of the thesis is to develop a multiscale simulation chain of the ionizing dose effects in SOI technologies to assess integrated circuit degradations. This phenomenon originates from the permanent degradation of dielectrics, inducing a drift in time of the electrical characteristics of transistors and thus of the performances of the circuit that they constitute. This simulation chain, which is validated experimentally, is intended to assist designers of radiation-hardened circuits, in order to guide them towards the optimal hardening solutions. Firstly, TCAD simulations are performed, at device scale, to relate current-voltage curves degradations to the origin of charge build-up and how PDSOI and FDSOI behaviors influence the device response. Secondly, models for quantifying the charge build-up in the oxides are developped in order to be used in standard models. Thirdly, a case study on a voltage reference is presented in order to validate the relevance of the simulation chain

Il existe une variabilité interindividuelle de la relation dose - effet chez les patients atteints de maladies inflammatoires rhumatismales traités par les inhibiteurs du Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-a). Dans la première partie de cette thèse, la physiopathologie du TNF-a dans le processus inflammatoire est présentée. Ensuite, le travail se concentre sur la relation concentration-effet en utilisant la modélisation pharmacocinétique-pharmacodynamique (PK-PD) modèles. À la fin, après une discussion sur les biomarqueurs d'imagerie, la thèse traite de l'utilité d'une nouvelle technique permettant de détecter la réponse précoce au traitement, à savoir la tomographie par émission de positons (TEP). En résumé, ce travail décrit la relation PK-PD dans les maladies inflammatoires rhumatismales traitées par anticorps monoclonaux en utilisant les marqueurs cliniques et biologiques, et démontre également l'influence de fortes concentrations d'anticorps monoclonaux pour la maintenance au traitement. La TEP est une technique prometteuse pour identifier la réponse précoce aux antagoistes du TNF-a
There is an interindividual variability of the dose - response relationship in patients with inflammatory rheumatic diseases treated by Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-a) inhibitors. In the first part of this thesis, the pathophysiology of TNF-a in inflammatory processes is presented. Then, the work focuses on the concentration-effect relationship using pharmacokinetic-pharmacodynamic (PK-PD) models. At the end, after discussion on imaging biomarkers, the thesis discusses the usefulness of a new technique to detect the early response to treatment, namely the positron emission tomography (PET). In summary, this work describes the PK-PD relationship in rheumatic inflammatory diseases treated by monoclonal antibodies using clinical and biological markers and demonstrates also the influence of high concentrations of monoclonal antibodies on maintenance to treatment. PET is a promising technique to identify early response to TNF-a antagonists

La protonthérapie, grâce à sa capacité à délivrer des doses élevées aux tumeurs tout en épargnant les tissus sains, est une option thérapeutique privilégiée pour traiter des localisations proches des structures optiques. Cependant, les rayonnements peuvent endommager les voies visuelles et causer des déficits visuels sévères. Cette thèse vise à modéliser les toxicités optiques induites par la protonthérapie chez les patients traités pour des tumeurs de la tête et du cou. Le travail repose sur l’analyse de données dosimétriques et paracliniques collectées auprès de 223 patients traités par protonthérapie au Centre François Baclesse et suivis au CHU de Caen. Une base de données multicentrique a été constituée, incluant les dosimétries, ainsi que les résultats des examens paracliniques (champ visuel, tomographie par cohérence optique et potentiels évoqués visuels). Un modèle relationnel a été développé pour établir un lien entre les résultats de champ visuel et la dose reçue par les organes visuels. Cette modélisation a mis en lumière les difficultés d'association des points du champ visuel avec les structures des voies optiques, en raison de la petite taille des structures, des incertitudes de segmentation et des mouvements des patients. Ce constat nous a conduit à mener une réduction de données et à évaluer les incertitudes de ces dernières. Ces analyses ont révélé les effets immédiats du traitement sur les examens paracliniques, ainsi que leurs évolutions dans le temps. Ces travaux ouvrent la voie à l’utilisation de modèles géométriques pour anticiper les complications visuelles et ainsi optimiser la prise en charge des patients
Proton therapy, with its ability to deliver high doses to tumors while sparing healthy tissues, is a preferred therapeutic option for treating tumors located near optical structures. However, radiation exposure can damage visual pathways, leading to severe visual deficits. This thesis aims to model the optical toxicities induced by proton therapy in patients treated for head and neck tumors. This work is based on the analysis of dosimetric and paraclinical data collected from 223 patients treated with proton therapy at the Centre François Baclesse and monitored at the University Hospital of Caen. A multicenter database was created, including dosimetry data as well as paraclinical examination results (visual field tests, optical coherence tomography, and visual evoked potentials). A relational model was developed to establish a link between visual field outcomes and the dose received by visual organs. This modeling highlighted challenges in associating visual field points with optical pathway structures, due to the small size of these structures, segmentation uncertainties, and patient movements. Consequently, a data reduction and uncertainty evaluation were performed. These analyses revealed the immediate effects of treatment on paraclinical examinations, as well as their progression over time. This work paves the way for the use of geometric and statistical models to predict visual complications, thus optimizing patient care