Auswahl der wissenschaftlichen Literatur zum Thema „Mésolimbique“

ContexteLes hallucinations figurent parmi les symptômes les plus invalidants de la schizophrénie. Même si ces expériences peuvent survenir à la fois dans la modalité auditive (HA) et visuelle (HV), l’impact de la présence d’une ou de deux modalités hallucinatoires (HA + V) reste peu exploré dans la schizophrénie. Cette étude vise donc à préciser les variations de connectivité fonctionnelle et structurale observables en fonction de la complexité hallucinatoire. Ces analyses seront complétées par des mesures structurales destinées à étudier l’impact de la plasticité et de facteurs neurodéveloppementaux sur la complexité hallucinatoire.MéthodeDeux groupes de sujets avec diagnostic de schizophrénie et souffrant tous d’HA ont été inclus et appariés sur l’âge, le genre, les scores de PANSS et les doses d’antipsychotique. Le groupe HA (n = 16) n’a jamais présenté d’hallucination visuelle, alors que le groupe HA + V (n = 17) présente des HV supplémentaires. Pour l’ensemble des analyses (connectivité fonctionnelle de repos ciblée sur l’hippocampe ou le nucleus accumbens, connectivité structurale par tract-based spatial statistics, analyse de forme et index de gyrification), une comparaison de groupe a été réalisée selon un modèle d’Ancova avec l’âge comme co-variable (qFDR < 0,05).Résultats-discussionDes différences de connectivité ont été mises en évidence sur la voie mésolimbique et entre aires visuelles et complexe hippocampique. Ces différences sont liées à la présence d’HV complémentaires et ne peut être attribuée aux facteurs schizophrénie ou HA, contrôlés par le design expérimental. La présence d’HV chez les patients souffrant de schizophrénie avec HA est également associée à des modifications plastiques de la forme de l’hippocampe et à une vulnérabilité développementale précoce (baisse de gyrification). Les futures études portant sur les hallucinations devront non seulement s’intéresser à la sévérité de ces symptômes mais aussi à leur complexité sensorielle.

Face aux difficultés persistantes pour traiter efficacement la dépression bipolaire et à la complexité des guidelines, il est indispensable d’identifier des prédicteurs de réponse aux traitements médicamenteux afin d’améliorer le pronostic fonctionnel des patients. Des études cliniques avec une approche dimensionnelle ont montré que les dépressions bipolaires pouvaient être caractérisées par la réactivité émotionnelle , celle-ci pouvant constituer un marqueur d’intérêt de réponse aux traitements pharmacologiques. Dans cette perspective, l’utilisation de modèles statistiques de trajectoire pour différencier des profils cliniques de réponses aux traitements a permis de montrer que l’hyperréactivité émotionnelle serait un facteur prédictif d’une bonne réponse aux antipsychotiques atypiques. Cependant, certaines dépressions bipolaires avec une hyporéactivité émotionnelle semblent résister aux traitements classiques. De ce fait, plusieurs études ont testé l’intérêt de thérapeutiques moins conventionnelles dans le traitement des dépressions bipolaires résistantes aux traitements habituels . Le pramipexole est un agoniste dopaminergique dont la particularité est d’avoir une affinité sélective pour les récepteurs D3 de la voie mésolimbique. Les données actuelles concernant l’efficacité antidépressive de ce traitement dans les dépressions bipolaires résistantes semblent en faveur de taux de réponses et de rémission significativement plus importants et plus précoces (dès la 3e semaine) en comparaison à des antidépresseurs classiques ou d’un placebo, et d’une bonne tolérance . Une série d’observations cliniques chez 64 patients souffrant de dépression (uni ou bipolaire) suivis en ambulatoire a montré une efficacité du pramipexole sur les symptômes de dépression dans un délai de 3 à 17 jours à des doses moyennes de 1,4 mg/j. L’hyporéactivité émotionnelle pourrait être un indicateur d’une meilleure efficacité du traitement. Nous proposons dans ce symposium de mettre en perspective les caractéristiques cliniques des dépressions bipolaires qui pourraient orienter le choix du clinicien entre antipsychotiques atypiques, antidépresseurs et thérapeutiques innovantes.

Le pramipexole est un agoniste dopaminergique, connu pour son utilisation dans la maladie de Parkinson idiopathique, dont la particularité est d’avoir une affinité sélective pour les récepteurs D3 de la voie mésolimbique. Le rôle de la dopamine ayant été mis en évidence dans la physiopathologie de la dépression, des études se sont intéressées à l’action antidépressive du pramipexole et ont démontré une efficacité comparable à celle d’un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine dans le traitement des épisodes dépressifs unipolaires . Du fait de la résistance aux traitements conventionnels de certaines formes de dépressions bipolaires, plusieurs études ont testé l’intérêt de thérapeutiques moins conventionnelles, en particulier le pramipexole, dans le traitement des dépressions bipolaires réfractaires . Les données actuelles concernant l’efficacité antidépressive de ce traitement dans les dépressions bipolaires résistantes sont peu nombreuses, et semblent toutefois en faveur de taux de réponse et de rémission significativement plus importants et plus précoces (dès la 3e semaine) en comparaison à des antidépresseurs classiques ou d’un placebo. Nous détaillerons les données de la littérature concernant les dépressions bipolaires. La dose moyenne quotidienne entre les études était d’1,6 mg au profil d’une bonne tolérance , ce qui était confirmé par les études de suivi au long court. Toutefois, le faible nombre d’études réalisées ne fournissait pas d’informations sur le profil clinique des patients qui pourraient bénéficier de ce type de traitement. Du fait de son action agoniste sélective centrale sur une voie impliquée dans les processus motivationnels et de récompense, on peut supposer que certaines dépressions caractérisées par une apathie et une hyporéactivité émotionnelle seraient davantage susceptibles de bien répondre à ce traitement. Afin de confirmer cette hypothèse, nous présenterons une série d’observations cliniques chez des patients souffrant de dépression bipolaire, pour lesquels nous avons évalué l’efficacité du pramipexole sur les symptômes de dépression.

La carence en vitamine A au cours de la période périnatale reste un enjeu de santé publique majeur dans les pays en voie de développement. En effet, l’acide rétinoïque, le métabolite actif de la vitamine A, joue un rôle essentiel dans le développement cérébral et dans les processus cognitifs chez l’adulte. De plus, une diminution du statut en vitamine A pourrait être un facteur de risque important de développer certaines pathologies psychiatriques neurodéveloppementales. Cependant les mécanismes neurobiologiques sous-jacents restent à élucider. Ainsi, en utilisant un modèle de carence périnatale en vitamine A chez la souris, nous montrons un dysfonctionnement de la transmission dopaminergique au sein du striatum, associé à des altérations de la motivation et de l’impulsivité, caractéristiques de certaines pathologies neurodéveloppementales. Cette étude permettra d’envisager des pistes nutritionnelles préventives pour limiter le développement de ces pathologies psychiatriques
Vitamin A deficiency during the perinatal period remains a major public health issue in developing countries. Retinoic acid, the active metabolite of vitamin A, plays an essential role in brain development and cognitive processes in adults. Moreover, a decrease in vitamin A status could be a significant risk factor for the development of certain neurodevelopmental psychiatric pathologies. However, the underlying neurobiological mechanisms remain to be elucidated. Using a model of perinatal vitamin A deficiency in mice, we demonstrated dysfunction of dopaminergic transmission in the striatum, associated with alterations in motivation and impulsivity, characteristic of certain neurodevelopmental pathologies. This study will enable us to envisage preventive nutritional avenues to limit the development of these psychiatric pathologies

La protection des enképhalines contre leur dégradation enzymatique conduit, chez le rat comme chez la souris, à une augmentation de la locomotion tant dans ses composantes horizontale que verticale. Les résultats de notre étude suggèrent que les enképhalines endogènes stimulent la locomotion en activant les récepteurs opioïdes delta. Cette modulation semble correspondre à une mobilisation de la dopamine stockée dans les vésicules synaptiques. Ce contrôle exercé par les enképhalines se traduit, en outre, par une augmentation du métabolisme de la dopamine et par une diminution de la liaison in vivo de la [3H]-N-propyl-norapomorphine dans les structures limbiques de rat et le striatum de souris. La libération de dopamine a également été évaluée, in vivo, par la technique de microdialyse cérébrale. L'administration intrastriatale de peptides opioïdes mu et delta conduit localement à une libération accrue de dopamine. L'étude de l'influence de la lésion de neurones striataux par l'acide kaïnique sur les effets stimulants exercés par les agonistes opioïdes mu indiquent que les récepteurs opioïdes mu (impliqués dans le contrôle de la libération striatale de dopamine) sont probablement localisés sur des neurones prenant naissance dans le striatum alors que les récepteurs delta sont plutôt situés sur des terminaisons striatales de neurones extrinsèques, chez le rat

Les comportements motivés dont l‟addiction aux drogues d‟abus, mettent en jeu le système dopaminergique mésolimbique. Aussi connu sous le nom de système de la récompense, celui-ci comprend les neurones à dopamine de l‟aire tegmentale ventrale qui projettent, entre autres, vers le noyau accumbens. Tout comme les neurones de l‟hypothalamus, les neurones à dopamine de l‟aire tegmentale ventrale répondent aux hormones telles que la leptine, l‟insuline et la ghréline pour modifier la prise alimentaire, la motivation ou encore le tonus dopaminergique. Ceci indique que le système dopaminergique mésolimbique est sensible aux signaux hormonaux circulants et suggère que les neurones de l‟aire tegmentale ventrale pourraient percevoir les signaux métaboliques comme le glucose ou les acides gras. De plus, plusieurs études chez les humains et les rongeurs démontrent que l‟obésité et les diètes riches en gras affectent négativement la fonction dopaminergique mésolimbique. Étant donné les lacunes qui demeurent quant aux mécanismes impliqués dans la dysfonction du système dopaminergique mésolimbique induite par la nourriture riche en gras, nous avons cherché à évaluer les effets de l‟acide oléique et de l‟acide palmitique, deux des acides gras les plus abondants dans l‟organisme et l‟alimentation contemporaine, sur le système de la récompense. Ces deux acides gras, l‟un saturé (acide palmitique) et l‟autre mono-insaturé (acide oléique), se distinguent par leurs effets différentiels sur la prise alimentaire, la signalisation hormonale ou encore leur métabolisme intracellulaire mais aussi sur la santé cardiovasculaire et mentale. Nous avons dans un premier temps évalué la capacité du système dopaminergique mésolimbique à détecter les acides gras. Nous avons comparé les effets de l‟injection d‟acide oléique ou d‟acide palmitique dans l‟aire tegmentale ventrale sur la prise alimentaire, la motivation et l‟activité électrique des neurones à dopamine de l‟aire tegmentale ventrale. Nos résultats montrent que l‟acide oléique, mais pas l‟acide palmitique, diminue la prise alimentaire et le comportement motivé. L‟acide oléique inhibe également l‟activité électrique des neurones à dopamine, ces effets semblent dépendre de son entrée dans la cellule. De plus, nous montrons que les neurones à dopamine de l‟aire tegmentale ventrale expriment plusieurs 3 gènes de protéines importantes pour le transport et le métabolisme des acides gras et qu‟ils sont capables de d‟incorporer les acides gras. Nous avons dans un second temps évalué les effets de l‟acide oléique et de l‟acide palmitique dérivés de l‟alimentation. Nous avons soumis des rats à l‟une de ces trois diètes : une riche en gras enrichie en acide oléique, une riche en gras enrichie en acide palmitique ou une contrôle faible en gras. Après huit semaines, et en l‟absence d‟obésité ou d‟altérations métaboliques majeures, la diète enrichie en acide palmitique, mais pas la diète isocalorique enrichie en acide oléique, induit une hyposensibilité aux effets récompensants et locomoteurs de l‟amphétamine, associée, entre autres, à la diminution de la signalisation du récepteur à la dopamine D1R et de l‟expression du transporteur de la dopamine. Nous avons finalement exploré l‟impact de ces diètes sur l‟activité de l‟axe hypothalamo-hypophysaire-surrénalien. Les résultats montrent que la diète enrichie en acide palmitique altère aussi la fonction de l‟axe et l‟expression de plusieurs gènes cibles des corticostéroïdes, sans toutefois modifier le comportement anxieux. Ce travail de doctorat vient compléter les connaissances sur les dysfonctions du système dopaminergique mésolimbique induites par la nourriture riche en gras. Il met en lumière les effets différentiels des classes d‟acides gras et les mécanismes par lesquels ils modulent les comportements motivés et alimentaires. De façon chronique, avant l‟apparition d‟obésité et d‟altérations métaboliques, les acides gras saturés, et non les acides gras mono-insaturés, issus de l‟alimentation perturbent le fonctionnement de l‟axe hypothalamo-hypophysaire-surrénalien et réduisent la fonction dopaminergique. Ceci pourrait contribuer à perpétuer la recherche et la prise de ce type d‟acides gras afin de compenser ce déficit.
The mesolimbic dopamine system, also known as the reward system, is well recognized for its role in motivated reward-related behaviours such as drug addiction. It consists of dopamine neurons originating in the ventral tegmental area that project, among others, to the nucleus accumbens. Similar to neurons in the hypothalamus, dopamine neurons in the ventral tegmental area can detect circulating hormones such as leptin, insulin and ghrelin to adjust food intake, motivation and dopamine tone. This suggests that they could also perceive nutritional signals like glucose and fatty acids. Moreover, several lines of evidence exist showing that palatable food enriched in fat and obesity reduce mesolimbic dopamine function. Given the many unknowns regarding the mechanisms of obesity-induced dopamine dysfunction, and given that fatty acids differentially influence cardiovascular and mental health according to their class, we sought to determine the effects of the monounsaturated fatty acid oleic acid and the saturated fatty acid palmitic acid, two of the most abundant fatty acids in the body and foods, on mesolimbic dopamine function. Notably palmitic acid and oleic acid differ in their intracellular metabolic fate as well as in their effects on food intake and leptin and insulin signaling at the level of the hypothalamus. We first evaluated the fatty acid sensing properties of the mesolimbic dopamine system. We looked at the effects of the injection of oleic acid or palmitic acid in the ventral tegmental area on food intake, motivation and dopamine neurons activity. Our results demonstrate that oleic acid, but not palmitic acid, reduces basal and motivated feeding behavior and neuronal activity. Those effects seem to be dependent on its entry into the cell. Moreover, using a neurons culture system we show that dopamine neurons can uptake fatty acids. We then examined the effect of food-derived oleic and palmitic acid on mesolimbic dopamine function. We assigned rats to a low-fat control diet or to one or the other of a high-fat diet: one enriched in oleic acid or one enriched in palmitic acid. The two high-fat diets are isocaloric and differed only in the fat source. Following eight weeks of feeding, the palmitic 5 acid-enriched high-fat diet, but not the oleic acid-enriched diet, decreased the sensitivity to the rewarding and locomotor-sensitizing effects of amphetamine. This was associated with a reduction of dopamine receptor D1R signaling and dopamine transporter expression. Importantly this occured independently of weight gain and hormonal changes. Lastly, we explored the impact of those diets on the activity of the hypothalamus-pituitary-adrenal axis. Results show that the saturated fat diet alters the function of the axis as well as the expression of several keys genes targeted by glucocorticoids in the hypothalamus but without affecting anxiety-related behavior. This work provides further insight into how the mesolimbic dopamine system is altered by high-fat food consumption. It brings light to the differential effects of two classes of fatty acids and the mechanisms by which they modulate food intake and motivation. The prolonged intake of saturated fat, but not mono-unsaturated fat, disrupts the hypothalamus-pituitary-adrenal axis and decreases mesolimbic dopamine function prior to the onset of obesity and major metabolic alterations. Dysfunction of dopaminergic systems induced by saturated fat consumption could promote further intake of such palatable food as a means to compensate for reward hyposensitivity.